DE60212365T2 - Medizinische zusammensetzungen zur behandlung oder vorbeugung eines funktionellen vitamin b12 mangels - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen eines funktionellen Vitamin B12 Mangels bei einem Individuum und eine medizinische Zusammensetzungen für die Benutzung bei diesem Verfahren. Solch ein funktioneller B12 Mangel kann als Demenz, eine andere neuropsychiatrische Abnormalität und/oder Gefässerkrankungen vorliegen.
  • Homocystein ist eine intermediäre Aminosäure, abgeleitet vom Ausfall von Methyonin. Seine Serumwerte steigen in Personen an, welche Folat, Vitamin B12- (Cobalamin) und Pyridoxinmängel und genetisch defekte Enzyme, involviert in ihren Stoffwechsel, aufweisen. Hyperhomocysteinemia, dieser Ausdruck wird einer erhöhten Blutkonzentration von Homocystein im Blut gegeben, ist verbunden mit einer cardiovaskulären, peripheral vaskulären und cerebrovaskuläre Erkrankung. Es wurde eine mögliche Rolle für Hyperhomocysteinemia in der Äthiologie der Alzheimerschen Erkrankung (AD) postuliert. Unterstützung für dieses kommt von mehreren neueren Untersuchungen (1, 2, 3, 4). Vielleicht ist die am zwingendsten von diesen, die Fallkontrolluntersuchung von histologisch bestätigten AD Patienten und altersbedingten Kontrollen, welche ein 4,6 fach erhöhtes Risiko von AD in Personen mit Serum-Homocystein > 14 mikromol/L, verglichen mit solchen mit Serum-Homocystein weniger als 11 mikromol/L (2), zeigen. Kürzlich hat eine wichtige, vorausblickende Beobachtungsstudie von einer Gruppe von 1.092 älteren Subjekten in der Framingham Studie erheblich den Beweis für eine Verbindung zwischen Plasmahomocystein-Wert und Demenz bestärkt (4). In dieser Studie war ein erhöhter Plasmagesamthomocystein-Wert ein unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung von klinischer Demenz, wobei die meisten Fälle von dieser durch AD verursacht werden. Nach einem mittleren Zeitraum von acht Jahren von Nachuntersuchen hat sich Demenz bei 111 Subjekten entwickelt. Das Risiko von AD war fast verdoppelt, für diejenigen mit den höchsten Plasmahomocystein-Werten; eine 5 μ mol Erhöhung von Plasmahomocystein erhöhte das Risiko von AD um 40%. Die oben erwähnten Untersuchungen zeigen, das Homocystein auch mit kognitiven Ergebnissen (Wahrnehmungsergebnissen) bei AD und vaskulärer Demenz korrelieren. Ferner scheint es ein unabhängiger Prädiktor des kognitiven Verfalls von gesunden älteren Menschen zu sein (5).
  • Ein Mangel von Cobalamin im Gewebe ergibt auch eine erhöhte methylmalonische Säure. Ein erhöhter Wert von methylmalonischer Säuren wurden auch im Serum von Patienten mit AD aufgezeigt, bei denen angenommen wurde, dass sie an einem methabolischen Cobalamin-Mangel leiden (6). Erhöhtes Serum-Homocystein und methylmalonische Säure werden auch mit neurologischen und psychiatrischen Anzeichen und Symptomen (zum Beispiel geschädigten Vibrationsempfinden, Parästhesie, geschädigtem Positionsempfinden, geschädigtem Berührungs- oder Schmerzempfinden, diabetischer Neuropathie, Ataxie, abnormalen Gang, verminderten Reflexen und Muskelkraft, Schwäche, Müdigkeit) und verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Funktionsstörungen, einschliesslich chronischem Müdigkeitssyndrom, depressiver Krankheit und multipler Sklerose in Verbindung gebracht, was anzeigt, das Cobalaminmangel üblicherweise mit solchen Funktionsstörungen verbunden ist (7), Interessanterweise sind übliche hämatologische Anzeichen von Cobalaminmangel einschliesslich Anämie und Makrocythaenia gewöhnlich in diesen Patienten nicht vorhanden.
  • Früher wurden Personen mit einem occlusiven vaskulären Leiden oder AD mit Folsäure, einem Folat oder einem Derivat davon und, optional Vitamin B12 behandelt (US Patent Nr. 6,127 370 Smith et al.). Es wurde jedoch nicht immer entdeckt, dass die Verabreichung von solchen Zusammensetzungen an Patienten, welche an Hyperhomocysteinemie leiden, die Symptome vollständig lindern, welche mit solch erhöhten Werten an Homocystein verbunden sind. Der Beweis, bezogen auf das oben Gesagte (1, 2, 3, 4, 5) zeigt klar, dass ein metabolischer Nachweis für B12 Mangel in Verbindung mit AD vaskulärem Leiden, altersbezogener kognitiver Abnahme und verschiedenen neuropsychatrischen Funktionsstörungen vorhanden ist, obgleich der exakte Mechanismus, welcher diese Verbindung untermauert, bis heute unklar geblieben ist.
  • Der Erfinder zeigt, dass in Patienten mit AD ein metabolischer Nachweis von B12 Folat-Mangel, der durch Hyperhomocysteinemie reflektiert wird, ansteigt, unabhängig von dem Ernährungszustand (wie durch den Körpermassindex bestimmt) und nicht verbunden ist mit hämatologischen Abnormalitäten, die bei Malabsorption von B12 oder Folat auftreten würden. Ferner ist der Mangel nicht mit einem niedrigen Wert von Folat in roten Blutzellen verbunden, was wieder eine normale Aufnahme/Absorption anzeigen würde, sondern ist verbunden mit erhöhten Blutwerten von Cystein, was eine erhöhte Transsulfuration von Homocystein zeigt. Dies identifiziert den biochemischen Ort, der Hyperhomocysteinemie, wie sie bei einem Remethylathionsmangel mit einem kompensierenden erhöhten Fluss via den Transsulfurationsweg ansteigt. Zusätzlich sind Blutwerte von Glutathion, ein Schlüsselantioxidant, umgekehrt verbunden mit der Schwere der Krankheit.
  • Zusammen genommen zeigen die oben erwähnten Fundstellen, dass Patienten mit AD einen „funktionellen" Vitamin B12 Mangel haben, eher als einen „klassischen Mangel", der von einer geschädigten Absorption des Vitamins, (zum Beispiel von perniziöser Anämie) herrührt. Kürzlich wurde ein weiterer tragender Beweis für einen funktionellen Vitamin B12 Mangel in AD Patient publiziert (8). Dieser zeigt klar eine Beziehung zwischen oxidativem Stress und erhöhter Konzentration von Homocystein im Plasma und cerebrospinaler Flüssigkeit von Patienten mit AD. Vaskuläres Endothelium und neuronales Gewebe ist besonders empfindlich gegen oxidativen Stress. Die Auswirkungen von solchem Stress auf den intrazellularen Stoffwechsel von Vitamin B12 bewirken den funktionalen Mangel. Sowohl Endothelium als auch Neuronen benötigen einen intakten Transsulfurations-pathway, was ihre Fähigkeit beeinträchtigt, dass Antioxidant Gluthathion aufzubauen. Beide Gewebe benötigen auch alternative Einrichtungen, um Homocystein zu Betain zu remethyliren, nämlich Betain: Homocystein-Methyltranspherase (9). Ein erhöhter zellularer Export von Homocystein ist deshalb der einzige Weg, der für diese Gewebe gangbar ist, wenn die Methioninsynthase-Reaktion durch oxidativen Stress geschädigt ist.
  • Der „funktionelle" Vitamin B12, Mangel, der in Folge der Auswirkungen des oxidativen Stresses im B12 Stoffwechsel erscheint, wie durch den Erfinder erkannt, kann durch erhöhte Blutwerte von Homocystein und/oder Methylmalonischer Säure und/oder tiefen Werten von B12 im Gesamtserum und/oder tiefen Werten des B12 Trägerproteins Holo-Transcobalamin aufgedeckt werden. Ein funktionaler Vitamin B12-Mangel tritt auf in Abwesenheit von darstellbarer Mallabsorption des Vitamins und auch gewöhnlich in Abwesenheit von damit einhergehenden hämatologischen Abnormalitäten auf. Das Erkennen dieses funktionalen Mangels hat es dem Erfinder ermöglicht, ein Verfahren und eine Zusammensetzung für das Behandeln und/oder Vorbeugen von Symptomen zu finden, die damit einhergehen.
  • Weiterer Stand der Technik wird nachfolgend erwähnt:
    • • GB 945772 (Merck & Co) beschreibt die Verwendung von Cobalamin-Glutathion bei der Behandlung von bösartiger Anämie zur Steigerung der Absorption oder der biologischen Erhältlichkeit von Vitamin B12.
    • • WO 0043013 (Bindels J. G. et al.) bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung der Unannehmlichkeit, welche eine Kombination von Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 aufweist.
    • • EP 0891719 (Nutricia NV) offenbart eine Zusammensetzung für die Behandlung von neuralen Funktionsstörungen, wie Parkisonsche Krankheit. Die Zusammensetzung umfasst Vitamin B6 und NAC.
    • • WO 0056295 (Kilgowan Limited) bezieht sich auf eine orale Kombination von Hydroxocobalamin und Folsäure zur Behandlung von Vitamin B12 Mängeln.
    • • WO 0126642 (Bechthold J. C. et al.) beschreibt verschiedene Zusammensetzungen für die Behandlung von neuralen Verhaltensstörungen, welche Cobalamin in Kombination mit alkalisch oder positiv geladenen Amonosäuren und ungeladenen Aminosäuren umfasst.
    • • Gottfries C G „Pharmalogical treatment strategies in Alzheimer type dementia" European Neuropsychopharmacology. Vol. 1, no. 1, 1990, Seiten 1–5, XP001027716 ISSN: 0924-977X. Diese Veröffentlichung bezieht sich auf die gemeinsame Verabreichung von Vitamin B12 und Adensoyl Methyonin für ihre Aktivität als Methylspender mit der optionalen Verwendung von Acetylcamitin, um eine möglicherweise toxische Propionylgruppe zu entfernen.
    • • McKenna B, Weir D G and Scott J M. "The induction of functional vitamin B12 deficiency in rats by exposure to nitrous oxide". Biochimica et Biophysica Acta 1980; 628: 341–321. Eine Studie der Inaktivierung von Vitamin B12 durch Stickoxid, um Tiere zu produzieren, die einen funktionalen Mangel an Vitamin B12 aufweisen, einschliesslich der Beobachtung, dass die Hemmung nur teilweise reversibel ist durch die Versorgung mit Cyanocobalamin (Vitamin B12).
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von funktionellem Vitamin B12 Mangel in einem Individuum darzustellen, welcher eventuell vorhanden sein kann als Demenz, andere neuropsychiatrische Abnormalität und/oder vaskuläres Leiden. Solche Symptome werden als eine Konsequenz des oxidativen Stresses auf biochemischen Wegen erzeugt.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine verbesserte medizinische Zusammensetzung zur Benutzung bei der Behandlung oder Vorbeugung von funktionellem Vitamin B12 Mangel in einer Individuum darzustellen, welcher eventuell vorhanden sein kann, als Demenz, andere neuropsychiatrische Abnormalität und/oder vaskuläres Leiden.
  • Demgemäss zeigt die vorliegender Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung eines funktionellen Vitamin B12 Mangels in einem Individuum, wobei die Zusammensetzung folgendes umfasst:
    • i) eine Thiolatocobalaminverbindung zur direkten Zuführung einer Kobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Liganden eines intrazellulären Cobalamin-Moleküls;
    • ii) Vitamin B12 oder ein Dervat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycobalamin, Methylcobalamin und Adenosylcobalamin, in Kombination mit Glutathion oder einem Vorläufer davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Acetylcstein, L-Taurin, L-Methionin, S-Adenosylmethionin, L-α-Oxothiazolidin-4-carboxylat, L-γ-Glutamyl-L-Cysteinylglycylethylester, γ-Glutamylcystein und Cystein und Cysteinylglycin, zur indirekten Zuführung einer Kobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Liganden eines intrazellulären Cobalamin-Moleküls; wodurch die intrazelluläre Verarbeitung von Cobalaminen erleichtert wird.
  • Die Cobald-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Liganden des Cobalamin Moleküls kann direkt dadurch erzeugt werden, dass eine therapeutische Menge eines Thiolatocobalamin verabreicht wird, welches bereits die Kobalt-Schwefel-Bindung enthält oder indirekt durch die Verabreichung von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) oder einem Derivat davon, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxycobalamin, Methylcobalamin und Adenosylcobalamin mit einem Schwefel enthaltenden Molekül besteht, wie bspw. Glutathion oder einem Vorläufer davon.
  • Die medizinische Zusammensetzung kann eine intrazellulare Verarbeitung von Cobalamin in Geweben erleichtern, welche unter oxidativem Stress leiden, insbesondere neuronalem Gewebe und vaskulärem Endothelium.
