ES2269063T3 - Formulacion farmaceutica que comprende amoxiciclina y clavulanato. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica en forma de un polvo seco que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso de entre 2:1 y 16:1, y un transportador, o agentes excipientes de del sabor farmacéuticamente aceptables, que proporcionan un sabor a fresa que es modificado con la adición de una mezcla de vanillina, maltol (etil maltol), delta-dodecalactona, furonol (4-hidroxi-2, 5- dimetil-2, 3-dihidrofuran-3-ona) y diacetilo, para añadir un sabor cremoso.
Description
Formulación farmacéutica que comprende
amoxicilina y clavulanato.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden amoxicilina y una sal del ácido
clavulánico (denominada de aquí en adelante como
"clavulanato", a menos que se identifique una sal específica),
adaptada para administración pediátrica, y que tiene un sabor
particular.
La combinación de amoxicilina y clavulanato
(co-amoxiclav) es un eficaz tratamiento empírico
para las infecciones bacterianas, y puede ser administrado mediante
dosis orales, por ejemplo en forma de comprimidos, y para
formulaciones pediátricas, como una suspensión o solución acuosa,
que tiene típicamente sabor. SmithKline Beecham han comercializado
varias formulaciones co-amoxiclav bajo la marca
Augmentin.
Las formulaciones pediátricas que comprenden
amoxicilina y clavulanato son proporcionadas típicamente como un
polvo seco o gránulos que se reconstituyen con agua, o cualquier
otro medio acuoso, antes de su primer uso, para formar generalmente
una suspensión de dosis múltiple que cubre todo el curso de la
terapia. Para hacerlas más atractivas para un paciente pediátrico,
tienen típicamente un sabor, por ejemplo un sabor de frutas, y son
también edulcorados, por ejemplo con un edulcorante artificial.
Estas formulaciones han sido descritas previamente en los
documentos WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 y WO 98/35672
(SmithKline Beechman), entre otros. Los sabores apropiados aquí
indicados incluyen, por ejemplo naranja, banana, frambuesa, y jarabe
azucarado, o mezclas de los mismos. En el documento WO 98/35672 se
describe, como Ejemplo 10, una formulación de polvo seco para ser
reconstituido como una suspensión 100/12,5 mg/ml. Tiene sabor a
frambuesa. El producto Augmentin-Duo 400/57
introducido recientemente, contiene un sabor combinación de sabor
seco de naranja (61071E), sabor seco de naranja (9/027108), sabor
seco de frambuesa y sabor seco de jarabe azucarado. El sabor de una
formulación pediátrica es particularmente importante para ganarse la
conformidad del paciente, especialmente cuando los agentes activos
como la amoxicilina tienen un sabor amargo. SmithKline Beechman
comercializan en los Estados Unidos un polvo de amoxicilina, bajo
la marca registrada "Amoxyl", para tomar en forma de suspensión
oral (125 mg/5 ml), que tiene sabor a "fresa". Sin embargo,
existe una necesidad continua de desarrollar nuevas formulaciones
que comprendan amoxicilina y clavulanato con sabores mejorados.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica en forma de un polvo seco
que comprende amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso de
entre 2:1 y 16:1, y un transportador farmacéuticamente aceptable o
agentes excipientes y del sabor, que proporcionen un sabor a fresa
que se modifica con la adición de componentes extra, tal como se
define en la Reivindicación 1, para añadir un toque cremosa.
Se ha descubierto que el producto con sabor a
fresa es particularmente aceptado por usuarios potenciales, y es
preferible a los productos existentes que tienen un sabor que es una
combinación de sabores de naranja, frambuesa y jarabe azucarado. Se
ha descubierto que el sabor "cremoso" es particularmente
efectivo en el enmascaramiento del sabor a azufre de la
amoxicilina.
