KR20070100277A - 치환된 인돌, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및그의 용도 - Google Patents

치환된 인돌, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및그의 용도 Download PDF

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KR20070100277A
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Abstract

본 발명은 치환된 인돌 제제, 그를 함유하는 조성물, 그를 제조하는 방법, 및 약제, 특히 항암제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007049241203-PCT00199
치환된 인돌, 항암제, KDR, Tie2

Description

치환된 인돌, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 {SUBSTITUTED INDOLES, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE}
본 발명은 특히, 신규한 화학 화합물, 특히 신규한 치환된 인돌, 그를 함유하는 조성물, 및 의약 제품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 특정 키나제들의 활성을 조절함으로써 항암 활성을 보이는 신규한 특이적인 인돌 및 4-아자인돌에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용되는 시판되는 화합물들의 대부분은 심각한 부작용 문제와 환자 내약성을 야기하고 있다. 이들 효과들은 사용된 의약 제품이 암세포에 선택적으로 작용하고, 정상 세포에는 작용하지 않는다면 이러한 효과들은 제한될 수 있다. 그러므로, 화학요법의 부작용을 제한하는 해법들 중 한 가지는 암세포에서 주로 발현되고, 정상 세포에서는 아주 미약하거나 전혀 발현되지 않는 대사 경로 또는 이러한 경로를 구성하는 성분에 작용하는 의약 제품의 사용으로 이루어질 수 있다.
단백질 키나제는 단백질의 특정 잔기, 예를 들어 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 기를 인산화하는 것을 촉매하는 효소 군이다. 그러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 변형시킬 수 있으며; 그에 따라, 단백질 키나제는 세포 활동, 예를 들어 특정 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 단백질 키나제의 활성이 관련되어 있는 다양한 세포 기능들 중, 일부는 암 관련 질환 및 다른 질환들을 치료하는데 있어서 매력적인 표적이다.
따라서, 본 발명의 목적들 중 한 가지는 특히 특정 키나제에 관하여 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성 조절을 조사한 키나제들 중, KDR 및 Tie2가 바람직하다.
본 발명의 주제가 되는 생성물은 하기 화학식 I에 상응한다:
Figure 112007049241203-PCT00001
상기 식 중,
a) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
b) R1은 H 또는 알킬이며, 임의적으로 치환되고;
c) X는 N 또는 N 옥시드 또는 CR12이고;
d) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
e) R5, R6, R7 및 R12는 H, 할로겐, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R2, R3, R4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3이 R5, R6, R7 및 R12 중 하나 위에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자들을 포함하는 고리를 형성할 수 있고;
f) Q는 H, CH3 및 시클로프로필로부터 선택된다..
바람직한 화학식 I의 생성물은 하기 정의에 상응한다:
<화학식 I>
Figure 112007049241203-PCT00002
상기 식 중,
a) A 및 R은 상기에서 정의된 바와 같고;
b) R1은 상기에서 정의된 바와 같고;
c) X는 N 또는 CR12이고;
d) L은 상기에서 정의된 바와 같고;
e) R5, R6, R7 및 R12는 H, 할로겐, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R2, R3, R4는 상기에서 정의된 바와 같고;
f) Q는 상기에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 화학식 I의 생성물은 하기 정의에 상응한다.
<화학식 I>
Figure 112007049241203-PCT00003
상기 식 중,
a) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
b) R1은 H이고;
c) X는 CH 또는 N이고;
d) L은 NH-SO2 및 NH-CO-NH로부터 선택되고;
e) R5, R6, R7 및 R12는 H, 할로겐, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R2, R3, R4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3이 R5, R6, R7 및 R12 중 하나 위에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의적으로 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있고;
f) Q는 H이다.
본 발명에 따른 생성물들은 치환기 Q를 가지며, Q는 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 생성물들에서, Ar-L-A는 유리하게는 하기 화학식과 같다.
Figure 112007049241203-PCT00004
상기 식 중,
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 N 및 C-R11로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R11은 H, 할로겐, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 치환기 R11은 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으 로부터 선택된다.
바람직한 치환기 R5, R6, R7 및 R8은 H, 할로겐, 메틸, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)COOH, O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, 피리딘-3-일카르보닐아미노-, 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시 및 3-(모르폴린-4-일)프로폭시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R5 및 R7은 유리하게는 H 및 F로부터 선택된다.
R6은 바람직하게는 H이다.
바람직한 치환기 L-A는 NH-CO-NH-A, NH-SO2-A 및 NH-CO-CH2-A로부터 선택된다. 특히 효과적인 조합은 L-A가 NHCONH-A인 경우에 얻어진다.
본 발명에 따른 생성물들은 바람직하게는 치환기 A를 가지며, 치환기 A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다조릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 임의적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는, A는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되며, 이들은 임의적으로 치환된다.
치환기 A는 매우 유리하게는, 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-시클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-시클로알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환기로 치환되며, 이들은 각각 임의적으로, (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된다. 치환기 A는 바람직하게는, F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9) 및 O-(C2-C4)알킬-NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환되며; 여기서, R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOM 및 (C1-C3)알킬-SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 N, S 및 O로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있고; M은 H이거나 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이고; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클이다.
특히 바람직한 치환기 A는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되며, 상기 치환기 A는 바람직하게는, 할로겐 (특히, F), (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬 (특히, CF3), O-(C1-C4)알킬, O-시클로알킬, S-(C1-C4)알킬, S-시클로알킬, 할로 겐화 O-(C1-C4)알킬, 및 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환된다.
바람직한 치환기 A는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이며, 상기 치환기들은 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-시클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-시클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의적으로, (C1-C3)알킬, 할로겐, O-(C1-C3)알킬; 및 F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)알킬-N(R8)(R9)로부터 선택된 치환기로 치환되고; 여기서, R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOM, (C1-C3)알킬-SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이고; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클이다.
유리하게는, 실시예 1 내지 104의 생성물들이 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 생성물은 하기 형태들 중 임의의 하나의 형태로 존재할 수 있으며, 임의적으로 염화(salify)될 수 있다:
1) 비키랄성 형태, 또는
2) 라세미체 형태, 또는
3) 한 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
4) 한 거울상이성질체가 풍부한 형태.
본 발명에 따른 생성물은 병리학적 상태, 특히 암, 또는 혈관신생 탈조절과 관련된 질환, 예를 들어 건선, 만성 염증, 연령 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 카포시 육종 또는 유아 혈관종을 치료하는데 유용한 의약 제품을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 선택된 투여 방식에 따라 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 본 발명에 따른 생성물을 포함하는 치료적 조성물에 관한 것이다. 본 제약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있거나, 또는 리포좀 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 고체 조성물들 중에는 분제, 겔 캡슐제 및 정제가 있다. 또한 포함될 수 있는 경구 형태들 중에는 위의 산성 매질로부터 보호되는 고체 형태가 있다. 고체 형태에 사용되는 지지체는 특히, 무기 지지체, 예를 들어 포스페이트 또는 카르보네이트, 또는 유기 지지체, 예를 들어 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체로 이루어진다. 액체 형태는 용액제, 현탁제 또는 분산제로 이루어진다. 이들은 분산 지지체로서 물 또는 유기 용매(에탄올 또는 NMP 등) 또는 계면활성제와 용매 또는 착화제와 용매의 혼합물을 함유한다.
액체 형태는 바람직하게는, 주사용일 것이며, 따라서 그러한 용도에 허용되는 제형을 가질 것이다.
허용되는 주사 투여 경로에는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하내 경로가 포 함되며, 정맥내 경로가 바람직하다.
본 발명의 화합물들의 투여량은 환자에 대한 투여 경로 및 상기 환자의 상태에 따라 전문가에 의해 선택될 것이다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 다른 항암제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 언급될 수 있는 가능한 조합들 중에는 하기를 들 수 있다:
- 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카르바진, 테모졸로마이드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민
- 백금 유도체, 특히 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴
- 항생제, 특히 예를 들어 블레오마이신, 마이토마이신 및 닥티노마이신
- 항미세소관제, 특히 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 탁소이드(파클리탁셀 및 도세탁셀)
- 안트라시클린, 특히 예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 마이톡산트론 및 로속산트론
- 토포이소머라제 I 및 II, 예를 들어 에토포사이드, 테니포사이드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스
- 플루오로피리미딘, 예를 들어 5-플루로우라실, UFT 및 플록수리딘
- 시티딘 유사체, 예를 들어 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-메르캅토뮤린 및 6-티오구아닌
- 아데노신 유사체, 예를 들어 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트
- 메토트렉세이트 및 폴린산
- 효소 및 다양한 화합물, 예를 들어 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴 및 헤르셉틴, 및 에스트로겐성 및 안드로겐성 호르몬
- 항혈관제, 예를 들어 콤브레타스타틴 또는 콜히친 유도체, 및 이들의 프로드럭.
본 발명의 화합물들을 방사선 치료와 조합하는 것 또한 가능하다. 이들 치료들은 동시에, 분리되어 또는 순차적으로 적용될 수 있다. 치료는 처치될 환자에 따라 전문가에 의해 선택될 것이다.
본 발명의 생성물들은 특정 키나제들을 억제하는 약제로서 유용하다. KDR, Tie2, 오로라(Aurora)1, 오로라2, FAK, PDGFR, FLT1, FGFR 및 VEGF-R3이 본 발명의 생성물들이 억제제로서 특히 유용할 키나제들이다. 이들 키나제들 중, KDR 및 Tie2가 바람직하다. 본 발명의 생성물들 중, X가 질소 원자인 화학식 I의 생성물들이 KDR, Tie2 및 FAK의 억제제로서 바람직하다.
상기 키나제들이 선택된 이유들은 다음과 같다:
KDR
VEGF-R2(혈관 내피 성장 인자 수용체 2)라고도 불리는 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체)는 본질적으로 내피 세포에서 발현된다. 이 수용체는 혈관신생 성장 인 자 VEGF에 결합하고, 그에 따라 그의 세포내 키나제 도메인을 활성화시킴으로써 신호전달 매개자로서 작용한다. VEGF-R2의 키나제 활성을 직접적으로 억제하면, 외인성 VEGF(혈관 내피 성장 인자)의 존재 하에서 혈관신생 현상을 감소시킬 수 있다(문헌 [Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 3540 3545]). 이러한 과정은 특히 VEGF-R2 돌연변이에서 보여졌다(문헌 [Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 1615 1620]). VEGF-R2 수용체는 성인에 있어서 VEGF의 혈관신생 활성에 관련되지 않은 기능은 갖고 있지 않은 것으로 보인다. 결과적으로, VEGF-R2의 키나제 활성에 대한 선택적인 억제제는 약한 독성만을 보일 것이다.
