CN1514824A - 用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物和磺酰基苄脒类化合物 - Google Patents

用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物和磺酰基苄脒类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)的抗肿瘤化合物，以及抗肿瘤方法。

Description

用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物 和磺酰基苄脒类化合物
                        背景技术
近年来，在用于对抗瘤性疾病的化学剂和治疗方案方面已经取得了重要的进展。尽管取得了持续进展，但是癌症仍然是人类难以忍受的疼痛和苦难。对新和更好的治疗恶性肿瘤和白血病的方法的需求使得人们不断努力来创造新型的化合物，尤其是在不能进行手术或转移性实体瘤的情况中更是如此。最近有关肿瘤所涉及的基础生理学过程的大量信息使得人们对肿瘤的异质性有了更深入的理解。由于肿瘤细胞群体之间严重的异质性，新化疗剂应当具有十分广泛的活性谱和可接受的治疗指数。此外，该类物质还必需是化学稳定的并且可以与其它物质相容。任何化疗方案对于患者而言都应该是尽可能方便和无痛苦的也是十分重要的。
在癌症的治疗中经常使用化疗和放疗，但是其在恶性疾病中常常产生一些反应，它们很少治愈。大多数实体瘤因为恶性细胞和基质细胞的增生，包括内皮细胞的增生而质量增加。对于肿瘤而言，为了在直径上长大2-3毫米，其必需形成一种脉管***——一种被称为血管形成的过程。已经报道了制管张素和endostatin对肿瘤诱导的血管形成的抑制作用可以产生抗肿瘤活性(O′Reilly，等人， Cell，88，277-285(1997))。因为血管形成是大多数实体瘤质量扩张的关键部分，所以研制抑制这种过程的新物质代表了一种有希望的抗肿瘤治疗方法。这种抗肿瘤的治疗方法可能没有毒副作用或常规化疗所诱发的抗药性(Judah Folkman， 内源性血管形成抑制剂，The HarveyLectures，Series 92，65-82页，Wiley-Liss Inc.，(1998))。
N-[苯甲酰基]-苯基磺酰胺类在农业化学技术中作为杀虫剂和除草剂是众所周知的(DE 2744137)。因此，意识不到N-[苯甲酰基]-苯基磺酰胺类作为一般抗肿瘤剂或特别是作为血管形成抑制剂的应用。
                 本发明的简单概括
本发明提供了一种式I的化合物：
Figure A0281151000061
其中：
X是O或NH；
R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、或***基；
R2是氢、卤素、氰基、CF3、C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基；
R2a是氢或C1-C4烷氧基；
R2b是氢或C1-C6烷基，前提是R2a和R2b中的至少一个是氢；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、或硝基；
R3a是氢、卤素、或C1-C6烷基，前提是当R3a是C1-C6烷基时，R3是氢并且R4是卤素；和
R4是卤素、C1-C6烷基、或CF3，前提是R3和R4中仅有一个是C1-C6烷基并且前提是当R4是卤素或C1-C6烷基时，R3和R3a中仅有一个是氢；或其可药用的碱加成盐，前提是：
a)当R3和R4都是氯并且R2是氢时，R1是溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3，硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、或***基；
b)当R3和R4都是氯并且R1是氢时，R2是溴、氟、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物敏感瘤(susceptibleneoplasms)的方法，其包括给需要进行该类治疗的哺乳动物使用瘤细胞溶解有效量的式II的化合物：
Figure A0281151000071
其中：
X是O或NH；
R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、或***基；
R2是氢、卤素、氰基、CF3、C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基；
R2a是氢或C1-C4烷氧基；
R2b是氢或C1-C6烷基，前提是R2a和R2b中的至少一个是氢；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、或硝基；
R3a是氢、卤素、或C1-C6烷基，前提是当R3a是C1-C6烷基时，R3是氢并且R4是卤素；和
R4是卤素、C1-C6烷基、或CF3，前提是R3和R4中仅有一个可以是C1-C6烷基并且前提是当R4是卤素或C1-C6烷基时，R3和R3a中仅有一个是氢；或其可药用的碱加成盐。
本发明还提供了一种抑制哺乳动物肿瘤血管形成的方法，该方法包括给需要进行该类治疗的哺乳动物使用血管形成抑制量的式II的化合物或其可药用的碱加成盐。
本发明还提供了一种药物制剂，其包含式II的化合物或其可药用的碱加成盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了式II的化合物用于制备治疗敏感瘤的药物的应用。此外，本发明还提供了一种适用于敏感瘤的治疗的包含式II的化合物的药物制剂。此外，本发明还包括一种治疗敏感瘤的方法，其包括使用有效量的式II的化合物。
                本发明的详细描述
在上式中所用的一般化学术语具有其常规含义。例如，术语“C1-C6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、和己基部分。术语“C1-C4烷基”被包括在C1-C6烷基的含义内，并指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、和叔-丁基。术语“C1-C4烷氧基”指的是通过一个氧原子与母体分子相连的C1-C4烷基，并包括基团甲氧基、乙氧基、和异丙氧基。同样，术语“C1-C4烷硫基”指的是通过一个硫原子与母体分子相连的C1-C4烷基，并包括甲硫基、乙硫基、和异丁硫基。术语“卤素”指的是氯、氟、溴、和碘。术语“被取代的苯基”指的是单取代的苯基，其中所说的取代基选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4酰基、三氟甲基、和卤素。术语“酰基”指的是其中羧基的OH被一些其它取代基所替换的有机酸基团(RCO-o)。
当X＝NH时，该分子可以以两种互变异构的形式存在：
Figure A0281151000081
本发明考虑这两种形式。
虽然所有式II的化合物都可用作抗肿瘤剂，但是优选某些类型的化合物。下面的段落对该类优选的类型进行了描述。
a)R1是氢并且R2是溴；
b)R1是氟并且R2是氯；
c)R1是氟；
d)R1是氯；
e)R1是甲基；
f)R1是甲硫基；
g)R2是氢；
h)R3是氯、溴、或CF3；
i)R3是氯；
j)R3是溴；
k)R3是CF3；
1)R3a是氢；
m)R4是氯、溴、甲基、或CF3；
n)R4是氯；
o)R4是溴；
p)R4是甲基；
q)R4是CF3；
r)R3和R4都是氯；
s)R3和R4都是CF3；
t)R3是溴并且R4是氯；
u)R3a是氢并且R3和R4都不是氢；
v)X是O；
w)式II的化合物，其中该化合物是可药用的碱加成盐；
x)式II的化合物，其中该化合物是钠盐；
y)R1、R2a、和R2b是氢并且R2选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、和喹啉基；
z)R2和R2b是氢，R1是卤素或C1-C4烷基，并且R2a是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或
aa)R2a是氢，R1是C1-C4烷氧基，并且R2和R2b是C1-C4烷基。
此外，还尤其优选下类化合物。
a)R2、R2a和R2b是氢并且R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、和***基；或
b)R2a和R2b是氢并且R1选自卤素和C1-C4烷基，和R2选自卤素、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基羰基。
应当理解的是，上面优选和尤其优选的类别可以联合形成另外优选和尤其优选的类别。
式II的化合物是抗肿瘤剂。因此，本发明还提供了一种治疗哺乳动物敏感瘤的方法，其包括给需要进行所说治疗的哺乳动物使用瘤细胞溶解有效量的式II的化合物。认为本发明化合物可用于治疗癌如中枢神经***的肿瘤：多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜和脉络膜丛瘤、松果体瘤、神经原瘤、成神经管细胞瘤、神经鞘瘤、脊膜瘤、脑膜肉瘤；眼部肿瘤：基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、横纹肌瘤、成视网膜细胞瘤；内分泌腺肿瘤：脑垂体肿瘤、甲状腺肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、神经内分泌***肿瘤、胃肠胰腺内分泌腺***肿瘤、性腺肿瘤；头和颈部的肿瘤：头脖癌、口腔、咽、喉、牙原性肿瘤；胸腔肿瘤：大细胞肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胸腺瘤、胸腔的原发性生殖细胞肿瘤；消化道的肿瘤：食道肿瘤、胃部肿瘤、肝部肿瘤、胆囊肿瘤、外分泌的胰腺肿瘤、小肠、不同型阑尾和腹膜的肿瘤、结肠和直肠的腺癌(adneocarcinoma)、***肿瘤；泌尿生殖道的肿瘤：肾细胞癌、肾盂和输尿管肿瘤、***、尿道肿瘤、***肿瘤、***肿瘤、睾丸肿瘤；妇女生殖器官肿瘤：阴门和***肿瘤、***、子宫本体肿瘤、卵巢癌、妇科肉瘤；***肿瘤；皮肤肿瘤：基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞瘤；恶性黑素瘤；骨和软组织的肿瘤：成骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、原发性神经外胚层肿瘤、血管肉瘤；造血***的肿瘤：脊髓发育不良综合征、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、HTLV-1和T-细胞白血病/淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肥大细胞白血病；和儿童的肿瘤：急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、成神经细胞瘤、骨瘤、横纹肌瘤、淋巴瘤、1肾肿瘤。认为本发明的化合物特别是可用于治疗实体瘤，尤其是结肠和直肠的肿瘤。优选地，通过使用式II的化合物来进行治疗的哺乳动物是人。
本发明的化合物实际上是酸性的，因此可以与一定数量的任何无机或有机碱进行反应从而形成可药用的碱加成盐，所说的碱包括胺和季铵碱。优选地将式II的化合物转换成其可药用的碱加成盐以使得当需要主题化合物的水溶液时其易于给药。式II的化合物可以与碱性物质如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、以及碳酸氢盐进行反应，其非限制性地包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等等，从而形成可药用的盐如相应的钠、钾、锂或钙盐。尤其优选钠和钾盐。
适于形成盐的胺的实例有：伯、仲和叔脂族和芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异-丙胺、四种同分异构的丁胺、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正-丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉，尤其是乙基-、丙基-、二乙基-或三乙基胺，但特别优选异丙胺和二乙醇胺。
