ES2269688T3 - Benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para su uso como agentes antitumorales. - Google Patents
Benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para su uso como agentes antitumorales. Download PDFInfo
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- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
Abstract
Un compuesto de Fórmula I: donde: X es O o NH; R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, CF3, OCF3, SCF3, (alcoxi C1-C4) carbonilo, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo, quinolinilo, o triazolilo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, CF3, alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4) carbonilo, alcoxi C1-C4, fenilo, o quinolinilo; R2a es hidrógeno o alcoxi C1-C4; R2b es hidrógeno o alquilo C1-C6, con la condición de que al menos uno de R2a y R2b sea hidrógeno; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, CF3, o nitro; R3a es hidrógeno, halo, o alquilo C1-C6, con la condición de que cuando R3a sea alquilo C1-C6, R3 sea hidrógeno y R4 sea halo; y R4 es halo, alquilo C1-C6, o CF3 con la condición de que solo uno de R3 y R4 puedan ser alquilo C1-C6, y con la condición de que cuando R4 sea halo o alquilo C1-C6, solo uno de R3 y R3a sea hidrógeno; o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición deque: a) cuando R3 y R4 son ambos cloro, y R2 es hidrógeno, R1 sea bromo, yodo, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, CF3, OCF3, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo o triazolilo; b) cuando R3 y R4 son ambos cloro, y R1 es hidrógeno, R2 es bromo, flúor, CF3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, fenilo, o quinolinilo.
Description
Benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para
su uso como agentes antitumorales.
En los últimos años se han realizado avances
fundamentales en el desarrollo de agentes químicos y regímenes de
terapia para combatir las enfermedades neoplásicas. A pesar de esos
avances continuos, los cánceres continúan exigiendo niveles
intolerables de dolor y sufrimiento humanos. La necesidad de nuevos
y mejores métodos de tratamiento de neoplasmas malignos y
leucemias, continúa impulsando los esfuerzos para crear nueva clases
de compuestos, especialmente en el área de tumores sólidos
metastásicos o inoperables. La avalancha reciente de información
referente a los procesos biológicos básicos relacionados con los
neoplasmas, ha permitido llegar a una comprensión más profunda de
la heterogeneidad de los tumores. Es debido a esta extrema
heterogeneidad entre poblaciones de células neoplásicas, por lo que
los nuevos agentes quimioterapéuticos deberían tener un amplio
espectro de actividad, y un índice terapéutico aceptable. Además,
estos agentes deben ser químicamente estables, y compatibles con
otros agentes. También es importante que cualquier régimen
quimioterapéutico sea tan conveniente e indoloro para el paciente,
como sea posible.
La quimioterapia y la radiación se usan
frecuentemente en el tratamiento del cáncer y, aunque a menudo
producen alguna respuesta en la enfermedad maligna, son raramente
curativos. La mayoría de los tumores sólidos crecen en masa durante
la proliferación de las células malignas y de las células
estromales, incluyendo las células endoteliales. Para que un tumor
crezca más de 2-3 milímetros de diámetro, debe
formar una vasculatura, un proceso conocido como angiogénesis. Se
ha demostrado que la supresión de la angiogénesis inducida por
tumor, mediante la angiostatina y la endostatina, da lugar a
actividad antitumoral (O’Reilly, et al., Cell,
88, 277-285 (1997)). Debido a que la
angiogénesis es un componente crítico de la expansión en masa de la
mayoría de los tumores sólidos, el desarrollo de nuevos agentes
para la inhibición de este proceso, representa una aproximación
prometedora para la terapia antitumoral. Esta aproximación a la
terapia antitumoral puede carecer de los efectos secundarios
tóxicos, o las propiedades de inducción de resistencia a los
fármacos, de la quimioterapia convencional (Judah Folkman,
Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures,
Series 92, pages 65-82, Wiley-Liss
Inc., (1998)).
Las
N-[benzoil]-fenilsulfonamidas son bien conocidas en
las artes químicas aplicadas a la agricultura, como insecticidas y
herbicidas (DE 2744137). Hasta el momento, no se apreció el uso de
N-[benzoil]-fenilsulfonamidas como agentes
antitumorales de modo general, o como inhibidores de la angiogénesis
de modo específico.
La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X es O o NH;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, o triazolilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo;
R^{2a} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{2a} y R^{2b} sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o nitro;
R^{3a} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que cuando
R^{3a} sea alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} sea
hidrógeno y R^{4} sea halo; y
R^{4} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o CF_{3} con la condición de que
solo uno de R^{3} y R^{4} puedan ser alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición de que cuando
R^{4} sea halo o alquilo C_{1}-C_{6}, solo
uno de R^{3} y R^{3a} sea hidrógeno; o una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de
que:
- a)
- cuando R^{3} y R^{4} son ambos cloro, y R^{2} es hidrógeno, R^{1} sea bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, azido, O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo, o triazolilo;
- b)
- cuando R^{3} y R^{4} son ambos cloro, y R^{1} es hidrógeno, R^{2} sea bromo, flúor, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar los neoplasmas susceptibles en un
mamífero, que comprende la administración a un mamífero que
necesite ese tratamiento, de una cantidad oncolíticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X es O o NH;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, o triazolilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo;
R^{2a} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{2a} y R^{2b} sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o nitro;
R^{3a} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que cuando
R^{3a} sea alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} sea
hidrógeno y R^{4} sea halo; y
R^{4} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o CF_{3} con la condición de que
solo uno de R^{3} y R^{4} puedan ser alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición de que cuando
R^{4} sea halo o alquilo C_{1}-C_{6}, solo
uno de R^{3} y R^{3a} sea hidrógeno; o una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona un
método para suprimir la angiogénesis tumoral en un mamífero, que
comprende la administración al mamífero que necesita dicho
tratamiento, de una cantidad supresora de la angiogénesis, de un
compuesto de Fórmula II o una sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención proporciona además una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II,
o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de la
misma, en combinación con un transportador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptables.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de Fórmula II para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de neoplasmas susceptibles. Adicionalmente, esta
invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el
tratamiento de neoplasmas susceptibles, que contiene un compuesto de
Fórmula II. Además, esta invención incluye un método para el
tratamiento de neoplasmas susceptibles, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
II.
Los términos químicos generales utilizados en
las fórmulas mostradas arriba, tienen sus significados comunes. Por
ejemplo, el término "alquilo C_{1}-C_{6}"
incluye grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, y hexilo. El término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se incluye en el significado de
alquilo C_{1}-C_{6} y significa metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
y tert-butilo. El término "alcoxi
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} enlazado a la molécula matriz
mediante un átomo de oxígeno, e incluye los grupos metoxi, etoxi, e
isopropoxi. Asimismo, el término "alquiltio
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} enlazado con la molécula matriz
mediante un átomo de azufre, e incluye metiltio, etiltio, e
isobutiltio. El término "halo" se refiere a cloro, flúor,
bromo, y yodo. El término "fenilo sustituido" se refiere a un
fenilo mono-sustitutido donde las sustituciones se
seleccionan del grupo constituido por alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, y halo. El término
"acilo" se refiere a un grupo ácido orgánico en el que el OH
del grupo carboxi es reemplazado por algún otro sustituyente
(RCO-).