동적인 혈관신생 과정에서의 중심적인 역할 뿐 아니라, 최근의 연구들은 VEGF 발현이 화학요법 및 방사선요법 후의 종양 세포의 생존에 기여하는 것이라고 주장하였으며, 이는 KDR 억제제와 다른 약제들의 상승작용의 가능성을 강조하는 것이다(문헌 [Lee et al., Cancer Research, 2000, vol. 60, p. 5565 5570]).
Tie2
Tie2 (TEK)는 티로신 키아제 수용체 족의 구성원이며, 본질적으로 내피 세포에서 발현된다. Tie2는 수용체의 자가인산화 및 세포 신호전달을 촉진하는 작용제(안지오포이에틴 1 또는 Ang1)(문헌 [S. Davis et al. (1996) Cell 87, 1161 1169] 및 길항제(안지오포이에틴 2 또는 Ang2)(문헌 [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 227, 55 60] 모두가 알려진 티로신 키나제 활성을 갖는 첫 번째 수용체이다. 안지오포이에틴 1은 신혈관형성의 최종 단계에서 VEGF와 상승 작용을 보일 수 있다[Asahara T. Circ. Res. (1998) 233 240]. Tie2 발현 또는 Ang1 발현에 대한 녹아웃 실험 및 트랜스제닉 조작은 혈관형성 결핍을 보이는 동물을 야기한다(문헌 [D.J. Dumont et al. (1994) Genes Dev. 8, 1897 1909 및 C. Suri (1996) Cell 87, 1171 1180]). Ang1이 그의 수용체에 결합하면, Tie2의 키나제 도메인의 자가인산화를 야기하며, 이는 신혈관형성 및 혈관주위세포 및 평활근 세포의 혈관 동원 및 혈관과의 상호작용에 필수적이며; 이러한 현상들은 새로 형성된 혈관의 성숙 및 안정성에 기여한다(문헌 [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 227, 55 60]. 문헌 [Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072 2078] 및 [Lin P. (1998) PNAS 95, 8829 8834]은 유방암 및 흑색종 제노그래프 모델에서 Tie2(Tek)의 세포외 도메인을 아데노바이러스 감염시키거나 주사하였을 때, 종양 성장 및 혈관형성이 억제되었고, 폐 전이가 감소되었음을 보여주었다.
Tie2 억제제는 신혈관형성이 부적절하게 일어나는 경우(즉, 당뇨병성 망막증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성에 따른 만성 신혈관형성, 류마티스성 관절염, 유아 혈관종 및 암)에 사용될 수 있다.
FAK
FAK(국소 부착 키나제)는 이종이량체성 세포 부착 수용체의 족인 인테그린에 의해 전달되는 신호 전달에 있어서 중요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나제이다. FAK 및 인테그린은 부착 플라크(adhesion plaque)라고 불리는 막주변 구조에 함께 위치한다. 많은 세포 유형들에서, 티로신 잔기에서의 FAK 및 그의 인산화의 활성화, 및 특히 티로신 397에서의 자가인산화의 활성화는 이들의 세포외 리간드에 인 테그린이 결합하는 것에 의존적이며, 그에 따라 세포 부착 동안에 유도된다는 것이 증명되었다(문헌 [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]). 티로신 397에서의 FAK의 자가인산화는 그의 SH2 도메인을 통해 다른 티로신 키아제인 Src에 대한 결합 자리를 제공한다(문헌 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680 1688, 1994]; [Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413 421, 1994]). 그리고 나면, Src는 티로신 925에서 FAK를 인산화할 수 있게 되고, 그에 따라 Grb2 어댑터 단백질을 불러들이고, 특정 세포들에서는, 세포 증식 조절에 관여하는 ras 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 유도할 수 있게 된다(문헌 [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791, 1994]; [Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435 478, 1999]; [Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195, 1997]). FAK의 활성화는 또한 jun NH2-말단 키나제(JNK) 신호전달 경로를 유도하고, 세포 주기의 G1 기로 세포가 들어가게 할 수 있다(문헌 [Otkay et al. J. Cell. Biol. 145: 1461-1469, 1999]). 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나제(PI3-키나제)는 또한, 티로신 397에서 FAK에 결합하며, 이 상호작용은 PI3-키나제의 활성화에 필수적일 수 있다(문헌 [Chen 및 Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 10148-10152, 1994]; [Ling et al. J. Cell, Biochem. 73: 533-544, 1999]). FAK/Src 복합체는 섬유아세포에서 팍실린 및 p130CAS와 같은 다양한 기질들을 인산화시킨다(문헌 [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613, 1996]).
많은 연구들의 결과들은 FAK 억제제가 암을 치료하는데 유용할 수 있다는 가 설을 뒷받침한다. 연구들은 FAK가 시험관 내에서 세포 증식 및/또는 생존에 있어서 중요한 역할을 수행할 수 있다는 것을 제안하였다. 예를 들어, CHO 세포에서, 어떤 저자들은 p125FAK의 과발현이 G1에서 S로의 전이를 가속화시킨다는 것을 입증하였으며, 이는 p125FAK가 세포 증식을 촉진한다는 것을 시사한다(문헌 [Zhao J.-H et al. J. Cell. Biol. 143: 1997-2008, 1998]). 다른 저자들은 FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 종양 세포가 부착 능력을 상실하고, 아폽토시스로 들어간다는 것을 보였다(문헌 [Xu et al. Cell Growth 디ffer. 4: 413-418, 1996]). FAK가 시험관 내에서 세포 이동을 촉진한다는 것 또한 입증되었다. 따라서, FAK 발현이 결핍된 섬유아세포(FAK "녹아웃" 마우스)는 둥글어진 형태, 및 주화성 신호에 대한 세포 이동의 결핍을 보였고, 이들 결함들은 FAK를 재발현시킴으로써 제거되었다(문헌 [DJ. Sieg et al., J. Cell, Science. 112: 2677-91, 1999]). FAK의 C-말단 도메인(FRNK)의 과발현은 시험관 내에서 부착 세포의 신장을 차단하였고, 세포 이동을 감소시켰다(문헌 [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380: 538-540, 1996]). CHO 또는 COS 세포 또는 인간 성상세포종 세포에서의 FAK의 과발현은 세포들의 이동을 촉진시켰다. 많은 세포 유형들에 있어서, 시험관 내에서 세포 증식 및 이동을 촉진하는데 FAK가 관련되어 있다는 것은 FAK가 신생물 과정에 있어서 잠재적인 역할을 갖는다는 것을 시사한다. 최근의 연구는 인간 성상세포종 세포에서 FAK 발현을 유도한 후 생체 내에서 종양 세포의 증식이 증가하였다는 것을 효과적으로 입증하였다(문헌 [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94, 1996]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230, 2000]). 뿐만 아니라, 인간 생검의 면역 조직화학적 연구는 FAK가 전립선 암, 유방암, 갑상선암, 대장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현되고, FAK 발현 수준은 대부분의 공격적인 표현형을 보이는 종양들과 직접적인 상관관계를 보인다는 것을 입증하였다(문헌 [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025, 1993]; [Owens et al. Cancer Research. 55: 2752-2755, 1995]; [Maung K. et al. Oncogene. 18: 6824-6828, 1999]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230, 2000]).
정의
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원소를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소계 치환기를 의미한다. 치환기 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 알킬 치환기의 예들이다.
용어 "알킬렌"은 하나 이상의 불포화를 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소계 치환기를 의미한다. 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부트-1,3-디에닐, 1-메틸리데닐프로프-2-에닐, Z-2-메틸-부트-1,3-디에닐, E-2-메틸부트-1,3-디에닐, 2-메틸-1-메틸리데닐프로프-2-에닐, 운데크-1-에닐 및 운데크-10-에닐이 알 킬렌 치환기의 예들이다.
용어 "알키닐"은 인접 탄소 원자 쌍이 갖는 둘 이상의 불포화를 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소계 치환기를 의미한다. 치환기 에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 및 부트-1-이닐이 알키닐 치환기의 예들이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 치환기를 의미한다. 치환기 페닐, 나프트-1-일; 나프트-2-일; 안트라센-9-일; 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일; 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일이 아릴 치환기의 예들이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환기를 의미한다. 치환기 피롤-1-일; 피롤-2-일; 피롤-3-일; 푸릴; 티에닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 피리딜; 피리미딜; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐; 인돌릴; 벤조[b]푸릴; 벤조[b]티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 아자인돌릴; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 카르바졸릴; 및 아크리딜이 헤테로아릴 치환기의 예들이다.
용어 "헤테로원자"는 본원에서, 탄소 이외의 적어도 2가인 원자를 의미한다. N; O; S; 및 Se가 헤테로원자의 예들이다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기를 의미한다. 치환기 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로펜테닐; 시클로펜타디에닐; 시클로헥실; 시클로헥세닐; 시클로헵틸; 바이시클로[2.2.1]헵틸; 시클로옥틸; 바이시클로[2.2.2]옥틸; 아다만틸; 및 퍼히드로나프틸이 시클로알킬 치환기의 예들이다.
용어 "헤테로시클릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기를 의미한다. 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기는 모노시클릭일 것이고, 4 또는 5개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 것이다.
용어 "치환된"은 H 이외의 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알키닐, OH, O-알킬, O-알킬렌, O-아릴, O-헤테로아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, SH, S-알킬, S-아릴, S(O2)H, S(O2)-알킬, S(O2)-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO3-아릴, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)OH, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-아릴, C(O)NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, NHCHO, NHC(O)-알킬, NHC(O)-아릴, NH-시클로알킬 또는 NH-헤테로시클릴을 의미한다.
본 발명에 따른 생성물들은 유기 화학의 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 및 2는 하기 실시예들의 제조에 사용되는 2가지 방법을 예시한다. 이에 관하여, 이들은 청구하는 화합물들을 제조하는 방법에 관해서 본 발명의 범위를 제한할 수 없다.