季铵碱的实例一般是卤化铵盐的阳离子，例如四甲基铵阳离子、三甲基苄基铵阳离子、三乙基苄基铵阳离子、四乙基铵阳离子或三甲基乙基铵阳离子，还有铵阳离子。
本发明的化合物可以用本领域普通技术人员众所周知的方法来进行制备。一般而言，式II的N-[苯甲酰基]-苯基磺酰胺类化合物是通过如在下面的路线中所说明的那样将适当的被取代的苯基磺酰胺与适当的被取代的苯甲酸或苯甲酸衍生物进行偶合来进行制备的。变量R1、R2、R2a、R2b、R3、R3a、和R4的定义同上，并且Z是OH、Cl、Br、甲磺酰氧基、或三氟甲磺酰氧基。
合成路线I
当Z是OH时，将相应的苯甲酸与苯基磺酰胺在本领域技术人员众所周知的标准肽偶合条件下进行偶合。具体地，将苯基磺酰胺和苯甲酸在存在肽偶合试剂，存在或不存在催化剂的条件下进行偶合。适宜的肽偶合试剂包括N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺(PEPC)。已经对EDC (Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993))和PEPC(US专利#5,792,763)的聚合物支撑形式进行了描述，其在本发明化合物的制备中十分有用。用于偶合反应的适宜催化剂包括N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)。将所有试剂一起放在适宜溶剂中，然后将其在环境温度至约该溶剂回流温度的温度下搅拌1至72小时，其中所说的适宜溶剂一般为二氯甲烷、氯仿，四氢呋喃，二噁烷、或二***。可以通过标准的萃取和结晶技术来将所需产物分离出来，然后根据必需或根据需要通过色谱法或结晶来对其进行纯化。在使用聚合物键合的试剂的情况中，可以通过过滤方便地将其从该反应混合物中除去。
或者，可以将磺酰胺与苯甲酸衍生物在存在酸清除剂如吡啶、三乙胺或碱性树脂以及存在或不存在催化剂的情况下进行反应，其中所说的苯甲酸衍生物如其中Z是氯、溴、甲磺酰氧基、或三氟甲磺酰氧基的化合物。可以基本按照上述方法将试剂合并并将产物分离出来。
本领域技术人员将意识到其中X是NH的式II的化合物可以根据路线II所述的方法来进行制备，其中R1、R2、R2a、R2b、R3、R3a、和R4的定义同上。
合成路线II
Figure A0281151000121
将适宜的被取代的苄脒与磺酰基衍生物如其中Z′是氯、溴、甲磺酰氧基、或三氟甲磺酰氧基的化合物在存在酸清除剂如吡啶、三乙胺、或碱性树脂和存在或不存在催化剂的情况下进行反应。可以基本按照上述方法将试剂合并和将产物分离出来。
必需的苯甲酸类化合物、苯甲酸衍生物、苄脒类化合物、磺酰基衍生物和磺酰胺类化合物可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员众所周知的方法来进行制备。
                      制备1
                  2，4-二溴苄腈
将氰化铜(I)(2.32g，25.9mmol)在无水二甲基亚砜(50mL)中的溶液在60℃下进行搅拌，并向这种溶液中一次性加入亚硝酸叔-丁酯(7.1mL，59.7mmol)。通过套管向该混合物中滴加2，4-二溴苯胺(5.0g，19.9mmol)在无水二甲基亚砜(30mL)中的溶液。在完全加入后，将该反应混合物搅拌1小时，冷却至45℃，然后将其用5N HCl(50mL)缓慢地进行处理。5分钟后，将该反应混合物冷却至环境温度并用1∶1的乙酸乙酯：己烷(2×300mL)对其进行萃取。将所合并的有机层用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)进行洗涤，干燥，在减压下进行浓缩并将残余物用硅胶色谱法进行分析，用包含0-5％乙酸乙酯的己烷进行洗脱。将包含产物的部分合并并在减压下进行浓缩，得到标题化合物(1.61g，收率为31％)。
mp＝76-78℃
FDMS：m/e＝261(M+)。
                        制备2
                    2，4-二溴苯甲酸
将进行着搅拌的2，4-二溴苄腈(1.57g，6.0mmol)在硫酸(6M，150mL)中的混悬液加热回流3天。将该反应混合物冷却至环境温度然后用乙酸乙酯(2×75mL)进行萃取。将所合并的有机层用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)进行洗涤，干燥，浓缩，然后使其进行硅胶色谱分析，用包含0.5％甲醇和0.1％醋酸的氯仿进行洗脱。将包含产物的级分合并并在减压下进行浓缩，得到标题化合物(0.81g，收率为48％)。
mp＝171-172℃
ESIMS：m/e＝279(M+-1)。
                        制备3
                   2-溴-4-氯苯甲酸
将亚硝酸钠(2.21g)在水(15mL)中的溶液滴加到进行着搅拌的冰冷的2-氨基-4-氯苯甲酸(5.00g，29.1mmol)和48％氢溴酸(150mL)在水(150mL)中的混合物中。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过滴加溴化铜(II)(7.81g)在水(20mL)中的溶液来对其进行处理。一旦完全加入，则将该反应混合物加温至环境温度并将其搅拌过夜。然后，将该反应混合物用3∶1的乙酸乙酯：己烷(2×400mL)进行萃取。将所合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200mL)进行洗涤，干燥，在减压下进行浓缩，然后使残余物进行硅胶色谱分析，用包含1％甲醇和0.5％醋酸的氯仿进行洗脱。将包含产物的级分合并并在减压下进行浓缩，得到标题化合物(4.04g，收率为59％)。
mp＝154-155℃
ESIMS：m/e＝233，235(M+-1)。
                        制备4
                 4-氨磺酰基苯甲酸甲酯
将4-羧基苯基磺酰胺(2.00g，9.9mmol)混悬于3∶1的氯仿∶甲醇(200mL)中。在环境温度下，以在己烷(7.4mL，14.8mmol)中的2.0M的溶液形式向其中加入(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷并将其搅拌5分钟。将该溶液在真空下进行浓缩，将粗品用使用硅胶的色谱进行分析，洗脱剂为在CH2Cl2中的0.5％MeOH/0.1％AcOH。产物为白色固体，2.11g，收率为9 8％。
mp180℃
ESIMS m/e 214(M+-1)。
                        制备5
                 3，4-二溴苯基磺酰胺
将3，4-二溴-苯基磺酰氯(20mmmol；Aldrich)混悬于40mL 30％NH4OH水溶液中，然后将该混合物进行搅拌。向其中缓慢地分批加入丙酮，从而形成均匀的反应混合物(5-10mL)。这种添加是放热的，伴随强烈冒泡。将该反应在室温下进行搅拌并用ESI-MS对其进行监测。通过旋转蒸发来将该混合物进行浓缩以除去丙酮，形成固体。通过抽吸过滤收集该固体，用水对其进行洗涤，然后使其风干。所获得的物质在使用时不需要进行进一步的纯化。ESIMS：312，314，316(M+-1)；mp169-171℃；lit mp175-176℃ Huntress，E.H.；Carten，F.H.J.Am.Chem.Soc.1940，62，511-514。
制备6-15的化合物基本是如制备5所述的方法来进行制备的。
  制备#     产物     质谱数据(m/e)
    6     3-氯-4-氟-苯基磺酰胺     ESIMS：210(M+-1)
    7     4-碘-苯基磺酰胺     ESIMS：284(M+-1)
    8     3，4-二氯苯基磺酰胺     ESIMS m/e 224(M--1；35Cl，35Cl)和226(M--1；35Cl，37Cl)和228(M-1；37Cl，37Cl)
    9     4-异丙基苯基磺酰胺     ESIMS m/e198(M--1)
    10     4-乙基苯基磺酰胺     ESIMS m/e184(M--1)
    11     3-三氟甲基-苯基磺酰胺     ESIMS：224(M+-1)
    12     3-氟-苯基磺酰胺     ESIMS：174(M+-1)
    13     甲苯-3-磺酰胺     ESIMS：170(M+-1)
    14     3-溴苯基磺酰胺     ESIMS：237(M+-1)
    15     4-溴苯基磺酰胺     ESIMS：237(M+-1)
                        制备16
                  2-氯-4-甲基苯甲酸
向在DMF(25mL)中的4-溴-3-氯甲苯(4.97g，24.2mmol)中加入Pd(OAc)2(0.54g，2.42mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.998g，2.42mmol)、三乙胺(12.5mL)和甲醇(12.5mL)。将该反应容器抽空并用一氧化碳气体将其净化三次。用一种充满了一氧化碳气体的气球来维持一氧化碳气氛。将该反应混合物在80℃下加热8小时。在冷却后向其中加入H2O(50mL)。将该混合物用己烷(2×50mL)进行萃取。将所合并的有机层用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩并用在己烷中0-3％的EtOAc进行色谱分析。分离出1.24g(28％)无色油状的2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯。EIMS m/e 184(M+；35Cl)和186(M+；37Cl)。
向在THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2.5mL)中的2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，5.42mmol)中加入2N LiOH(8.12mL，16.2mmol)。将该反应混合物在50℃下加热2.5小时，冷却至室温，然后用5N HCl(3.24mL)使反应淬熄。将该混合物进行浓缩以除去THF和MeOH。形成一种白色沉淀，对其进行过滤。在干燥后，分离出0.922g(100％)2-氯-4-甲基苯甲酸。ESIMS m/e 169(M--1；35Cl)和171(M--1；37Cl)。
                        制备17
       4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基磺酰胺
将4-羟基苯基磺酰胺(3.46g，20mmol)溶解于DMF(40mL)中并用叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯化物(3.31g，22.0mmol)和咪唑(1.50g，22.0mmol)在室温下对其进行处理。在20小时后，将该反应混合物用EtOAc(100mL)进行稀释并用1.0N HCl(2×50mL)进行洗涤。将有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，然后将其进行浓缩，得到一种油状物。用Biotage柱色谱(40M SiO2柱，以75mL/min的速度用1∶1的己烷：EtOAc进行洗脱)对该粗制的油进行纯化。得到一种白色固体(4.24g，15.4mmol，77％)。ESI-MS m/e 288.1(M++H)；mp117-118℃；1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，2H)，6.89(d，2H)，4.86(br s，2H)，0.97(s，9H)，0.20(s，6H)。
                         制备18
N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基磺酰胺