Cuando X=NH, la molécula puede existir en dos
formas tautoméricas,
La presente invención contempla ambas
formas.
Aunque todos los compuestos de Fórmula II son
agentes antitumorales útiles, se prefiere cierta clase de
compuestos. Los siguientes párrafos describen esas clases
preferidas.
- a)
- R^{1} es hidrógeno y R^{2} es bromo;
- b)
- R^{1} es flúor y R^{2} es cloro;
- c)
- R^{1} es flúor;
- d)
- R^{1} es cloro;
- e)
- R^{1} es metilo;
- f)
- R^{1} es metiltio;
- g)
- R^{2} es hidrógeno;
- h)
- R^{3} es cloro, bromo, o CF_{3};
- i)
- R^{3} es cloro;
- j)
- R^{3} es bromo;
- k)
- R^{3} es CF_{3};
- l)
- R^{3a} es hidrógeno;
- m)
- R^{4} es cloro, bromo, metilo, o CF_{3};
- n)
- R^{4} es cloro;
- o)
- R^{4} es bromo;
- p)
- R^{4} es metilo;
- q)
- R^{4} es CF_{3};
- r)
- R^{3} y R^{4} son ambos cloro;
- s)
- R^{3} y R^{4} son ambos CF_{3};
- t)
- R^{3} es bromo y R^{4} es cloro;
- u)
- R^{3a} es hidrógeno, y R^{3} y R^{4} son distintos de hidrógeno;
- v)
- X es O;
- w)
- El compuesto de Formula II donde el compuesto es una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable;
- x)
- El compuesto de Fórmula II donde el compuesto es una sal de sodio;
- y)
- R^{1}, R^{2a}, y R^{2b} son hidrógeno, y R^{2} se selecciona de un grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano, trifluorometilo, y quinolinilo;
- z)
- R^{2} y R^{2b} son hidrógeno, R^{1} es halo o alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{2a} es alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; o
- aa)
- R^{2a} es hidrógeno, R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{2} y R^{2b} son alquilo C_{1}-C_{4}.
Adicionalmente, se prefieren las siguientes
clases.
- a)
- R^{2}, R^{2a}, y R^{2b} son hidrógeno, y R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, carbonilo (alcoxi C_{1}-C_{4}), nitro, azido, O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, furilo, quinolinilo, y triazolilo; o
- b)
- R^{2a} y R^{2b} son hidrógeno, y R^{1} se selecciona del grupo constituido por halo y alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{2} se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}.
Se entenderá que las clases preferidas, y
especialmente preferidas, más arriba, pueden combinarse para formar
clases preferidas, y especialmente preferidas, adicionales.
Los compuestos de Fórmula II son agentes
antineoplásicos. Por tanto, la presente invención también
proporciona un método para tratar un neoplasma susceptible en un
mamífero, que comprende la administración a un mamífero que
necesite dicho tratamiento, de una cantidad oncolíticamente efectiva
de un compuesto de Fórmula II. Se considera que los presentes
compuestos son útiles para el tratamiento de carcinomas como los
neoplasmas del sistema nervioso central: glioblastoma multiforme,
astrocitoma, tumores oligodendrogliales, tumores del plexo
ependimal y coroideo, tumores pineales, tumores neuronales,
meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma meningeal;
neoplasmas del ojo: carcinoma de las células basales, carcinoma de
las células escamosas, melanoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma;
neoplasmas de las glándulas endocrinas: neoplasmas pituitarios,
neoplasmas del tiroides, neoplasmas del cortex adrenal, neoplasmas
del sistema neuroendocrino, neoplasmas del sistema endocrino
gastroenteropancreático, neoplasmas de las gónadas; neoplasmas de la
cabeza y cuello: cáncer de cabeza y cuello, tumores de la cavidad
oral, faringe, laringe, odontogénicos; neoplasmas del tórax:
carcinoma de pulmón de células grandes, carcinoma de pulmón de
células pequeñas, carcinoma de pulmón sin células pequeñas,
mesotelioma maligno, timomas, tumores de células germinales
primarias del tórax; neoplasmas del canal alimentario: neoplasmas
del esófago, neoplasmas del estómago, neoplasmas del hígado,
neoplasmas de la vesícula, neoplasmas del páncreas exocrino,
neoplasmas del intestino delgado, del apéndice y del peritoneo,
adenocarcinoma de colon y recto, neoplasmas del ano; neoplasmas
del tracto genitourinario: carcinoma de células renales, neoplasmas
de la pelvis renal y del uréter, neoplasmas de la vejiga, neoplasmas
de la uretra, neoplasmas de la próstata, neoplasmas de los
testículos; neoplasmas de los órganos reproductivos femeninos:
neoplasmas de la vulva y de la vagina, neoplasmas del cérvix,
adenocarcinoma del corpus uterino, cáncer de ovario, sarcomas
ginecológicos; neoplasmas de las mamas; neoplasmas de la piel:
carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas,
dermatofibrosarcoma, tumor de células de Merkel; melanoma maligno;
neoplasmas del hueso y de los tejidos blandos: sarcoma osteogénico,
histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor
neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma; neoplasmas del sistema
hematopoyético: síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide
aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda,
leucemia/linfoma de células T y HTLV-1, leucemia
linfocítica crónica, leucemia de células peludas, enfermedad de
Hodgkin, linfomas no-Hodgkin, leucemia de células
mastocitarias; y neoplasmas infantiles: leucemia linfoblástica
aguda, leucemias mielocíticas agudas, neuroblastoma, tumores de
hueso, rabdomiosarcomas, linfomas, tumores renales. En particular,
se considera que los presentes compuestos son útiles en el
tratamiento de tumores sólidos, especialmente los tumores de colon
y recto. Se prefiere que el mamífero a tratar mediante la
administración de los compuestos de Fórmula II sea humano.
Los compuestos de la presente invención son de
naturaleza ácida y de acuerdo con esto, pueden reaccionar con
distintas bases orgánicas e inorgánicas, incluyendo aminas y bases
de amonio cuaternario, para formar sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables. Es preferible convertir los compuestos
de Fórmula II en sus sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables, para realizar una administración sencilla cuando se
requieren soluciones acuosas del compuesto. Los compuestos de
Fórmula II pueden reaccionar con materiales básicos como hidróxidos
álcali-metálicos o alcalinotérreos, carbonatos, y
bicarbonatos, que incluyen, sin limitación, hidróxido sódico,
carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido
lítico, etc. para formar sales farmacéuticamente aceptables como
las correspondientes sales de sodio, potasio, litio, o calcio. Las
sales de sodio y potasio son especialmente preferidas.
Ejemplos de aminas apropiadas para formar sales
son: aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y
terciarias, como la metilamina, etilamina, propilamina,
i-propilamina, las cuatro butilaminas isoméricas,
dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina,
di-isopropilamina,
di-n-butilamina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina,
quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, especialmente
etil-, propil-, dietil- o trietilamina, pero particularmente
isopropilamina y dietanolamina.