방법 a:
Figure 112007049241203-PCT00005
방법 b:
Figure 112007049241203-PCT00006
두 가지 경우 모두에 있어서, 별법의 합성 경로는 우레아 사슬을 갖는 보론산과 브롬(아자)인돌을 축합시키는 것으로 이루어져 있다.
본 발명의 추가적인 주제는 하기 화학식 VI의 생성물을
- 3-위치에서 할로겐화시키는 단계
- 그 후, 3-위치에서 스즈키(Suzuki) 커플링을 수행함으로써, 화학식 IV의 생성물을 얻는 단계,
Figure 112007049241203-PCT00007
Figure 112007049241203-PCT00008
- 그 후, 3-위치에서 니트로페닐 기를 아미노페닐로 환원시키고, 2-위치에서 에스테르를 아미드화시키거나, 2-위치에서 에스테르를 아미드화시키고, 3-위치에서 니트로페닐 기를 아미노페닐로 환원시킴으로써, 하기 화학식 II의 생성물을 얻는 단계,
Figure 112007049241203-PCT00009
- 그 후, 3-위치에서 아미노페닐 기를 아실화하는 단계에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 제조하는 방법이다.
화학식 II, IV 및 VI의 중간 생성물들 또한 본 발명의 주제이다.
상기 설명된 방법에 따른 방법들을 수행하기 위하여, 당업자는 부반응들을 피하기 위해 아미노, 카르복실 및 알코올 관능기를 보호하는 기들을 도입하는 것이 필요할 수 있다고 이해할 것이다. 이들 기들은 분자의 나머지 부분에 영향 주지 않으면서 제거될 수 있는 것들이다. 아미노 관능기를 보호하는 기들의 예로서, 요오도트리메틸실란을 이용하여 재생될 수 있는 tert-부틸 카르바메이트, 및 산성 매질(예를 들어, 염산)에서 재생될 수 있는 아세틸이 언급될 수 있다. 카르복실 관능기를 보호하는 기들로서는, 에스테르(예를 들어, 메톡시메틸 에스테르, 벤질 에스테르)가 언급될 수 있다. 알코올 관능기를 보호하는 기들로서는, 산성 매질에서 또는 촉매적 수소화에 의해 재생될 수 있는 에스테르(예를 들어, 벤조일 에스테르)가 언급될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 보호기들은 문헌 [Greene et al., in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley Interscience]에 설명되어 있다.
화학식 I의 화합물들은 통상적인 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체들 또한 본 발명의 일부이다.
염기성 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물들은 임의적으로, 유기 용매, 예를 들어 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화된 용매와 같은 용매 중에서 무기산 또는 유기산의 작용에 의해, 무기산 또는 유기산과의 부가 염으로 변환될 수 있다.
산 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물들은 임의적으로, 그 자체로 공지된 방법에 따라 금속 염 또는 질소성 염기 부가 염으로 변환될 수 있다. 이들 염들은 용매 중에서, 화학식 I의 화합물 상에서 금속 염기(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속), 암모니아, 아민 또는 아민 염의 작용에 의해 얻어질 수 있다. 형성된 염은 통상적인 방법에 의해 분리된다.
이들 염들 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명에 따른 생성물이 하나 이상의 유리 염기성 관능성을 보이는 경우, 상기 생성물과 무기산 또는 유기산 사이의 반응에 의해 제약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염에는 클로라이드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 아크릴레이트, 4-히드록시부티레이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 데카노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 세바케이트, 수베레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 크실렌술포네이트, 살리실레이트, 신나메이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, 글루쿠로네이트 또는 갈락투로네이트가 포함된다.
본 발명에 따른 생성물이 하나 이상의 유리 산성 관능성을 보이는 경우, 상기 생성물과 무기 염기 또는 유기 염기 사이의 반응에 의해 제약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예를 들어 Li, Na, K, Mg 또는 Ca의 히드록시드, 및 염기성 아민 화합물, 예를 들어 암모니아, 아르기닌, 히스티딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 트리에틸아민이 포함된다.
본 발명은 또한, 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 하기 실시예들을 이용하여 설명된다.
LC/MS 분석법은 HP 1100 기기에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 기기 상에서 수행하였다. 생성물의 양(abundance)는 200-600 nm 파장 범위에 대한 HP G1315A 다이오드 어레이 탐지기 및 세덱스(Sedex) 65 광 산란 탐지기를 사용하여 측정하였다. 질량 스펙트럼은 180 내지 800 범위에서 획득하였다. 마이크로매스 매스링스(MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 데어터를 분석하였다. 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3 ㎛ (50 x 4.6 mm) 컬럼 상에서, 1 ml/분의 유속으로 3.5 분 동안, 0.05% (v/v)의 TFA를 포함하는 물 중 0.05% (v/v) 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 아세토니트릴 5 내지 90%의 선형 구배로 용리함으로써 분리를 수행하였다. 총 분석 시간은, 컬럼 재평형화 시간을 포함하여, 7분이었다.
MS 스펙트럼은 플랫폼(Platform) II 기기(마이크로매스) 상에서 전기분무 기법(ES+)을 사용하여 측정하였다. 관찰된 주 이온들을 기재하였다.
녹는점은 메틀러(Mettler) FP62 기기 상에서, 30℃ 내지 300℃ 범위에서, 분당 2℃씩 상승시키면서, 모세관 기법을 사용하여 측정하였다.
실시예 72 내지 74의 체류 시간은 엑스브리지(XBRIDGE) C18 유형, 3 x 50 mm, 2.5 ㎛ 입자의 컬럼 상에서 측정하였다. 생성물들은 1.1 ml/분의 유속으로 7 분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 용리하였다.
실시예 77 내지 102의 체류 시간은 엑스테라(Xterra) C18 유형, 3 x 50 mm, 3.5 ㎛ 입자의 컬럼 상에서 측정하였다. 생성물들은 600 ㎕/분의 유속으로 7분 동안 0.5%의 TFA를 함유하는 물 중 5 내지 90% 아세토니트릴의 선형 구배로 용리하였다.
LC / MS 에 의한 정제:
생성물은 워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리에이전트 매니저(Waters Reagent Manager) 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 탐지기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기로 구성된 워터스 프랙션링스(FractionLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 정제할 수 있다. 시스템은 워터스 프랙션링스 소프트웨어로 제어하였다. 분리는 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼(C18, 5 ㎛, 19 x 50 mm, 카탈로그 참조번호 186000210) 상에서 교대로 수행하였다(한 컬럼은 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물을 이용한 재생을 수행하고, 다른 컬럼은 분리에 사용되었음). 컬럼은 10 ml/분의 유속으로, 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 물 중 0.7% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 5% 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. 분리 컬 럼의 출구에서, 유출물의 1000분의 1을 LC 패킹 애큐레이트(Packing Accurate)를 이용하여 분리하고, 0.5 ml/분의 유속으로 메틸 알코올로 희석하고, 75%는 다이오드 어레이 탐지기로, 나머지 25%는 질량 분광계로 하여, 탐지기들로 보냈다. 유출물의 나머지(999/1000)는 분획 수집기로 보냈으며, 여기서 예상 생성물의 질량이 프랙션링스 소프트웨어에 의해 탐지되지 않으면 배출물을 버렸다. 예상 생성물의 분자식을 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였으며, 상기 소프트웨어는 탐지된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 해당하는 경우 생성물 수집을 작동시켰다. 어떤 경우에는, 분석 LC/MS 결과에 따라, [M+2H]++에 해당하는 강한 이온이 탐지된 경우, 계산 분자량의 절반(MW/2)에 해당하는 값도 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였다. 이러한 조건 하에서, [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+HH]++에 대한 질량 신호가 탐지되는 경우에도 수집을 작동시켰다. 생성물들을 중량을 잰 유리 튜브에 수집하였다. 수집 후, 용매를 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네박(Genevac) HT8 원심분리 증발기에서 증발시키고, 용매 증발 후 튜브의 중량을 측정함으로써, 생성물의 질량을 결정하였다.