将2，4-二氯苯甲酸(1.25当量)在干燥的二氯甲烷(10mL/mmol)中的溶液进行搅拌，以一份的形式向其中加入4-(叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基)苯基磺酰胺(1.0当量)，然后向其中加入EDC(1.25-1.5当量)，最后向其中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(1.2当量)。将该混合物在氮气下强烈搅拌16小时，在减压下进行浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N盐酸(4次，20mL/mmol)进行洗涤，然后将所获得的水相用乙酸乙酯(两次，20mL/mmol)进行萃取。最后，将所合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并在减压下进行浓缩。如果必需或需要的话，将残余物用硅胶色谱或通过结晶进行纯化。ESI-MS m/e 458.0(M+-H；460.0(M++H)。
制备19-21的化合物是基本如制备18所述的方法来进行制备的。
  制备#               产物     质谱数据(m/e)
  19  3-溴-N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e409.0(M+-H)
  20  4-碘-N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e455.08(M+-H)
  21  4-溴-N-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e409.0(M+-H)
                     常规偶合方法
将苯甲酸(1.25当量)在干燥的二氯甲烷(10mL/mmol)中的溶液进行搅拌，以一份的形式向其中加入苯基磺酰胺(1.0当量)，然后向其中加入EDC(1.25-1.5当量)，最后向其中加入N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(1.2当量)。将该混合物在氮气下强烈搅拌16小时，在减压下进行浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N盐酸(4次，20mL/mmol)进行洗涤，然后将所获得的合并的水相用乙酸乙酯(两次，20mL/mmol)进行萃取。最后，将所合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并在减压下进行浓缩。如果必需或需要的话，将残余物可以用硅胶色谱或通过结晶进行纯化。
实施例1-86的化合物是基本上如在这种通用方法中所述的那样来进行制备的。
  实施例#                       产物     质谱数据(m/e)
1 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-溴苯基磺酰胺 MS(ES)：408[M-H]-
  2   N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-氯苯基磺酰胺     MS(ES)：362[M-H]-
  3   N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺     MS(ES)：360[M-H]-
  4   N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ESIMS：434(M++1)
5 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-叔-丁基苯基磺酰胺 ESIMS：476(M++1)
  6   N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS：454，456(M++1)
  7   N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ESIMS：388，390(M++1)
  8   N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS：408，410(M++1)
9 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-氯-4-氟苯基磺酰胺     ESIMS：380(M+-2)，382(M+)，384(M++2)
  10   N-[2-氯-4-硝基苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS：373(M+-2)，375(M+)，377(M++2)
11   N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-苯基磺酰胺     ESIMS：372(M+-2)，374(M+)
  12   N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-苯基磺酰胺     ESIMS：352(M+-2)，354(M+)
13 N-[2氯4-硝基苯甲酰基]-苯基磺酰胺     ESIMS：339(M+-1)，341(M++1)
14 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-溴苯基磺酰胺     ESIMS：450(M+-3)，452(M+-1)，454(M++1)
15 N-[2-氯-4-硝基苯甲酰基-]-4-溴苯基磺酰胺     ESIMS：417(M+-2)，419(M+)
  16   N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氟苯基磺酰胺     ESIMS：390(M+-2)，392(M+)
17 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-3-氯苯基磺酰胺     ESIMS：406(M+-3)，408(M+-1)，410(M++1)
18 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺     ESIMS：402(M+-2)，404(M+)，406(M++2)
    19 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺 ESIMS：382(M+-2)，384(M+)
20 N-[2-氯-4-硝基苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺     ESIMS：369(M+-1)，371(M+)
21 N-[2-氯-4-硝基苯甲酰基]-3，4-二氯苯基磺酰胺     ESIMS：407(M+-2)，409(M+)，411(M++2)
    22 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-氯苯基磺酰胺     ESIMS：342(M--1)，344(M--1)，346(M--1)
    23 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 342(35Cl，35Cl)，m/z344(35Cl 37Cl)和m/z346(37Cl，37Cl).
    24 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3，4-二溴苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 322(35Cl)和m/z324(37Cl).
25 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-三氟甲基苯基磺酰胺     ESIMS：395.9476/395.9469
26 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-氟苯基磺酰胺     ESIMS：345.9508/345.9515
27 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-甲基苯基磺酰胺     ESIMS：365.9734/365.9747
28 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS m/e 386.0.387.9，和389.9(M+-1；79Br，35Cl；79Br，37Cl；81Br，37Cl)
29 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 366.0和368.0(M+-1；79Br；81Br)
30 N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-甲氧基羰基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 430.0，43 1.9和433.9(M+-1；35Cl，79Br；37Cl，79Br；37Cl，81Br)
31 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-甲氧基羰基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 473.8，475.9，和477.9(M+-1；79Br，79Br；79Br，81Br；81Br，81Br)
32 N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 459.9，461.9，463.9(M+-1；79Br，35Cl；81Br，35Cl；81Br，37Cl)
33 N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-叔-丁基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 428.2，430.2，和432.2；(M+-1；79Br，35Cl；81Br，35Cl；81Br，37Cl
34 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 503.9，506.0和508.0；(M+-1；79Br，79Br；81Br，79Br；81Br，81Br)
35 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-3-氯-4-氟苯基磺酰胺     ESIMS m/e 404.0，406.0，408.0(M+-1；79Br，35Cl；81Br，35Cl；81Br，37Cl)
36 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-碘苯基磺酰胺     ESIMS m/e 478.0和480.0(M+-1；79Br；81Br)
37 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-3-甲基苯基磺酰胺     ESIMS m/e 366.1和368.1(M+-1；79Br；81Br)
38 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-碘苯基磺酰胺     ESIMS m/e 541.9，543.9和545.9(M+-1；79Br，79Br；81Br，79Br；81Br，81Br)
39 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-碘苯基磺酰胺     ESIMS m/e 454 (M--1；35Cl，35Cl)和456(M--1；35Cl，37Cl)和458(M--1；37Cl，37Cl)
40 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-碘苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 498(79Br，35Cl)，m/z500(81Br 35Cl)和m/z502(81Br，37Cl).