  • Eine geeignetes Thiolatocobalamin kann vorgesehen werden, um direkt eine Kobalt-Schwefel-Bindung zu liefern, einschliesslich der bevorzugten Zusammensetzung Glutathionylcobalamin (CAS: 129128-04-7) und darauf bezogene schwefelenthaltende Cobalamine, welche die allgemeinen Formen Coα-[α-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Coβ-Ligandyl) Cobamid aufweisen, bei welchem die obere β-axiale Ligandgruppe zu dem Cobamid durch eine Schwefel-Kobalt-Bindung koordiniert ist, wie bspw. (jedoch nicht darauf beschränkt) Sulphitocobalamin (Syn-Sulphitocobalamin; CAS: 15671-27-9), Cysteinylcobalamin (CAS: 60659-91-8), Cyclohexylthiolatocobalamin und Pentafluorophenylthiolatocobalamin.
  • Die medizinische Zusammensetzung gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst bevorzugt Vitamin B12 oder anderes Cobalamin, wie oben definiert, und N-Acetylcystein.
  • Die medizinische Zusammensetzung ist besonders geeignet zur Erleichterung der Verarbeitung von Cobalamin in neuronalen Geweben und vaskulärem Endothelium, welches anfällig gegen die Wirkungen von oxitativem Stress sind.
  • Es wird bevorzugt, dass eine kombinierte Behandlung von einem Thiolatocobalamin, Glutathion, einem Glutathion Vorläufer und/oder Cobalamin auch bei dem Individuum angewendet werden kann.
  • Zusätzlich kann die medizinische Zusammensetzung auch zusammen mit anderen Verbindungen verabreicht werden, um sie in ihrer therapeutischen Wirkung gegen neuropsychiatrische und/oder vaskuläre Erkrankungen zu unterstützen. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung zusammen mit anderen Faktoren angewendet werden, die im Stoffwechsel von Homocystein involviert sind, wie bspw. Volat oder Vitamin B6. Die Zusammensetzungen können auch zusammen angewendet werden mit einem Methylgeber, wie bspw., jedoch nicht darauf beschränkt, Folsäure, Methyl-Folat, S-Adenosylmethionin, Betain, Cholin und Carnitin.
  • Irgendeine geeignete Art der Verabreichung kann benutzt werden, bspw. (jedoch nicht darauf begrenzt) eine orale, sublinguale, intravenöse und parenterale Verabreichung.
  • Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und um klarer zu zeigen, wie sie effektiv ausgeführt wird, wird nun Bezug genommen auf die folgenden Beispiele, bei welchen Beispiel 1 die Beziehung zwischen Homocystein, hämatologischen Indizes und Demenz-Dauer bei Patienten mit klinisch diagnostizierter Alzheimerscher Krankheit (AD) untersucht, Beispiel 2 die Auswirkungen von einer gemeinsamen Verabreichung von einem Gluthation Vorläufer (N-Acetyl-Cystein oder α-Liponsäure) und Hydroxocobalamin (ein Derivat von Vitamin B12) bei Patienten mit einem funktionalen Vitamin B12 Mangel und Leiden an einer neuropsychiatrischen Abnormalität untersucht, und Beispiel 3 den Beweis für einen funktionalen Vitamin B12 Mangel bei Patienten mit DSM-IV-Kriterien für beginnende degenerative Demenz vom Typ Alzheimer liefert und seine Beziehung zur kognitiven Auswirkung untersucht, und unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnung, bei welchen
  • 1 einen beginnenden Aktivierungszyklus der Methionin-Synthase-Reaktion zeigt;
  • 2 die Reaktivierung von Cob(II)-alamin durch eine Methionin-Synthase-Reduktase zeigt;
  • 3 den Transulfurations-pathway zeigt, wobei Homocystein in Glutathion (GSH) umgewandelt wird;
  • 4 die Auswirkung von oxidativem Stress auf einen Homocysteinabfluss und seine Auswirkung auf neuronalen und vaskulären endothelialen Cobalamin-Stoffwechsel zeigt; und
  • 5 ein Streudiagramm ist, welches die Beziehung zwischen ADAS-Cog Zahl und Plasmaglutathion in Patienten mit DSM-IV-Kriterien für beginnende degenerative Demenz vom Typ Alzheimer (gefüllte Kreise) und Kontrollpersonen (offene Kreise) zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Erkennung der Auswirkung von Hyperhomocysteinemie in einem pathogenen Mechanismus üblich für die Entwicklung von AD, vaskulärer Erkrankung und Alterung. Insbesondere wurde herausgefunden, dass dieser Mechanismus sich auf den Einfluss Umgebungsredoxstatus auf Schlüsselenzyme von Homocystein-Stoffwechsel bezieht. Eine unvermeidbare Auswirkung auf diesen Mechanismus ist eine abweichende intraneuronale und intraendotheliale Verarbeitung von Cobalaminen durch die β-Ligandtransferase und die Cobalaminreduktaseenzyme. Pharmazeutische Zubereitungen von Cobalamin in heutiger Benutzung, wie bspw. Hydroxocobalamin (CAS): 13422-51-0, Zyano-Cobalamin („Vitamin B12" CAS-68-19-9) Methylcobalamin (CAS: 13422-55-4) und Adenosylcobalamin („Coenzyme B12" CAS: 13870-90-1) können nicht bei neuronalem oder vaskulärem Endothelium in Folge ihres Mangels an entscheidender Co-S Bindung benutzt werden, da sie zu dieser besonderen metabolischen Sperre führt. Die Verabreichung von Glutathionylcobalamin oder entsprechender Cobalamine der allgemeine Formel Coα-[α-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Coβ-Ligandyl)Cobamid, in welcher die obere β-axiale Ligand-Gruppe zu dem Cobamid koordiniert ist durch eine Schwefel-Kobaltbindung (z.B. Thiolatocobalamine) können diese redoxbezogene metabolische Sperre überwinden. Das Vorhandensein einer Kobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Ligant des Cobalaminmoleküls ist eine wichtige Voraussetzung zur intrazellularen Verarbeitung von Cobalaminen. Neuronen und vaskuläres Endothelium sind nicht fähig, diese Bindung unter den Bedingungen von oxidativem Stress zu generieren. Demgemäss sichert das Verfahren und die Zusammensetzungen, welche die vorliegende Erfindung vorsieht, die Anwesenheit einer Kobalt-Schwefel-Bindung in neuronalem oder vaskulärem Endothelium-Cobalamin, entweder direkt durch die Verabreichung von Thiolatocobalamin oder indirekt durch die gemeinsame Verabreichung einer laufend erhältlichen Form von Vitamin B12 zusammen mit dem Schwefel enthaltenden Molekül Glutathion oder einem von seinen Vorläufern, wie beispielsweise N-Acetylcystein (NAC) oder α-Liponsäure.
  • Um in der Lage zu sein, die Auswirkungen von hohen Werten von Homocystein im Körper zu bestimmen und um die Auswirkungen von oxidativem Stress auf die Homocysteinwerte und den Cobalaminmetabolismus zu verstehen, ist es wichtig, die Rolle dieser Substanzen im Körper zu verstehen. Homocystein ist eine Schlüsselverbindung als Stoffwechselprodukt im Methioninstoffwechsel. Homocystein kann methyliert werden durch das Enzym Methioninsynthase (MS) oder transsulfuriert durch das Enzym Cystathionin β-Synthase (CBS), was zu Cystathionin führt. Das letztere wird nachfolgend konvertiert zu Cystein, einem Vorläufer von reduziertem Glutathione (GSH).
  • Studien mit MS und CBS behandelten Säugetieren haben erkennen lassen, dass diese Verbindungsenzyme sensitive gegen Oxidation sind, was darauf hindeutet, dass die Redox-Regulierung dieser Wege physiologisch signifikant sein kann (10). Ungefähr eine Hälfte des intrazellularen GSH-Bestandes in menschlichen Leberzellen ist von Homocystein über den transsulfuratorischen Weg abgeleitet. Die Redoxempfindlichkeit dieser Wege kann als eine autokorrektive Antwort rationalisiert werden, welche eine erhöhte GSH-Synthese in Zellen ergibt, die von oxidativem Stress betroffen sind. Der Transsulfurationsweg ist deshalb wichtig zur Aufrechterhaltung des intrazellularen GSH-Anteils, und die Regulierung dieses Weges wird verändert unter den Bedingungen des oxidativen Stresses.
  • Dies ergibt schon einen beachtlichen Beweis der Auswirkung von oxidativem Stress auf AD (11). Das Gehirn ist besonders anfällig gegen oxidativem Stress aus mehreren Gründen. Es besitzt eine hohe Konzentration von katalytischem Eisen und einem relativ niedrigen Wert von Antioxidationsenzymen, verglichen mit anderen Geweben. Es ist reich an Membranlipiden und vielfach ungesättigten Fettsäuren, offen für eine Peroxidation, und hat hohe Energie-Bedürfnisse, hervorgerufen fast ausschliesslich durch oxidative Phosphorilierung. Oxidativer Schaden, obwohl ein bekannter Vorgang in dem alternden Gehirn, ist schwerwiegender bei Patienten mit AD.
  • Ferner ist oxidativer Stress kürzlich mit kognitiver Abnahme gerade bei gesunden älteren Personen in Verbindung gebracht worden. Eine Studie von 1166 hoch cognitiv funktionierenden Subjekten im After zwischen 60 und 70 hat gezeigt, dass erhöhter oxidativer Stress oder Antioxidationsmangel, Risikofaktoren für die cognitive Abnahme bei zunehmendem Alter sind (12).
  • Es gibt drei Wege, auf welchen oxidativer Stress Cobalamin (Vitamin B12) Stoffwechsel bei Demenz oder vaskulärer Erkrankung gefährden kann. Beim ersten reagiert in dem normalen Methylierungszyklus (wie in 1 der anliegenden Zeichnungen dargestellt), dass Thiolat von Homocystein mit der Methyl-(CH3)-Gruppe von MS-gebundenem Methylcobalamin, um Methionin und 4 koordiniertes Cob(I)alamin zu erzeugen. Histidin (His759 von MS) bildet den unteren axialen Kobaltligand, der Dimethylbenzimidazol (DMB) ersetzt, das jetzt in einer hydrophobischen Methioninsynthase-Tasche ist (* = Elektron). Cob(I)alamin, eine hochreaktive Cobalamin-Art, reagiert dann mit einer aktivierten Form von Methyl-THF, um freies THF und regeneriertes Methylcobalamin zu generieren.
  • Methylcobalaminzyklen, über eine Protonation und Deprotonation, zwischen Enzymbindung Cob(III)alamin und freien Cob(I)alamin-Stadien, wie in 1 dargestellt. S-Adenosylmethionin (SAM) und eine Elektronenquelle (*) regenerieren die aktive Form von MS, wenn Cob(I)alamin abnormerweise oxidiert ist zu Cob(II)alamin (siehe 2). In dem anderen menschlichen cobalaminabhängigen Enzymsystem, welches Methymalonyl-CoA-Mutase (MCM) einschliesst, teilt sich die obere axiale Carbon-Kobaltbindung heterolytisch eher als homolytisch auf und das Kobaltatom verbleibt in der relativ innerten Cob(II)alamainform. Oxidativer Stress beeinträchtigt eine MS-Funktion während relativ schonender Mutaseaktivität. Damit ist eine Konsequenz des oxidativen Stresses eine Erhöhung der Homocysteinwerte. Oxidativer Schaden ist auch mit der Bildung von Cobalamin-Analogen Verbunden, was in vivo gezeigt (13) und erst kürzlich bei AD beobachtet wurde (14).
  • Zweitens kann oxidativer Stress Homocysteinabfluss über den Transsulfurationsweg erhöhen, als eine Konsequenz der Stimulation von Cystathionin-β-Synthase (CBS)-Aktivität (siehe 3). Die Redoxempfindlichkeit von CBS stellt wahrscheinlich eine autokorrektive Antwort dar, die in erhöhten intrazellularen Werten von Glutathion (GSH) in Zellen resultiert, die von dem oxidativen Stress herausgefordert sind (10). Die Abwesenheit von Cystathionase jedoch und demzufolge geringes Glutathion in den Neuronen macht diese Zellen besonders anfällig für solche Herausforderungen (4a) und bewirkt die geringe Aktivität von CBS in vaskulären endothelialen Zellen (4b).
  • Als Drittes hat oxidativer Stress eine weitere ernstliche Auswirkung auf den Cobalaminstoffwechsel in Neuronen und vaskulären endothelialen Zellen. Die Schlüsselenzyme, die involviert sind in die Verarbeitung von verschiedenen Formen von Cobalamin, anschliessend an ihrer Zufuhr zu der Zelle durch Transcobalamin (TC), sind beschrieben worden (15), siehe 4. Verschiedene β-Ligandformen von Cobalaminbindungen zu TC sind internalisiert und konvertiert zu Methyl- und Adenosyl-Formen. Methylcobalamin wurde in der Reaktion gebildet, welche durch Methioninsynthase als ein Zwischenprodukt der Methyltransferreaktion katalysiert wurde, vorausgesetzt, das Cobalamin in einer geeigneten Redoxform Cob(I)alamin oder Cob(II)alamin erhältlich gemacht wurde.
  • Glutathionylcobalamin (GS-Cbl), eine natürlich vorkommende intrazellulare Form von Cobalamin ist ein proximaler Vorläufer in der Biosynthese von Cobalaminenzymen (15). β-Ligand-Transferase (beta-LT) ist ein cytosolisches Enzym, welches FAD, NADPH und reduziertes Glutathion (GSH) benutzt. Obgleich diese Studie CN-Cobalamin verwendete, ist es höchst wahrscheinlich, dass CN-Cbl-β-Ligand-Transferase eine allgemeine β-ligand Eliminierungsreaktion von neu internalisierten Cobalaminen mit CS-Cbl katalysiert, welches das obligate intrazellulare Zwischenprodukt ist.