실시예 1: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00010
방법 a:
에틸-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트
300 ml의 피리딘 중 67 g의 피리디늄 트리브로마이드를 0℃ 아르곤 하에서, 900 ml의 피리딘 중 37.8 g의 에틸 인돌-2-카르복실레이트 용액에 천천히 첨가하였다. 그 후, 용액을 30분 동안 50℃에서 가열하고 나서, 4 L의 빙냉수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 필터 건조시켰다. 진공 하에서 건조시킨 후, 48.4 g의 에틸-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트를 얻었으며, 그 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00011
에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트
46 ml의 1M 탄산나트륨 용액, 2.23 g의 염화리튬, 그리고 나서 1.1 g의 테트 라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 아르곤 하에서 교반하면서, 110 ml의 에탄올 및 110 ml의 톨루엔 중 5 g의 에틸-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 7.8 g의 4-니트로페닐보론산 용액에 연속적으로 첨가하였다. 용액을 2시간 30분 동안 환류시키고 나서, 감압 하에서 농축시켰다. 침전물을 여과하고 나서, 에탄올로부터 재결정화하여 5.1 g의 에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00012
3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드
30 ml의 진한 수성 암모니아 중 0.5 g의 암모늄 클로라이드 용액을 50 ml의 7 N 메탄올성 암모니아 중 3.3 g의 에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 그리고 나서, 용액을 15시간 동안 125℃에서 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 나서, 필터 건조시켰다. 진공 하에서 건조시킨 후, 1.5 g의 3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00013
Figure 112007049241203-PCT00014
3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드
2.7 g의 주석을 50 ml의 5 N 염산 중 1.3 g의 3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 5 N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 수 상을 50 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트(부피 기준 20/80)의 혼합물로 용리를 수행한 후, 0.15 g의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00015
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카 르복스아미드
2 ml의 테트라히드로푸란 중 0.089 ml의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸 이소시아네이트 용액을 10℃에서, 18 ml의 테트라히드로푸란 중 0.11 g의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 적가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5 ml의 메탄올 및 2 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트(부피 기준 35/65)의 혼합물로 용리를 수행하여, 0.13 g의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00016
실시예 2: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00017
방법 b:
에틸-3-(3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피오네이트
100 ml의 에탄올 중 121.7 g의 에틸 옥살레이트, 및 15.8 g의 2-메틸-3-니트로피리딘 용액을, 4 g의 나트륨을 아르곤 하에서 교반된 400 ml의 에탄올에 첨가함으로써 제조된 나트륨 에탄올레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과하고, 100 ml의 에탄올 및 100 ml의 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하고 나서, 필터 건조시켰다. 고체를 300 ml의 에탄올에 녹이고, 5 N 염산 용액으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 50 ml의 5 N 염산 용액으로 세척하고 나서, 100 ml의 에탄올로 세척하고, 필터 건조시켰다. 진공 하에서 건조시킨 후, 18.7 g의 에틸-3-(3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피오네이트를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00018
Figure 112007049241203-PCT00019
에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
18.4 g의 에틸-3-(3-니트로피리딘-2-일)-2-옥소프로피오네이트 및 5.5 g의 10% 목탄 상 팔라듐을 500 ml의 에탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃, 2 바에서 3시간 동안 수소화시켰다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실리카 겔 박 층으로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 14.1 g의 에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00020
에틸-3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
5 ml의 피리딘 중 0.9 g의 피리디늄 트리브로마이드를 0℃ 아르곤 하에서, 12 ml의 피리딘 중 0.5 g의 에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 용액에 천천히 첨가하였다. 그 후, 용액을 15분 동안 50℃에서 가열하고 나서, 100 ml의 빙냉수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 필터 건조시켰다. 진공 하에서 건조시킨 후, 0.56 g의 에틸-3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00021
에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
3 g의 탄산칼륨 및 0.8 g의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 50 ml의 디옥산 중 2 g의 에틸-3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 및 1.5 g의 4-니트로페닐보론산 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류시키고 나서, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트(부피 기준 50/50)의 혼합물로 용리를 수행하여, 0.52 g의 에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00022
3-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
10 ml의 7 N 암모니아성 메탄올 중 0.4 g의 에틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 용액을 닫힌 용기 내에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리를 수행하여, 0.16 g의 3-(4-니트로페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00023
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.113 g의 Pd/C (10%)를 10 ml의 메탄올 중 0.15 g의 3-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 수소압 2 바 하에서 3.5 시간 동안 22℃에서 교반한 후, 반응 매질을 실리카 겔로 여과하고 나서, 감압 하에 농축시켜, 0.1 g의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00024
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
73 mg의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 18 ml의 테트 라히드로푸란 중 80 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트(부피 기준 20/80)의 혼합물로 용리를 수행하여, 110 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00025
실시예 3: 3-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00026
3-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 페닐 이소시아네이트를 사용하여 상기에서 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같다:
Figure 112007049241203-PCT00027
실시예 4: 3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00028
3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3-메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00029
Figure 112007049241203-PCT00030
실시예 5: 3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스 아미드
Figure 112007049241203-PCT00031
3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00032
실시예 6: 3-[4-(3,5-디메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00033
3-[4-(3,5-디메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00034
실시예 7: 3-[4-(2-플루오로페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00035
3-[4-(2-플루오로페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 2-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00036
실시예 8: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00037
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (실시예 1)를 이용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다:
1-메틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드
0.047 g의 수소화나트륨 및 73 ㎕의 메탄 요오다이드를 아르곤 하에서, 8 ml의 무수 디메틸포름아미드 중 0.3 g의 3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 45 ml의 물을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 15 ml의 물로 3회 세척하고, 필터 건 조시켰다. 진공 하에서 건조시킨 후, 0.22 g의 1-메틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00038
1-메틸-3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드
0.2 g의 1-메틸-3-(4-니트로페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 0.14 g의 10% 목탄 상 팔라듐을 8 ml의 메탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃, 5 바에서 4시간 30분 동안 수소화시켰다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실리카 겔 박층으로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 0.91 g의 1-메틸-3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00039
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
0.075 g의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 18 ml의 테트라히드로푸란 중 0.086 g의 1-메틸-3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 5 ml의 메탄올을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피에 의해 정제하고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트(부피 기준 20/80)의 혼합물로 용리를 수행하여, 90 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00040
실시예 9: 3-{4-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00041
3-{4-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00042
실시예 10: 3-{4-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00043
3-{4-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00044
실시예 11: 3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2- 카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00045
3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00046
실시예 12: 3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00047
3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 상기 설명한 방법 a에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00048
실시예 13: 3-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00049
6 ml의 피리딘 중 162 mg의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드를 0℃에서, 12 ml의 피리딘 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (실시예 1) 용액에 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 50 ml의 빙냉수에 붓고, 형성된 침전물을 여과하였다. 실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 시클로헥산 및 에틸 아세테이 트(부피 기준 20/80)의 혼합물로 용리를 수행하여, 50 mg의 3-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00050
실시예 14: 3-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00051
3-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드를 3,4-디클로로페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 13에 따라 제조하였다. 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00052
Figure 112007049241203-PCT00053
실시예 15: 3-{4-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00054
43 mg의 트리포스겐 및, 이어서 110 ㎕의 트리에틸아민을 0℃에서, 18 ml의 테트라히드로푸란 중 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (실시예 1) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 110 mg의 5 tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 2 ml의 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 흰색 고체를 얻었다. 여과 및 건조 후, 150 mg의 3-{4-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻었으 며, 그의 특성치는 다음과 같았다:
Figure 112007049241203-PCT00055
실시예 16: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00056
0.115 cm3 (0.876 mmol)의 2-플루오로-5-메틸페닐 이소시아네이트를 아르곤 하에 20℃ 부근의 온도에서, 10 cm3의 테트라히드로푸란 중 0.2 g (0.796 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 20℃ 부근의 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하(2.7 kPa)에서 건조해질 때까지 농축시켜, 400 mg의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (부피 기준 7/3)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 250 mg의 노란색 잔류물을 얻었으며, 이 잔류물을 10 cm3의 디클로로메탄 중에 교반시키고 나서, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에서 건조시켜, 180 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 220℃에서 용융하는 베이지색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00057
Figure 112007049241203-PCT00058
실시예 17: 3-{4-[3-(5-디메틸아미노-2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00059
0.14 N 테트라히드로푸란 중 5 디메틸아미노-2-플루오로페닐 이소시아네이트 용액 18 cm3 (2.52 mmol), 및 이어서 0.1 cm3 (0.796 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 0.2 g (0.796 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조될 때까지 농축시켜, 0.7 g의 갈색 오일을 얻었으며, 이 오일을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (부피 기준 7/3)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 220 mg의 노란색 잔류물을 얻었으며, 이 잔류물을 10 cm3의 디에틸 에테르 중에서 교반하고 나서, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에서 건조시켜, 200 mg의 3-{4-[3-(5-디메틸아미노-2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 180℃ 및 220℃ 사이에서 용융하는 베이지색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00060
Figure 112007049241203-PCT00061
0.14 N 테트라히드로푸란 중 5-디메틸아미노-2-플루오로페닐 이소시아네이트 용액은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
1.09 g (7.1 mmol)의 4-플루오로-N1,N1-디메틸벤젠-1,3-디아민, 및 이어서 4.6 cm3의 피리딘을 아르곤 대기 하에 5℃ 부근의 온도에서, 150 cm3의 디클로로메탄 중 2.82 g (9.5 mmol)의 트리포스겐 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에 건조해질 때까지 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 40 cm3의 테트라히드로푸란 중에서 연화처리하였다. 여과 후, 약 0.14 N 테트라히드로푸란 중 5-디메틸아미노-2-플루오로페닐 이소시아네 이트 용액을 얻었으며, 이 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
4-플루오로-N1,N1-디메틸벤젠-1,3-디아민은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
3.23 g (17.54 mmol)의 (4-플루오로-3-니트로페닐)디메틸아민을 20℃ 부근의 온도에서, 100 cm3의 메탄올 중 0.6 g (5.63 mmol)의 10% 목탄 상 팔라듐 현탁액에 첨가하였다. 5 바의 수소압, 25℃ 부근의 온도의 오토클레이브 중에서 30분 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 10 cm3의 메탄올로 3회 세정하고 나서, 여과액을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 2.7 g의 4-플루오로-N1,N1-디메틸벤젠-1,3-디아민을 갈색 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00062
(4-플루오로-3-니트로페닐)디메틸아민은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
13.27 g (96 mmol)의 탄산칼륨을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 50 cm3의 디메틸포름아미드 중 5 g (32 mmol)의 4-플루오로-3-니트로아닐린 용액에 첨가한 후, 5℃ 부근의 온도에서, 4.6 cm3 (73.6 mmol)의 요오도메탄을 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 63시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 100 cm3의 물에 붓고 나서, 100 cm3의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 100 cm3의 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 5.5 g의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (부피 기준 2/8)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 2.78 g의 (4-플루오로-3-니트로페닐)디메틸아민을 적오렌지색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00063
실시예 18: 3-{4-[3-(3-디메틸아미노페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00064
0.14 N 테트라히드로푸란 중 3-디메틸아미노페닐 이소시아네이트 용액 8.5 cm3 (0.8 mmol), 및 이어서 0.055 cm3 (0.4 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 0.1 g (0.4 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 0.1 cm3의 물을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 0.7 g의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 기준 95/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 81 mg의 3-{4-[3-(3-디메틸아미노페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 160℃와 220℃ 사이에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻었 다.