41 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 338(35Cl)和m/z340(37Cl).
42 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-氟苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 326(35Cl)和m/z328(37Cl).
43 N[2-甲基-4氯苯甲酰基]-4-溴苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 386 (79Br，35Cl)，m/z388(81Br，35Cl)和m/z390(81Br，37Cl).
    44 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-2-甲氧基-4-甲基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 352(35Cl)和m/z354(37Cl).
45 N[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-氯-4-甲基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 356(35Cl，35Cl)，m/z358(35Cl，37Cl)和m/z360(37Cl，37Cl).
46 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-氟苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z414.
47 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-甲氧基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z426.
48 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 410.
    49 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-溴苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 474(79Br)和m/z476(81Br).
    50 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-3-甲基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 410.
51 N-[2甲基-4-氯苯甲酰基]-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 392(35Cl)和m/z394(37Cl).
    52 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-3，4-二氯苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 464(35Cl，35Cl)，m/z466(35Cl，37Cl)和m/z468(37Cl，37Cl).
    53 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-3，4-二氟苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 432.
54 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-氯-4-氟苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 360(35Cl，35Cl)，m/z362(35Cl，37Cl)和m/z364(37Cl，37Cl).
55 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-甲基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 322(35Cl)和m/z324(37Cl).
56 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-碘苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 434(35Cl)和m/z436(37Cl).
    57 N[2甲基-4-氯苯甲酰基]-3，4-二氟苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 344(35Cl)和m/z346(37Cl).
    58 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-3-氯-4-氟苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z448(35Cl)和m/z450(37Cl).
    59 N-[2-氯-4-甲基苯甲酰基]-3-氯-4-氟苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 362(35Cl)和m/z364(37Cl).
60 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 310(35Cl)和m/z312(37Cl).
    61 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-乙硫基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z412(79Br)和m/z414(81Br).
62 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-乙硫基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 388(35Cl，35Cl)，m/z390(35Cl，37Cl)和m/z392(37Cl，37Cl).
    63 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-异丙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z438.
64 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-异丙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 414(79Br，35Cl)，m/z416(81Br，35Cl)和m/z418(81Br，37Cl).
65 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 444(79Br，79Br)，m/z446(79Br 81Br)和m/z448(81Br，81Br).
    66 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z380(79Br)和m/z382(81Br).
    67 N-[2，4-二溴苯甲酰基]-4-异丙基苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 460(79Br，79Br)，m/z462(79Br，81Br)和m/z464(81Br，81Br).
68 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-异丙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 370(35Cl，35Cl)，m/z372(35Cl，37Cl)和m/z374(37Cl，37Cl).
69 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 356(35Cl，35Cl)，m/z358(35Cl，37Cl)和m/z360(37Cl，37Cl).
70 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 336(35Cl)和m/z338(37Cl).
71 N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z 400(79Br，35Cl)，m/z402(81Br，35Cl)和m/z404(81Br，37Cl).
    72 N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-乙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS  所观测到的[M-H]-离子：m/z400(79Br，35Cl)，m/z 402(81Br，35Cl)和m/z 404(81Br，37Cl).
73 N-[2-溴-4-氯苯甲酰基]-4-异丙基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z414(79Br，35Cl)，m/z 416(81Br，35Cl)和m/z 418(81Br，37Cl).
74 N-[2-氯-4-碘苯甲酰基]-4-叠氮基苯基磺酰胺   ESIM8 m/e460.9(M-1)
    75 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-甲硫基苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 356(35Cl)和m/z358(37Cl).
    76 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-三氟甲硫基苯基磺酰胺   ES阴离子  MS所观测到的[M-H]-离子：m/z408(79Br，35Cl)，m/z 410(81Br，35Cl)和m/z 412(81Br，37Cl).
77 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-三氟甲基苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 378(35Cl)和m/z380(37Cl).
78 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-3-三氟甲基苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z422(79Br)和m/z424(81Br).
    79 N-[2-三氟甲基-4-甲基苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺   ES阳离子  MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 358.
    80 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-甲氧基苯基磺酰胺  1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.15(m，7H)；3.80(s，3H).
81 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-三氟甲基苯基磺酰胺   ESI-MS m/e 395.9(M+-H)
82 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-羟基苯基磺酰胺   Mp 155-157℃；ESI-MSm/e 344.0(M+-H)
83 N-[4-溴-2-甲基苯甲酰基]-3，4-二甲基苯基磺酰胺     MS(ES)：[M-H]-379.9943
84 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-3-氟苯基磺酰胺     MS(ES)：[M-H]-414.0049
                     实施例85
       N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺
将一种8mL的反应小瓶装填上2-氯-4-溴苯甲酸(0.39mmol，1.5当量)和2.0mL二氯甲烷。向其中加入在二氯甲烷中包含4-氯苯基磺酰胺(0.26mmol，1当量)和N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(48mg，0.39mmol，1.5当量)的储备溶液(4.0mL)，然后向其中加入0.261g碳化二亚胺聚苯乙烯树脂(2.0mmol/g，0.52mmol，2.0当量Novabiochem)，然后将小瓶盖紧并进行旋转。在72小时后，向其中加入0.77g磺化的聚苯乙烯树脂(MP-TsOH)(1.53mmol/g，1.17mmol，Argonaut)。在约18小时后，将该反应混合物进行过滤并在氮气流下进行浓缩。将残余物用反相HPLC进行处理；CombiPrep柱，YMCODS-A 20×50mm柱，5微米，C18，120 Angstrom孔大小，梯度：5％至95％CH3CN/0.01 HCl水溶液。将包含产物的级分合并并在减压下进行浓缩，得到标题化合物。
ESIMS：m/e＝408(M++1)，406(M+-1)，410(M++3)。
实施例86-107的化合物是基本如实施例85所述的那样来进行制备的。
  实施例#                      产物     质谱数据(m/e)
    86 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-甲基苯基磺酰胺     ESIMS：342(M+-1)，344(M++1)
    87 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-甲硫基苯基磺酰胺     ESIMS：374(M+-1)，376(M++1)
88 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-叔-丁基苯基磺酰胺     ESIMS：384(M+-1)，386(M++1)