Ejemplos de bases de amonio cuaternario son, en
general, los cationes de las sales de halo-amonio,
por ejemplo el catión tetrametilamonio, el catión
trimetilbencilamonio, el catión trietilbencilamonio, el catión
tetraetilamonio, o el catión trimetiletilamonio, pero también el
catión amonio.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante métodos bien conocidos por alguien con una
destreza corriente en el arte. Generalmente, las
N-[benzoil]-fenilsulfonamidas de Fórmula II se
preparan mediante el emparejamiento de una fenilsulfonamida
apropiadamente sustituida con un ácido benzoico, o un derivado del
ácido benzoico, apropiadamente sustituidos, tal como se ilustra en
el siguiente esquema. Las variables R^{1}, R^{2}, R^{2a},
R^{2b}, R^{3}, R^{3a}, y R^{4} son las definidas
previamente, y Z es OH, Cl, Br, metanosulfoniloxi, o
trifluorometnosulfoniloxi.
Esquema sintético
I
Cuando Z es OH, el correspondiente ácido
benzoico se empareja con la fenilsulfonamida bajo condiciones
estándar de emparejamiento de péptidos, bien conocidas por los
artesanos cualificados. Específicamente, la fenilsulfonamida y el
ácido benzoico se emparejan en presencia de un reagente emparejador
de péptidos, opcionalmente en presencia de un catalizador. Los
reagentes emparejadores de péptidos incluyen el
N,N’-carbonildiimidazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), y
1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida
(PEPC). Se han descrito las formas soportadas de polímero de EDC
(Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) y PEPC
(Patente U.S. #5,792,763), y son muy útiles para la preparación de
los compuestos de la presente invención. Los catalizadores
apropiados para las reacciones de emparejamiento incluyen la
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(DMAP). Todos los reagentes se combinan en un solvente apropiado,
típicamente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, o
dietiléter, y se agitan entre 1 y 72 horas a una temperatura entre
la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
El producto deseado puede aislarse mediante técnicas estándar de
extracción y cristalización, y puede ser purificado mediante
cromatografía o cristalización, tal como sea necesario o deseado.
Donde se emplean los reagentes de enlace por polímero, pueden
eliminarse convenientemente de la reacción de mezcla mediante
filtración.
Alternativamente, la sulfonamida puede
reaccionar con un derivado del ácido benzoico, como son los
compuestos donde Z es cloro, bromo, metanosulfoniloxi, o
trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de un secuestrante de
ácidos, como es la piridina, trietilamina, o una resina básica,
opcionalmente en presencia de un catalizador. Los reagentes se
combinan, y los productos se aíslan, esencialmente tal como se
describe más arriba.
Alguien experto en el arte, debería apreciar que
los compuestos de Fórmula II donde X es NH, pueden prepararse tal
como se ilustra en el Esquema II, donde R^{1}, R^{2}, R^{2a},
R^{2b}, R^{3}, y R^{4} son los definidos previamente.
Esquema sintético
II
Una benzamidina sustituida apropiadamente
reacciona con derivados sulfonilo, como son los compuestos donde Z’
es cloro, bromo, metanosulfoniloxi, o trifluorometanosulfoniloxi, en
presencia de un secuestrante de ácidos, como es la piridina,
trietilamina, o una resina básica, opcionalmente en presencia de un
catalizador. Los reagentes se combinan, y los productos se aíslan,
esencialmente tal como se describe más arriba.
Los ácidos benzoicos, derivados de ácidos
benzoicos, benzamidinas, derivados sulfonilo y sulfonamidas
requeridos, están disponibles comercialmente, o pueden ser
preparados mediante métodos bien conocidos por el artesano
cualificado.
Se agita una solución de cianida de cobre (I)
(2,32 g, 25,9 mmol) en anhidro dimetilsulfóxido (50 ml), a 60ºC, y
se le añade a esta solución tert-butilnitrito (71
ml, 59,7 mmol), todo a la vez. Se añade al a mezcla, gota a gota,
una solución de 2,4-dibromoanilina (5,0 g, 19,9
mmol) en anhidro dimetilsulfóxido (30 ml), mediante una cánula.
Tras completar la adición, se remueve la mezcla de reacción durante
1 hora, se enfría a 45ºC, y se trata lentamente con HCl 5N (50 ml).
Cinco minutos después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente, y se extrae con etilacetato:hexano 1:1 (2x300 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 ml) y con cloruro
sódico acuoso saturado (100 ml), se secan, se concentran bajo
presión reducida, y se somete el residuo a cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con hexano que contiene entre 0-5%
de etilacetato. Las fracciones que contienen el producto se
combinan y concentran bajo presión reducida, para proporcionar el
compuesto del título (1,61 g, 31% de rendimiento).
mp=76-78ºC
FDMS: m/e=261 (M+).
Se calienta en reflujo durante 3 días, una
suspensión removida de 2,4-dibromobenzonitrilo (1,57
g, 6,0 mmol) en ácido sulfúrico (6 M, 150 ml). La mezcla de
reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se extrae con
etilacetato (2x75 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con
agua (100 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secan,
se concentran, y se someten a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con cloroformo que contiene 0,5% de metanol y 0,1% de
ácido acético. Las fracciones que contienen el producto se combinan
y concentran bajo condiciones de presión reducida, para proporcionar
el compuesto del título (0,81 g, 48% rendimiento).
mp=171-172ºC
ESIMS: m/e=279(M+-1).
Se añade, gota a gota, una solución de nitrito
sódico (2,21 g) en agua (15 ml) a una mezcla removida y muy fría de
ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(5,00 g, 29.1 mmol) y de ácido hidrobrómico 48% (150 ml) en agua
(150 ml). La mezcla de reacción se remueve durante 2 horas a 0ºC, y
se trata posteriormente, gota a gota, con una solución de bromuro
de cobre (II) (7,81 g) en agua (20 ml). Tras finalizar la adición,
se permite calentarse a la mezcla de reacción, hasta temperatura
ambiente, y se deja removiendo toda la noche. La mezcla de reacción
se extra posteriormente con etilacetato:hexano 3:1 (2x400 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico acuoso
saturado (200 ml), se secan, se concentran bajo condiciones de
presión reducida, y se somete al residuo a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con cloroformo que contiene 1% de metanol y 0,5%
de ácido acético. Las fracciones que contienen el producto se
combinan y concentran bajo presión reducida, para proporcionar el
compuesto del título (4,04 g, rendimiento del 59%).
mp=154-155ºC
ESIMS: m/e=233,235
(M^{+}-1).
Se suspende
4-carboxifenilsulfonamida (2,00 g, 9,9 mmol) en
cloroformo:metanol 3:1 (200 ml). Se añade
(trimetilsilil)-diazometano como una solución 2,0 M
en hexanos (7,4 ml, 14,8 mmol) a temperatura ambiente, y se remueve
durante 5 minutos. Se concentra la solución en vacío, y se
cromatografía el crudo, en gel de sílice, 0,5% MeOH/0,1% AcOH en
CH_{2}Cl_{2}. El producto es un sólido blanco, 2,11 g, 98% de
rendimiento.
mp=180ºC
ESIMS: m/e=214
(M^{+}-1).
Se suspende cloruro de
3,4-dibromo-fenilsulfonilo (20 mmol;
Aldrich) en 40 ml de NH_{4}OH 30% acuoso, y se remueve la mezcla.