  • Die Rolle des Enzyms Cob(III)alamin-Reductase (CR) wurde auch studiert (15). Dieses benutzt aq-Cbl, GS-Cbl und HSO3-CbL als Substrate, aber bevorzugt die letzten beiden. Geringe oder keine Reductaseaktivität wurde beobachtet mit Me-Cbl, Ado-Cbl oder CN-Cbl als Substrate. Das Produkt dieser Reaktion, Cob(II)alamin wurde gebunden zu zytosolischem MS (oder, alternativ, ist weiter reduziert zu Cob(I)alamin in Mitochondrie, gefolgt durch Konversion zu Adenosylcobalamin, ein Co-Faktor für Methylmalonyl-CoA-Mutase), siehe 4.
  • Daher erfordert die intrazellulare Verarbeitung von Cobalamin Glutathion (GSH) für die Ausbildung der obligaten intrazellularen Zwischenproduktform von Cobalamin (GS-Cbl), welches eine wesentliche Kobalt-Schwefel-Bindung besitzt. GSH ist ein allgegenwärtiges Tripeptid, bestehend aus Glycin, Cystein und Glutamat. Es nimmt an vielen vitalen zellularen Funktionen teil, einschliesslich der Synthese von Proteinen, Enzymaktivität, Stoffwechsel und Schutz gegen oxidativen Stress. Eine neuronale und vaskuläre endotheliale GSH-Synthese hängt von der Anwesenheit ihrer Vorläufer ab. Glutamat und Glycin synthetisiert über einige metabolische Wege und deshalb ist ihr Einfluss auf GSH Synthese begrenzt. Jedoch sind neuronale und endotheliale GSH Werte stark beeinflusst von der Zufuhr von Cystein oder ihrer oxidierten Form Cystin. Cystein ist schnell oxidiert zu Cystin, welches extrazellulär vorherrschend ist. Cystin wird durch Glialzellen aufgenommen über den Cystin/Glutamat-Antiporter und anschliessend zu Cystein reduziert. Neuronen sind nicht fähig, Cystin zu Cystein zu reduzieren oder Cystathionin zu Cystein zu konvertieren (siehe 4a) und deshalb hängt es vom glialen Cystein ab, ihren GSH-Wert zu erhalten. Cystein wurde als ein mengenbegrenzender Vorläufer für neuronale GSH Synthese bestätigt. Dementsprechend ist ein Giutathioninhalt bei Neuronen sehr gering. Ähnlich mangelt es auch dem vaskulären Endothelium an der Fähigkeit, endogenes Cystein von Homocystein zu synthetisieren (siehe 4b).
  • Das Nichtvorhandensein einer Erhöhung in der Produktion von reduziertem Gluthation über den Transsulfurationsweg in Neuronen und vaskulärem Endothelium unter Bedingungen von oxidativem Stress ergibt ein reduziertes Glutathion, welches rasch in diesen Geweben aufgebraucht ist. Da dies ein wesentlicher Vorläufer des obligaten intrazellularen Cobalamin Zwischenproduktes Glutathionylcobalamin (GS-Cbl) ist, ist der neuronale und vaskuläre endotiale Cobalaminstoffwechsel gefährdet. Homocysteinwerte werden deshalb gerade weiter in einer gesundheitsgefährdenden „Vorwärtsschub"-Kaskade erhöht. Der Erfinder hat erkannt, dass nur die Anwesenheit einer Kobalt-Schwefel-Bindung in neuronalen und endotelialen Cobalaminen diese Sperre umgehen kann und die Homocysteinwerte in diesen Geweben reduziert, und dass dies durch entweder die direkte Verabreichung eines Thiolatocobalamin, wie beispielsweise synthetisches Glutathionylcobalamin (Herstellungsverfahren beschrieben in, z.B., GB 945772 ) oder indirekt durch die gemeinsame Verabreichung von Vitamin B12 und Glutathion oder einem der Vorläufer, wie beispielsweise N-Acetylcystein (CAS: 619-91-1), Glycin (CAS: 56-40-6), L-Glutamin (CAS: 56-85-9), L-Taurin (CAS: 107-35-7), L-Methionin (CAS: 63-68-3), α-Liponsäure (CAS: 62-46,-), Cysteinylglycin (CAS: 19246-18-5) und S-Adenosylmethionin (CAS: 29908-03-0) erreicht werden kann.
  • BEISPIEL 1:
  • Der Zusammenhang zwischen Homocystein, hämatologischen Indices und Demenzdauer in Patienten mit klinisch diagnostizierter AD wurde untersucht. Hypothetisch wurde angenommen, dass, wenn der metabolische Nachweis von Vitamin B12 Mangel bei „klassischer" B12 Malllabsorption entstand, dann die erhöhte Dauer von Demenz verbunden sein sollte mit der Entwicklung von hämatologischen Abnormalitäten.
  • Patienten wurden rekrutiert von dem Wrexham Maelor Psychogeriatric Assessment Service mit Anzeichen vergleichbar mit DSM-IV Kriterien für beginnende degenerative Demenz des Alzheimertyps. Kontrollpersonen waren gesunde, kognitiv intakte, alters- und geschlechtsmässig passende ältere Freiwillige von einer Gruppe General Practice in einem vergleichbaren halbländlichen Gebiet von überwiegend tieferer sozioökonomischer Klasse. Patienten und Kontrollpersonen, welche Vitamin B12 oder Folatzusätze oder eine medizinische Behandlung erhielten, die bekannt war, dass sie Homocystein beeinflusst, wurden ausgeschlossen.
  • Cognitive Ergebnisse (Mini Metal State Examination (MMSE) und die cognitive Komponente der Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog)) wurden für Fälle und Kontrollpersonen aufgezeichnet (16, 17).
  • Der Körpermassindex (BMI) wurde bestimmt durch Höhe und Gewicht, gemessen bei Untersuchung. Dauer der Demenz in Monaten wurde bestimmt von Aufzeichnungen, wo immer möglich, oder alternativ von der nächsten Verwandtschaft oder Beteuern.
  • Nicht nüchterne Blutproben wurden für umfassende Blutkörperchenzählung, Folat der roten Zellen (RCF), Creatinin, B12, Folat und Homocysteinproben genommen. Eine Separation und ein Einfrieren erfolgte innerhalb einer Stunde nach der Venenpunktur.
  • Ein automatischer Zellenzähler wurde zur Messung der Homoglobin (Hb)-Konzentration benutzt und MCV (Coulter Gen-S, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, UK). Die Verteilungsweite der Roten-Zellen-(RDW) wurde mathematisch abgeleitet von der Häufigkeit über dem roten Zellen Volumenhistogramm auf demselben Instrument. Eine breite Kurve, welche von den Zellen mit einem weiten Bereich von Zellvolumen herrührt, wird eine angehobene RDW ergeben. Ein automatisches biochemisches Analysegerät wurde benutzt für die Analyse von Creatin (Synchron LX-20 analyser, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, UK) und ein automatisch arbeitendes Chemiluminescenz-Analysegerät wurde benutzt, um Folat, Vitamin B12 und RCF zu messen (ACS: 180 SE, Bayer plc, Newbury; Berks UK), welches die vom Hersteller empfohlenen Protokolle benutzt. Homocystein wurde mit einem automatisierten HPLC System untersucht (DS30 Hcy Analyser, Drew Scientific Group plc. Barrow in Furness, Cumbria, UK). Alle Formen von Homocystein wurden untersucht, einschliesslich Proteinbindung, Nichtproteinbindung, freie Formen, sowohl oxidiert (Dimer und gemischte Disulfide) und reduziert. Die Werte, die hierfür erzielt wurden, beziehen sich immer auf die „totalen" Plasmawerte.
  • Vergleiche zwischen Gruppen wurden ausgeführt, in dem der Mann-Whitney U Test benutzt wurde (Statistica for Windows v 5.5, StatSoft, Inc. Tulsa, OK). Mittlere Werte wurden angegeben mit Quartilabständen. Ein verallgemeinertes lineares Modell, welches eine lineare Linkfunktion benutzt, wurde benutzt, um Beziehungen zwischen Variablen aufzudecken. Regressionsparameter sind vorhanden mit ihren 95% Konfidenzintervallen.
  • Vierundvierzig Patienten und fünfundfünfzig Kontrollsubjekte wurden für die Studie rekrutiert. Zwischen beiden Gruppen waren keine signifikanten Differenzen betreffend Alter, Geschlecht, BMI und Creatinin. Patienten erzielten signifikant schlechtere Ergebnisse im Hinblick auf cognitive Funktion (P < 0.0001), siehe Tabelle 1 unten.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Es gab keine signifikanten Unterschiede bei Hb, WBC, Trombozyten, MCV, RDW, B12 oder RCF zwischen den Gruppen. Patienten hatten ein signifikant höheres Serumhomocystein (P = 0.0008) und geringeres Serum-Folat (P = 0.02) als die Kontrollpersonen (siehe Tabelle 2) unten.
  • Tabelle 2
    Figure 00170002
  • Ein verallgemeinertes lineares Modell wurde benutzt, um die Beziehung zwischen hämatologischen Variablen und Erkrankungsdauer bei den Patientengruppen zu bestimmen. Das Geschlecht wurde als eine weitere Variable aufgenommen.
  • Eine ansteigende Dauer von Demenz war begleitet mit einer leichten Abnahme an Hämoglobin (Hb = 13.67 – 0.023 (–0.003 bis –0.04) × Dauer + 0.20 (–0,2 bis 0.61) × Geschlecht; p = 0.02) und Thrombozytenzählung (Thrombozyten = 246.6 – 0.96 (–1.79 bis –0.13) × Dauer –5.3 (–22.2 bis 11.7) × Geschlecht; p = 0.03).
  • Es wurde keine Beziehung zwischen Erkrankungsdauer und WBC, MCV oder RDW festgestellt. Homocystein, jedoch nicht B-Vitamine, nahmen mit ansteigender Demenzdauer ab (Homocystein = 16.4 – 0.085 (–0.17 bis –0.002) × Dauer + 1.95 (0.25 bis 3.65) × Geschlecht; p = 0.048).
  • Die Studie bestätigt frühere Beobachtungen von erhöhtem Plasmahomocystein und reduzierten Serumfolatwerten in Patienten mit klinisch diagnostizierter AD (3; 4). Hämoglobin und Trombozyten fielen nur leicht ab bei sich erhöhender Demenzdauer, und es wurden keine anderen Veränderungen bei den hämatologischen Indizes festgestellt; Makrozytose und RDW waren insbesondere nicht von der Erkrankungsdauer betroffen und keine Patienten waren anämisch.
  • AD Patienten zeigten dafür einen „funktionalen" B12/Folatmangel, jedoch in Abwesenheit von „klassischen" hämatologischen Indikatoren. Geringes Serum-Folat, jedoch normales Folat der roten Zellen, in AD weist darauf hin, dass diese Patienten in negativer Folatbalance waren, d.h., mehr Folat wurde abgebaut als absorbiert.
  • Lindenbaum et al (7) behauptete, dass neuropsychiatrische Anzeichen von Vitaminmangel hämatologischen Veränderungen vorausgehen. Die erhaltenen Daten zeigen jedoch klar, dass dies nicht der Fall ist bei Patienten mit AD. Es zeigt, dass die Verbindung zwischen B-Vitaminmangel und AD zurückzuführen ist auf einen gänzlich unterschiedlichen pathogenen Mechanismus von denjenigen, welche mit klassischer Fehlernährung oder malabsorptionsbezogenen Syndromen und deren entsprechenden hämatologischen Folgekrankheiten verbunden ist. Ein „funktionaler" zerebraler B12/Folatmangel besteht bei AD mit relativer Schonung von hämotopoietischem Gewebe.
  • Es wird vorgeschlagen, dass die Wirkungen von AD-bezogenem zerebralen oxidativen Stress auf Vitamin B12 Stoffwechsel auf diesen „funktionalen" Mangel gebucht werden. Oxidativer Stress steigert die Oxidation von einer Zwischenproduktform von Vitamin B12, welches bei der Methionin Syntasereaktion generiert wird, wobei der Stoffwechsel von Homocystein beeinträchtigt wird. Oxidativer Stress gefährdet ferner die intraneuronale Reduktion von Vitamin B12 in seinen methabolisch aktiven Zustand. Da dieser Stress auf Gehirngewebe beschränkt ist, ist eine hämotopoietische Methioninsyntaseaktivität relativ unbetroffen, was das Nichtvorhandensein von Anämie und Makrozythose bei diesen Patienten erklärt.
  • Die gegenwärtigen Daten zeigen auch, dass die Beziehung zwischen AD und Folatstatus einen überschüssigen Folatkatabolismus reflektiert. Eine Methioninsynthaseinaktivierung ergibt ein Folat, welches in der Methyltetrahydrofolatform eingeschlossen ist. Es ist nicht zugänglich für Polyglutamation, eine notwendige Voraussetzung für zellulare Retention, und wird freigegeben von Zellen. Es wird anschliessend über den Urin ausgeschieden, was eventuell eine Folatverarmung ergibt. Hämatopoietisches Gewebe wird bei diesem Verfahren geschont, was die normalen Werte an Folat in den roten Blutzellen und das Nichtvorhandensein von Anämie erklärt.