89 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3-氯-4-甲基苯基磺酰胺     ESIMS：378(M++1)，376(M+-1)，380(M++3)
    90 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3-溴苯基磺酰胺     ESIMS：388(M++1)，386(M+-1)，390(M++3)
91 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-氟苯基磺酰胺     ESIMS：346(M+-1)，348(M++1)
92 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-3，4-二氯苯基磺酰胺     ESIMS：398(M++1)，396(M+-1)，400(M++3)
93 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS：342(M+-1)，344(M++1)
94 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-溴苯基磺酰胺     ESIMS：408(M+1)，406(M-1)，410(M+3)
95 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-甲基磺酰氧基苯基磺酰胺     ESIMS：422 (M-2)，424(M)，426(M+2)
96 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺     ESIMS：412(M-2)，414(M)，416(M+2)
97 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-甲氧基-3，5-二甲基苯基磺酰胺     ESIMS：368(M-2)，370(M)，372(M+2)
98 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-二甲基氨基苯基磺酰胺     ESIMS：371(M-2)，373(M)
99 N-[2，4-二-三氟甲基苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺     ESIMS：430(M-1)，432(M+1)
100 N-[2-甲基-4-溴苯甲酰基]-4-溴苯基磺酰胺   ESIMS：430(M-3)，432(M-1)，434(M+1)
    101 N-[2-氯-4-硝基苯甲酰基]-4-氟苯基磺酰胺   ESIMS：357(M-1)
102 N-[2-氯-3-甲基苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺   ESIMS：342(M-1)344(M+1)
103 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-硝基苯基磺酰胺   ESIMS：373(M-1)375(M+1)
104 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-3，4-二氯苯基磺酰胺   ESIMS：378(M+1)376(M-1)380(M+3)
105 N-[2-甲基-4-氯苯甲酰基]-4-叔-丁基苯基磺酰胺   ESIMS：364(M-1)366(M+1)
    106 N-[2-甲基-4-氯甲酰基]-3-氰基苯基磺酰胺   ESIMS：333(M-1)
    107 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-[1，2，4]***-4-基苯基磺酰胺   395(M)
                        实施例108
N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-(1-甲基sulfanylo-苯-4-基)苯基磺酰胺
步骤A：树脂的活化方法
将Rink酰胺树脂(CA Novabiochem，0.53mmol/g)混悬于30％的吡啶在DMF中的溶液中并将其在室温下搅拌3小时。将该混合物进行过滤并将树脂用DMF洗涤两次，然后用CH2Cl2和MeOH交替进行洗涤。将具有游离氨基的活化树脂进行干燥，然后可以将其不进行进一步纯化的进行使用。
将Rink酰胺树脂(0.53mmol/g)混悬于1∶1的CH2Cl2/THF混合物和Et3N(4当量)、4-碘苯基磺酰胺(3当量)和DMAP(催化量)中。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物进行过滤，然后用CH2Cl2和MeOH中交替对树脂进行洗涤。将4-碘苯基磺酰胺Rink树脂在真空下进行干燥。
将相应的4-碘苯基磺酰胺Rink树脂(0.26mmol，0.53mmol/g)、甲基硫烷基-苯基硼酸(2当量)、碳酸钾(6当量)和醋酸钯(0.5当量)一起进行混合并将其混悬于7mL二噁烷/水(6∶1)的混合物中。将这种混合物在100℃下在ArgovantQUEST210中加热24小时。然后，将该树脂用5mL二噁烷/水(6∶1)混合物洗涤两次，然后用CH2Cl2(7mL)洗涤六次，在每次用CH2Cl2进行洗涤后都用MeOH(7mL)进行洗涤。
向之前溶解于3mL CH2Cl2的树脂中加入3mL 95％的三氟醋酸水溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后如上所述的那样进行过滤。可以不进一步进行纯化的使用4′-甲基硫烷基-二苯基-4-磺酰胺。
向进行着搅拌的2，4-二氯-苯甲酸(1.25当量)在干燥的CH2Cl2(10mL/mmol)中的溶液中以一份的形式加入4′-甲基硫烷基-二苯基-4-磺酰胺(1.0当量)，然后加入EDC(1.25或1.5当量)，最后加入DMAP(1.2当量)。将该混合物在氮气下强烈搅拌16小时，然后在真空下进行蒸发，将残余物在EtOAc和水之间进行分配。将有机层用1N HCL(4次，20mL/mmol)进行洗涤，然后将水相用EtOAc(两次，20mL/mmol)进行萃取。最后，将所合并的有机层用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并在真空下进行浓缩。将粗品用硅胶色谱进行纯化，用适宜洗脱剂进行洗脱，得到标题化合物。
ESI-MS(M+-H)450.9870/450.0。
                   实施例109
       N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-3′-乙酰基-二苯基磺酰胺
将4-碘苯基磺酰胺Rink树脂(0.26mmol，0.53mmol/g)、3-乙酰基苯基硼酸(2当量)和2，4-二氯-苯甲酸(1.25当量)的混悬液用与实施例108所述方法基本相同的方法来进行使用从而制备出标题化合物。
ESI-MS(M+-H)447.0099/446.0。
                   实施例110
           N-[2，4-二氯苯甲酰基]苯基磺酰胺
向苯基磺酰胺(0.16mol；25.12g)和碳酸钾(0.2mol；27.6g)在500mL二噁烷中的混合物中滴加2，4-二氯苯甲酰基氯(0.13mole；18.0mL)。在氮气下将该混合物加温至回流并将其加热16小时。然后将该反应用水(500mL)进行稀释，用浓盐酸将其pH中和至5，然后用乙酸乙酯将其萃取3次。将所合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并在减压下进行浓缩，得到白色固体。将该白色固体加载到硅胶色谱上，用包含0-5％甲醇的二氯甲烷进行洗脱。将包含产物的级分在减压下进行浓缩，得到标题化合物。
MS(ES)：m/e＝329.9(M++1)，327.9(M+-1)。
                        实施例111
          N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺
4-氯苯基磺酰胺(0.1mol；19.0g)和2，4二氯苯甲酰基氯(0.12mol；16.8mL)的混合物；基本根据实施例110所描述的方法来制备标题化合物。
MS(ES)：m/e＝363.9(M+)
EA：计算：C13H8Cl3NO3S：理论值：C，42.82；H，2.21；N，3.84.实测值：C，
42.56；H，2.14；N，3.76.
                   实施例112
      N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺
在15.0分钟的时间内向4-氯苯基磺酰胺(15.6g，81.4mmol)、CDI(15.82g，97.7mmol)和乙酸乙酯(300mL)在室温下的反应混合物中加入2-氯-4-溴苯甲酸(23.0g，97.7mmol)在乙酸乙酯(100.0mL)中的浆液(注意：观察到放出气体，可以通过控制浆液的添加速度来对其进行控制；在该浆液的添加结束时，该反应混合物变成溶液；可以用使用1∶1的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的HPLC或TLC对反应进行监测。然后将该反应在室温下搅拌30分钟，然后将其在60℃加热90分钟或直至观察到没有气体放出。将该反应冷却至40℃，然后向其中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(14.63mL)(所有物质一次加入)。将反应温度从40℃升至45℃。将该混合物进行搅拌直至其达到室温，然后用去离子水(400mL)将该反应淬熄。分离出顶部有机层，将其用1N HCl(300.0mL)进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20.0mL)进行洗涤。将滤液浓缩至50.0g糖浆状溶液，然后在强烈搅拌下向其中加入庚烷(250.0mL)。在加热时，形成一种白色的结晶浆液，将其回流，然后使其平衡至室温。将白色沉淀滤出，然后将滤饼用庚烷(20.0mL)进行洗涤。将沉淀在55℃下在室内真空下干燥18小时。(质量＝29.12g，收率为87.4％重量)。
将19.17g产物和1∶2的乙酸乙酯/庚烷(150.0mL)的混合物在回流下加热30分钟，然后将其冷却至室温。将灰白色的沉淀过滤出来，然后将滤饼用庚烷(50.0mL)进行洗涤。将沉淀在50℃下，在室内真空下干燥18小时。(质量＝14.93g；回收率为78％)。
ESIMS：m/e＝408(M++1)，406(M+-1)，410(M++3)。
                    实施例113
      N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺钠
在室温下，向N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺(5.2g，12.72mmol)和叔-丁基甲基醚(88.0mL)的溶液中一次加入所有的甲醇钠(0.69g，12.72mmol)。将该反应搅拌5小时，在向其中加入庚烷(88.0mL)后将其强烈搅拌60分钟。形成一种白色的沉淀，将其在正氮气气压下滤出，随后将滤饼用庚烷(2×44.0mL)进行洗涤。将滤饼干燥至半干，然后将其在130℃下，在室内真空下干燥18小时(质量＝4.4g，收率为80％重量；
1H nmr(DMSO d6)7.8-7.85(m，1H)，7.81-7.82(m，1H)，7.58-7.59(d，1H，J＝1.76Hz)，7.51-7.52(m，1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.44-7.45(d，1H，J＝1.76)7.37-7.4(d，1H).
                    实施例114
          N-[3-氯-4-氟苯基磺酰基]-3-氟-4-甲基苄脒
将在THF(0.5mL)中的3-氟-4-甲基苄脒盐酸盐(0.025g，0.133mmol)加入到3-氯-4-氟苯基磺酰氯(0.0304g，0.133mmol)中，然后向其中加入N-甲基吗啉(0.2mL)。将该反应混合物进行浓缩，然后用反相色谱对其进行色谱分析(梯度为5-95％在(0.1％在H2O中的TFA)中的(0.1％在CH3CN中的TFA)。将白色固体(16.4mg，36％)分离出来。ES阳离子MS：所观测到的[M+H]+离子：m/z 345(35Cl)和m/z347(37Cl)。
                    实施例115
         N-[3-氯-4-氟苯基磺酰基]-4-氯苄脒
用4-氯苄脒盐酸盐(0.025g，0.133mmol)和3-氯-4-氟苯基磺酰氯(0.0304g，0.133mmol)；用基本与实施例114所述方法相同的方法来制备标题化合物。ES阳离子MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 347(35Cl，35Cl)，m/z 349(35Cl，37Cl)和m/z 351(37Cl，37Cl)。
                    实施例116
       N-[3-氯-4-氟苯基磺酰基]-3-氯-4-氟苄脒
3-氯-4-氟苄脒盐酸盐(0.025g，0.133mmol)和3-氯-4-氟苯基磺酰氯(0.0304g，0.133mmol)的混合物；用与实施例115所述方法基本相同的方法来制备标题化合物。ES阳离子MS所观测到的[M+H]+离子：m/z 365(35Cl，35Cl)，m/z 367(35Cl，37Cl)和m/z 369(37Cl，37Cl)。
                    实施例117
       N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-羟基苯基磺酰胺
将4-甲氧基-苯基-4-磺酰胺(0.0608g，0.132mmol)溶解于THE(1.25mL)中并在室温下在搅拌的同时将其用氟化四丁基铵(1.0N/THF；200μL，2.0mmol)处理18小时。将该反应混合物用EtOAc(10mL)进行稀释，用饱和NH4Cl水溶液(1mL)、H2O(2×1mL)、和盐水(1mL)进行洗涤。将有机相用MgSO4进行干燥，过滤，然后通过旋转蒸发进行浓缩。(用H2O/MeOH用低压升华干燥获得一种玻璃状固体，20mg(0.058mmol，58％)。用制备HPLC进行纯化。)mp155-157℃；
                       ESI-MS m/e 344.0(M+-H)；1HNMR(d6-DMSO)7.90(d，2H)；7.68(s，1H)；7.44(s，2H)；6.90(d，2H)；3.43(br s，3H).