Se añade acetona lentamente, por partes, para formar una mezcla de
reacción homogénea (5-10 ml). Esta adición es
exotérmica, con burbujeo enérgico. La reacción se remueve a
temperatura ambiente, y se monitoriza mediante
ESI-MS. Se concentra la mezcla mediante evaporación
rotatoria, para eliminar la acetona, y se forma un sólido. Se
recoge el sólido mediante filtración por succión, se lava con agua,
y se deja secar al aire. Se usa el material tal como se obtiene,
sin purificación posterior. ESIMS: 312, 314, 316 (M+-1);
mp=169-171ºC; mp ligero=175-176ºC
Huntress, E.H.; Carten, F.H. J. Am. Chem. Soc. 1940,
62, 511-514.
Los compuestos de la Preparación 6 a la 15 se
preparan esencialmente tal como se describe en el procedimiento de
la Preparación 5.
Se le añaden al
4-bromo-3-clorotolueno
(4,97 g, 24,2 mmol) en DMF (25 ml), Pd(OAc)_{2}
(0,54 g, 2,42 mmol),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,998
g, 2,42 mmol), trietilamina (12,5 ml) y metanol (12,5 ml). Se vacía
la vasija de la reacción y se purga tres veces con monóxido de
carbono. Se usa un balón lleno de monóxido de carbono para mantener
la atmósfera de monóxido de carbono. Se calienta la mezcla de
reacción a 80ºC durante 8 horas. Tras enfriar, se añade H_{2}O
(50 ml). Se extrae la mezcla con hexanos (2x50 ml). Se secan las
capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran, se
concentran y se cromatografían con EtOAc 0-3% en
hexanos. Se aíslan 1,24 g (28%) de metil
2-cloro-4-metilbenzoato
como un aceite incoloro. EIMS m/e 184 (M^{+};^{35}Cl) y
186 (M^{+};^{37}Cl).
Se añaden al metil
2-cloro-4-metilbenzoato
(1,00 g, 5,42 mmol) en THF (10 ml), MeOH (5 ml) y H_{2}O (2,5
ml), LiOH 2N (8,12 ml, 16,2 mmol). Se calienta la mezcla de reacción
a 50ºC durante 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se
apaga después con HCl 5N (3,24 ml). Se concentra la mezcla, para
eliminar el THF y el MeOH. Se forma un precipitado blanco, y se
filtra. Tras el secado, se aíslan 0,922 g (100%) de ácido
2-cloro-4-metilbenzoico.
ESIMS m/e 169 (M^{-}-1;^{35}Cl) y 171
(M^{-}-1;^{37}Cl).
Se disuelve
4-hidroxifenilsulfonamida (3,46 g, 20 mmol) en DMF
(40 ml), y se tratan con
tert-butil-dimetilsililcloruro
(3,31 g, 22,0 mmol) e imidazol (1,50 g, 22,0 mmol) a temperatura
ambiente. Tras 20 horas, se diluye la mezcla de reacción con EtOAc
(100 ml) y se lava con HCl 1,0N (2x50 ml). Se seca la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtra, y se concentra para producir un aceite. El
aceite crudo se purifica mediante una columna de cromatografía
Biotage (columna de SiO_{2} 40 M, eluída a 75 ml/min con
hexanos:EtOAc 1:1). Se obtiene un sólido blanco (4,24 g, 15,4 mmol,
77%). ESI-MS m/e 288,1 (M^{+}+H); mp
117-118ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,78
(d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,86 (br s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,20 (s,
6H).
A una solución removida de ácido
2,4-diclorobenzoico (1,25 eq) en diclorometano seco
(10 ml/mmol), se le añade
4-(tert-butil-dimetilsililoxi)fenilsulfonamida
(1,0 eq) en una porción, seguido de EDC (1,25-1,5
eq), y finalmente,
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(1,2 equiv.). La mezcla es removida enérgicamente bajo nitrógeno,
durante 16 horas. Se concentra bajo presión reducida, y se divide
el residuo entre etilacetato y agua. La capa orgánica se lava con
ácido clorhídrico 1N (4 veces, 20 ml/mmol), y se extraen las fases
acuosas combinadas mediante etilacetato (dos veces, 20 ml/mmol).
Las capas orgánicas combinadas se lavan finalmente con agua y
cloruro sódico acuoso saturado. Se secan sobre sulfato sódico, y se
concentran bajo presión reducida. El residuo es purificado mediante
cromatografía en gel de sílice, o mediante cristalización si fuera
necesario o deseado. ESI-MS m/e 458,0
(M^{+}-H); 460,0 (M^{+}+H).
Los compuestos de la Preparación 19 a la 21 se
preparan esencialmente tal como se describe en el procedimiento de
la Preparación 18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación, de el ácido
benzoico (1,25 eq) en diclorometano seco (10 ml/mmol), se le añade
la fenilsulfonamida (1,0 eq) en una porción, seguida de EDC
(1,25-1,5 eq), y finalmente,
N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (1,2
equiv). Se remueve enérgicamente la mezcla bajo nitrógeno, durante
16 horas, se concentra bajo presión reducida, y se divide el
residuo entre etilacetato y agua. Se lava la capa orgánica con ácido
clorhídrico 1N (4 veces, 20 ml/mmol), y se extraen las fases
acuosas combinadas, con etilacetato (dos veces, 20 ml/mmol). Las
capas orgánicas combinadas se lavan finalmente con agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato sódico, y se
concentran bajo presión reducida. Se puede someter el residuo a
cromatografía en gel de sílice o a cristalización, si fuera
necesario o deseado.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 84 se
preparan esencialmente tal como se describe en este procedimiento
general.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un vial de reacción de 8 ml con ácido
2-cloro-4-bromobenzoico
(0,39 mmol, 1,5 eq) y con 2,0 ml de diclorometano. Se añade una
solución estándar (4,0 ml) que contiene
4-clorofenilsulfonamida (0,26 mmol, 1,5 eq) en
diclorometano, seguido de 0,261 g de resina de poliestireno
carbodiimida (2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 eq, Novabiochem), y se
tapa el vial, y se somete a rotación. Tras 72 horas, se añaden 0,77
g de resina de poliestireno sulfonatado (MP-TsOH)
(1,53 mmol/g, 1,17 mmol, Argonaut). Tras unas 18 horas, se filtra la
mezcla de reacción y se concentra bajo un chorro de nitrógeno. Se
somete al residuo a HPLC de fase inversa; columna CombiPrep,
columna YMC ODS-A 20x50 mm con 5 micras, C18, tamaño
de poro de 120 Angstrom, gradiente: 5% a 95% de CH_{3}CN/0,01 de
solución acuosa de HCl. Se combinan las fracciones que contienen el
producto, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar
el compuesto del título.
ESIMS: m/e=408 (M^{+}+1), 406
(M^{+}-1), 410 (M^{+}+3).
Los compuestos de los Ejemplos
86-107 se preparan esencialmente tal como se
describe en el Ejemplo 85.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Paso A
Se suspendió la resina de amida Rink (CA
Novabiochem, 0,53 mmol/g) en una solución 30% de piridina en DMF, y
después se remueve a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
se filtró, y la resina se lavó dos veces con DMF, y después se
lavó, de manera alternativa, con CH_{2}Cl_{2} y MeOH. La resina
activada, que tiene un grupo amino libre, se secó y utilizó sin
purificación posterior.