Los sabores de fresa son fácilmente disponibles
a partir de fuentes comerciales como las casas de sabores, o pueden
ser desarrollados por los expertos en la técnica. Se apreciará que
los sabores de fresa preferidos enmascararán le sabor amargo de los
ingredientes activos de la formulación, no solo cuando la suspensión
acuosa esté preparada recientemente, si no también tras dejarla
almacenada, por ejemplo tras 10 días de almacenamiento bajo
condiciones normales. Además, puesto que el producto de polvo seco
envejece en los estantes de almacenamiento, el sabor de fresa
tendrá que ser efectivo tanto al comienzo como al final de dicho
almacenamiento. Los sabores de fresa representativos pueden
comprender sabores naturales, equivalentes sintéticos de los mismos,
sabores artificiales, o una mezcla de los mismos.
Se añade un toque cremoso al sabor de fresa
básico. Los componentes claves para alcanzar este toque incluyen
vainillina, maltol (etil maltol),
\delta-dodecalactona, furonol,
(4-hidroxi-2,5,-dimetil-2,3-dihidrofurano-3-ona),
y diacetilo.
Los sabores de fresa preferidos están
disponibles a partir de Givaudan-Roure SA
(19-23 voie des Bains BP98, 95101 Argenteuil Cedex
- France), por ejemplo, los sabores de fresa que tienen los códigos
de producto 11440-31 (Arome
Fraise-Passion), 11441-31 (Arome
Fraise-Peche), y 11442-31,
11443-31 y 11442-81 (Arome
Fraise-Creme). Estos comprenden una mezcla de
sustancias naturales para dar sabor, sustancias artificiales para
dar sabor, y sustancias idénticas a las naturales para dar sabor.
De estas, se prefiere especialmente el sabor a fresa con el código
de producto 11442-81. Los componentes principales de
estos sabores son furonol, maltol, etil vanillina, etil butirato,
cis-3-hexenol,
\delta-dodecalactona, furanona, propilen glicol,
4-(p-hidroxifenil)-2-butanona,
goma arábiga, etil acetato, y diacetil. Se apreciará que pueden
producirse sabores relacionados, que tienen distintos componentes,
pero que son similares o equivalentes si se someten a evaluación
organoléptica y/o análisis sensorial. La presente invención incluye
todos esos sabores relacionados.
Preferiblemente, el sabor se proporciona como un
polvo seco, con el sabor encapsulado en una base apropiada para
permitir que retenga sus propiedades organolépticas deseables,
durante la vida de almacenamiento del producto activo. Ejemplos
típicos son el "trusil", "permaseal", "ultraseal", y
"durarome". En un ejemplo representativo, el sabor se
proporciona como un sabor "peramseal", que es atomizado con una
estructura porosa y un tamaño de partícula dentro del intervalo
entre 100 y 150 \mum.
Preferiblemente, el sabor de fresa modificado se
incorpora en la formulación seca, como un polvo seco.
Preferiblemente, el sabor está presente en forma del 0,5% a 5%, más
preferiblemente entre el 1% y el 4%, en peso de la formulación del
polvo seco.
Las formulaciones de polvo seco pueden
proporcionarse como una unidad de dosificación en un sobrecito, para
añadirle agua inmediatamente antes de su uso, o para la
administración oral a pacientes pediátricos, adaptadas para la
reconstitución en una suspensión acuosa de dosis múltiple.
En las formulaciones de la invención, la
amoxicilina puede estar en forma de amoxicilina sódica, o,
preferiblemente, amoxicilina trihidrato. El clavulanato se
encuentra preferiblemente en forma de clavulanato potásico. El
clavulanato potásico es extremadamente sensible a la humedad y
debería almacenarse y manejarse en condiciones del 30% de humedad
relativa o menos, idealmente tan bajas como sea posible. Las
formulaciones deberían ser empaquetadas en contenedores a prueba de
humedad atmosférica, y estas formulaciones y/o sus contenedores
pueden contener un desecante.
Preferiblemente, las formulaciones de la
presente invención comprenden amoxicilina y clavulanato en una
proporción de peso que puede ser 4:1, 7:1, 8:1, o 14:1.