                    实施例118
    N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-(噻吩-3-基)-苯基磺酰胺
向N-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-碘-苯基磺酰胺(0.10mmol)在甲苯/乙醇20/1(3mL)中的溶液中加入3-噻吩硼酸(0.18mmol，0.18mL，1.0M在DMF中的溶液)和四-(三苯基膦)钯(0)(10mol％)。然后，向其中加入2M Na2CO3水溶液(0.3mL)，然后将该进行着搅拌的混合物加热至100℃，加热一夜(17小时)(Buchi Syncore***)。将该反应混合物进行浓缩(Genevac装置)，然后向其中加入水(2.5mL)和乙酸乙酯(5mL)。进行相分离，然后将水层用乙酸乙酯(3×5mL)进行萃取。这种过程是用Tecan***自动进行的。将该溶剂蒸发掉，然后将相应的粗品用HPLC进行纯化，得到标题化合物。
ESI-MS m/e 410.96/410.0[M+-H]
实施例119-130的化合物是用与实施例118所述方法基本相同的方法来进行制备的。
  实施例#                        产物     质谱数据(m/e)
119 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-(1-三氟甲基苯-4-基)苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 472.99/472.2[M+-H]
120 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-(1-氟-苯-3-基)-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 422.99/422.0[M+-H]
121 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-呋喃-2-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 394.98/394.2[M+-H]
122 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-(1-甲氧基-苯-2-基)苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 435.01/434.0[M+-H]
123 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4(1-甲氧基羰基-苯-4-基)苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 447.07/446.0[M+-H]
124 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-喹啉-8-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 456.01/455.1[M+-H]
125 N-[2，4-二氯-苯甲酰基]-3-喹啉-8-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 456.01/457.2[M++H]
126 N-[ 2，4-二氯苯甲酰基]-4-呋喃-3-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 394.98/394.0[M+-H]
127 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-吡啶-3-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 406.0[M--H]
128 N-[2，4-二氯-苯甲酰基]-3-二苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 405.1[M--H]
129 N-[2，4-二氯-苯甲酰基]-4’-甲氧基-4-二苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 435.2[M--H]
130 N-[2，4-二氯苯甲酰基]-4-硫代苯(thiophen)-2-基-苯基磺酰胺     ESI-MS m/e 411.1[M--H]
所涉及的所有化合物都可以通过口服给药获得并且一般是通过口服给药的，因此优选口服给药。但是，口服给药不是唯一的途径或甚至是唯一优选的途径。例如，对于健忘或对于口服给药很厌恶的患者而言经皮给药是十分可取的，并且为了方便或避免口服给药时所涉及的可能的并发症，优选静脉内给药途径。在特定情况中，式II的化合物还可以通过经皮、肌内、鼻内或直肠内途径进行给药。总之，可以对给药途径以任何方式进行变化，其受药物的物理性质、患者以及护理者的方便程度以及其它相关情况的限制( Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
该药物组合可以以药学领域中众所周知的方式来进行制备。该载体或赋形剂可以是可用作活性成分的赋形剂或基质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂是本领域众所周知的。该药物组合可以适于口服、吸入、胃肠外或局部应用并可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、混悬液等等的形式给药于患者。
本发明的化合物可以口服给药，例如可以与惰性稀释剂一起用于胶囊或压缩成片剂。对于口服治疗给药的目的而言，该化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等等的形式应用。这些制剂应包含至少4％本发明的化合物——活性成分，但是其可以根据特定形式来进行变化，并且其一般可方便地为该单元的4％至约70％重量。存在于组合物中的本发明化合物的量是可以获得适宜剂型的量。可以用本领域技术人员众所周知的方法来确定本发明优选的组合物和制剂。
片剂、烷基、胶囊、锭剂等等还可以包含一种或多种如下的助剂：粘合剂如聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、或明胶；赋形剂或稀释剂如：淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸二钙；崩解剂如：交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉等等；润滑剂如：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或氢化植物油；助流剂如胶体二氧化硅；润湿剂如：月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80(CAS号9005-65-6)；和甜味剂如：可以加入蔗糖、阿司帕坦或糖精或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。当该剂量单位形式是胶囊时，其除上述类型的物质外还可以包含一种液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以包含可以改变该剂量单位物理形式的其他各种物质，例如，包衣。因此，可以用糖、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或其它包衣剂来对片剂或丸剂来进行包衣。除本发明的化合物外，糖浆可以包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。用于制备这些各种组合物的物质应当是药学纯的并在所用数量中是无毒的。
用于胃肠外给药的注射液包括无菌的水性或非水性溶液、混悬液以及乳剂。水性溶液和混悬液可以包括注射用蒸馏水或生理盐溶液。非水性溶液和混悬液可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如乙醇或聚山梨醇酯80。除惰性稀释剂外，注射剂还可以包括另外的成分：例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助剂如有助于溶解的物质(例如谷氨酸或天门冬氨酸)。其可以通过例如使其通过截留细菌的过滤器进行过滤、通过在组合物中混入灭菌剂或通过辐射来进行灭菌。其还可以被制备成无菌固体组合物的形式，该组合物可以使用前立即溶解于无菌水或一些其它注射用无菌稀释剂(稀释剂们)中。
式II的化合物一般在很宽的剂量范围内都有效。例如，每天的剂量一般为约10至约300mg/kg体重。在一些情况中，低于上述剂量范围下限的剂量水平可能就足够了，而在其它情况中可以使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，因此，上述剂量范围不是要以任何方式对本发明的范围进行限制。应当清楚的是，实际给药的化合物的量将由医生根据相关情况来决定，所说的相关情况包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给药的实际化合物或化合物们、各患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度。
HUVEC增殖的抑制
将人脐静脉内皮细胞(HUWEC；BioWhittaker/Clonetics，Walkersville，MD)培养在内皮细胞生长基质(EGM)中，该基质包含带有牛脑提取物的基础基质(EBM)、人表皮生长因子、氢化可的松、庆大霉素、两性霉素B和2％胎牛血清。对于试验而言，将带有0.5％胎牛血清的在EBM(200μl)中的HUVEC(5×103)加入到96孔细胞培养板中并将其在37℃和潮湿的5％二氧化碳/空气下培养24小时。将试验化合物用二甲基亚砜(DMSO)连续进行稀释，使其浓度为0.0013至40μM，然后将其以20μl的量加入到孔中。然后将用100μL/ml储备液所制备的人血管内皮生长因子(VEGF)(在各孔中为20ng/mL；R & DSystems，Minneapolis，MN)加入到各孔中，其中所说的储备液是在含0.1％胎牛血清的磷酸盐缓冲的生理盐水中。将HUVEC在37℃和潮湿的5％二氧化碳/空气下培养72小时。向各孔中加入WST-1细胞增殖剂(20μl；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)并将该板送回再培养1小时。在440nm下对各孔的吸收进行测定。由用或未用VEGF进行处理的孔的吸收度除以由设定为零和1.0的对照孔所得的吸收值来确定生长分数。在这种试验中对所列举的化合物进行了试验，其都表现为IC50≤1.0μM。
大鼠角膜微囊试验
在开始吸入2-3％的异氟烷/氧前20分钟将Fisher344雌性大鼠(145-155)克；Taconic，Inc.，Germantown，NY)用乙酰丙嗪(2.5mg/kg，ip)进行麻醉。用一种循环热水垫来维持其体温。用一种眼科操作显微镜(OMS.75 Operating Microscope，TopCon Corporation，日本)来进行手术。用一种解剖刀刀刃(#15)就在眼中心的侧面做一个垂直的一半厚度的线形角膜切口。用该解剖刀刀刃的尖端轻轻将离边缘最近的角膜的较高的角膜层进行底切。用角膜剪刀在角膜上通过钝器解剖形成一个囊(Roboz，Rockville，MD)。用20号针形冲头将硝基纤维素滤纸(0.45μm，Millipore，Bedford，MA)切成小圆片。在冰上，将该片在2μl人VEGF溶液(0.82μg/μl；R & D Systems)或人基础成纤维细胞生长因子(0.20μg/μl；R & D Systems)中浸泡10分钟。用镊子将充满血管生成因子(VEGF或bFGF)的小片***到该角膜囊中，使得该小片牢固地覆盖住角膜上皮。在圆片移植后1至10天期间，用实施例110的化合物，通过使用管饲法将在磷酸盐缓冲的盐水中的化合物每天一次地进行口服给药(160mg/kg)来对动物进行处理。在植入圆片后第7天和14天对眼睛进行照相。为了进行照相，将动物用硫酸阿托品(AmTech Group，Inc.，Phoenix Scientific，Inc.，St.Joseph，MO)进行局部处理以散瞳并用2-3％异氟烷/氧对其进行麻醉。用眼科显微镜对眼睛进行照相并用Image Pro-Plus软件对图象进行储存。通过将感兴趣的区域转化成对照度高的黑白反象并进行如测定血管区那样对亮象素计数来对图象进行分析。数据是得自至少6只眼睛的图像。实施例110的化合物是VEGF诱导的新血管形成的十分有效的抑制剂，但是其不是bFGF-诱导的新血管形成的有效抑制剂。