Figure 112007049241203-PCT00065
0.14 N 테트라히드로푸란 중 3-디메틸아미노페닐 이소시아네이트 용액은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
1.46 g (7 mmol)의 N1,N1-디메틸벤젠-1,3-디아민 디히드로클로라이드, 및 이어서 9.9 cm3 (71.64 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 5℃ 부근의 온도에서, 150 cm3의 디클로로메탄 중 2.82 g (9.5 mmol)의 트리포스겐 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이를 50 cm3의 테트라히드로푸란 중에서 연화처리하였다. 여과 후, 약 0.14 N 테트라히드로푸란 중 3-디메틸아미노페닐 이소시아네이트 용액을 얻었으며, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 19: 3-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00066
19.7 mg (0.066 mmol)의 트리포스겐, 및 이어서 0.056 cm3 (0.4 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 10 cm3의 테트라히드로푸란 중 0.05 g (0.2 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 2 cm3의 테트라히드로푸란 중 48.61 mg (0.2 mmol)의 2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민 용액을 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에 건조해질 때까지 농축시켜, 0.15 g의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 기준 95/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 45 mg의 3-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 190℃와 250℃ 사이에서 용융하는 베이지색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00067
2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
0.44 g (1.604 mmol)의 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질)피롤리딘을 25℃ 부근의 온도에서, 25 cm3의 메탄올 중 0.05 g (0.47 mmol)의 10% 목탄 상 팔라듐 현탁액에 첨가하였다. 25℃ 부근의 온도, 5 바의 수소압 하의 오토클레이브 중에서 3시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 3회 세정하고 나서, 여과액을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 0.4 g의 2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민을 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00068
1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질)피롤리딘은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
0.35 cm3-(4.174 mmol)의 피롤리딘을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 20 cm3의 디클로로메탄 중 0.5 g (2.087 mmol)의 1-클로로메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 250 cm3의 디클로로메탄으로 희석시키고, 200 cm3의 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 458 mg의 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질)피롤리딘을 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00069
실시예 20: 3-{4-[3-(2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00070
52.5 mg (0.177 mmol)의 트리포스겐, 및 이어서 0.15 cm3 (1.072 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 20 cm3의 테트라히드로푸란 중 134.7 mg (0.536 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 2 cm3의 테트라히드로푸란 중 110 mg (0.536 mmol)의 2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민 용액을 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 0.1 cm3의 물을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 0.4 g의 노란색 고체를 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (부피 기준 7/3)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 20 mg의 3-{4-[3-(2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 170℃와 220℃ 사이에서 용융하는 베이지 색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00071
2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
0.15 g (0.638 mmol)의 1-메톡시메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠을 25℃ 부근의 온도에서, 20 cm3의 메탄올 중 0.02 g (0.188 mmol)의 10% 목탄 상 팔라듐 현탁액에 첨가하였다. 25℃ 부근의 온도, 1 바의 수소압의 오토클레이브 중에서 3시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 5 cm3의 메탄올로 세정하고 나서, 여과액을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 0.12 g의 2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐아민을 노란색 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00072
1-메톡시메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
0.65 cm3 (10 mmol)의 요오도메탄, 및 이어서 1.163 g (5 mmol)의 산화은 및 0.07 cm3의 물을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 10 cm3의 디클로로메탄 중 0.222 g (1 mmol)의 (2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)메탄올 용액에 첨가하였 다. 암소에서 20℃ 부근의 온도 하에 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®에 여과하였다. 셀라이트®를 10 cm3의 디클로로메탄으로 세정하였다. 그리고 나서, 여과액을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 잔류물을 10 cm3의 디클로로메탄, 및 0.65 cm3 (10 mmol)의 요오도메탄, 이어서 1.163 g (5 mmol)의 산화은 및 0.07 cm3의 물 중에 재용해시키고, 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 암소에서 20℃ 부근의 온도 하에 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트?로 여과하였다. 셀라이트?를 10 cm3의 디클로로메탄으로 세정하였다. 그리고 나서, 여과액을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 157 mg의 1-메톡시메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠을 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00073
(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)메탄올은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
1.9 cm3 (1.9 mmol)의 a 1M 수산화나트륨 수용액을 20℃ 부근의 온도에서, 50 cm3의 메탄올 중 0.5 g (1.9 mmol)의 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질 아세테이트 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 20 cm3의 인 산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 50 cm3의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 50 cm3의 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 0.424 g의 (2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)메탄올을 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00074
2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질 아세테이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
2 g (8.348 mmol)의 1-클로로메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 100 cm3의 아세트산 중 20 g (244 mmol)의 아세트산나트륨 용액에 첨가하였다. 100℃ 부근의 온도에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 200 cm3의 물로 희석하고 나서, 300 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 100 cm3의 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압(2.7 kPa) 하에 건조해질 때까지 농축시켜, 2.15 g의 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질 아세테이트를 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00075
실시예 21: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-4-옥시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00076
6 cm3의 디클로로메탄 중 109.5 mg (0.444 mmol)의 3-클로로퍼옥시벤조산 용액을 아르곤 대기 하에 0℃ 부근의 온도에서, 4 cm3의 클로로포름 중 0.1 g (0.218 mmol)의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 0℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 20℃ 부근의 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 87 mg의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (부피 기준 90/5/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 65 mg의 노란색 고체를 얻었으며, 이 고체를 4 cm3의 시클로헥산 중에서 연화처리하였다. 여과하고, 30℃ 부근의 온도에서 감압(2.7 kPa) 하에 건조시킨 후, 57 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-4-옥시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 약 283℃에서 용융하는 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00077
실시예 22: 3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00078
82.4 mg (0.278 mmol)의 트리포스겐, 및 이어서 0.223 cm3의 트리에틸아민을 아르곤 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서, 18 cm3의 테트라히드로푸란 중 0.2 g (0.793 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 17 cm3의 테트라히드로푸란 중 182 mg (0.952 mmol)의 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐아민 용액을 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa) 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴] (부피 기준 90/5/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 109 mg의 3- {4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 약 194℃에서 용융하는 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00079
3-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드를 실시예 2에 설명된 대로 제조하였다.
실시예 23: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00080
40 ㎕ (0.28 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 주위 온도에서 아르곤 대기 하에, 6 ml의 테트라히드로푸란 중 79 mg (0.24 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에서 주위 온도 하에 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다.
조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 96/4)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 78 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00081
3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
메탄올 중 7N 수성 암모니아 8 ml 및 물 중 28% 수성 암모니아 4 ml을 80 mg (0.24 mmol)의 메틸-3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트에 첨가하고, 반응 매질을 밀봉된 유리 튜브 내에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 물 중 28 % 수성 암모니아 2 ml을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 98/2, 그 후 95/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 40 mg의 3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00082
메틸 3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
주위 온도에서 0.321 ml (2.29 mmol)의 트리에틸아민을 메탄올/톨루엔 혼합물(30 ml/25 ml) 중 396 mg (2.29 mmol)의 (4-아미노페닐) 보론산 히드로클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 300 mg (0.91 mmol)의 메틸 3-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 주위 온도에서 첨가한 후, 242 mg (2.28 mmol)의 탄산나트륨 수용액 5 ml을 첨가하였다. 108 mg (2.55 mmol)의 염화리튬를 아르곤 하에 주위 온도에서 첨가한 후, 74 mg (0.06 mmol)의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 4시간 30분 동안 환류시키고, 16시간 동안 주위 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 99/1)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 219 mg의 메틸 3-(4-아미노페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00083
메틸-3-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
디메틸포름아미드 중 104 mg (0.42 mmol)의 메틸 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액 3 ml을 아세톤/고체 이산화탄소 조 내에서 -40℃로 냉각시키고 나서, 1 ml의 디메틸포름아미드 중 74 mg (0.41 mmol)의 N-브로모숙신이미드 용액을 -40℃에서 첨가하였다. 용액을 -45℃와 -30℃ 사이에서 30분 동안 교반하고 나서, 디메틸포름아미드 중 30 mg (0.17 mmol)의 N-브로모숙신이미드 용액 1 ml을 -40℃에서 첨가하였다. 용액을 -45℃와 -30℃ 사이에서 1시간 동안 교반하였다.
용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 온도를 주위 온도로 되돌리고 나서, 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (부피 기준 1/2)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 92 mg의 메틸 3-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00084
메틸 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
4.915 ml (52.30 mmol)의 2-브로모에틸 메틸 에테르를 주위 온도에서, 아세톤 중 2 g (10.46 mmol)의 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트, 8.68 g (52.30 mmol)의 요오드화칼륨 및 7.23 g (52.30 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액 150 ml에 첨가하였다. 반응 매질을 22시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 되돌리고 나서, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시플래시 크로마토그래피 [용리액: 아세톤/시클로헥산 (부피 기준 1/6)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 630 mg의 메틸 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00085
메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
0.144 ml (2.70 mmol)의 진한 황산을 주위 온도에서, 메탄올 중 5.98 g (33.75 mmol)의 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 용액 350 ml에 첨가하였다. 혼합물을 9일 동안 환류시키고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물에 녹이고, 38% 수산화칼륨 용액을 이용하여 pH 9로 알칼리화시키고 나서, 생성물을 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 유기 상을 합하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 5.81 g의 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00086
6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산은 하기 방식으로 제조될 수 있다:
메틸렌 클로라이드 중 1M 붕소 트리브로마이드 146 ml (146 mmol)을 0℃에서 500 ml의 메틸렌 클로라이드 중 10 g (48.73 mmol)의 메틸 6-메톡시-2-인돌 카르복실레이트 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 0℃에서, 그리고 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 중 1 M 붕소 트리브로마이드 100 ml (100 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서, 그리고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 약 0℃로 냉각시키고, 1N 염산 용액 (247 ml)을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 소결 유리로 여과하였다. 여과액의 유기 상(메틸렌 클로라이드)을 분리하고 나서, 수 상을 5 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상(에틸 아세테이트)을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켜, 6.39 g의 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산을 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00087
실시예 24: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00088
17 ㎕ (0.12 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 주위 온도에서 아르곤 하에, 6 ml의 테트라히드로푸란 중 45 mg (0.12 mmol)의 3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에서 22시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 70/30)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 32 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00089
3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
메탄올 중 7N 수성 암모니아 8 ml 및 물 중 28% 수성 암모니아 4 ml을 133 mg (0.35 mmol)의 메틸 3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트에 첨가하고, 반응 매질을 밀봉된 유리 튜브 내에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 물 중 28 % 수성 암모니아 2 ml을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 (부피 기준 70/30)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 25 mg의 3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00090
메틸 3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
주위 온도에서 0.223 ml (1.59 mmol)의 트리에틸아민을 메탄올/톨루엔 혼합 물(30 ml/25 ml) 중 275 mg (1.59 mmol)의 (4-아미노페닐) 보론산 히드로클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 222 mg (0.60 mmol)의 메틸 3-브로모-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 주위 온도에서 첨가한 후, 168 mg (1.58 mmol)의 탄산나트륨 수용액 5 ml을 첨가하였다. 75 mg (1.77 mmol)의 염화리튬를 아르곤 하에 주위 온도에서 첨가한 후, 51 mg (0.04 mmol)의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 5시간 동안 환류시키고 나서, 16시간 동안 주위 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 98/2)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 252 mg의 메틸 3-(4-아미노페닐)-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00091
메틸 3-브로모-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
디메틸포름아미드 중 495 mg (1.72 mmol)의 메틸 6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액 11 ml을 아세톤/고체 이산화탄소 조 내에서 -40℃로 냉각시키고 나서, 디메틸포름아미드 중 306 mg (1.72 mmol)의 N-브로모숙신이 미드 용액 6 ml을 -40℃에서 적가하였다. 용액을 -40℃에서 교반하고, 5시간에 걸쳐 천천히 주위 온도로 되돌렸다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 나서, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 90/10)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 263 mg의 3-브로모-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 회색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00092
메틸 6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
아르곤 스트림 하에서, 2.20 g (8.37 mmol)의 트리페닐포스핀을 주위 온도에서, 60 ml의 테트라히드로푸란 중 800 mg (4.18 mmol)의 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 그리고 나서, 0.979 ml (8.37 mmol)의 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 주위 온도에서 반응 매질에 첨가하였다. 그리고 나서, 반응물을 물/빙조에서 약 5℃로 냉각시키고, 5 ml의 테트라히드로푸란 중 1.46 g (8.37 mmol)의 디에틸아조디카르복실레이트 용액을 반응 매질에 적가하고, 첨가하는 동안 온도를 5℃와 10℃ 사이에서 유지시켰다. 그리고 나서, 반응물을 15분 동안 5℃에서 교반한 후, 40시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 매질에 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물 을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 90/10)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 880 mg의 메틸 6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00093
메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트를 실시예 23에 설명된 바와 같이 제조하였다.