  • Vitamin B12 (Cyanocobalamin), Adenosylcobalamin und Methylcobalamin haben eine Kobalt-Carbon-Bindung an der β-axialen Position und Hydroxocobalamin hat eine Kobalt-Sauerstoff-Bindung. Dennoch können diese gewöhnlich benutzten pharmazeutischen Derivate nicht bei neuronalen Geweben unter Bedingungen des oxidativen Stresses benutzt werden, aufgrund der reduzierten Zufuhr von intrazellularem Glutathion, welches notwendig ist, um diese Kobaltbindungen in Kobalt-Schwefel-Bindungen zu konvertieren und damit in eine methabolisch aktive Form. Glutathionylcobalamin, oder die darauf bezogene Thiolatocobalamine, bei denen der obere β-axiale Ligand des Cobalaminmoleküls bereits eine Schwefel-Kobalt-Bindung besitzt, kann diese redoxbezogene metabolische Sperre überwinden und dabei die Symptome von oxidativem Stress in neuronalem Gewebe vermindern. Die gemeinsame Verabreichung von Vitamin B12 mit Glutathion, oder einem Vorläufer davon, kann ebenfalls diese methabolische Sperre durch Lieferung der erforderlichen Cobald-Schwefel-Bindung überwinden. Das Vorsehen einer Kobalt-Schwefel-Bindung an dem oberen β-axialen Ligand sollte von besonderem Nutzen bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von neuropsychiatrischen und/oder vaskulären Funktionsstörungen sein, verbunden mit metabolischem oder einem anderen Beweis von B12 Mangel, insbesondere diejenigen, bei denen die klassischen hämatologischen Anzeichen von Anämie und Makrozythose nicht vorhanden oder nicht signifikant sind, wie bei den oben angegebenen Beispielen gezeigt. Anämie ist nicht vorhanden in solchen Situationen, bei denen das Knochenmark fähig ist, Homocystein abzubauen und damit, anders als bei neuronalen Geweben, ausreichende Werte von Gluthation besitzt, um gegen oxidativen Stress zu schützen und die Kobalt-Schwefel-Bindung von dem obligaten intrazellularen Cobalaminzwischenprodukt, Glutathionylcobalamin, zu generieren.
  • Beispiel 2
  • Die Folge der Generierung einer Kobalt-Schwefel-Bindung durch die gemeinsame Verabreichung von Hydroxocobalamin und einen Glutathion-Vorläufer (N-Acetylcystein oder α-Liponsäure) auf die Symptome von sieben Patienten, welche an neuropsychiatrischen Abnormalitäten leiden, wurde untersucht
  • Patient 1:
  • 1994 besuchte eine 78 Jahre alte Frau ihren Allgemeinarzt (GP) nach einer einige Monate währenden Vorgeschichte von Müdigkeit, Lethargie, Unsicherheit, einem gestörten Schlafmuster, Depression und Unwohlsein. Eine Arzt hatte ihr 1991 im Hinblick auf ihr Unwohlsein, als sie sich auch darüber beschwerte, dass sie sich miserabel, weinerlich und atemlos fühle, mit dem möglichen Vorhandensein einer Geschwulst in ihrer Kehle angedeutet, jedoch wurden bei eine klinischen Untersuchung keine signifikanten Anzeichen gefunden und es wurde angenommen, dass ihre Zustände angstbedingt waren. Die biochemischen und hämatologischen Untersuchungen der Patientin waren gänzlich normal und die Patientin wurde entlassen. In dieser Zeit wurde der Vitamin B12 und der Folatwert nicht gemessen.
  • Bei einer Untersuchung in 1994 wurden noch keine offensichtlichen klinischen Abnormalitäten, andere als leichte Mundwinklel-Cheilosis, festgestellt. Im Hinblick auf die Fortdauer ihrer Symptome über die Jahre wurden weitere Routineblutuntersuchungen ausgeführt. Sie war nicht anämisch (Hb 11.9) und hatte keine Makrozytose (MCV 90.0), aber es wurde bei ihr entdeckt, dass sie einen schwerwiegend niedrigen Wert an Serum Vitamin-B12 (11 ng/l)(Labortwert > 190 ng/l) hatte. Dies wurde einen Monat später geprüft und ebenfalls herausgefunden, dass er sehr niedrig bei nur 29 ng/l war. Ihr Serum und die Folatwerte der roten Zellen waren normal (12 μg/l bzw. 299 μ/l). Weitere Untersuchungen wurden anberaumt, und bei der Patientin wurde herausgefunden, dass sie gastrisch parietale Zellen-Antikörper jedoch nicht Intrinsic-Faktor-Antikörper hatte. Ihr Schilling-Test war gänzlich normal. Monatliche Injektionen von Hydroxocobalamin wurden begonnen und die Patientin fühlte sich viel besser. Sie stellte auch fest, dass, wenn sie gelegentlicherweise ihre Injektionen vergass, ihr schlechter Zustand zurückkehrte. Sie blieb ein wenig ängstlich, jedoch waren ihre neuropsychiatrischen Symptome zunächst viel verbessert.
  • Jedoch entwickelte die Patientin langsam eine Gedächtnisbeeinträchtigung, beginnend ab ungefähr 1998, und ihre Weinerlichkeit kehrte zurück. Ihre Gedächtnisbeeinträchtigung war durch Kurzzeitgedächtnisprobleme mit einer sehr graduellen Verschlechterung charakterisiert. Es gab keine signifikanten Verhaltensprobleme, aber die Patientin hatte Schwierigkeit mit der Erinnerung von Namen und Zuordnung von Namen zu Gesicht.
  • Bei einer mentalen Untersuchung im März 2000 war die Patientin freundlich, kooperativ, gesprächig und fröhlich. Es gab keine Anzeichen von psychomotorische Unruhe oder Retardierung und es gab keine funktionalen psychotischen Anzeichen. Sie war nicht übermässig weinerlich oder pessimistisch und ihre Rede war rational in Form und Inhalt. Jedoch gab es klare Defizite im Hinblick auf kognitive Funktion. Obgleich zeitlich orientiert, hatte sie demonstrierbare Kurzzeitgedächtnisdefizite. Bei der mini-mentalen-Zustandsuntersuchung (MMSE) erzielte sie 21/30 (16) und man fühlte, dass sie eine frühere demenzartige Krankheit, vielleicht mit zugeordneten depressiven Anzeichen, hatte. An ihr wurde eine antidepressive medizinisch Behandlung begonnen und ihr wurde eine soziale Unterstützung angeboten.
  • Obwohl sich die depressiven Anzeichen langsam über eine sechsmonatige Behandlung mit Antidepressiva auflösten, setzte sich ihr kognitiver Verfall unaufhaltsam fort. In dieser Zeit fuhr sie fort, die regulären monatlichen Injektionen von Hydroxocobalamin zu erhalten. Ein Jahr später hatten ihre kognitiven Fähigkeiten weiter abgenommen. Zu dieser Zeit (Februar 2001) erzielte sie 18/30 bei der MMSE und hatte ein ADAS-Cog Ergebnis von 28/70 (17). Im Hinblick auf die Fortdauer ihrer neuropsychiatrischen Abnormalität trotz regelmässigem Hydroxocobalamin wurde N-Acetylcystein (600 mg) täglich zu ihrer medizinischen Behandlung hinzugefügt, mit informierter Zustimmung, mit dem Ziel, das Vorhandensein einer Kobalt-Schwefel-Bindung in neuronalem Cobalamin sicherzustellen und dabei einen neuronalen Cobalaminstoffwechsel zu verbessern.
  • Bei einer wiederholten Bewertung zwei Wochen später berichtete ihr Ehemann einige bemerkenswerte Verbesserungen bei ihrem Gedächtnis. Sie war fähig, sich an Namen und Gesichter zu erinnern, bei denen sie sich sonst abmühte, sie wieder aufzurufen. Sie fühlte sich allgemein ganz gut. Wiederholte kognitive Beurteilungen zeigten eine Verbesserung bei ihrem MMSE Ergebnis auf 21/30 und eine Verbesserung von 8 bei dem ADAS-Cog Ergebnis auf 20/70. Eine sieben Punkteveränderung bei den ADAS-Cog Ergebnis wird als klinisch signifikant betrachtet (18). Die Hauptanteile der Verbesserung lagen in Ergebnissen von Orientierung, Registrierung, Nachbildungsgeschicken, Wortabruf, Benennung und Anweisungen. Diese signifikanten Verbesserung blieben bei der vierwöchigen Beurteilung der Patientin erhalten, als die Patientin einen zusätzlichen Punkt bei dem ADAS-Cog Ergebnis erhielt und eine dramatische Verbesserung in der konstruktiven Praxis zeigte.
  • Somit zeigt diese Studie, dass die gemeinsame Verabreichung von Vitamin B12 mit Verbindungen, die die Anwesenheit einer Kobalt-Schwefel-Bindung in neuronalem Cobalamin (das heisst N-Acetylcystein) sicherstellt, eine Minderung der Symptome, die mit oxitativem Stress verbunden, wie zum Beispiel kognitive Abnahme, unterstützen kann.
  • Patient 2
  • 1995 stellte sich eine 70 Jahre alte Dame ihrem Allgemeinarzt mit einer einjährigen Vorgeschichte von Kurzzeitgedächtnisverlust vor. Sie hatte keine signifikante früher medizinische Vorgeschichte. Bei ihrer anfänglichen Beurteilung waren ihre kognitiven Defizite relativ gering; sie erzielte 27/30 bei minimentaler Zustandsuntersuchung. Dennoch wurde sie durch einen Psychogeriatriker untersucht, der fühlte, dass, zu dieser Zeit, ihre kognitiven Defizite keine Diagnose auf Demenz rechtfertigten. Jedoch verschlechterten sich ihre Gedächtnisprobleme über die folgenden 18 Monate. Bei einer wiederholten Untersuchung erzielte sie 26/30 bei der mentalen Zustandsüberprüfung, wobei angenommen wurde, dass sie wahrscheinlich an „altersbedingter Gedächtnisbeeinträchtigung" litt.
  • Ihre kognitive Funktion wurde formell wieder 18 Monate später untersucht. Ihr Gatte berichtete, dass sich ihr Gedächtnis scheinbar weiter verschlechtert habe, sie stellte zeitweise ungeeignete Fragen. Ihre allgemeine Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens zu erfüllen, hatten abgenommen. Ihr minimentales Zustandsergebnis hatte auf 22/30 abgenommen und es wurde angenommen, dass sie fortsetzte, an langsamer altersbedingter kognitiver Abnahme zu leiden. Es wurde für sie ein Test mit einem Acetylcolinesterase-Inhibitor aufgenommen, jedoch musste dieser unglücklicherweise unterbrochen werden, aufgrund störender Nebenwirkungen, und es hatte den Anschein, dass kein offensichtlicher Nutzen in den ersten Wochen der Behandlung sowieso da zu seien schien.
  • 1999 wurde eine weitere formelle kognitive Untersuchung durchgeführt und sie erzielte 22/30 bei MMSE und 19/70 bei ADAS-Cog Untersuchung. Die am meisten merkbaren Bereich oder Defizite betrafen wieder einmal ihr Kurzzeitgedächtnis. Einige Monate zuvor, hatte sie mit Folsäurepräparaten begonnen, jedoch ergaben diese keinen signifikanten Wechsel ihrer Symptome. Es wurde nun bei ihr herausgefunden, dass sie ein grenzwertig niedriges Vitamin B12 (195 ng/l) und ein niedriges Plasma-Glutathion (2.1 μmol/l) hatte. Deshalb wurde mit ihr mit monatlichen Injektionen von Hydroxocobalamin begonnen. Ihr Gatte hatte den Eindruck, dass dies keinen signifikanten Wechsel in ihrem Zustand ergab. Weitere sechs Monate später blieb ihre kognitive Funktion im allgemeinen unverändert; sie erzielte 21/30 beim MMSE. Im Hinblick auf ihr niedriges Glutathion wurde zu ihrem Behandlungssystem oral N-Acetylcystein (600 mg) hinzugefügt. Einen Monat später berichtete ihr Gatte, dass sie in sich selbst viel lebhafter erschien, glücklicher und gesprächiger. Tatsächlich bemerkte ihre Krankenschwester zum ersten Mal in vielen Monaten, dass sie eine sinnvolle Konversation mit ihr halten konnte und dass eine merkliche Verbesserung ihres allgemeinen Verhaltens zu erkennen war. Bei einer formellen kognitiven Untersuchung hatte sich ihr MMSE-Ergebnis dramatisch auf 25/30 verbessert – der auffälligste Unterschied bestand darin, dass sie die Fähigkeit wiedergewonnen hatte, sich an drei Objekte nach mehreren Minuten zu erinnern.