HCT116结肠癌细胞生长抑制
人HCT116结肠癌细胞在另外添加有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI1640介质(GibcoBRL，Grand Island，NY)中长成单层培养物。将位于指数生长相的HCT116细胞与各种浓度的试验化合物在37℃和5％二氧化碳/空气下接触72小时。在与该物质进行接触后，将细胞用0.9％磷酸盐缓冲盐水进行洗涤。如上所述的用WST-1细胞增殖试剂对生长抑制进行测定。将结果表示为受试细胞与对照培养物相比的生长分数。对本发明有代表性的化合物对抗人结肠癌HCT116肿瘤细胞的功效进行了试验。将得自这些试验的数据概括地列于表1。
                    表I
  实施例 IC50(μM)    实施例 IC50(μM)
    1   4.2     62   19.3
    3   2.5     63   24.7
    5   3.8     64   18.2
    6   4.0     70   16.9
    9   1.7     73   8.3
    10   12.1     79   5.2
    11   5.5     80   12.3
    14     40.0     81     11.3
    15     10.4     82     12.4
    16     3.8     86     1.6
    17     15.8     87     5.5
    18     9.3     88     4.8
    20     2.4     89     4.8
    21     30.4     90     4.5
    23     15.9     92     17.4
    24     37.1     93     18.1
    25     9.6     94     3.6
    26     6.1     95     4.3
    30     10.1     96     34.7
    32     7.8     97     7.0
    33     7.8     98     13.0
    34     16.5     99     33.5
    35     17.0     100     9.2
    36     28.4     101     12.4
    37     15.5     102     6.3
    38     13.9     103     11.9
    41     14.5     104     22.2
    42     3.3     105     14.8
    44     18.7     106     4.6
    45     20.7     108     16.0
    46     4.8     109     25.1
    47     8.7     110     3.5
    49     14.7     111     15.0
    50     10.5     112     2.8
    51     26.7     115     33.6
    53     11.2     116     5.9
    55     9.5     117     12.4
    56     16.8     121     24.5
    57     5.0     122     25.8
    59     15.0     123     37.7
    60     6.6     124     5.6
    61     14.2     126     18.5
常规鼠科动物肿瘤和人肿瘤异种移植试验
对移植到小鼠体内的肿瘤的抑制是一种公认的研究抗肿瘤功效的方法(Corbett，等人， 用于筛选和临床前试验的体内方法；用于药物发 现的啮齿动物实体瘤的应用，抗癌药物研究指南：临床前筛选，临床试验，和批准，B.Teicher(ed)，Humana Press Inc.，Totowa，NJ，第5章，75-99页(1997)；(Corbett，等人，Int.J.Pharmacog.，33，增刊，102-122(1995))。鼠科动物肿瘤或人异种移植物的移植基本上如Corbett在 用于筛选和临床前试验的体内方法；用于药物发现的啮齿 动物实体瘤的应用所述方法来进行。简单地说，将鼠科动物肿瘤和人异种移植物(xenograph)用12号套管针植入物或进行了计数数目的细胞进行皮下移植。套管针***物的位置位于沿着小鼠一侧的腋窝和腹股沟区域之间的中间。在将肿瘤片段排出之前，将该套管针朝着腋窝在皮下滑行约3/4英寸，在将套管除去时对皮肤进行挤压。或者，将由供体肿瘤brie制备的人肿瘤细胞(5×106个细胞)皮下移植到雄性或雌性裸鼠的后腿上(Charles River)。将在基质中的试验化合物或仅将基质通过静脉内推注(iv)、腹膜内注射(ip)、或口服管饲(po)来进行给药。在各实验中，各治疗组以及未进行治疗的对照组都是每组由5只动物组成。在实验期间(60-120天)，通过每周两次地对肿瘤体积进行测量来对皮下的肿瘤反应进行监测。象一般毒性测定时所作的那样对体重进行测定。在实验期间通过测定各治疗组的中间肿瘤重量并计算肿瘤生长延迟而来对皮下的肿瘤数据进行分析，其中所说的肿瘤生长延迟是治疗组肿瘤到达500或1000mm3的体积所需天数与对照组所需天数的差异。
基本如上所述的那样对实施例110的化合物对抗各种鼠科动物和人肿瘤的作用进行了试验。将得自这些试验的数据概括地列于表II-XIII中。在下面的段落中对各实验中所测定的参数进行了概括。
肿瘤重量(mg)＝(a×b2)/2其中a＝肿瘤长度(mm)和b＝肿瘤宽度(mm)。
肿瘤生长延迟＝T-C其中T是治疗组肿瘤达到预定大小所需的中间(median)时间(天数)，C是对照组肿瘤达到预定大小所需的中间时间(天数)。这种计算中不包括肿瘤消失的存活者，将其在表中单独列出( 肿瘤消失)。
Log杀死＝肿瘤生长延迟/(3.32)(Td)
其中肿瘤生长延迟的定义如上，Td是肿瘤体积加倍的时间(天)，是用对照组对数生长中的肿瘤(100-800mg范围)的对数-线性生长图拟合最好的直线来进行估算的。
％T/C质量-当对照组肿瘤大小到达约700至1200mg(中间组)时对治疗和对照组进行测量。测定了各组的中间肿瘤重量(包括零)。百分比表示的T/C值表示了抗肿瘤效力。认为T/C≤42％具有显著的抗肿瘤活性。认为T/C＜10％是表现出十分显著的抗肿瘤活性。
体重损失最低点-认为体重损失最低点(组的均值)高于20％或药物死亡高于20％表明在单病程试验中毒性很大的剂量。
活性等级-活性等级是得自下表的Log杀死：
抗肿瘤活性     Log杀死     活性等级
    高活性     ＞2.8     ++++
    2.0-2.8     +++
    1.3-1.9     ++
    0.7-1.2     +
    无活性     ＜0.7     -
                                                     表II
                                             早期鼠科动物结肠腺癌-38
                                           (BDF/雄性小鼠，CRL-Raleigh)
总剂量(mg/kg) 最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在144天时没有肿瘤 活性等级
  0   +6.3％     0/5   -   -   -   0/5   -
  1200a   -5.2％     0/6   0％   全部治愈   ＞4.5   6/6   ++++
  920b   +7.7％     0/5   0％   全部治愈   ＞4.5   5/5   ++++
  272c   +3.1％     0/5   0％   全部治愈   ＞4.5   5/5   ++++
a在第3天以80mg/kg；第4天以160mg/kg；第5天以240mg/kg的剂量IV给药；和在第7-9天以120mg/kg/注射BID给药。
b在第3天以40mg/kg；第4天以80mg/kg的剂量IV给药；和在第5-9天以160mg/kg/注射QD给药。
c在第3天以20mg/kg；第4天以40mg/kg的剂量IV给药；和在第5-6天以106mg/kg/注射QD给药。
                                                    表III
                                            早期鼠科动物乳腺癌-16/C
                                           (C3H雌性小鼠，CRL-Kingston)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在14天时没有肿瘤 活性等级
  0   +0.0％   0/5 -   -   -   0/5   -
  稀释的输入物   +10.8   0/4 60％   0.7   0.22   0/4 -
  560a   死亡   5/5 -   死亡   -   0/5   死亡
  560b   +10.9％   0/4 37％   2.0   0.6   0/4   ±
  680c   +7.6％   0/5 39％   2.5   0.75   0/5   +
a在第3天3小时内以560mg/kg的剂量通过IV输注进行给药。
b在第3天和第7天以280mg/kg的剂量通过IV输注进行给药。
c在第3-6天以80mg/kg/注射的剂量IV给药；在第7-9天120mg/kg/注射来进行给药。
                                                    表IV
                                             早期人结肠腺癌-HCT116
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在115天时没有肿瘤 活性等级
  0   -4.2％   -   -   -   -   0/5   -
  560a   -4.0％   0/5   0％   56   6.7   2/5   ++++
  280b   0％   0/5   0％   28   3.4   2/5   ++++
a在第3、4、5和9天以140mg/kg/注射的剂量IV给药。
b在第3、4、5和9天以70mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                      表V
                                       早期红豆杉醇敏感的人结肠腺癌#15/0
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在151天时没有肿瘤 活性等级
  0   +4.3％   0/5     -   -   -   0/5   -
  420a   0％   0/5     0％   33.5   5.0   1/5   ++++
a在第3、5和7天以140mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                      表VI
                                              早期鼠科动物鳞状肺LC-12
                                           (Balb/C雌性小鼠，NCI-Kingston)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在174天时没有肿瘤 活性等级
  0   +6.5％   0/5   -   -   -   0/5   -
  640a   0％   0/4   14％   12.5   1.7   0/4   ++
  1391b   +1.6％   0/5   20％   15.5   2.1   0/5   +++