La resina de amida Rink (0,53 mmol/g) se
suspendió en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/THF y Et_{3}N (4
eq), 4-yodofenilsulfonamida (3 eq) y DMAP (en
cantidad catalítica). La solución se removió durante toda la noche
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y se lavó la resina
alternativamente con CH_{2}Cl_{2} y MeOH. La resina Rink
4-yodofenilsulfonamida se secó al vacío.
Se mezclaron las correspondientes resina Rink
4-yodofenilsulfonamida (0,26 mmol, 0,53 mmol/g),
ácido metilsulfanil-fenilborónico (2 eq), carbonato
potásico (6 eq) y el acetato de paladio (0,5 eq), y se suspendieron
en 7 ml de una mezcla dioxano/agua 6:1. Se calentó esta mezcla en
un Argovant® QUEST® 210, a 100ºC durante 24 horas. Después se lavó
la resina dos veces con 5 ml de una mezcla dioxano/agua 6:1, y seis
veces con CH_{2}Cl_{2} (7 ml), seguido cada vez con MeOH (7
ml).
Se añadieron 3 ml de una solución acuosa al 95%
de ácido trifluoroacético a la resina previamente disuelta en 3 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se removió la mezcla durante 30 minutos a
temperatura ambiente, y se filtró tal como se describe más arriba.
La
4’-metilsufanil-bifenil-4-sulfonamida
se empleó sin purificación posterior.
A una solución removida de ácido
2,4-diclorobenzoico (1,25 eq) en CH_{2}Cl_{2}
seco (10 ml/mmol), se le añadió
4’-metilsufanil-bifenil-4-sulfonamida
(1,0 eq) en una porción seguido de EDC (1,25 o 1,5 eq) y finalmente,
DMAP (1,2 eq). Se removió enérgicamente la mezcla bajo nitrógeno
durante 16 horas, se evaporó posteriormente en condiciones de
vacío, y se dividió el residuo entre EtOAc y agua. La capa orgánica
se lavó con HCl 1N (4 veces, 20 ml/mmol), posteriormente se extrajo
la fase acuosa con EtOAc (dos veces, 20 ml/mmol). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron finalmente con agua y agua salada,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice,
utilizando el eluyente apropiado para obtener el compuesto del
título.
ESI-MS
(M^{+}-H) 450,9870/450,0
Se usó una suspensión de resina Rink
4-yodofenilsulfonamida (0,26 mmol, 0,53 mmol/g),
ácido 3-acetilfenil borónico (2 eq) y ácido
2,4-dicloro benzoico (1,25 eq), esencialmente tal
como se describe en el Ejemplo 108, para preparar el compuesto del
título.
ESI-MS
(M^{+}-H) 447,0099/446,0
A una mezcla de fenilsulfonamida (0,16 mol;
25,12 g) y carbonato potásico (0,2 mol; 27,6 g) en 500 ml de
dioxano, se le añade gota a gota cloruro de
2,4-diclorobenzoilo (0,13 mol; 28,0 ml). Se calienta
la mezcla es calentada hasta el reflujo, bajo nitrógeno, durante 16
horas. Después se diluye la reacción con agua (500 ml), se
neutraliza a pH 5 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae
tres veces con etilacetato. Las capas combinadas con etilacetato
son lavadas con cloruro sódico acuoso saturado, se seco sobre
sulfato sódico y se concentra bajo presión reducida hasta formar un
sólido blanco. El residuo sólido se somete a cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano que contiene del 0 al 5% de
metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y
concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del
título.
MS(ES): m/e=329,9 (M^{+}+1), 327,9
(M^{+}-1).
Hay una mezcla de
4-clorofenilsulfonamida (0,1 mol; 19,0 g) y cloruro
de 2,4-diclorobenzoilo (0,12 mol; 16,8 ml); el
título del compuesto se preparó esencialmente tal como se describió
en el Ejemplo 110.
MS(ES): m/e=363,9 (M+)
EA: Calculado para
C_{13}H_{8}Cl_{3}NO_{3}S: en la teoría: C, 42,82; H, 2,21;
N, 3,84. En la práctica: C, 42,56; H, 2,14; N, 3,76.
A una mezcla de reacción de
4-clorofenilsulfonamida (15,6 g, 81,4 mmol), CDI
(15,82 g, 97,7 mmol) y etilacetato (300 ml) a temperatura ambiente,
se le añade un compuesto acuoso de ácido
2-cloro-4-bromobenzoico
(23,0 g, 97,7 mmol) en etilacetato (100,0 ml) durante un período
de 15 minutos (nota: se observa evolución del gas, lo que puede ser
controlado mediante la tasa de adición del compuesto acuoso; se echa
la mezcla de reacción en la solución hacia el final de la adición
del compuesto acuoso; puede monitorizarse la reacción mediante HPLC
o TLC, con eluyente etil acetato/heptano 1:1. La reacción se remueve
a temperatura ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se
calienta a 60ºC durante 90 minutos, o hasta que no se observe
evolución del gas. Entonces se enfría la reacción hasta los 40ºC, y
se le añade
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(14,63 ml) (todo ello a la vez). La temperatura de la reacción va
de los 40 a los 45ºC. La mezcla se remueve hasta que alcanza la
temperatura ambiente, antes de apagarla con agua deionizada (400
ml). Se separa la capa orgánica mas elevada, se lava con HCl 1N
(300 ml), se seca con MgSO_{4} anhidro, se filtra, y se lava la
pasta con etilacetato (20 ml). Se concentra el filtrado hasta los
50,0 g de solución almibarada, y después se añade heptano (250,0
ml) con agitación vigorosa. Al calentar se forma un compuesto acuoso
blanco y refluye, y se le permite llegar a una situación de
equilibrio a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado blanco,
y se lava la pasta con heptano (20,0 ml). Se seca el precipitado en
un cámara de vacío a 55ºC durante 18 horas (masa = 29,12 g, 87,4%
rendimiento en peso).
Se calienta bajo reflujo, durante 30 minutos,
una mezcla de 19,17 g del producto y acetato/heptano 1:2 (150 ml),
y posteriormente se deja enfriar a temperatura ambiente. El
precipitado blanco se filtra, y se lava la pasta con heptano (50,0
ml). Se seca la pasta en una cámara de vacío a 50ºC durante 18 horas
(masa = 14,93 g; recuperación del 78%).
ESIMS: m/e = 408(M^{+}+1),
406(M^{+}-1), 410(M^{+}+3)
A una solución de
N-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida
(5,2 g, 12,72 mmol) y tert-butilmetiléter (88,0 ml)
a temperatura ambiente, se le añade metóxido sódico (0,69 g, 12,72
mmol) de una vez. Posteriormente se agita la reacción durante 5
horas, tras lo cual se añade heptano (88,0 ml), seguido de agitado
enérgico durante 60 minutos. Se forma un precipitado blanco, se
filtra bajo una presión positiva de nitrógeno, y posteriormente se
lava la pasta con heptano (2x44,0 ml). Se seca la pasta hasta
llevarla a una semi-sequedad, seguido de un secado
en un horno de vacío a 130ºC durante 18 horas (masa = 4,4 g,
rendimiento de 80% en peso; ^{1}H nmr (DMSO d_{6})
7,8-7,85 (m, 1H), 7,81-7,82 (m, 1H),
7,58-7,59 (d, 1H, J = 1,76 Hz),
7,51-7,52 (m, 1H), 7,48-7,49 (m,
1H), 7,44-7,45 (d, 1H, J = 1,76),
7,37-7,4 (d, 1H).