Preferiblemente, las formulaciones pediátricas proporcionarán en la
resconstitución unos 125/31,25, 250/62,5, 200/28,5, 250/31,25,
400/57, 500/62,5, 500/125 o 600/42,9 mg amox/clav por 5 ml de
suspensión. Los saquitos representativos incluyen 400/57 mg
amox/clav.
Las proporciones de peso de
amoxicilina:clavulanato aquí expresadas son equivalentes libres de
ácido.
Las formulaciones de polvo seco de la presente
invención pueden comprender opcionalmente gránulos, por ejemplo
gránulos de amoxicilina y/o amoxicilina y clavulanato potásico, tal
como se describe en el documento WO 98/35672 (Smith Kline
Beechman).
Generalmente la proporción de los materiales
activos amoxicilina trihidrato y clavulanato potásico en una
formulación de la invención, antes de la reconstitución, puede ser
de entre el 60% y el 80% en peso de la formulación incial.
Las formulaciones de esta invención incluirán
normalmente, adicionalmente a sus materiales activos amoxicilina
trihidrato y clavulanato potásico, excipientes que son estándar en
el campo de las formulaciones, adaptados para la reconstitución en
suspensiones acuosas para la dosificación oral en pacientes
pediátricos. Estos excipientes serán utilizados en proporciones
generalmente estándar, y con tamaños de partícula y grados
generalmente estándar, etc.
Estos excipientes pueden comprender adyuvantes
para la suspensión, deslizantes (para ayudar al rellenado),
diluyentes, agentes para aumentar la masa, agentes edulcorantes,
estabilizantes, modificadores del pH, preservadores, etc. Además,
las formulaciones pueden comprender también un desecante comestible
para ayudar a la preservación del clavulanato potásico frente a la
hidrólisis por humedad atmosférica durante el almacenamiento. El
clavulanato potásico se suministra normalmente en una mezcla con
dióxido de silicio como diluyente, típicamente en una mezcla
1:1.
Los excipientes preferidos incluyen la goma
xantana (adyuvante para la suspensión), dióxido de silicio coloidal
(deslizante), hidroxipropilmetilcelulosa (adyuvante para la
suspensión), benzoato sódico (preservador), estearato magnésico y
dióxido de silicio (gel de sílice, desecante, diluyente para el
clavulanato potásico, y agente para aumentar la masa), y ácido
succínico (modificador del pH).
Los agentes edulcorante preferidos incluyen
edulcorantes artificiales como el aspartamo.
Los excipiente preferidos están presentes en
entre el 20% y el 40% en peso de la formulación inicial.
En una forma de realización preferida, una
formulación de polvo seco comprende gránulos de amoxicilina y
clavulanato en una proporción de 2:1, y gránulos de amoxicilina,
preferiblemente para dar una proporción total de 7:1 o 8:1, tal
como se describe en el documento WO 98/35672, Los gránulos de
amoxicilina y clavulanato preferidos aquí descritos, comprenden
además gel de sílice presente en entre el 5% y el 15% en peso del
clavulanto potásico, típicamente cerca del 10% en peso; y el CLPVP,
presente en entre el 0,5% y el 5% en peso de la amoxicilina
trihidrato, preferiblemente del 1% al 4% en peso, típicamente sobre
el 3%. Los niveles relativamente menores de gel de sílice permiten
una reducción en la cantidad de sabor que se necesita, hasta el
2%-5% en peso, preferiblemente entre el 2,5% y el 3,5%, típicamente
sobre el 3%. Los excipientes extra-granulares
preferidos incluyen gel de sílice (para dar un total global de
entre 5 y 15, preferiblemente del 8 al 12% en peso de la
formulación), sal de carboximetilcelulosa sódica (presente en entre
el 3 y el 6% en peso de la formulación), goma xantana (presente en
entre el 2 y el 1% en peso de la formulación), benzoato sódico,
sílice coloidal, y estearato magnésico, y un agente edulcorante,
preferiblemente aspartamo. Preferiblemente, estos gránulos se
preparan mediante compactación de rodamiento, seguido de molienda y
tamizado, para alcanzar una fracción de tamaño preferida. Los
gránulos se encuentran preferiblemente en el intervalo de tamaño de
1 \mum a 300 \mum, especialmente de 10 \mum a 200 \mum. Una
distribución de tamaño típica es: > 200 \mu, 5% o menos;
200-100 \mu, 5-15%;
100-50 \mu, 7,5-1,5%; <50
\mu, 70% o más.