a在第4、6、8和10天以160mg/kg/注射的剂量IV给药。
b在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28天以107mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                    表VII
                                              早期人***LNCaP
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在185天时没有肿瘤 活性等级
  0   +3.9％   -   -   -   -   0/5   -
  840a   +5.6％   0/5   0   60b   7.2b   4/5   ++++
a在第3、5、7、9、10和11天时以140mg/kg/注射的剂量IV给药。
b一只小鼠。
                                                  表VIII
                                              末期人乳腺WSU-Br-1
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在179天时没有肿瘤 活性等级
    0   +3.9％   -   -   -   -   0/5   -
    725a   +3.9％   0/5   0％   57   2.9   2/5   ++++
    500b   +14％   0/5   0％   39   2.0   2/5   ++++
a在第11-13天和19-20天以145mg/kg/注射的剂量IV给药。
b在第11-13天和19-20天以100mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                    表IX
                                                早期人卵巢BG-1
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在176天时没有肿瘤 活性等级
    0   0％   -   -   -   -   0/5   -
    870a   -2.0％   0/5   0％   30.5   3.7   1/5   ++++
    600b   -3.0％   0/5   0％   30   3.6   0/5   ++++
a在第3-5和9-11天以145mg/kg/注射的剂量IV给药。
b在第3-5和9-11天以100mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                        表X
                                                早期鼠科动物结肠癌-26
                                           (Balb/C雌性小鼠，NCI-Kingston-CRL)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在31天时没有肿瘤 活性等级
    0   +1.8％   0/5   -   -   -   0/5   -
    1600a   +15％   0/5   34％   15   2.2   0/5   +++
    1305b   +15％   0/5   28％   6   0.9   0/5   +
    1740c   +17％   0/5   34％   14   2.1   0/5   +++
a在第1、3、5、7、13、15、17和21天以100mg/kg/注射的剂量IV BID给药。
b在第1、3、5、7、9、13、15、17和19天以145mg/kg/注射的剂量IV给药。
c在第1、2、3、7、8、13、14、16、18和20-22天以145mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                    表XI
                                           早期人鳞状细胞肺癌MRI-H165
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在55天时没有肿瘤 活性等级
    0   0％   -   -   -   -   0/5   -
    600a   -2.1％   0/5   0％   31   3.7   0/5   ++++
a在第3-5和10-12天以100mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                   表XII
                              早期的对红豆杉醇有抗药性的人结肠腺癌#15/MDR
                                           (Balb/C SCID雌性小鼠，NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在38天时没有肿瘤 活性等级
  0   0％   0/5 -   -   - 0/5   -
  500a   +2.1％   0/5 10％   11   1.4 0/5   ++
a在第3-5和13-14天以100mg/kg/注射的剂量IV给药。
                                                       表XIII
                               早期末期的鼠科动物结肠腺癌-38 BY IV，PO，SC和IP途径给药
                                           (Balb/C雌性小鼠，CRL-Raleigh-NCI)
总剂量(mg/kg)   最低点的体重损失％ 药物致死 ％T/C质量   生长延迟(天数) Log杀死 在161天时没有肿瘤 活性等级
  0   +6.5％     -   -   -   0/5   -
  450IVa   +8.9％     0/5     0％   18   2.4f   2/5   ++++
  780POb   +9.7％     0/3     0％   全部治愈   ＞4.5   3/3   ++++
  450POc   +6.8％     0/3     0％   22.5   3.0f   2/3   ++++
  450SCd   +13.2％     0/2     5.7％   10.5   1.4f   1/2   ++/++++g
  450IPe   +8.3％     0/2     3.7％   17   2.2f   1/2   +++/++++g
a在第5、7和9天以150mg/kg/注射的剂量IV给药。
b在第5、7和9天以260mg/kg/注射的剂量口服给药。
c在第5、7和9天以150mg/kg/注射的剂量口服给药。
d在第5、7和9天以150mg/kg/注射的剂量皮下给药。
e在第5、7和9天以150mg/kg/注射的剂量IP给药。
f仅仅杀死重新生长的肿瘤的Log值(中值)。
g研究中每只小鼠的活性等级。在各研究中一只小鼠被治愈，表示“++++”等级。其它活性等级是用在研究中对其它小鼠所计算的Log杀死为基础的。

Claims (9)

1.一种式I的化合物：
Figure A0281151000021
其中：
X是O或NH；
R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、或***基；
R2是氢、卤素、氰基、CF3、C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基；
R2a是氢或C1-C4烷氧基；
R2b是氢或C1-C6烷基，前提是R2a和R2b中的至少一个是氢；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、或硝基；
R3a是氢、卤素、或C1-C6烷基，前提是当R3a是C1-C6烷基时，R3是氢并且R4是卤素；和
R4是卤素、C1-C6烷基、或CF3，前提是R3和R4中仅有一个可以是C1-C6烷基并且前提是当R4是卤素或C1-C6烷基时R3和R3a中仅有一个是氢；或其可药用的碱加成盐，前提是：
a)当R3和R4都是氯并且R2是氢时，R1是溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3，硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、或***基；
b)当R3和R4都是氯并且R1是氢时，R2是溴、氟、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R2a、和R2b是氢并且R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、和***基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所说的化合物是可药用的碱加成盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所说的可药用的碱加成盐是钠盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其是N-[2-氯-4-溴苯甲酰基]-4-氯苯基磺酰胺或其碱加成盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氯苯甲酰基]苯基磺酰胺或其碱加成盐。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中所说的碱加成盐是钠盐。
8.一种治疗哺乳动物敏感瘤的方法，其包括给需要进行该类治疗的哺乳动物使用瘤细胞溶解有效量的式II的化合物：
其中：
X是O或NH；
R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、或***基；
R2是氢、卤素、氰基、CF3、C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基；
R2a是氢或C1-C4烷氧基；
R2b是氢或C1-C6烷基，前提是R2d和R2b中的至少一个是氢；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、或硝基；
R3a是氢、卤素、或C1-C6烷基，前提是当R3a是C1-C6烷基时，R3是氢并且R4是卤素；和
R4是卤素、C1-C6烷基、或CF3，前提是R3和R4中仅有一个可以是C1-C6烷基并且前提是当R4是卤素或C1-C6烷基时R3和R3a中仅有一个是氢；或其可药用的碱加成盐。
9.一种药物制剂，它包含式I I的化合物或其可药用的碱加成盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂：
Figure A0281151000041
其中：
X是O或NH；
R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4烷氧基)羰基、硝基、叠氮基、O(SO2)CH3、N(CH3)2、羟基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、或***基；
R2是氢、卤素、氰基、CF3、C3-C6烷基、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷氧基、苯基、或喹啉基；
R2a是氢或C1-C4烷氧基；
R2b是氢或C1-C6烷基，前提是R2a和R2b中的至少一个是氢；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、或硝基；
R3a是氢、卤素、或C1-C6烷基，前提是当R3a是C1-C6烷基时，R3是氢并且R4是卤素；和
R4是卤素、C1-C6烷基、或CF3，前提是R3和R4中仅有一个可以是C1-C6烷基并且前提是当R4是卤素或C1-C6烷基时R3和R3a中仅有一个是氢。
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