  • Diese Dame litt eher an altersbedingter Gedächtnisbeeinträchtigung als an einer zur Demenz führenden Krankheit. Obwohl einige geringere Verbesserung bei ihren Symptomen stattfanden, mit monatlichen intramuskulären Injektion von Hydroxocobalamin, erbrachte die Zugabe von oralem N-Acetylcystein eine wesentliche Verbesserung bei ihrem kognitiven Ergebnis, insbesondere im Hinblick auf ihr Kurzzeitgedächtnis. Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit der Gewährleistung einer Kobalt-Schwefel-Bindung nicht nur bei Patienten mit Alzheimer Krankheit, sondern auch bei kognitiven Defiziten, die mit dem Alter im Allgemeinen verbunden sind.
  • Patient 3:
  • 1994 präsentierte sich eine 77 Jahre alte Dame ihrem Allgemeinarzt mit einer mehrmonatigen Vorgeschichte von zunehmender Verwirrung und Gedächtnisverlust. Eine Tante hatte unter einem Frühausbruch der Alzheimerschen Krankheit gelitten. Während der Untersuchung war sie zeitweise desorientiert, aber nicht bezüglich Ort oder Person. Sie hatte eine demonstrierbare Beeinträchtigung ihres Kurzzeitgedächtnisses. Routineuntersuchungen offenbarten, dass sie B12 mangelhaft war (172 ng/l (Laborreferenzsbereich > 190 ng/l)), aber normale Werte an Serumfolat hatte (10.1 μg/l) und RCF (321 μg/l). Insbesondere zeigte sie keinen Hinweis auf eine makrozytische Anämie (Hb 13.4, MCV 89.2).
  • Sie begann mit monatlichen Injektionen von Hydroxocobalamin (1000 mcg/ml). Ihr mentaler Zustand setzte sich jedoch fort über die darauf folgenden zwei Jahre sich zu verschlechtern, und sie begann über Müdigkeit und allgemeine Schwächung zu klagen. Sie entwickelte später visuelle Halluzinationen, und Verfolgungswahn sekundär zu den Halluzinationen. Ein kognitiver Test zu dieser Zeit (1996) zeigte, dass sie zeitweise nur gering orientiert war, obwohl sie ihre Adresse kannte, und dass sie ein normales Arbeitsgedächtnis hatte. Ihr anterogradnelles Gedächtnis war sehr gering, obwohl ihr retrogradnelles Gedächtnis für Personendetails gut war. Ihre Benutzung der Sprache war im allgemeinen gut, aber sie hatte einige Ausdrucksschwierigkeiten bei niederfrequenten Worten und ihre Repetition war gering. Ihr Schreiben war ebenfalls beeinträchtigt. Sie zeigte Anzeichen von parietaler Lobusdysfunktion in der Form von konstuktionaler Dyspraxie. Ihre frontale Lobusfunktion war im allgemeinen gut. Es wurde angenommen, dass sie eine Demenzkrankheit von vermutlich einem Alzheimer Typ hatte. Sie wurde in einem Pflegeheim aufgenommen, aber ihr Allgemeinzustand verschlechterte sich fortlaufend. Bei einer weiteren kognitiven Betrachtung 1997 erzielte sie nur 13/30 bei MMSE.
  • Die Behandlung mit einem Acetylcholinesterase-Inhibitor wurde bei ihr begonnen, und ihre Familie stellte eine leichte Verbesserung in ihrem Zustand fest. Bei einer erneuten Untersuchung erzielte sie 15/30 beim MMSE; sie blieb zeitweise desorientiert, jedoch lag keine nominale Dysphasie vor und ihre Aufmerksamkeit und Konzentration war angemessen. Die Medikamentenbehandlung, zusammen mit regulärem Hydroxocobalamin wurde deshalb fortgesetzt.
  • Sowohl ihr physische als auch ihr mentaler Zustand setzte sich jedoch fort, sich zu verschlechtern und sie entwickelte Dysphagie und Gewichtsverlust in 1998. Zu dieser Zeit erzielte sie nur 3/10 bei einem verkürzten mentalen Test. Sie wurde in einem Krankenhaus aufgenommen, und es wurde herausgefunden, dass sie eine Ösophagitis III. Grades hatte. Sie wurde mit einem Protonenpumpen-Inhibitor behandelt und ihre Symptome von Dysphagie langsam aufgelöst.
  • Trotzdem setzte sich ihr allgemeiner physischer und mentaler Zustand fort, sich zu verschlechtern. Im Juni 2001 wurde zu ihrer Behandlung orales N-Acetylcystein 600 mg täglich hinzugefügt, obwohl sie zu dieser Zeit an mehrgradiger Demenz litt. Jedoch bemerkte und kommentierte ihre Familie und das Pflegepersonal eine signifikante Verbesserung ihres Zustandes aufgrund dieser Behandlung. Sie wurde allgemein munterer und klarer als gewöhnlich und schien ihre nächste Familie zu erkennen; eine formale kognitive Untersuchung wurde nicht durchgeführt im Hinblick auf die Schwere ihrer Demenz und dem damit verbundenen physischen Zustand. Ihr allgemeiner physischer Zustand verschlechterte sich und sie starb an Bronchopneumonie einige Wochen später.
  • Diese Dame hatte eine Demenzkrankheit vermutlich vom Alzheimertyp und daneben einen Vitamin B12 Mangel. Jedoch ist es unwahrscheinlich, dass der Mangel auf eine Fehlernährung (sie war folatübersättigt) oder eine Mahlabsorption (es gab keinen Nachweis einer makrozythischen Anämie oder hämatologischer Beteiligung) zurückzuführen war. Wahrscheinlich ist, dass sie einen „funktionalen" Vitamin B12 Mangel als eine Konsequenz von cerebralem oxidativem Stress bezüglich ihrer Alzheimerkrankheit hatte. Ein Versuch, diesen Mangel mit Hydroxocobalamin zu korrigieren, verhinderte nicht ihren kognitiven Verfall. Gerade aber in den letzten Stadien ihrer Krankheit mit ihrer damit verbundenen physischen Verschlechterung verbesserte sich ihr mentaler Zustand, wenn N-Acetylcystein zusammen mit Hydroxocobalamin verabreicht wurde, um eine Kobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen axialen Ligand des neuronalen Cobalamins bereitzustellen.
  • Patient 4:
  • 1994 stellte sich ein 65 Jahre alter Mann seinem Allgemeinarzt mit einer dreijährigen Vorgeschichte von gradueller Gedächtnisbeeinträchtigung vor. Seine Frau berichtete, dass er oft vergass, die Türen zu schliessen und vergessen würde, sein Auto zu sichern. Es gab keine Vorgeschichte einer Irrfahrt oder Anzeichen, die auf eine depressive Krankheit hindeuteten. Sein Appetit war gut und es gab keine Vorgeschichte von Gewichtsverlust. Er begann erst kürzlich Schwierigkeiten zu haben mit dem Selbstwaschen und -anziehen. Er hatte keine signifikante frühere medizinische Vorgeschichte und es gab keine Familiengeschichte über psychiatrische Krankheit oder Demenz.
  • Eine physische Untersuchung war nicht bemerkenswert und es gab keine neurologischen Defizite. Bei einer mentalen Zustandsuntersuchung war er orientiert bezüglich Ort und Person, aber nicht Zeit. Er hatte Schwierigkeiten, Zeichen zu kopieren und hatte einen moderaten bis ernsten Grad an Beeinträchtigung von sowohl kürzlichem als auch entfernterem Gedächtnis. Ihm ermangelte es an Einsicht in seinen Gedächtnisverlust und er bestritt, Sorgen oder Probleme zu haben. Er erzielte 17/30 bei der minimentalen Zustandsüberprüfung und hatte ein CAMDEX Ergebnis von 54.
  • Routine Blutuntersuchungen einschliesslich Blutkörperchenzählung, Urea- und Elektrolyte-, Glukose-, Leber- und Schilddrüsenfunktionstests waren alle innerhalb normaler Werte. Sein Serum Vitamin B12 und eine Folatwerte waren auch innerhalb normaler Grenzen bei 274 ng/l bzw. 3.9 μg/l (normale Bereiche > 190 mg/l und > 2.2 μg/l). Sein Folat der roten Zellen war auch normal bei 396 μg/l (normaler Bereich > 170 μg/l). Jedoch wurde herausgefunden, dass er ein signifikant erhöhtes Nüchternserum-Homocystein von 23.7 μmold/l (normaler Bereich < 13.0 μmol/l) aufwies. Eine CT Gehirnuntersuchung offenbarte moderate celebrate Atrophie mit keiner anderen Abnormalität.
  • Er wurde von mehreren Psychogeriatrikern durchgesehen und es wurde bei ihm diagnostiziert, dass er wahrscheinlich eine Demenz vom Alzheimertyp hatte. Im Hinblick auf das abnormale Homocysteinergebnis wurden bei ihm sowohl monatliche Injektionen von Hydroxocobalamin (1.000 mg/ml) als auch eine Folsäurezugabe (5 mg täglich) begonnen. Seine kognitive Funktion setzte sich jedoch fort, sich langsam zu verschlechtern. 1997 fand seine Frau es zunehmend schwierig, für ihn zu Hause zu sorgen. Zu dieser Zeit wurde angenommen, dass er kein Kandidat für einen Acetylcholinesteraseinhibitor war wegen der Schwere seiner Demenz. Er wurde an ein spezielles Pflegeheim für Vollzeitsorge überwiesen. In dieser Zeit wurden die monatlichen B12 Injektionen und oralen Folatzugaben bei ihm fortgesetzt.
  • Eine formale erneute Untersuchung seiner kognitiven Funktion wurde 1999 durchgeführt. Zu dieser Zeit erzielte er nur 5/30 bei der minimentalen Zustandsüberprüfung und 70 bei einer ADAS-Cog Untersuchung, was die Schwere des Grades der Demenz bestätigte. Sein Serum-Homocysteinwert war nun gut innerhalb der normalen Grenzen bei 5.7 μmol/l, aber es wurde bei ihm herausgefunden, dass er einen tiefen Plasmawert von Glutathion bei 2.5 μmol/l (normaler Bereich 3 bis 5 μmol/l) hatte. Deshalb wurde N-Acetylcystein 600 mg täglich zu dieser B-Vitaminzugabe als ein oraler Glutathion Präkursor hinzugegeben. Obgleich keine Verbesserung in seinem kognitiven Ergebnis auftrat, wurde er signifikant weniger fahrig, allgemein mehr verträglich mit seinem Pflegepersonal, und sein Pflegepersonal stellte fest, dass seine Fähigkeit zur Wortfindung viel besser war. Im allgemeinen war sein Verhalten bemerkenswert verbessert. Seine Frau war vor allem beeindruckt von der Zugabe von N-Acetylcystein zu seiner medizinischen Behandlung; er hatte sogar versucht, mit ihr zum ersten Mal seit vielen Jahren zu kommunizieren. Sie war auch betroffen durch die Tatsache, dass sie einmal mehr zu erkennen schien, wenn sie ihn besuchte. Seine klinische Verbesserung war auch ein Jahr später vorhanden, nachdem seine Behandlung von N-Acetylcystein auf α-Liponsäure 50 mg zweimal täglich als ein alternativer Glutathionspräkursor umgestellt wurde.
  • Dieser Patient hatte vermutlich Demenz vom Typ Alzheimer mit einem damit verbundenen funktionalen Vitamin B12 Mangel, offenbart durch merklich erhöhte Werte von Serum-Homocystein. Obwohl eine Behandlung mit monatlichen Hydroxocobalamininjektionen und oralen Folatzugaben die Werte des Serum-Homocystein korrigierte, ergab dies kein Ergebnis in einer Verzögerung des Demenzprozesses. Jedoch wurde in einem späteren Stadium seiner Krankheit herausgefunden, dass er geringe Plasmawerte von Glutathion hatte. Da dies ein notweniger Vorläufer für die intrazellulare Verarbeitung von Vitamin B12 ist, wurde ein Versuch gemacht, diese Glutathionwerte durch die zusätzliche Verabreichung von N-Acetylcystein zu erhöhen. Dies ergab eine merkliche Verbesserung in seinem allgemeinen Wohlbefinden und Verhaltenssymptomen, und diese klinische Verbesserung setzte sich fort mit dem Wechsel zu einem alternativen Glutathionpräkursor, α-Liponsäure. Dies zeigt, dass, gerade in den fortgeschrittenen Zuständen einer Demenzkrankheit, die Sicherstellung des Vorhandenseins einer Kobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen axialen Ligand von Vitamin B12 eine klinische Verbesserung ergibt.
  • Patient 5:
  • Eine 46 Jahre alte Schwester wurde in eine Klinik für chronisch Müde mit einer KrankheitsVorgeschichte von tiefer Müdigkeit über viele Jahre weg eingewiesen. Sie beschrieb dies als eine „unglaubliche Müdigkeit", die in ihrer Jugend begann.
  • Als Teil ihrer Untersuchungen wurden bei zwei Gelegenheit Lumbalpunktionen durchgeführt; im April und im September 1994. Ihr CSF-Homocysteinwert war erhöht bei beiden Gelegenheiten; 0.42 bzw. 1.00 μmol/L (Referenz < 0.25). Serum-Homocystein war normal bei 13.2 μmol/L, wie auch Serum MMA bei 0.10 μmol/L (Referenz < 0.37). Vitamin B12 Werte in CSF waren relativ tief bei 8.8 (normale Werte 10 bis 15 pmol/L).