\newpage
Las formulaciones de la presente invención
pueden ser fabricadas utilizando técnicas que son generalmente
convencionales en la fabricación de las formulaciones secas para la
reconstitución en suspensiones acuosas. Por ejemplo, una técnica
apropiada es la de mezclar ingredientes en polvo seco o granulados,
para cargarlos en un contenedor apropiado.
Las formulaciones de la presente invención son
proporcionadas preferiblemente en un contenedor a prueba de humedad
atmosférica, o en un saquito para la reconstitución con agua u otro
medio acuoso apropiado, poco antes de su uso. Preferiblemente, se
proporciona una formulación de polvo seco en una botella con una
tapa a prueba de humedad.
Para facilitar la dosificación, la cantidad de
polvo proporcionado en una botella, y el volumen del agua utilizado
para reconstituir el polvo, se determinan de tal modo que se
proporciona una unidad de dosificación en un volumen conveniente,
por ejemplo de entre 2,5 y 10 ml, típicamente sobre los 5 ml de
suspensión reconstituida. Típicamente, la botella comprenderá el
curso entero de la terapia, así que la suspensión reconstituida será
una suspensión de dosis múltiple.
Se apreciará que una cantidad de unidad de
dosificación preferida será la que permita la administración de la
cantidad de dosis diaria mencionada arriba, dividida entre dos dosis
de dos veces al día, p.e., la mitad de la dosis diaria mencionada
arriba, en un volumen de una suspensión que sea apropiado para la
administración oral para un paciente pediátrico, preferiblemente
entre 2,5 y 10 ml, típicamente sobre los 5 ml. Esta administración
puede realizarse mediante una cuchara, por ejemplo una cuchara
calibrada o en una graduada, en una jeringa roma, o en una bomba
calibrada de dosificación.
Las formulaciones representativas se describen
en los documentos WO 96/34605, WO 97/09042, WO 98/07424 y WO
98/35672 (SmithKline Beecham).
A continuación se describirá la invención como
ejemplo.
A. Se prepararon gránulos de amoxicilina
trihidrato y gránulos de amoxcicilina trihidrato y clavulanato
potásico (proporción 2:1), utilizando los procedimientos descritos
en los Ejemplos 1 a 5 del documento WO 98/35672 (SmithKline
Beecham).
Los gránulos se mezclaron entonces con los
excipientes típicos de la suspensión, en la proporción apropiada,
parar producir una formulación que comprende:
| Amoxicilina trihidrato 100% de teoría (equivalente a 3000 mg de Amoxicilina 100%) | 3443,22 mg |
| Clavulanato potásico 100% de teoría (equivalente a 375 mg de ácido Clavulánico 100%) | 446,79 \hskip0.45cm |
| CLPVP (intra-granular) | 103,29 \hskip0.45cm |
| Gel de sílice^{1} (intra-granular) | 44,68 \hskip0.45cm |
| Gel de sílice^{1} (extra-granular) | 500,00 \hskip0.45cm |
| Goma xantana | 25,20 \hskip0.45cm |
| Sal de carboximetilcelulosa sódica | 250,00 \hskip0.45cm |
| Benzoato sódico | 51,00 \hskip0.45cm |
| Sílice coloidal hidrofóbico | 15,00 \hskip0.45cm |
| Aspartamo | 96,00 \hskip0.45cm |
| Estearato magnésico | 10,00 \hskip0.45cm |
| Sabor de fresa cremoso^{2} | 150,00 \hskip0.45cm |
| Peso total | \overline{5135,50} mg |
| ^{1} Syloid AL-1 | |
| ^{2} Sabor de fresa cremoso (arome fraise crème) 1142-81 (Givaudan-Roure) |
La formulación se proporciona en una botella de
vidrio, y se echa en 30 ml de solución acuosa inmediatamente antes
del primer uso, para dar una cantidad nocional de 100/12,5 mg por ml
de solución acuosa reconstituida. Se mide una dosis apropiada, para
proporcionar una dosificación de 80 mg/kg/día, tomada en 3 dosis,
usando una pipeta graduada de 4 ml.