Se añade hidrocloruro de
3-fluoro-4-metilbenzamidina
(0,025 g, 0,133 mmol) en THF (0,5 ml) a sulfonil cloruro de
3-cloro-4-fluorofenilo
(0,0304 g, 0,133 mmol), seguido de N-metilmorfolina
(0,2 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a
cromatografía, utilizando cromatografía de fase inversa (gradiente
de 5-95% (0,1% TFA en CH_{3}CN) en (0,1% TFA en
H_{2}O)). Se aisló un sólido blanco (16,4 mg, 36%). MS ES de Ión
positivo de iones [M+H]^{+} observados: m/z 345
(^{35}Cl) y m/z 347 (^{37}Cl).
Hidrocloruro de
4-clorobenzamidina (0,025 g, 0,133 mmol) y
sulfonilcloruro de
3-cloro-4-fluorofenilo
(0,0304 g, 0,133 mmol); se usaron esencialmente tal como se
describe en el Ejemplo 114, para preparar el compuesto del título.
MS ES de Iones positivos de iones [M+H]^{+} observados: m/z
347 (^{35}Cl, ^{35}Cl), m/z 349 (^{35}Cl, ^{37}Cl) y
m/z 351 (^{37}Cl, ^{37}Cl).
Una mezcla de Hidrocloruro de
3-cloro-4-fluorobenzamidina
(0,025 g, 0,133 mmol) y Sulfonilcloruro de
3-cloro-4-fluorofenilo
(0,0304 g, 0,133 mmol); se prepara el título del compuesto
esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 115. MS ES de
Iones positivos de iones [M+H]^{+} observados: m/z
365 (^{35}Cl, ^{35}Cl), m/z 367 (^{35}Cl, ^{37}Cl) y
m/z 369 (^{37}Cl, ^{37}Cl).
Se disuelve
4-metoxi-fenil-4-sulfonamida
(0,0608 g, 0,132 mmol) en THF (1,25 ml), y se trata con fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0N/THF; 200 \mul, 2,0 mmol) a temperatura
ambiente, con agitación durante 18 horas. Se diluye la mezcla de
reacción con EtOAc (10 ml) y se lava con NH_{4}Cl acuoso saturado
(1 ml), H_{2}O (2x1 ml), y agua salada (1 ml). Se seca la fase
orgánica con MgSO_{4}, se filtra, y se concentra mediante
evaporación rotatoria.
(Liofilizado a partir de H_{2}O/MeOH para
obtener un sólido cristalino, 20 mg (0,058 mmol, 58%). Purificado
mediante HPLC). mp 155-157ºC; ESIMS m/e 344,0 (M+
-H); ^{1}H NMR (d6-DMSO) 7,90 (d, 2H); 7,68 (s,
1H); 7,44 (s, 2H); 6,90 (d, 2H); 3,43 (br s, 3H).
A una solución de
N-(2,4-diclorobenzoil)-4-yodo-fenilsulfonamida
(0,10 mmol) en tolueno/etanol 20/1 (3 ml) se le añade ácido
3-tiofenoborónico (0,18 mmol, 0,18 ml, solución 1,0M
en DMF) y tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) (10% mol).
Posteriormente se le añade Na_{2}CO_{3} 2M acuoso (0,3 ml) y se
calienta la mezcla agitada hasta los 100ºC durante toda la noche
(17 horas) (sistema Buchi Syncore). Se concentra la mezcla de
reacción (aparato Genevac), y después se le añade agua (2,5 ml) y
etil acetato (5 ml). Se separan las fases y se extrae la capa
acuosa con etil acetato (3x5 ml). Este proceso se lleva a cabo
automáticamente mediante un sistema Tecan. Los solventes se
evaporan, y el correspondiente producto crudo se purifica mediante
HPLC, para dar el título del compuesto.
ESIMS m/e 410,96 / 410,0
[M^{+}-H]
Los compuestos de los Ejemplos 119 a 130 se
preparan esencialmente tal como se describe en el procedimiento
para el Ejemplo 118.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Todos los compuestos referidos son apropiados
oralmente, y se administran comúnmente de manera oral, y se
prefiere la administración oral. Sin embargo, la administración oral
no es la única ruta, o incluso la única ruta preferida. Por
ejemplo, la administración transdermal puede ser muy deseable para
pacientes que son olvidadizos o contrarios con respecto a tomar la
medicina oralmente, y la ruta intravenosa puede preferirse, como una
cuestión de conveniencia, o para evitar potenciales complicaciones
relacionadas con la administración oral. Los compuestos de Fórmula
II pueden ser administrados también por ruta percutánea,
intramuscular, intranasal o intrarrectal, en circunstancias
particulares. La ruta de la administración puede variar de cualquier
manera, estando limitada por las propiedades físicas de los
fármacos, la conveniencia del paciente y del cuidador, y otras
circunstancias relevantes (Remington’s Pharmaceutical
Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
un modo bien conocido en el arte farmacéutico. El transportador o
excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido
o líquido que puede servir como vehículo o medio para el
ingrediente activo. Los transportadores o excipientes apropiados son
bien conocidos en el arte. La composición farmacéutica puede estar
adaptada para uso oral, por inhalación, uso parenteral, o uso
tópico, y puede ser administrada al paciente en forma de pastillas,
cápsulas, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones,
suspensiones, o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte
para cápsulas, o comprimidos en pastillas. Para la administración
terapéutica oral, los compuestos pueden estar incorporados con
excipientes, y pueden usarse en forma de comprimidos, pastillas,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles, y
similares. Esas preparaciones deberían contener al menos el 4% del
compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero
puede variar dependiendo de la forma particular, y puede hallarse
convenientemente entre el 4% y el 70% del peso de la unidad. La
cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se
obtendrá una dosis apropiada. Las composiciones y preparaciones
preferidas de la presente invención pueden determinarse mediante
métodos bien conocidos por el artesano cualificado.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas,
y similares, pueden contener también uno, o más de uno, de los
siguientes adyuvantes: amalgamadores como povidona, hidroxipropil
celulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipiente o
diluyentes como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina, o
fosfato dicálcico; agentes desintegrantes como: croscarmelosa,
crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón de maíz, y
similares; lubricantes como: estearato magnésico, ácido estérico,
talco o aceite vegetal hidrogenado; deslizantes como dióxido de
silicio coloidal; agentes humectantes como: lauril sulfato sódico y
polisorbato 80 (CAS No.9005-65-6);
y agentes edulcorantes como: sacarosa, aspartamo o sacarina. Puede
añadirse también un agente para el sabor como: menta, salicilato de
metilo o sabor a naranja. Cuando la forma de unidad de dosis es una
cápsula, esta puede contener, además de los materiales mencionados
más arriba, un transportador líquido cono el polietilenglicol o un
ácido graso. Otras formas de unidad de dosis pueden contener otros
materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por
ejemplo, coberturas. De este modo, los comprimidos o las píldoras
pueden estar cubiertos con azúcar, hidroxipropilmetilcelulosa,
polimetacrilatos, u otros agentes cobertores. Los jarabes pueden
contener, además de a los presentes compuestos, sacarosa como agente
edulcorante, y ciertos preservadores, tintes y colorantes y agentes
para el sabor. Los materiales utilizados en la preparación de estas
composiciones, deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos, en
las cantidades utilizadas.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, acuosas o no
acuosas, estériles. Las soluciones y suspensiones acuosas pueden
incluir agua destilada para la inyección, o una solución salina
fisiológica. Las soluciones y suspensiones no acuosas pueden incluir
propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como aceite de
oliva, alcohol como etanol, o polisorbato 80. Las inyecciones
pueden contener ingredientes adicionales además de los diluyentes
inertes: p.e. agentes preservadores, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizadores (como
la lactosa), agentes para la ayuda como son los agentes para la
ayuda a la disolución (p.e. ácido glutámico o ácido aspártico).