  • Im Mai 1994 wurde bei ihr eine Behandlung mit subkutanen Injektionen von Vitamin B12 in der Form von Methylcobalamin (Methylcobal® 0,5 mg/ml) zweimal wöchentlich begonnen. Sie stellte eine klare Verbesserung nach nur drei Injektionen fest. Sie beschrieb dies als „... mein Kopf war in einen Sack eingeschlossen worden und ich wurde nun freigegeben". Darüber hinaus verschwand ein taubes Gefühl in den rechten Bereichen ihres Kiefers und der Zunge. Nach vier Monaten berichtete sie, dass ihre Konzentration und ihr Gedächtnis sich verbessert hatten, wie sie ihre Funktionen bei der Arbeit hatte und ihre Wahrnehmung von verbessert worden. Ihr Sprechen verbesserte sich graduell und sie wurde flüssiger und wenig fehlerhaft (neben anderem wohlgemerkt).
  • Ihre Vitamin B12 Injektionen wurden im September 1994 eingestellt. Zwei Wochen später war sie sehr empfindlich gegen Licht und Geräusche, hatte Konzentrationsschwierigkeiten und konnte das Lesen von Artikeln in der Tageszeitung nicht vollenden. Sie entwickelte ein kribbelndes Gefühl in ihren Lippen, der Zunge und dem Rachen, „... als wenn eine Betäubung nachlässt". Im Oktober 1994 wurde sie durch einen Neurophysiologist (STROOP Test) getestet und erfüllte diesen signifikant schlechter als während ihrer Behandlungsperiode.
  • Es wurde bei ihr wieder mit B12 Injektionen begonnen, und einmal mehr fühlte sie sich gut bis Januar 1995, als sie anfing, einen anderen Zahn von Amalgan zu befreien. Zu dieser Zeit erfuhr sie eine „paralysierende Müdigkeit" und ein erneutes Auftreten von ihrem Gefühl von facialer Anästhesie. Obgleich sie sich davon langsam erholte, benötigte sie noch ihre Vitamin B12 Injektionen sehr häufig (3× wöchentlich). Sie war vom Genotyp her zu dieser Zeit für die thermolabile Variante des Methylentetrahydrofolat-Reductase-Gens (MTHFR) und wurde als normal befunden (homozygot für 677C).
  • Sie verbesserte sich fortgesetzt langsam über die nächsten wenigen Jahre. Obgleich sie sich im Dezember 1998 besser fühlte, benötigte sie noch Schlaf von mehr als 10 Stunden pro Nacht, um sich gut zu fühlen. Zusätzlich zu ihrem Job war sie auch noch mehr aktiv eingebunden in die Sorge für ihr Heim und zwei Kinder. Sie fuhr fort, die Klinik für chronisch Kranke zu besuchen. Im April 2001 wurde zu ihrem Vitamin B12 System orales N-Acetylcystein 400 mg täglich hinzugefügt. Nach nur einem Monat fühlte sie sich „munterer und mit weniger Kopfschmerzen". Sie empfand diese Zugabe zu ihrer Behandlung sehr positiv und bestand darauf, dass sie diese fortsetzte, trotz einiger gastroenterischer Nebenwirkungen. Ihr ging es kontinuierlich besser und nach drei Monaten benötigte sie nicht mehr so viel Schlaf wie früher. Höchst signifikant war es, dass sie nun die Möglichkeit hatte, die Häufigkeit ihrer Vitamin B12 Injektionen auf einmal wöchentlich zu reduzieren. Sie berichtete nun auch, dass ihre Kopfschmerzen fast vollständig verschwunden waren.
  • Diese Patientin hatte klinische Anzeichen eines Syndroms für chronische Müdigkeit, das sich auch bei einem Fehler im Vitamin B12 Stoffwechsel in dem zentralen Nervensystem zeigt. Dies liess sich erkennen durch ansteigende Werte von Homocystein in ihrer cerebrospinalen Flüssigkeit, was auf einen funktionalen Vitamin B12 Mangel hindeutet. Ihr klinischer Zustand stabilisierte sich sehr langsam aber dramatisch über die Jahre. Sie ist wahrscheinlich hypersensibel gegen Metalle, einschliesslich Nickel und die Entfernung des Zahnamalgams mag zu der Verbesserung beigetragen haben. Sie besserte sich jedoch eindeutig in Beziehung auf das Beginnen ihre Methylcobalamininjektionen; deren Auswirkungen wurden durch die merkbare Verschlechterung beim Absetzen diese Injektionen in 1994 bestätigt. Die Zugabe des Glutathionpräkursors N-Acetylcystein zu ihrer Vitamin B12 Therapie erbrachte eine weitere deutliche Verbesserung ihres klinischen Zustandes und sie war nun fähig zu einer signifikanten Reduzierung der Häufigkeit ihrer Injektionen.
  • Patient 6:
  • Eine 54 Jahre alte weibliche Ärztin wurde erstmals akut krank, als sie 39 war. Die Symptome und Anzeichen deuteten auf eine Hirnstammbeeinträchtigung hin und ihr wurde diagnostiziert, dass sie an multipler Sklerose leidet. Sie zeigte „langsame Gehirntätigkeit" und fühlte sich müde und hypersomatisch. Obgleich es ihr über die nächsten drei bis vier Jahre besser ging, entwickelte sie auch einige neue Symptome einschliesslich eines Fühlens von „Schwere" in ihren Beinen, einen leicht beeinträchtigten Gang, Schwierigkeiten beim Aufstehen von einer sitzenden in eine stehende Position, verschwommene Vision in einem Auge, propriopzeptive Schwierigkeiten und beeinträchtigte Orientierung in Zeit und Raum.
  • Im Alter von 44 wurde ihr Urinhomocystein untersucht. Dieses war erhöht und bei ihr wurden deshalb reguläre Injektionen mit Vitamin B12 begonnen. Sie nahm bald eine ersichtliche Verbesserung ihrer Symptome wahr; alle ihre visualen und propriozeptiven Beschwerden verbesserten sich, wie auch ihre Orientierung.
  • Sie behielt jedoch noch einige Anzeichen eines „Hirnverletzungssyndroms"; ein Neurologe beschrieb dies am besten als ein astheno-emotionales Syndrom, einschliesslich einzelner Zeichen von rechtsseitiger facialer Paralyse, Dysarthrie und einer auditiven Aphasie. Die auditive Aphasie wurde kompensiert durch Kopfhöher und einen elektrischen Apparat, welcher Geräusche besser synchronisiert. Obwohl langsam Besserung eintrat, machte es ihre anhaltende chronische Müdigkeit und Stressintoleranz unmöglich für sie, zu ihrer Arbeit als eine Ärztin zurückzukehren.
  • Im Alter von 54 umfasste ihre medizinische Behandlung 1 mg von oralem Cobalamin und 5 mg von Folsäure täglich. NAC wurde dann zu diesem System hinzugegeben. Nach vier Monaten berichtete sie, dass sie nur noch in der Lage ist, täglich 100 mg zu sich zu nehmen, wegen Magen-Darm-Nebenwirkungen. Trotzdem fühlte sie sich „definitiv besser". Sie fand, dass sie weniger Kopfschmerzen hatte. Ihre Konzentration war verbessert, was ihr jetzt ermöglichte, zu lesen und zu verstehen, sogar komplexe Angelegenheiten. Ihre Müdigkeit war weniger schwerwiegend und sie war fähig, längere Perioden nachts zu schlafen.
  • Diese Ärztin hatte eine vermutliche Diagnose von multipler Sklerose. Es wurde bei ihr herausgefunden, dass sie Anzeichen eines funktionalen B12 Mangels hat, erkannt durch erhöhte Urinhomocysteinwerte. Obwohl ihre Symptome mit Vitamin B12 Zugaben verbessert wurden, erbrachte die gemeinsame Verabreichung von N-Acetylcystein, um eine Kobalt-Schwefel-Bindung an dem oberen axialen Ligand von Cobalamin zu erhalten, eine weitere merkbare Verbesserung ihrer Symptome.
  • Patient 7:
  • 1996 wurde in 81 Jahre alter Mann zur Beobachtung seines Allgemeinarztes gebracht im Hinblick auf die Verschlechterung seines Kurzzeitgedächtnisses über die vergangenen fünf Jahre. Er hatte keine signifikant relevante frühere KrankheitsVorgeschichte. Es gab einen Familienfall von Parkinson und cerebrovaskuläre Vorfälle bei zwei seiner Geschwister.
  • Bei der Untersuchung hatte er einen leicht irregulären Puls, grenzwertige Hypertension (150/90), und es wurde festgestellt, dass er kalte Extremitäten hatte, aber keine anderen erkennbaren Abnormalitäten. Er war unfähig sich an drei Worte nach wenigen Minuten zu erinnern. Routineuntersuchungen offenbarten keine Abnormalitäten; insbesondere war er nicht anämisch (Hb 14.7), hatte einen normalen MCV, normale Werte des Gesamtserums B12 (324 mg/n) und Folat (13.3 μg/l) und normale Schilddrüsenfunktionstests.
  • Es wurde angenommen, dass er an seniler Demenz leidet. Sein Zustand verschlechterte sich graduell kontinuierlich, jedoch wurde dann dramatisch schlechter in einem Zeitraum von wenigen Wochen in 1997. Zu dieser Zeit hatte er häufig Stürze und wurde zunehmend verwirrter. Es wurde festgestellt, dass er dazu neigte, nachts zu fallen und er hatte eine rechtsseitige Schwäche und einen verdächtigen rechten Fussohlenreflex. Es wurde angenommen, dass er einen vermutlichen TIA erhalten hatte und er wurde in ein Krankenhaus überwiesen. Eine CT Untersuchung zeigte einen lakunären Infarkt. Bei ihm entwickelte sich auch eine Toraxinfektion. Er wurde mit Antibiotika behandelt, und seine Verwirrtheit und Mobilität verbesserte sich leicht. Ihm wurde Aspirin empfohlen, und er wurde nach Hause entlassen.
  • Über die darauffolgenden Monate verschlechterte er sich jedoch kontinuierlich, wurde zeitweise verbal aggressiv, zeigte sich wiederholende Rede und wurde zunehmend fahriger. Bei einer kognitiven Untersuchung 1998 war er betreffend des Jahres desorientiert, unfähig den Namen des Pemierministers oder des US-Präsidenten zu nennen, konnte nach einigen wenigen Minuten den Namen des Untersuchenden nicht wiederholen und hatte Schwierigkeiten mit dem Bewusstsein des räumlichen Sehens, manifestiert durch die Unfähigkeit Zahlen korrekt auf ein Ziffernblatt zu zeichnen und die Unfähigkeit eine dreidimensionale Würfelfigur zu kopieren. Er hatte keine depressiven Anzeichen, keine Wahnvorstellungen, keine Kommunikationsprobleme oder Schlafstörungen. Es wurde festgestellt, dass er einen unregelmässigen Gang hatte und am Beginn war, eine Assistenz für die meisten Aktivitäten des täglichen Lebens zu benötigen. Über die folgenden wenigen Wochen ergab sich jedoch einige Verbesserung seines Zustandes und er wurde deshalb, aus der Obhut des psychogeriatrischen Untersuchungsservices zu dieser Zeit Entlassen.
  • 1999 entwickelte sich bei ihm ein gestörtes Schlafmuster und ansteigende kognitive Defizite. Seine körperliche Bewegung verschlechterte sich, wurde jedoch kontrolliert mit Thioridazin. Er erlitt einige weitere Stürze und benötigte eine Krankenhauseinweisung wegen diesen gegen Ende des Jahres. Insgesamt hatte sich sein Allgemeinzustand verschlechtert, und seine Frau empfand es als schwierig, mit ihm fertig zu werden und für ihn zu Hause zu sorgen. Er hatte nun Schwierigkeiten bei der Wortfindung und konfabulierte häufig, war schlechter bei seiner Selbstversorgung, hatte häufige Irrgänge, war unregelmässig auf seinen Füssen, ihm mangelte es an Einsicht und er entwickelte eine reizbare, nachtragende und argwöhnische Laune, völlig im Gegensatz zu seinem freundlichen premorbidem Charakter.
  • Er wurde zur Vollzeitpflege aufgenommen, zuerst in einem Wohnheim, wurde dann aber kurzfristig in ein Pflegeheim verbracht, in welchem man fähig war, mit diesem zunehmenden anspruchsvollen Benehmen fertig zu werden.
  • 2001 wurde herausgefunden, dass er einen erhöhten Plasmahomocysteinwert von 19.8 μmol/l (normaler Wert < 16 μmol/l), ein geringeres B12 und Folat als vorher (297 ng/l bzw. 4.7 μg/l), obgleich er einen normalen Folatwert bei den roten Zellen von 204 μg/l, und kein Anzeichen von makrozytischer Anämie (Hb 13.4, MCV 91) hatte. Deshalb wies er Anzeichen eines funktionalen Vitamin B12 Mangels auf, und es wurden wöchentliche Hydroxocobalamininjektionen zusammen mit einer oralen Folatzugabe begonnen. Jedoch war keine signifikante Verbesserung in seiner kognitiven Funktion festzustellen. Zu dieser Zeit erzielte er 68 bei der ADAS-Cog Untersuchung, was einen signifikanten Grad an Demenz zeigte. 600 mg NAC wurden täglich zu seinem Behandlungssystem hinzugefügt, um indirekt eine Kobald-Schwefel-Bindung für den oberen axialen Ligand von Cobalamin bereitzustellen. Nach einem Monat Behandlung erreichte er 6 Punkte mehr bei seinem ADAS-Cog Ergebnis. Das Personal aus dem Haus kommentierte, dass er weniger fahrig und zufriedener war. Insbesondere seine Frau fühlte, dass er ein bisschen besser in sich selbst war, ruhiger und allgemein munterer.