B. Se puede proporcionar una formulación más
avanzada, utilizando dos veces las cantidades dadas arriba en A.
Esta formulación se proporciona en una botella de vidrio, y se echa
en 60 ml de solución acuosa, inmediatamente antes del primer uso,
para dar una cantidad nocional de 100/12,5 mg por ml de solución
acuosa reconstituida. Se mide una dosis apropiada, para
proporcionar una dosificación de 80 mg/kg/día, tomada en 3 dosis,
usando una cuchara de medida, o una pipeta graduada de 8 ml.
Se prepararon gránulos de amoxicilina trihidrato
y gránulos de amoxicilina trihidrato y clavulanato potásico
(proporción 2:1), utilizando los procedimientos descritos en los
Ejemplos 1 y 5 del documento WO 98/35672 (SmithKline Beechman).
Los gránulos se mezclaron entonces con los
excipientes típicos de la suspensión, en la proporción apropiada,
parar producir una formulación que comprende, expresado en mg/5 ml
como fórmula unidad:
| Amoxicilina trihidrato 100% de teoría (equivalente a 400 mg de Amoxicilina 100%) | 472,810 mg |
| Clavulanato potásico 100% de teoría (equivalente a 60 mg de ácido Clavulánico 100%) | 71,510 mg |
| CLPVP (intra-granular) | 14,180 \hskip0.45cm |
| Gel de sílice^{1} (intra-granular) | 7,151 \hskip0.45cm |
| Gel de sílice^{1} (extra-granular) | 86,660 \hskip0.45cm |
| Goma xantana | 4,420 \hskip0.45cm |
| Sal de carboximetilcelulosa sódica | 43,420 \hskip0.45cm |
| Benzoato sódico | 51,000 \hskip0.45cm |
| Sílice coloidal hidrofóbico | 2,600 \hskip0.45cm |
| Aspartamo | 16,640 \hskip0.45cm |
| Estearato magnésico | 1,730 \hskip0.45cm |
| Sabor de fresa cremoso^{2} | 26,000 \hskip0.45cm |
| Peso total (5 ml) | \overline{798,121} mg |
| ^{1} Syloid AL-1 | |
| ^{2} Sabor de fresa cremoso (arome fraise crème) 1142-81 (Givaudan-Roure) |
La formulación se proporciona en una botella de
vidrio apropiada, y se echa en 30, 70 o 140 ml de solución acuosa
inmediatamente antes del primer uso, para dar una cantidad nocional
de 400/57 mg por 5 ml de solución acuosa reconstituida.
El sabor a fresa ref 1142-81 fue
analizado mediante cromatografía de fase de gas capilar. Se dividió
una muestra del mismo (3 g) entre agua y éter/pentano (70:30),
siendo entonces secada la capa orgánica, y concentrada bajo presión
reducida en un evaporador rotatorio entre 30 y 35ºC. Las condiciones
para el análisis fueron las siguientes:
- Columna
- : Carbowax 20M, 25m*0,32 mm
- Horno
- : gradiente - temperatura inicial de 40ºC durante 10 minutos, entonces 3ºC/min {}\hskip0.1cm desde los 40 a los 160ºC, seguido de 10ºC/min desde los 60 a los 240ºC, y final- {}\hskip0.1cm mente 240ºC durante 20 min.
- Detector
- : FID / 250ºC
- Volumen de inyección
- : 5 \mul
- Inyector
- : partido, a 200ºC
- Gas
- : N_{2} a 100 ml/min
- Instrumento
- : HP 5890 serie II
El sabor de fresa también se analizó mediante un
método alternativo que implica el análisis del "espacio de
cabeza" mediante cromatografía de fase de gas capilar, utilizando
un detector ionización de llama (Perkin Elmer E 8700).