실시예 25: 3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-피리딘-3-일}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00094
5 ml의 디옥산 중 100 mg (0.37 mmol)의 3-브로모-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 43 mg (0.04 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 190 mg (0.45 mmol)의 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아 및 6 ml의 디옥산을 주위 온도에서 첨가한 후, 86 mg (1.48 mmol)의 플루오르화칼륨 수용액 1 ml을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 45분 동안 환류시켰다. 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물 질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 99/1, 그 후 98/2, 그 후 97/3, 그 후 94/4)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 60 mg의 3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00095
3-브로모-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
8 ml의 피리딘 중 540 mg (2.84 mmol)의 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액을 0℃로 냉각시키고, 6 ml의 피리딘 중 908 mg (2.84 mmol)의 피리디늄 트리브로마이드 용액을 거기에 적가하였다. 반응 매질을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 19시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 20 ml의 빙냉수를 반응 매질에 첨가하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 소결 유리로 여과하여, 538 mg의 3-브로모-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00096
6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
60 ml의 28% 수성 암모니아 중 4 g (19.49 mmol)의 메틸 6-메톡시-2-인돌카르복실레이트 현탁액을 오토클레이브에서 14시간 동안 50℃에서 가열하였다. 소결 유리로 혼합물을 여과한 후, 얻어진 흰색 고체를 물로 세척하고, 건조시키고 나서, 에틸 아세테이트/시클로헥산 (100 ml/10 ml)의 고온 혼합물에 첨가하였다. 매질을 빙수조에서 냉각시키고, 소결 유리로 여과하여, 1.05 g의 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00097
1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
20 ml의 디옥산 중 505 mg (1.80 mmol)의 트리시클로헥실포스핀 및 276 mg (0.48 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 현탁액을 10분 동안 아르곤 하에 주위 온도에서 교반하였다. 4.54 g (12.01 mmol)의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 반응 매질에 첨가한 후, 80 ml의 디옥산, 4.12 g (16.20 mmol)의 비스(피나콜레이토)디보란 및 1.77 g (18.04 mmol)의 아세트산칼륨를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 아르곤 하에서 환류시키고 나서, 300 ml의 물을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 소결 유리로 여과하고, 얻어진 고체를 소량의 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 350 ml의 끓는 에틸 아세테이트에 녹이고, 고온 조건 하에서 여과시킨 후, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 3.05 g의 1-(2-플루오로-5-트리플루오 로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00098
1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
3.27 ml (23.44 mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 200 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 4.06 g (23.47 mmol)의 2-아미노-5-브로모피리딘 용액에 첨가하였다. 그리고 나서, 3.39 ml (23.44 mmol)의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸 페닐이소시아네이트를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 64시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 400 ml의 에틸 아세테이트를 반응 매질에 첨가하였다. 그리고 나서, 유기 상을 물로 세척하고 나서, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 최종적으로 소결 유리로 여과시켰다. 4.55 g의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00099
실시예 26: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00100
125 ml의 디옥산 중 2.54 g (9.44 mmol)의 3-브로모-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 1.09 g (0.94 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 4.81 g (11.33 mmol)의 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 및 150 ml의 디옥산을 주위 온도에서 첨가한 후, 25 ml의 2.19 g (37.77 mmol)의 플루오르화칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 98/2)]. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 1.73 g의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00101
1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아는 미국 특허 2005043347 A1에 설명된 절차에 따라 제조할 수 있다.
3-브로모-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 25에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 27: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00102
100 ml의 메틸렌 클로라이드 중 1.11 g (2.28 mmol)의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)우레이도]페닐}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드 현탁액을 아세톤/고체 이산화탄소 조 내에서 -5℃로 냉각시키고 나서, 12.34 ml (12.34 mmol)의 메틸렌 클로라이드 중 1M 붕소 트리브로마이드 용액을 -5℃에서 적가하였 다. 반응물을 약 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 26시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 빙수조에서 약 0℃로 냉각시키고, 30 ml의 1 N 염산을 적가한 후, 50 ml의 메틸렌 클로라이드 및 30 ml의 물을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 약 0℃에서 교반하고 나서, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 소결 유리로 여과하여, 갈색 고체를 얻었다. 상기 갈색 고체를 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 95/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 840 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)우레이도]페닐}-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00103
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 26에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 28: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00104
1.23 g (8.90 mmol)의 탄산칼륨을 10 ml의 디메틸포름아미드 중 280 mg (0.59 mmol)의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액에 첨가하였다. 그리고 나서, 0.69 ml (8.89 mmol)의 요오도에탄올을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 30분 동안 110℃에서 가열하였다. 매질을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다.
조 생성물을 정제용 LC/MS로 정제하였다. 감압 하에서 건조해질 때까지 용매를 증발시킨 후, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과 후, 48 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 회색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00105
Figure 112007049241203-PCT00106
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 27에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 29: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00107
135 ml의 디옥산 중 2.70 g (9.5 mmol)의 3-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 1.10 g (0.95 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 4.84 g (11.41 mmol)의 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 및 165 ml의 디옥산을 주위 온도에서 첨가한 후, 2.215 g (38.13 mmol)의 플루오르화칼륨 수용액 27 ml을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동 안 환류시켰다. 그리고 나서, 카본 블랙 스페츌라를 약 50℃에서 반응 매질에 첨가하고 나서, 반응 매질을 10분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 매질을 셀라이트로 여과하고 나서, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 99/1, 그 후 98/2)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 3.44 g의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00108
3-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
35 ml의 피리딘 중 2.57 g (12.53 mmol)의 7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드 현탁액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 그리고 나서, 20 ml의 피리딘 중 4.01 g (12.53 mmol)의 피리디늄 트리브로마이드 용액을 0℃에서 적가하고 나서, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 70 ml의 빙냉수를 반응 매질에 첨가하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 소결 유리로 여과하여, 2.81 g의 3-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00109
7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
3.84 ml의 28% 수성 암모니아 중 133 mg (0.57 mmol)의 에틸 7-니트로인돌-2-카르복실레이트 현탁액을 마개로 막은 유리 튜브에서 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 매질을 소결 유리로 여과시켰다. 얻어진 노란색 고체를 물 및 시클로헥산으로 세척한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 70 mg의 7 니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00110
실시예 30: 7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00111
3.28 g의 목탄 상 팔라듐을 480 ml의 메탄올 중 3.42 g (6.82 mmol)의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카르 복스아미드 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 내에서 2시간 동안 3 바, 30℃에서 수소화시키고 나서, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 소량의 메틸렌 클로라이드로 연화처리하고 나서, 여과시켰다. 1.30 g의 7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 회색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00112
Figure 112007049241203-PCT00113
3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 29에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 31: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-(2-히드록시에틸아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00114
16 ml의 메탄올 및 19.43 ㎕ (0.34 mmol)의 아세트산 중 160 mg (0.34 mmol)의 7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 20 mg (0.34 mmol)의 2-히드록시아세트알데히드 현탁액을 3시간 동안 50℃에서 가열하고 나서, 64 mg (1.02 mmol)의 시아노붕수소화나트륨을 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고 나서, 30% 수산화나트륨을 이용하여 pH 10으로 알칼리화시켰다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 94/6)]로 정제하였다. 얻어진 갈색 고체를 에틸 아세테이트 및 소량의 에테르로 연화처리하고, 여과 후, 14 mg의 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-(2-히드록시에틸아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00115
7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 30에 설명된 바와 같이 얻을 수 있다.
실시예 32: 7-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00116
14.78 ㎕ (0.11 mmol)의 트리에틸아민을 주위 온도에서 6 ml의 메틸렌 클로라이드 중 50 mg (0.11 mmol)의 7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드, 11 mg (0.11 mmol)의 N,N-디메틸글리신, 20 mg (0.10 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 16 mg (0.10 mmol)의 1 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 현탁액을 첨가하였다. 그리고 나서, 2 ml의 디메틸포름아미드를 혼합물을 안정화시키기 위하여 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 메틸렌 클로라이드를 첨가함으로써 희석시키고 나서, 중탄산나트륨 포화 수용액, 그 후 물로 연속적으로 세척하였다. 수 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 95/5)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 50 mg의 7-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페 닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 크림색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00117
7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드는 실시예 30에 설명된 바와 같이 얻을 수 있다.