  • Der „schrittweise" Verschlechterungsablauf im Zustand dieses Herrn, ungleichmässige Verteilung von Defekten, grenzwertige Hypertension, kalte Extremitäten, Familienvorgeschichten von cerebrovaskulärem Vorfall, schwerpunktmässige neurologische Anzeichen und Symptome und plötzliche Verschlechterung der Symptomatologie in Verbindung mit einem Lakunarinfarkt auf dem CT Scanner stützt stark eine Diagnose von vaskulärer Demenz bei diesem Mann. Ferner hatte er ein biologisches Anzeichen für einen funktionalen Vitamin B12 Mangel, ohne Anämie. Dieses Beispiel zeigt, dass bei Patienten mit vaskularer Demenz eine signifikante klinische Verbesserung durch die gemeinsame Verabreichung von Hydroxocobalamin und N-Acetylcystein erzielt wird, um indirekt eine Kobalt-Schwefel-Bindung an dem oberen axialen Ligand von Cobalamin zu generieren.
  • Beispiel 3:
  • Plasma Homocysteinwerte werden bei Alzheimer Erkrankung erhöht, jedoch ist wenig über die Werte der anderen Aminothiolen bei dieser Krankheit bekannt. Eine Auswertung der Werte dieser zugehörigen Stoffwechselprodukte unterstützt eine Bestimmung des biochemischen Ortes für das erhöhte Homocystein. Deshalb wurden gesamtes Plasma-Homocystein, Cystein, Glutathion und Cysteinylglycinwerte in Patienten und Kontrollpersonen bestimmt und deren Beziehung zu kognitiven Ergebnissen untersucht.
  • Fünf Patienten mit Anzeichen vergleichbar mit DSM-IV Kriterium für beginnende degenerative Demenz des Alzheimer Typs und siebenundfünfzig kognitiv intakte, im Alter und Geschlecht passende Kontrollsubjekte hatten ihre MMSE und ADAS-Cog Ergebnisse zu bestimmen. Die Aminothiole wurden mit dem Analysiergerät Drew Scientific DS30 Hcy untersucht. Subjekte, welche eine homocysteinstörende Medikation einschliesslich Vitamin B12, Folsäure und hormonersetzende Therapie verwendeten, wurden von dieser Datenanalyse ausgeschlossen. MMSE und ADAS-Cog Ergebnisse wurden für Fälle und Kontrollpersonen aufgezeichnet (16, 17). Das letzte genannte Verfahren spricht mehrere kognitive Bereiche an und ist gut abgesichert. Es ist empfindlich für kognitive Änderungen über die Zeit und bildet so einen brauchbaren Ausgangspunkt für weitere Studien.
  • Eine frühere Ausbildung der Subjekte wurde ebenfalls bestimmt („keine, elementare, fortgeschrittene, sekundäre und weitere"), da dieses sich auf die kognitive Abnahme im normalen Alter bezieht (19). Raucher („laufender, ex oder niemals") und ein hypertensiver Zustand wurden auch dokumentiert, da diese mit einem bescheidenen Ansteigen von Homocystein verbunden sind (20). Für den Zweck einer statistischen Analyse wurde die frühere Ausbildung und das Rauchen als ordinäre Variable und der hypertensive Zustand als eine kategorische Variable angesehen. Grösse und Gewicht wurden gemessen bei der Untersuchung, um den Körpermassindex (BMI) zu berechnen. Ethische Zustimmung wurde gewährt und eine informierte Zustimmung erhalten.
  • Nicht nüchterne Blutproben wurden genommen für die Blutkörperzählung, Prüfung des Folats der roten Zellen (RCF), des Creatins, des B12, des Folats und des Aminothiols. Eine Separierung und Einfrierung erfolgte innerhalb einer Stunde nach der Venenpunktur bis zur Aminothiolanalyse (21).
  • Ein automatischer Zellzähler wurde für die Messung der Hämoglobin (Hb)-Konzentration und einem durchschnittlichen corpuscularem Volumen verwendet (MCV) (Coulter Gen-S, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, UK). Ein automatisiertes biochemisches Analysegerät wurde zur Analyse des Creatins benutzt (Synchron LX-20 analyser, Beckman Coulter, High Wycombe, Bucks, UK) und ein automatisiertes chemiluminszentes Analysegerät wurde benutzt, um Folat, Vitamin B12 und RCF zu messen (ACS: 180SE, Bayer plc. Newbury, Berks, UK), wobei die vom Hersteller empfohlenen Anweisungen benutzt wurden. Aminothiole wurden untersucht mit einem automatisierten HPLC System (DS30 Hcy Analyser, Drew Scientific Group Inc., Barrow in Furness, Cumbria, UK). Für jedes Aminothiol wurden alle Formen einschliesslich Proteinbindung, nicht Proteinbindung, freie Formel sowie oxidiert (dimer und gemischte Disulfide) als auch reduziert gemessen. Vorgelegte Werte beziehen sich immer auf „gesamt" Plasmawerte.
  • Vergleiche zwischen Gruppen (Wilcoxon-Mann-Whitney Test) 95% Konfidenzinterval für Unterschiede zwischen Mittelwerten (Hodges-Lehmann Schätzungen) und Messungen von Verbindungen (Spearmnan rank-order-correlation coefficient) wurden durchgeführt, wobei exakte, nicht parametrische Verfahren benutzt wurden (StatXact 4 for Windows, Cytel Software Corporation, Cambridge, MA). Konventionelle Techniken wurden benutzt für eine Regressionsanalyse und verallgemeinerte lineare Darstellung (Statistica for Windows v. 5.5, StatSoft, Inc., Tulsa, OK). Eine Firstregression, eine Erweiterung der konventionellen Regressionsanalyse wurde benutzt zur Korrektur von möglichen Korrelationen zwischen den unabhängigen Variablen. Zum Zwecke der verallgemeinerten linearen Darstellung wurde kontinuierliche Variablen als abhängige Variable spezifiziert, eine lineare Linkfunktion wurde benutzt und Mischungen von kategorischen, ordinalen und kontinuierlichen Variablen, die als unabhängige Variable spezifiziert wurden. Die Signifikanz der Modellparameter wurde untersucht, wobei ein X2 Test benutzt wurde. Mittelwertergebnisse werden dargestellt mit interquartilen Bereichen und einfache Regressionskoeffizienten werden dargestellt mit ihrem 95%igen Konfidenzinterval (95% Cl).
  • Ergebnisse:
  • Vorhanden waren 50 AD Patienten (17 männlich und 33 weiblich) und 57 Kontrollpersonen (23 männlich und 34 weiblich). Das mittlere Alter von beiden Gruppen belief sich auf 79 Jahre (75 bis 83 für AD und 72 bis 85 für Kontrollpersonen). AD Patienten hatten eine mittlere Dauer der Erkrankung von 24 (13 bis 36) Monaten und ein mittleres Alter bei Beginn von 77 (74 bis 82) Jahren.
  • Es bestand kein Unterschied bei dem BMI, früherer Ausbildung oder Raucherstatus zwischen Patienten und Kontrollpersonen. Patienten hatten einen geringeren mittleren systolischen Blutdruck als Kontrollpersonen (Patienten: 130 (120 bis 140) mmHg, Kontrollpersonen: 145 (130 bis 160) mmHg, 95% Cl als Unterschied: 0 bis 20, p = 0.01) und einen geringeren mittleren diastolischen Blutdruck (Patienten: 80 (70 bis 82) mmHg, Kontrollpersonen: 85 (79 bis 95) mmHg, 95% Cl bei Unterschieden: 5 bis 10, p = 0.0005).
  • Plasmaproben wurden gespeichert für einen mittleren Zeitraum von 12 Monaten vor einer Aminothioluntersuchung (Bereich 1 bis 23 Monate). Eine Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um die Auswirkung der Aufbewahrungszeit auf diese Proben zu untersuchen. Innerhalb der zusammengetragenen Daten (Patienten + Kontrollpersonen) hatte die Lagerzeit keine Auswirkung auf Homocystein oder Glutathionwerte. Es gab einen geringen Abfall der Cystein und Cysteinylglycinwerte innerhalb der Lagerzeit: Cystein = 142.3 – 2.33 × Lagerzeit in Monaten (p = 0.0002, 95% Cl: –3.52 bis –1.14), Cysteinylglycin = 20.9 – 0.26 × Lagerzeit in Monaten (p = 0.007, 95% Cl: –0.43 bis –0.09). Die Hinzufügung von Diagnose als eine zusätzliche kategorische unabhängige Variable zeigte keine Differenz in der Auswirkung der Lagerung zwischen Patienten und Kontrollpersonen.
  • Bei AD Patienten wurde festgestellt, dass diese ein signifikant vermindertes Folat und signifikant erhöhte Plasmahomocysteine und Cysteine aufwiesen. Hb, Blutplättchen, MCV, Creatinin, B12, RCF, Cysteinylglycin und Glutathion unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen, wie in der Tabelle 3 untern gezeigt.
  • TABELLE 3:
    Figure 00400001
  • Unter den Patienten war eine Abnahme des MMSE Ergebnisses mit einer Abnahme an Plasmaglutathion verbunden: MMSE = 8.27 + 3.56 × Glutathion (p = 0.002, 95% Cl: 0.29 – 6.82). Ähnlich war ein Anstieg des ADAS-Cog Ergebnisses mit einem Anstieg an Plasmaglutathion verbunden. ADAS-Cog = 54.9 – 8.39 × Glutathion (p = 0.002, 95% Cl: –13.6 bis –13.22), siehe 5.
  • Zum Schutz gegen die Möglichkeit, dass diese Beziehungen Produkte waren, die bei einer Korrelation zwischen Plasmaglutathion und Homocystein verursacht wurden, das selbst bekannt ist, eine kognitive Funktion zu beeinträchtigen (1), (3), wurde eine Firstregressionsanalyse mit Plasmahomocystein, Cystein und Cysteinylglycin als zusätzlichen unabhängigen Variablen durchgeführt. Die Analyse bestätigte, dass Plasmaglutathion das einzige Aminothiol war, das ein unabhängig statistisch signifikanter Prädiktor von MMSE und ADAS-Cog Ergebnissen ist.
  • Unter den Kontrollpersonen war keine Beziehung zwischen MMSE und Glutathion, Homocystein, Cystein und Cysteinylglycin. Es gab einen Anstieg des ADAS-Cog mit abnehmendem Plasmaglutathion: ADAS-Cog = 29.6 – 0.61 × Glutathion (p = 0.04, 95% Cl: –1.21 bis –0.002), aber diese Beziehung wurde aufgehoben mit der Zugabe von Homocystein, Cystein und Cysteinylglycin in einem Firstregressionsmodell.
  • Andere mögliche verwirrende Faktoren, die Einfluss auf die Beziehung zwischen Plastmaglutathion und kognitivem Ergebnis haben könnten, sind Alter, Raucherstatus, Vorhandensein von Hypertension und Jahre der Ausbildung. Eine verallgemeinerte lineare Modelltechnik wurde benutzt, um die Auswirkungen dieser Faktoren plus Plasmagluthion auf ADAS-Cog und MMSE Ergebnisse zu untersuchen. Die Ergebnisse bestätigen, dass Glutathion ein unabhängiger Prädiktor von kognitiver Leistung bei dieser Studie ist, siehe Tabelle 4 unten:
  • TABELLE 4:
    Figure 00420001
  • Somit wurde für Glutathion festgestellt, dass es ein hochsignifikanter und unabhängiger Prädiktor von kognitiven Ergebnissen bei Patienten (p = 0.002) ist; tiefere Plasmawerte werden mit ernsthafteren kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht. Plasmahomocystein und Cystein sind erhöht bei Alzheimer Krankheit, welche eine intakte und erhöhte Transsulfuration voraussetzt, aber eine abweichende Re-Methylation von Homocystein bei Patienten. Diese Erkenntnisse reflektieren die verschiedenen Auswirkungen von oxidativem Stress auf Schlüsselenzyme von Schwefelaminosäurestoffwechsel.
  • Glutathionylcobalamin und darauf bezogene Thiolatocobalamine können auch verwendet werden, um einen funktionellen Vitamin B12 Mangel bei allen Krankheiten und Funktionsstörungen verbunden mit geringem intrazellularem Glutathion, einschliesslich Alterung, zu verhindern. Es wird geschätzt, dass solche Patienten eventuell sowieso einen funktionellen B12 Mangel entwickeln würden, aber in den frühen Stadien der Krankheit gibt es keinen klaren metabolischen Beweis eines solchen Mangels.