Todos ellos pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante
filtración a través de un filtro para retener bacterias, mediante
la incorporación de agentes esterilizantes en la composición, o
mediante irradiación. También pueden fabricarse en forma de
composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua
estéril, o en algún/os otro/s diluyente/s estéril/es para la
inyección, inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos de Fórmula II son generalmente
eficaces sobre un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, las dosis
por día normalmente caen en el rango de entre 10 y 300 mg/kg de peso
corporal. En algunos casos, los niveles de dosis bajo el límite
inferior del intervalo mencionado antes, pueden ser más que
adecuados, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis
incluso mayores, sin causar efecto secundario perjudicial, y por
tanto el intervalo de dosis mencionado arriba no intenta limitar el
alcance de la invención de ninguna manera. Se entenderá que la
cantidad del compuesto administrado realmente, será determinado por
un doctor, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la
condición a ser tratada, la ruta de administración escogida, el
compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso, y
respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas
del paciente.
Se mantuvieron las células endoteliales de
cordón umbilical humano (HUVEC; Bio Whittaker/Clonetics,
Wlakersville, MD) en un medio de crecimiento de células
endoteliales (EGM) que contenía medio basal (EBM) con extracto de
cerebro bovino, factor de crecimiento epidérmico humano,
hidrocortisona, gentamicina, amfotericina B y de suero fetal bovino
2%. Para el ensayo, se añadieron a los pocillos HUVEC (5x10^{3})
en EBM (200 \mul) con de suero fetal bovino 0,5%, en una placa de
cultivo celular de 96 pocillos, y se incubó a 37ºC durante 24 horas
en una atmósfera humidificada de dióxido de carbono 5%. Los
compuestos del test fueron diluidos serialmente en dimetil
sulfóxido (DMSO) en concentraciones de 0,0013 a 40 \muM, y se
añadieron a los pocillos en 20 \mul. Posteriormente se añadió a
los pocillos factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF)
(20 ng/ml en pocillos; R&D Systems, Minneapolis, MN), preparado
a partir de una solución de reserva de 100 \mug/ml en tampón
fosfato salino normal con albúmina de suero salino 0,1%. Se
incubaron los HUVEC a 37ºC durante 72 horas en una atmósfera
humidificada de dióxido de carbono 5%. Se añadió el reagente
WST-1 de proliferación celular (20 \mul;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a los pocillos, y se
devolvieron las placas a la incubadora durante 1 hora. Se midió la
absorbancia de cada pocillo a 440 nm. La fracción de crecimiento se
determinó a partir de la absorbancia de los pocillos tratados con y
sin VEGF, dividida por la absorbancia obtenida a partir de pocillos
control, fijados en cero y 1,0. Los compuestos ejemplificados fueron
testados en este ensayo, y todos mostraron IC_{50}\leq1,0
\muM.
Se anestesiaron 344 ratas Fisher femeninas
(145-155 gramos; Taconic, Inc., Germantown, NY) con
acepromazina (2,5 mg/kg, ip) 20 minutos antes del comienzo de la
inhalación de isoflurano 2-3%/oxígeno. Se mantuvo la
temperatura corporal con un colchón de agua caliente circulante. Se
realizó la cirugía utilizando un microscopio de operación oftálmica
(OMS.75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japan). Se usó un
escalpelo (#15) para realizar una incisión lineal de grosor medio
en la córnea, justamente lateral respecto al centro del ojo. Se
utilizó la punta del escalpelo para socavar cuidadosamente la capa
superior de la córnea, cerca del limbo. Se formó un bolsillo en la
córnea utilizando una disección roma con tijeras corneales (Roboz,
Rockville, MD). Se cortaron filtros de nitrocelulosa (0,45 \mum,
Millipore, Bedford, MA) en forma de pequeños discos usando una aguja
perforadora de calibre 20. Se remojaron los discos en 2 \mul de
solución VEGF humana (0,82 \mug/\mul; R&D Systems) o factor
de crecimiento fibroblástico básico humano (0,20 \mug/\mul;
R&D Systems), durante 10 minutos en hielo. Utilizando fórceps,
se insertaron los discos impregnados con el factor angiogénico (VEGF
o bFGF) dentro del bolsillo corneal de tal modo que el disco esté
firmemente cubierto con epitelio corneal. Los animales fueron
tratados con el compuesto del Ejemplo 110 (160 mg/kg) administrado
oralmente mediante sonda en tampón fosfato salino, una vez al día,
en los días 1 a 10 tras la implantación de los discos. Se
fotografiaron los ojos en los días 7 y 14 tras la implantación de
los discos. Para la fotografía, se trató a los animales que sulfato
de atropina (AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St.
Joseph, MO) de modo tópico para la midriasis, y se les anestesió
con isoflurano 2-3%/oxígeno. Los ojos se
fotografiaron usando el microscopio oftálmico, y se salvaron las
imágenes utilizando software Image Pro-Plus. Se
analizaron las imágenes convirtiendo el área de interés en imagen
invertida de alto contraste, en blanco y negro, y contando los
píxeles con brillo, como una determinación del área vascular. Los
datos son imágenes de al menos 6 ojos. El compuesto del Ejemplo 110
fue un inhibidor muy eficaz de la neoangiogénesis inducida por
VEGF, pero no fue un inhibidor eficaz de la angiogénesis inducida
por bFGF.
Se cultivaron células del carcinoma de colon
HCT116 en un cultivo monocapa, en medio RPMI 1640 complementado con
suero fetal bovino 10% y penicilina-estreptomicina
1% (GibcoBRL, Grand Island, NY). Se expuso a las células HCT116 en
fase de crecimiento exponencial, a varias concentraciones de los
compuestos del test, a 37ºC durante 72 horas en atmósfera de
dióxido de carbono 5%. Tras la exposición al agente, se lavaron las
células con tampón fosfato salino 0,9%. La inhibición del
crecimiento se determinó utilizando el reagente
WST-1 de proliferación celular, tal como se
describió más arriba. Los resultados se expresan como la fracción de
crecimiento de las células tratadas comparado con los cultivos
control. Los compuestos representativos de la presente invención
fueron testados para ver la eficacia contra las células de tumor
HCT116 de colon. Los datos de esos experimentos se resumen en la
Tabla I.