실시예 33: 3-{6-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00118
9.25 ml의 디옥산 중 400 mg (1.67 mmol)의 3-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 193 mg (0.17 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 805 mg (1.84 mmol)의 1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아 및 10 ml의 디옥산을 그 후 주위 온도에서 첨가한 후, 389 mg (6.69 mmol)의 플루오르화칼륨 수용액 1.75 ml을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 유기 상을 무 수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 97/3)]로 정제하였다. 감압 하에서 건조해질 때까지 분획을 농축한 후 얻어진 베이지색 고체를 메탄올로 연화처리하고 나서, 소결 유리로 여과한 후, 26 mg의 3-{6-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00119
3-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
5 g (18.65 mmol)의 메틸 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 70 ml의 메탄올 중 7N 수성 암모니아 혼합물을 오토클레이브 내에서 23시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 (부피 기준 50/50)]로 정제하였다. 감압 하에서 건조해질 때까지 분획을 농축시킨 후 얻어진 핑크색 고체를 약 100 ml의 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 식물 유래된 탄소 스페츌라를 거기에 첨가하였다. 수 분 동안 교반하고 나서 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 3.11 g의 3-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드를 연한 노 란색 고체 형태로 얻었다.
ES: m/z = 239 (MH+) 기준 피크.
메틸 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트는 실시예 2에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
25 ml의 디옥산 중 539 mg (1.92 mmol)의 트리시클로헥실포스핀 및 295 mg (0.52 mmol)의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 현탁액을 10분 동안 아르곤 하에 주위 온도에서 교반하였다. 5 g (12.82 mmol)의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 반응 매질에 첨가한 후, 125 ml의 디옥산, 4.40 g (17.3 mmol)의 비스(피나콜레이토)디보란 및 1.89 g (19.2 mmol)의 아세트산칼륨를 첨가하였다. 반응물을 5시간 30분 동안 아르곤 하에서 환류시키고 나서, 300 ml의 물을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 소결 유리로 여과하고, 얻어진 고체를 소량의 물로 세척하였다. 5.42 g의 1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아를 연한 녹색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00120
1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레아는 하기 방식으로 제조할 수 있다:
100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 11.05 g (57.80 mmol)의 2-메톡시-5-트리플루오로메틸아닐린 용액을 3분에 걸쳐 0℃에서, 500 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 6 g (20.23 mmol)의 트리포스겐 용액에 첨가하였다. 16.50 ml (116.80 mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 1시간 45분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 10 g (57.80 mmol)의 2-아미노-5-브로모피리딘 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 소결 유리로 여과시키고, 얻어진 흰색 고체를 테트라히드로푸란 및 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시키고, 연한 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 연화처리하고 나서, 소결 유리로 여과한 후, 12.04 g의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00121
실시예 34: 3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00122
9.25 ml의 디옥산 중 186 mg (0.78 mmol)의 3-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 90 mg (0.08 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고 나서, 398 mg (0.94 mmol)의 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]우레아 및 10 ml의 디옥산을 주위 온도에서 첨가한 후, 181 mg (3.12 mmol)의 플루오르화칼륨 수용액 1.75 ml을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 감압 하에서 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 [용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준 98/2)]로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시킨 후, 28 mg의 3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드를 흰색 고체 형태로 얻었다.
Figure 112007049241203-PCT00123
실시예 35 내지 54:
하기 절차를 반응물질 1 내지 20 및 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 수반하는 각각 표적화된 반응에 적용하였다.
Figure 112007049241203-PCT00124
용매 중 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액을 100 mg의 화합물이, 사용된 반응기 당 9 ml의 THF(반응 1 내지 13) 또는 5 ml의 톨루엔(반응 14 내지 20) 중에 분포되도록 제조하였다.
20℃의 100 mg의 3-(4-아미노페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 용액을 평행 합성에 적합한 반응기(카루셀 래들리(Carrousel Radley) 또는 부치 싱코어(Buchi Syncore)) 내에 위치시키고 나서, 해당하는 이소시아네이트를 도입시켰다(표 A 중 1 내지 20 참조). 반응 혼합물을 39시간 동안 20℃에서 교반하였다. 전체 혼합물을 감압 하에서 건조해질 때까지 농축시키고 나서, 5 ml의 디클로로메탄에 녹였다.
디클로로메탄에서의 가용성 상태에 따라, 화합물들을 다양한 방식으로 처리하였다:
1. 디클로로메탄 중에 가용성인 전구체 2, 5 및 14로부터 생성된 화합물들은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고; 합친 후, 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 단리된 화합물들의 특성들은 하기에 설명되어 있다:
Figure 112007049241203-PCT00125
2. 이러한 조건 하에서 불용성인 전구체 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 15-20으로부터 생성된 화합물들은 디클로로메탄 중에 연화처리하고, 여과하고, 세척하고 나서, 건조시켰다. 전구체 3, 7, 9 내지 13 및 15 내지 20으로부터 유도된 하기 화합물들을 단리하고 특성화하였다. 단리된 화합물들의 특성들은 하기에 설명되어 있다:
Figure 112007049241203-PCT00126
3. 전구체 6 및 8로부터 유도된 화합물들은 아세토니트릴에 녹이고, 연화처리하고, 여과시키고, 세척하고, 건조시켰다. 하기 화합물들을 단리하고, 확인하고, 특성화하였다. 단리된 화합물들의 특성들은 하기에 설명되어 있다:
Figure 112007049241203-PCT00127
4. 전구체 1 및 4로부터 유도된 화합물들을 정제용 LC/MS로 정제하였다.
Figure 112007049241203-PCT00128
Figure 112007049241203-PCT00129
Figure 112007049241203-PCT00130
LCMS 분석 방법
Figure 112007049241203-PCT00131
LC/MS 정제 방법:
생성물은 워터스 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리에이전트 매니저 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오다인 모델 랩프로 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 탐지기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨 모델 204 분획 수집기로 구성된 워터스 프랙션링스 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 정제하였다. 시스템은 워터스 프랙션링스 소프트웨어로 제어하였다. 분리는 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼(C18, 5 ㎛, 19 x 50 mm, 카탈로그 참조번호 186000210) 상에서 교대로 수행하였다(한 컬럼은 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물을 이용한 재생을 수행하고, 다른 컬럼은 분리에 사용되었음). 컬럼은 10 ml/분의 유속으로, 0.07% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 물 중 0.7% (v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 5% 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. 분리 컬럼의 출구에서, 유출물의 1000분의 1을 LC 패킹 애큐레이트(Packing Accurate)를 이용하여 분리하고, 0.5 ml/분의 유속으로 메틸 알코올로 희석하고, 75%는 다이오드 어레이 탐지기로, 나머지 25%는 질량 분광계로 하여, 탐지기들로 보냈다. 유출물의 나머지(999/1000)는 분획 수집기로 보냈으며, 여기서 예상 생성물의 질량이 프랙션링스 소프트웨어에 의해 탐지되지 않으면 배출물을 버렸다. 예상 생성물의 분자식을 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였으며, 상기 소프트웨어는 탐지된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 해당하는 경우 생성물 수집을 작동시켰다. 어떤 경우에는, 분석 LC/MS 결과에 따라, [M+2H]++에 해당하는 강한 이온이 탐지된 경우, 계산 분자량의 절반(MW/2)에 해당하는 값도 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였다. 이러한 조건 하에서, [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+HH]++에 대한 질량 신호가 탐지되는 경우에도 수집을 작동시켰다. 생성물들을 중량을 잰 유리 튜브에 수집하였다. 수집 후, 용매를 원심분리 증발기에서 증발시키고, 용매 증발 후 튜브의 중량을 측정함으로써, 생성물의 질량을 결정하였다.
실시예 55: 5-플루오로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸-페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00132
실시예 56: 6-플루오로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00133
실시예 57: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-메틸카르보닐아미노]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00134
실시예 58: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00135
실시예 59: 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-메틸페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00136
실시예 60: 4-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00137
실시예 61: 5-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00138
실시예 62: 5-니트로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00139
실시예 63: 5-트리플루오로메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00140
실시예 64: 7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00141
실시예 65: 7-(2-피롤리딘-1-일에톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00142
실시예 66: 7-(3-피리딘-3-일카르보닐아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00143
실시예 67: 7-(3-메톡시에틸아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00144
실시예 68: 7-히드록시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00145
실시예 69: 7-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00146
실시예 70: 6-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00147
실시예 71: 3-{4-[3-(2-플루오로-4-히드록시-5-트리플루오로-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00148
실시예 72: 3-{4-[3-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)우레이도]페닐}1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00149
실시예 73: 7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(4-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00150
실시예 74: 7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00151
실시예 75: 3-{4-[3-(4-(피롤리딘-1-일메톡시)-3-트리-플루오로메틸페닐)우 레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00152
실시예 76: 3-{4-[3-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00153
실시예 77: 3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00154
실시예 78: 3-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘- 2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00155
Figure 112007049241203-PCT00156
실시예 79: 3-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00157
실시예 80: 3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00158
실시예 81: 3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00159
실시예 82: 3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00160
실시예 83: 3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00161
실시예 84: 3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00162
실시예 85: 3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00163
Figure 112007049241203-PCT00164
실시예 86: 3-{4-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00165
실시예 87: 3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00166
실시예 88: 3-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00167
실시예 89: 3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00168
실시예 90: 3-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00169
Figure 112007049241203-PCT00170
실시예 91: 3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00171
실시예 92: 3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00172
실시예 93: 3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00173
실시예 94: 3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00174
실시예 95: 3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레이도]페닐}1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00175
실시예 96: 3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)-우레이도]페닐}1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00176
실시예 97: 3-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00177
실시예 98: 3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]- 페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00178
실시예 99: 3-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00179
Figure 112007049241203-PCT00180
실시예 100: 3-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00181
실시예 101: 3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]-페닐}1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00182
실시예 102: 3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00183
실시예 103: 3-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐) 우레이도]-페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00184
실시예 104: 3-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]-페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112007049241203-PCT00185
화합물의 활성 측정 - 실험 프로토콜
1. KDR
본 화합물들의 억제 효과를 섬광 기법(96 웰 플레이트, NEN)을 사용하여 시험관 내에서의 KDR 효소에 의한 기질의 인산화 분석법으로 측정하였다.
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 GST 융합 형태로 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac 내로 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포에서 발현시키고, 약 60%의 균질도로 정제하였다.