  • Reduzierte Glutathionwerte in Zellen von Lebewesen sind verbunden mit einem weiten Bereich von pathophysiologischen Zuständen, einschliesslich hepatitischer Dysfunktion, Malignitäten, HIV Infektion, die Lunge betreffenden Krankheiten, Parkinsonerkrankung, darauf zurückzuführende immunologische Krankheiten und physiologische Zustände. Die folgende Liste ist nur beispielhaft und nicht erschöpfend:
    Acetaminophene Vergiftung, ADD, Addision'sche Krankheit, Alterung, AIDS, Alopecia areata, ALS, Alzheimer'sche Krankheit, Anämie (hemolytische), ankylosierte Spondylitis, Arteriosclerose (Erhärtung der Arterien), Arthritis (rheumatische), Asthma, Autismus, autoimmune Erkrankung, Behcet'sche Erkrankung, Verbrennungen, Kachexie, Krebs, candida Infektion, Kardiomyopathie (idiopathische), chronisches Müdigkeitssyndrom, Kolitis, Erkrankungen der koronaren Arterie, zystische Fibrose, Diabetis, Crohn'sche Erkrankung, Down'sches Syndrom, Exzeme, Emphyseme, Epstein Barr Viral (EBV)-Syndrom, Fibromyalgie, Überzahl von freien Radikalen, Goodpasture-Syndrom, Graves'sche Erkrankung, hepatitische Dysfunktion (Lebererkrankung), Hepatitis B, Hepatitis C, Hypercholesterolemie (hohes Blutcolesterol), Herpes, Infektionen (virale, bakterielle und fungale), entzündliche Eingeweideerkrankungen (IBD), Lupus, makulare Degeneration (senile und diabetische makulare Degeneration), Fehlernährung, Meniere'sche Krankheit, multiple Sklerose, Myastenie Gravis, neurodegenerative Krankheiten, Ernährungsstörungen, Parkinson'sche Krankheit, Pemphigus Vulgaris, anfängliche biliäre Zirrhosie, Progerie, Psoriasie, rheumatisches Fieber, Sarcoidosie, Scleroderma, Gürtelrose, Appoplexie, toxische Vergiftung, Vasculitis, Vitiligo, und Wegener'sche Granulomatosie.
  • Erwähnte Literaturnachweise:
    • 1. McCaddon et. al., (1998) Total Serum Homocysteine in Senile Dementia of Alzheimer Type. Int. J. Psych. 13 235–239.
    • 2. Clarke et. al., (1998) Folate, Vitamin B12 and Serum Total Homocysteine levels in confirmed Alzheimers Disease. Arch. Neurol. 55 1449–55.
    • 3. Lehmann et. al., (1999) Identification of cognitive impairment in the elderly; Homocysteine is an early marker. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 10. 12–20.
    • 4. Seshadri et. al., (2002). Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's Disease. N. Engl. J. Med. 346(7), 476–483.
    • 5. McCaddon et. al.; (2001) Homocysteine and cognitive decline in healthy elderly. Dement. Geriatr., Cogn. Disord. 12 309–313.
    • 6. Kristensen et. al., (1993) Serum cobalamin and methylmalonic acid in Alzheimer dementia. Acta. Neurol. Scand. 87, 475–481.
    • 7. Lindenbaum et. al., (1998) Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anaemia or macrocytosis. N. Engl. J. Med. 318, 1720–1728.
    • 8. Selley ML et. al., (2002) The effect of increased concentrations of homocysteine on the concentration of (W)-4-hydroxy-2-nonenal in the plasma and cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging May–June; 23(3), 383–8.
    • 9. Chen et. al., (1999). Homocysteine metabolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease. Adv. Enzyme Regul. 39, 93–109.
    • 10. Mosharov, E. et. al. (2000). The quantitatively important relationship between homocysteine metabolism and gluthathione synthesis by the transsulfuration pathway and its regulation by redox changes. Biochemistry 39. 13005–13011.
    • 11. Christen, Y. (2000). Oxidative stress and Alzheimers disease. Am. J. Clin. Nutr. 71 (suppl), 621S–629S.
    • 12. Berr et. al., (2000). Cognitive decline associated with systemic oxidative stress: The EVA Study. JAGS 48, 1285–1291.
    • 13. Kondo et. al. (1981) „Nitrous oxide has multiple deleterious effects on cobalamin metabolism and causes decreases in activities of both mammalian cobalamin dependent enzymes in rats" J. Clin. Invest. 67, 1270–1283.
    • 14. McCaddon et. al. (2001) "Analogues, ageing and aberrant assimilation of vitamin B12 in Alzheimer's Disease" Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 12(2) 133–137.
    • 15. Pezacka (1993). Identification and characterization of two enzymes involved in the intracellular metabolism of cobalamin. Biochim. Biophys. Acta. 1157, 167–177.
    • 16. Folstein M et. al., (1975) Mini-Mental State: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 12, 189–98.
    • 17. Rosen WG et. al. (1984) A new rating scale for Alzheimers Disease. Am. J. Psychaitr. 141, 1356–64.
    • 18. Warner J. et. al. (1999) Alzheimers Disease. Clinical Evidence 2, 341–346.
    • 19. Jacqmin-Gadda et. al. (1997), A 5 Year longitudinal study of the Mini-Mental State Examination in Normal Aging. Am. J. Epidemiol. 145(6): 498–506.
    • 20. Nygard et. al. (1995). Total Plasma Homocysteine and Cardiovascular Risk Profile. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA. 274(19), 1526–33.
    • 21. Andersson et. al., (1992). Homocysteine Export from Erythrocytes and its implication for plasma sampling. Clin. Chem. 38(7), 1311–5.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung eines funktionellen Vitamin-B12-Mangels, wobei die Zusammensetzung umfasst: (i) eine Thiolatocobalaminverbindung zur direkten Zuführung einer Cobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Liganden eines intrazellulären Cobalamin-Moleküls; oder (ii) Vitamin B12 oder ein Derivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxycobalamin, Methylcobalamin und Adenosylcobalamin, in Kombination mit Glutathion oder einem Vorläufer davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Acetylcystein, L-Taurin, L-Methionin, S-Adenosylmethionin, L-α-Oxothiazolidin-4-carboxylat, L-γ-Glutamyl-L-cysteinylglycylethylester, γ-Glutamylcystein und Cysteinylglycin, zur indirekten Zuführung einer Cobalt-Schwefel-Bindung in dem oberen β-axialen Liganden eines intrazellulären Cobalamin-Moleküls; wodurch die intrazelluläre Verarbeitung von Cobalaminen erleichtert wird.
  2. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Thiolatocobalamin mit der generellen Formel Coα-[α-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Coβ-Ligandyl]cobamid ist, in welchem die obere β-axiale Ligandengruppe mit dem Cobamid durch eine Schwefel-Cobalt-Bindung koordiniert ist.
  3. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Thiolatocobalamin Glutathionylcobalamin ist.
  4. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Thiolatocobalamin aus der Gruppe, bestehend aus Sulfitocobalamin, Cysteinylcobalamin, Cyclohexylthiolatocobalamin und Pentafluorphenylthiolatocobalamin, ausgewählt ist.
  5. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung Vitamin B12 oder anderes Cobalaminderivat und N-Acetylcystein umfasst.
  6. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zusammensetzung die Verarbeitung von Cobalamin in neuronalem Gewebe und vaskulärem Endothel erleichtert.
  7. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der funktionelle Vitamin-B12-Mangel sich als neuropsychiatrische und/oder vaskuläre Krankheit darstellt.
  8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen zur Unterstützung in der therapeutischen oder vorbeugenden Wirkung gegen neuropsychiatrische und/oder vaskuläre Krankheit umfasst.
  9. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen Faktoren, beteiligt an dem Metabolismus von Homocystein, sind.
  10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die zusätzlichen Faktoren Folat und/oder ein Derivat davon und/oder Vitamin B6 sind.
  11. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei ein oder mehrere Methyldonore in der Zusammensetzung eingeschlossen sind.
  12. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der Methyldonor aus der Gruppe, bestehend aus Folsäure, Methylfolat, S-Adenosylmethionin, Betain, Cholin und Carnitin, ausgewählt ist.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311089A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Roche Diagnostics Gmbh Differenzialdiagnostik und Monitoring von Vitamin B12-, Vitamin B6- und Folsäure-Störungen mittels vier unabhängiger Messgrößen
CA2586936C (en) * 2004-11-09 2019-08-20 Hill's Pet Nutrition, Inc. Use of antioxidants for gene modulation
AR057623A1 (es) * 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
PT1800675E (pt) 2005-12-23 2011-08-30 Nutricia Nv COMPOSIÇÃO CONTENDO ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS, PROTEÍNAS E MANGANjS E/OU MOLIBDÉNIO PARA O MELHORAMENTO DA COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA
US7754700B2 (en) * 2006-04-24 2010-07-13 Trager Seymour F Composition and methods for alleviating symptoms of neurotoxicity
JP5085541B2 (ja) * 2006-06-07 2012-11-28 協和発酵バイオ株式会社 疲労軽減剤
US7812042B2 (en) * 2006-09-22 2010-10-12 Kent State University Pharmaceutical compositions and therapeutic applications for the use of a novel vitamin B12 derivative, N-acetyl-L-cysteinylcobalamin
US7972633B2 (en) * 2007-02-07 2011-07-05 Applied Cognitive Sciences, LLC Nutritional supplements for healthy memory and mental function
GB0723972D0 (en) * 2007-12-07 2008-01-23 Queen Mary & Westfield College Use of vitamin B12
US20110171134A1 (en) * 2008-06-25 2011-07-14 Iskandar Bermans J (6s)-5-methyltetrahydrofolic acid for therapy of tissue injury
US8372451B2 (en) * 2010-02-12 2013-02-12 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
WO2011106378A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Emisphere Technologies, Inc. Oral b12 therapy
EA201370008A1 (ru) 2010-07-01 2013-06-28 Айсис Инновэйшн Лимитид Лечение когнитивных нарушений
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
JP6015158B2 (ja) * 2012-06-22 2016-10-26 大正製薬株式会社 トランスコバラミンｉｉ遺伝子産物量調整剤
AU2016268340B2 (en) * 2015-05-28 2021-07-08 Baylor College Of Medicine Benefits of supplementation with N-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels
US20160367620A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Harry B. Demopoulos Glutathione
AU2017397463B2 (en) 2016-11-03 2022-01-06 HedoniaUSA, Inc. Compositions and methods for treating depression
EP3406622A1 (de) * 2017-05-24 2018-11-28 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Cobalaminderivate und deren verwendung zur behandlung von krankheiten durch mangelnde vitamin-b12-versorgung
FR3068603B1 (fr) * 2017-07-10 2020-01-03 Nuribiol Complement alimentaire pour proteger la fertilite feminine et masculine
SG11202005822PA (en) 2017-12-21 2020-07-29 Univ Osaka Therapeutic agent for nervous system disease
WO2020180424A1 (en) 2019-03-04 2020-09-10 Iocurrents, Inc. Data compression and communication using machine learning
US11478503B2 (en) 2019-11-21 2022-10-25 Lupin, Inc. Vitamin B12 compound supplementation methods and compositions
FR3119093B3 (fr) * 2021-01-27 2023-02-10 Nestle Sa Compositions et procedes pour une utilisation dans l’augmentation de la performance motivationnelle
US20220387474A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-08 Peter Nagele Supplement compositions for nitrous oxide patients

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US945772A (en) * 1909-03-17 1910-01-11 Hoard E Mop.
US3130189A (en) * 1959-04-06 1964-04-21 Merck & Co Inc Hydroxocobalamin-glutathione
US4940658A (en) * 1986-11-20 1990-07-10 University Patents, Inc. Assay for sulfhydryl amino acids and methods for detecting and distinguishing cobalamin and folic acid deficency
US5807832A (en) * 1987-06-09 1998-09-15 Biotech Australia Pty Limited Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
US6787527B1 (en) * 1994-11-10 2004-09-07 Duke University Methods of preventing and treating HIV infection
US6008190A (en) * 1994-12-15 1999-12-28 California Institute Of Technology Cobalt Schiff base compounds
US6274564B1 (en) * 1996-09-18 2001-08-14 William J. Sarill Compositions of cobalamin and related corrinoids, and uses thereof
US6008221A (en) * 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
ATE444760T1 (de) * 1997-01-13 2009-10-15 Univ Emory Glutathion zur behandlung von influenzainfektionen
EP0891719A1 (de) * 1997-07-14 1999-01-20 N.V. Nutricia Narungszusammensetzungen mit Gehalt an Methionin
US6207190B1 (en) * 1998-08-13 2001-03-27 Chronorx, Llc Dosage forms for the treatment of the chronic glaucomas
ES2187115T3 (es) * 1999-01-20 2003-05-16 Nutricia Nv Preparado para lactantes.
GB9906740D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Kilgowan Limited Oral combinations of hydroxocobalamin and folic acid
US6649193B1 (en) * 1999-06-11 2003-11-18 Henceforth Hibernia Inc. Prophylactic therapeutic and industrial antioxidant compositions enhanced with stabilized atomic hydrogen/free electrons and methods to prepare and use such compositions
US6562869B1 (en) * 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
WO2001026642A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Joyce Corinne Bechthold Methods and compositions for treating neurobehavioral disorders
DE10027968A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Asta Medica Ag Mittel zur Therapie von Demenzen
WO2002002190A2 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes

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Publication number Publication date
US20110077194A1 (en) 2011-03-31
WO2002087593A1 (en) 2002-11-07
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CA2445512C (en) 2010-10-12
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ES2269671T3 (es) 2007-04-01
DE60212365D1 (de) 2006-07-27

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