4.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de tumores transplantados en
ratones, es un procedimiento aceptado para el estudio de la eficacia
de agentes antitumorales (Corbett, et al., In vivo
Methods for Screening and Preclinical Testing: Use of rodent solid
tumors for drug discovery, In: Anticancer Drug Development
Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B.
Teicher (ed), Humana Press Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, pages
75-99 (1997); (Corbett, et al., Int. J.
Pharmacog., 33, Supplement, 102-122
(1995)). Los tumores de ratón o xenografías humanas se implantaron
esencialmente tal como describe Corbett en In vivo Methods
for Screening and Preclinical Testing: Use of rodent solid tumors
for drug discovery. Brevemente, el tumor de ratón o xenografía
humana se implantó subcutáneamente utilizando o implantes con
trocar de calibre 12, o número contado de células. La localización
para la inserción del trocar está a medio camino entre la región
axilar y la región inguinal a lo largo del costado del ratón. Se
desliza el trocar aproximadamente ¾ de pulgada subcutáneamente hasta
la axila, antes de descargar el fragmento del tumor, y se pellizca
la piel mientras se retira el trocar. Alternativamente, las células
tumorales humanas preparadas a partir de una masa de tumores
donantes (5x10^{6} células), fueron implantadas subcutáneamente
en una pata trasera de un ratón macho o hembra desnudo (Charles
River). Se administraron tanto un compuesto del test en vehículo,
como el vehículo solo, mediante inyección de bolo intravenoso (iv),
inyección intraperitoneal (ip), o sonda oral (po). Cada grupo de
tratamiento, además de un grupo de animales control sin tratar,
estaba constituido por cinco animales por grupo en cada
experimento. La respuesta del tumor subcutáneo fue monitorizada
mediante medición del volumen del tumor, realizada dos veces cada
semana durante el curso del experimento (60-120
días). Los pesos corporales se tomaron como una medida general de la
toxicidad. Los datos de los tumores subcutáneos fueron analizados
mediante la determinación de la mediana del peso del tumor para cada
grupo de tratamiento, a lo largo del curso del experimento, y se
calculó el retraso en el crecimiento del tumor como la diferencia
en días para el tratamiento frente al control, que tardaban los
tumores en alcanzar un volumen de 500 o 1000 mm^{3}.
El compuesto del Ejemplo 110 fue testado contra
distintos tumores de ratón y humano, sustancialmente tal como se
describe más arriba. Los datos de esos tests están resumidos en las
Tablas II a XIII. Los parámetros medidos en cada experimento están
resumidos en los siguientes párrafos:
- Peso del tumor (mg) = (a x b^{2})/2, donde a = longitud del tumor (mm) y b = anchura del tumor (mm).
- Retraso en el crecimiento del tumor = T-C, donde T es la mediana del tiempo (días) requerido para los tumores del grupo de tratamiento, para alcanzar un tamaño predeterminado, y C es la mediana del tiempo (días) para los tumores del grupo control para alcanzar el mismo tamaño. Los supervivientes libres de tumores se excluyen de este cálculo, y se tabulan de manera separada (Libres de tumor).
- Logaritmo de muerte = Retraso en el crecimiento del tumor
- \hskip1cm (3,32)(Td)
- donde Retraso en el crecimiento del tumor es el definido previamente, y Td es el volumen del tumor al doblar el tiempo (días), estimado a partir del mejor ajuste a una línea recta, a partir de un crecimiento lineal logarítmico del grupo control de tumores en crecimiento exponencial (intervalo de 100-800 mg).
- %T/C en masa - Los grupos de control y tratamiento se miden cuando los tumores del grupo control alcanzan aproximadamente entre 700 y 1200 mg de tamaño (mediana del grupo). Se determina la mediana del crecimiento en peso de cada grupo (incluyendo ceros). El valor T/C en porcentaje es una indicación de la efectividad antitumoral. Un T/C\leq42% se considera una actividad antitumoral significativa. Un T/C\leq10% se considera que indica una actividad antitumoral altamente significativa.
- Nadir de la pérdida de peso corporal - Un nadir de la pérdida de peso corporal (media del grupo) mayor al 20%, o muertes por fármaco mayores al 20%, se considera que indican una dosis excesivamente tóxica en el curso del proceso.
- Clasificación de actividad - la clasificación de actividad se deriva del logaritmo de muertes, de acuerdo con la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X es O o NH;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, o triazolilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo;
R^{2a} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{2a} y R^{2b} sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o nitro;
R^{3a} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que cuando
R^{3a} sea alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} sea
hidrógeno y R^{4} sea halo; y
R^{4} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o CF_{3} con la condición de que
solo uno de R^{3} y R^{4} puedan ser alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición de que cuando
R^{4} sea halo o alquilo C_{1}-C_{6}, solo
uno de R^{3} y R^{3a} sea hidrógeno; o una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de
que:
- a)
- cuando R^{3} y R^{4} son ambos cloro, y R^{2} es hidrógeno, R^{1} sea bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, azido, O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo o triazolilo;
- b)
- cuando R^{3} y R^{4} son ambos cloro, y R^{1} es hidrógeno, R^{2} es bromo, flúor, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, donde R^{2}, R^{2a}, y R^{2b} son hidrógeno,
y R^{1} es seleccionado del grupo constituido por hidrógeno,
halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, y triazolilo;
3. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 o 2, donde el compuesto es una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 3, donde la sal de adición de base farmacéuticamente
aceptable es una sal de sodio.
5. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, que es
N-[2-cloro-4-bromobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida,
o una sal de adición de base del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, que es
N-[2-metil-4-clorobenzoil]-4-clorofenilsulfonamida,
o una sal de adición de base del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 5, donde la sal de adición de base es una sal de
sodio.
8. Uso de un compuesto de Fórmula
II:
donde:
X es O o NH;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, o triazolilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo;
R^{2a} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{2a} y R^{2b} sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o nitro;
R^{3a} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que cuando
R^{3a} sea alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} sea
hidrógeno y R^{4} sea halo; y
R^{4} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o CF_{3} con la condición de que
solo uno de R^{3} y R^{4} puedan ser alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición de que cuando
R^{4} sea halo o alquilo C_{1}-C_{6}, solo
uno de R^{3} y R^{3a} sea hidrógeno; o una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de neoplasmas susceptibles, en
un mamífero.
9. El uso, de acuerdo con la
Reivindicación 8, donde el neoplasma susceptible es un tumor de
colon o de recto.
10. Una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de Fórmula II:
donde:
X es O o NH;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3},
(alcoxi C_{1}-C_{4}) carbonilo, nitro, azido,
O(SO_{2})CH_{3}, N(CH_{3})_{2},
hidroxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, tienilo, furilo,
quinolinilo, o triazolilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, o quinolinilo;
R^{2a} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que al menos
uno de R^{2a} y R^{2b} sea hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, o nitro;
R^{3a} es hidrógeno, halo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, con la condición de que cuando
R^{3a} sea alquilo C_{1}-C_{6}, R^{3} sea
hidrógeno y R^{4} sea halo; y
R^{4} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o CF_{3} con la condición de que
solo uno de R^{3} y R^{4} puedan ser alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición de que cuando
R^{4} sea halo o alquilo C_{1}-C_{6}, solo
uno de R^{3} y R^{3a} sea hidrógeno; o una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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