KDR 키나제 활성은 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF 존재 하에서, 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-글리세로포스페이트, pH = 7.2 중에서 측정하였다. 10 ㎕의 본 화합물을 4℃에서 100 ng의 KDR 효소를 함유하는 키나제 완충액 70 ㎕에 첨가하였다. 2 ㎍의 기질(GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLCγ의 SH2-SH3 단편), 2 μCi γ 33P[ATP] 및 2 μM의 차가운 ATP를 함유하는 용액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 1 부피(100 ㎕)의 200 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거하고, 모든 웰들을 300 ㎕의 PBS로 3회 세척하였다. 탑 카운트 NXT (Top Count NXT) 방사능 계수기(패커드(Packard))를 사용하여 각 웰에서 방사능을 측정하였다.
방사성 ATP 및 기질만을 함유하는 4개의 상이한 웰에서 방사능을 측정함으로 써, 백그라운드 노이즈를 결정하였다.
모든 반응물질(γ33P-[ATP], KDR 및 PLCγ 기질)을 함유하되, 본 화합물은 함유하지 않은 4개의 상이한 웰에서 전체 활성에 대한 대조 활성을 측정하였다.
본 발명의 화합물을 이용한 KDR 활성의 억제는 화합물의 부재 시에 측정된 대조 활성의 억제 백분율로 표현하였다.
각 플레이트에는 억제 대조군으로서 화합물 SU5614(칼바이오켐(Calbiochem))(1 μM)이 포함되었다.
2. Tie2
세포내 도메인 아미노산 776-1124에 해당하는 인간 Tie2 코딩 서열을 인간 태반 모델로부터 단리한 cDNA를 사용하여 PCT에 의해 생성하였다. 이 서열을 GST 융합 단백질 형태로 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBacGT 내에 도입시켰다.
본 분자들의 억제 효과는 약 80% 균질도로 정제된 GST-Tie2의 존재 하에서의 Tie2에 의한 PLC 인산화 분석법으로 측정하였다. 기질은 GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLC의 SH2-SH3 단편들로 이루어졌다.
Tie2의 키나제 활성은 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT 및 10 mM의 글리세로포스페이트를 함유하는 pH 7.2의 20 mM MOPS 완충액에서 측정하였다. 100 ng의 GST-Tie2 효소를 함유하는 70 ㎕의 키나제 완충액으로 이루어진 반응 혼합물을 얼음 상에서 놓아둔 96 웰 플래시플레이트(FlashPlate)의 각 웰 내로 침착시켰다. 그리고 나서, 최대 10% 농도로 DMSO 중에 희석된 시험 분자 10 ㎕를 첨가하였다. 주어진 농도에서, 각각 4회 측정하였다. 2 ㎍의 GST-PLC, 2 μM의 차가운 ATP 및 1 μCi의 33P[ATP]를 함유하는 용액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 1 부피(100 ㎕)의 200 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거한 후, 웰들을 300 ㎕의 PBS로 3회 세척하였다. 월락(Wallac) 마이크로베타(MicroBeta) 1450 상에서 방사능을 측정하였다.
Tie2 활성 억제는 본 화합물의 부재 중에 측정된 대조 활성에 대한 억제 백분율로서 계산하고 측정하였다.
본 발명에 따른 생성물들은 일반적으로, KDR 또는 Tie2에 대한 IC50 또는 둘 다에 대한 IC50이 1 μM 미만, 바람직하게는 500 mM 미만, 보다 더욱 바람직하게는 100 nM 미만이었다. 이 생성물들 중, 일부는 일반적으로, FAK에 대한 IC50이 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 더욱 바람직하게는 100 nM 미만이었다. 예를 들어, 실시예 10의 생성물은 FAK에 대한 IC50 값이 303 nM이었다.
결과:
Figure 112007049241203-PCT00187
Figure 112007049241203-PCT00188
Figure 112007049241203-PCT00189
Figure 112007049241203-PCT00190
Figure 112007049241203-PCT00191
Figure 112007049241203-PCT00192

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 생성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007049241203-PCT00193
    상기 식 중,
    a) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    b) R1은 H 또는 알킬이고, 임의적으로 치환되어 있고;
    c) X는 N 또는 N-옥시드 또는 CR12이고;
    d) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    e) R5, R6, R7 및 R12은 H, 할로겐, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 여기서 각각의 R2, R3, R4는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3이 R5, R6, R7 및 R12 중 하나 위에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    f) Q는 H, CH3 및 시클로프로필로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I에 상응하는 생성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007049241203-PCT00194
    상기 식 중,
    a) A 및 Ar는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    b) R1은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    c) X는 N 또는 CR12이고;
    d) L은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    e) R5, R6, R7 및 R12은 H, 할로겐, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R2, R3, R4는 제1항에서 정의된 바와 같으며;
    f) Q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. 제3항에 있어서,
    a) A 및 Ar는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    b) R1은 H이고;
    c) X는 CH 또는 N이며;
    d) L은 NH-SO2 및 NH-CO-NH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-L-A가 하기 화학식과 같은 것을 특징으로 하는 생성물.
    Figure 112007049241203-PCT00195
    상기 식 중, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 N 및 C R11로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R11은 H, 할로겐, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, R11이 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8이 H, 할로겐, 메틸, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, O(CH2)COOH, O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, 피리딘-3-일카르보닐아미노-, 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 3-(피페리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시 및 3-(모르폴린-4-일)프로폭시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  10. 제1항에 있어서, L-A가 NH-CO-NH-A, NH-SO2-A 및 NH-CO-CH2-A로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다조릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  12. 제11항에 있어서, A가 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 임의적으로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-시클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-시클로알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치환기로 치환되며, 이들 각각은 임의적으로 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)알킬-N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환되며; 여기서, R8 및 R9는 H, (C1-C3)알 킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOM 및 (C1-C3)알킬-SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9가 모두 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성하고; M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이며; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 생성물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐, 특히 F, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, 특히 CF3, O-(C1-C4)알킬, O-시클로알킬, S-(C1-C4)알킬, S-시클로알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 또는 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환된 페닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴인 것을 특징으로 하는 생성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-시클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-시클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이고; 이들 각각은 (C1-C3)알킬, 할로겐, O-(C1-C3)알킬; 및 F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)알킬-N(R8)(R9)로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서, R8 및 R9는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOM, (C1-C3)알킬-SO3M으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9가 모두 H가 아닌 경우, 이들은 연결되어 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성하고; M은 H 또는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이며; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 비방향족 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 생성물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3,5-디메틸페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(2-플루오로페닐우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
    3-{4-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페닐}1H-인돌-2-카르복스아미드
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}1H-인돌-2-카르복스아미드
    3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드
    3-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
    3-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도]페닐}1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(5-디메틸아미노-2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-디메틸아미노페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H- 인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-4-옥시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-니트로-1H- 인돌-2-카르복스아미드,
    7-아미노-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-7-(2-히드록시에틸아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(2-디메틸아미노아세틸아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{6-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{6-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-tert-부틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸술파닐페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-클로로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-티오펜-2-일우레이도)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-브로모페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-에틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-이소프로필페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-일)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    5-플루오로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    6-플루오로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}- 1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)메틸카르보닐아미노]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-3-플루오로페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]-3-메틸페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    4-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    5-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    5-니트로-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    5-트리플루오로메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(2-피롤리딘-1-일에톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(3-피리딘-3-일카르보닐아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸 페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(3-메톡시에틸아미노)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-히드록시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-메톡시-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    6-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(4-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    7-(2-모르폴린-1-일에톡시)-3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-(피롤리딘-1-일메톡시)-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페 닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-m-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘- 2-카르복스아미드,
    3-[4-(3-p-톨릴우레이도)페닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3,4-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(2,5-디메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드,
    3-{4-[3-(3,5-디메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드.
  18. 제1항에 있어서, 3-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}-1H-인돌-2-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 생성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 비키랄성 형태,
    2) 라세미체 형태,
    3) 한 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 거울상이성질체가 풍부한 형태 중 임의의 한 형태로 존재하며, 임의적으로 염화(salify)되어 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  20. 하기 화학식 VI의 생성물을
    - 3-위치에서 할로겐화시키는 단계,
    - 그 후, 3-위치에서 스즈키(Suzuki) 커플링을 수행함으로써, 하기 화학식 IV의 생성물을 얻는 단계,
    - 그 후 3-위치에서 니트로페닐 기를 아미노페닐로 환원시키고, 2-위치에서 에스테르를 아미드화시키거나, 2-위치에서 에스테르를 아미드화시키고, 3-위치에서 니트로페닐 기를 아미노페닐로 환원시킴으로써, 하기 화학식 II의 생성물을 얻는 단계,
    - 그 후, 3-위치에서 아미노페닐 기를 아실화하는 단계에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 제조하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112007049241203-PCT00196
    <화학식 IV>
    Figure 112007049241203-PCT00197
    <화학식 II>
    Figure 112007049241203-PCT00198
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 생성물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산과의 상기 화합물의 부가 염, 또는 화학식 I의 생성물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제품.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 생성물을 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
  23. 키나제에 의해 촉매되는 반응을 억제하기 위한 약제로서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 키나제가 KDR, Tie2, 오로라(Aurora)1, 오로라2, FAK, PDGFR, FLT1, FGFR, VEGF-R1 및 VEGF-R3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 키나제가 KDR 및 Tie2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  26. 제24항에 있어서, KDR, Tie2, 오로라1, 오로라2, FAK, PDGFR, FLT1, FGFR, VEGF-R1 및 VEGF-R3으로부터 선택되는 키나제에 의해 촉매되는 다수의 반응들을 억제하기 위한 약제로서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 키나제가 KDR 및 Tie2, 또는 KDR, Tie2 및 FAK인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  28. 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 의약 제품을 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 생성물의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 병리학적 상태가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제28항에 있어서, 병리학적 상태가 혈관신생의 탈조절과 관련된 질환, 예를 들어 건선, 만성 염증, 연령 관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 카포시 육종 또는 유아 혈관종인 것을 특징으로 하는 용도.
  31. R1, R5, R6, R7 및 X가 제1항에 정의된 바와 같은, 중간체 생성물로서의 제19항에 정의된 화학식 VI, IV 및 II의 생성물.
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