\newpage
- Columna
- : Carbowax 20M, 50m*0,22 mm
- Gas
- : Nitrógeno a 20,4 kPc (env. 1,7 ml)
- Temperatura del inyector
- : 170ºC
- Detector
- : FID / 250ºC (flujo de aire 300 ml/min, flujo de hidrógeno 30 ml/min, flujo de {}\hskip0.1cm gas auxiliar 30 ml/min)
- Calentador del "espacio de cabeza"
- : temperatura de 140ºC
- Gradiente
- : 40ºC durante 10 minutos, 4ºC/min desde los 40 a los 150ºC, 10ºC/min desde los {}\hskip0.1cm 150 a los 220ºC, 220ºC durante 3 min.
Se introdujo una muestra del polvo con sabor a
fresa en una botella especial para la inyección del "espacio de
cabeza", y se mantuvo durante 40 minutos a la temperatura antes
de la inyección.
Esto dio picos para el etil acetato, diacetilo,
etil butirato, etil isovalerato y
cis-3-hexenol, tal como se muestra
en la Fig. 2.
Claims (14)
1. Una formulación farmacéutica en forma de un
polvo seco que comprende amoxicilina y clavulanato en una
proporción de peso de entre 2:1 y 16:1, y un transportador, o
agentes excipientes de del sabor farmacéuticamente aceptables, que
proporcionan un sabor a fresa que es modificado con la adición de
una mezcla de vanillina, maltol (etil maltol),
\delta-dodecalactona, furonol
(4-hidroxi-2,5-dimetil-2,3-dihidrofuran-3-ona)
y diacetilo, para añadir un sabor cremoso.
2. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 1, en la que los sabores son una mezcla de
sustancias naturales para dar sabor, sustancias artificiales para
dar sabor, y sustancias idénticas a las naturales para dar
sabor.
3. Una formulación como la reivindicada en las
Reivindicaciones 1 o 2, que tiene un sabor combinado.
4. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el sabor se
proporciona como un polvo seco con el sabor encapsulado en una
base.
5. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que la
dosificación se proporciona como una dosis unidad en un saquito,
para añadirla al agua inmediatamente antes del uso, o, para la
administración oral a pacientes pediátricos, adaptada para la
reconstitución en una suspensión acuosa de dosis múltiple.
6. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, que comprende
amoxicilina y clavulanato en una proporción de peso que es 4:1, 7:1,
8:1, o 14:1.
7. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que comprende gránulos
de amoxicilina y/o amoxicilina y clavulanato potásico.
8. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 7, que comprende gránulos de amoxicilina y
clavulanato potásico en una proporción de peso de 2:1 y gránulos de
amoxicilina, para preparar la proporción global de
amoxicilina:clavulanato potásico.
9. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 8, en la que los gránulos de amoxicilina y
clavulanato potásico comprenden gel de sílice presente en entre el 5
y el 15% en peso de clavulanato potásico.
10. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 9, en la que los gránulos de amoxicilina y
clavulanato potásico comprenden CLPVP presente en entre el 0,5 y el
5% en peso de amoxicilina trihidrato.
11. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 10, que comprende gel de
sílice como excipiente extra-granular, para dar un
total global de entre el 5 y el 15% en peso de la formulación, sal
de carboximetilcelulosa sódica, presente en entre el 3 y el 6% en
peso de la formulación, goma xantana, presente en entre el 0,2 y el
1% en peso de la formulación, benzoato sódico, sílice coloidal, y
estearato magnésico, y un agente edulcorante.
12. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 11, en la que el gel de sílice está presente en
entre el 8 y el 12% en peso de la formulación.
13. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 11, en la que el agente edulcorante es
aspartamo.
14. Una formulación como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene:
(a) una proporción 8:1 de
amoxicilina:clavulanato que tiene la siguiente composición:
o
(b) una proporción 7:1 de
amoxicilina:clavulanato que tiene la siguiente composición:
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