ES2267611T3 - Uso del adsorbente en la fabricacion de un adsorbedor para disminuir la concentracion de fibrinogenos y/o fibrina. - Google Patents
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Abstract
Uso de un adsorbente para fabricar un adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o plasma sanguíneo, en donde el adsorbente comprende una matriz y cadenas laterales sintéticas, unidas covalentemente a la matriz, con al menos dos grupos amino, cuyos átomos de nitrógeno en la cadena están separados entre sí por una distancia de al menos 2, 6 Å, en donde las cadenas laterales sintéticas están exentas de péptidos y carecen de grupos aromáticos.
Description
Uso del adsorbente en la fabricación de un
adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógenos y/o
fibrina.
La invención se refiere al uso de un adsorbente
en la fabricación de un adsorbedor para disminuir la concentración
de fibrinógeno y/o fibrina en sangre o plasma sanguíneo, que
comprende una matriz y cadenas laterales sintéticas, unidas de
forma covalente a la matriz, con al menos dos grupos amino, cuyos
átomos de nitrógeno en la cadena están separados entre sí por una
distancia de al menos 2,6 Ángstrom (\ring{A}) (0,26 nm), en donde
las cadenas laterales sintéticas están exentas de péptidos y
carecen de grupos aromáticos.
Los adsorbentes están muy extendidos en la
técnica médica. Con frecuencia, se describen adsorbedores con
adsorbentes que separan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de
la sangre, o disminuyen su concentración, como es conocido por el
documento DE 39 32 971. La memoria describe el material adsorbedor
como un soporte orgánico con un tamaño de partícula determinado y
límites de exclusión, que porta en su superficie un ligando que se
fija a la molécula de LDL.
En el documento DE 197 29 591 se reivindica el
uso de un ligando para fibrinógeno y/o fibrina, para curar
enfermedades causadas por una fracción en sangre de fibrinógeno
elevado o, por lo menos, prevenirlas. En el documento DE 197 29 591
se define el ligando como una sustancia que se fija específicamente
al fibrinógeno y/o fibrina y que es, preferentemente, un péptido
con tres hasta 10 aminoácidos.
De la publicación "Artificial
Organs", Vol. 20, Nº 9 (1996), págs. 986-990,
se conoce la reducción de las concentraciones de fibrinógeno
plasmático, inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM) por
terapia de inmuno-adsorción con adsorbentes de
triptófano o fenilalanina. En la terapia de
inmuno-adsorción, se utilizan columnas de adsorción
que tienen, como soporte, partículas esféricas de gel de
poli(alcohol vinílico) (PVA). Las partículas de gel de PVA
portan sobre su superficie triptófano o fenilalanina como ligando
aminoácido, que está unido de forma covalente sobre el espaciador
al PVA. El plasma separado de las células sanguíneas se hace pasar
a través de la columna de adsorción y, a continuación, antes de
devolverlo al paciente, se combina nuevamente con las células
sanguíneas. Por medio de esta terapia de
inmuno-adsorción se reducen de forma significativa
simultáneamente las concentraciones de fibrinógeno, IgG e IgM.
El documento EP 0 434 354 A describe un material
de separación para separar factores de coagulación sanguínea, en
especial el aislamiento del Factor VIII y del Factor de Von
Willebrand. El material de separación comprende, en este caso, una
matriz porosa que tiene uno o múltiples ligandos.
El documento EP 0 424 698 A describe un
adsorbente adecuado para la eliminación de
bio-macromoléculas, en especial de LDL y
endotoxinas, a partir de la sangre completa en la circulación
extracorpórea, que comprende un material de soporte poroso así como
un ligando orgánico, que está unido de forma covalente a través de
un espaciador al material de soporte, caracterizado porque el
material de soporte tiene aspecto esférico.
El documento US 5.304.638 A describe un agente
de separación para separar proteínas o factores de coagulación, en
especial, para el aislamiento del Factor VIII. El agente de
separación comprende, en este caso, una matriz insoluble en agua,
portadora de múltiples agrupamientos de poliaminas.
El documento EP 0 303 329 A describe un
procedimiento y un material adsorbente para aislar factores de
coagulación, incluidos el Factor VIII y el Factor de Von
Willebrand, a partir de plasma sanguíneo y productos de
plasma.
plasma.
El documento US 4.772.635 A describe el uso de
copolímeros esféricos, macroporosos y reticulados transversalmente,
que contienen grupos epoxídicos y amino, para la fabricación de
intercambiadores aniónicos y resinas hidrófilas de
cromatografía.
También cuando la adsorción se utiliza como
medio para aliviar enfermedades en la práctica clínica diaria, se
imponen crecientes requisitos a la selectividad de la adsorción.
Esto significa, por una parte, que el adsorbedor no debe adsorber
ninguna o la menor cantidad posible de proteínas que sean necesarias
para el ser humano y, por otra parte, que la disminución de la
concentración de proteínas perjudiciales debe ser tan alta que el
tratamiento extracorpóreo al que se somete el paciente sea lo más
eficaz posible.
\newpage
Desde hace algún tiempo se sabe que una
microcirculación deficitaria de la sangre da lugar a una serie de
enfermedades. Como ejemplos, cabe citar las enfermedades mencionadas
en la siguiente Tabla 1:
SNC:
Ictus
AIT (Accidente Isquémico Transitorio)
PRIND (Déficit Neurológico Isquémico Reversible
Prolongado) (siglas en inglés)
Enfermedades vasculares crónicas del SNC
Trastornos crónicos de la circulación
intracraneal
Trastornos crónicos de la circulación
extracraneal
Trastornos de la circulación
cerebro-vascular
Demencia
Enfermedad de Alzheimer
\vskip1.000000\baselineskip
Ojos:
Trastornos crónicos de la circulación
Oclusión vascular aguda
\vskip1.000000\baselineskip
Oído:
Hipoacusia
Vértigo asociado al oído interno
Enfermedad de Meniére
\vskip1.000000\baselineskip
Pulmones:
Hipertensión pulmonar esencial
Enfermedades veno-oclusivas de
los pulmones
Hipertensión pulmonar primaria trombótica
Enfermedades tromboembólicas de los grandes
vasos
\vskip1.000000\baselineskip
Corazón:
Vasculopatías de trasplante
Infarto agudo de miocardio
Angina de pecho inestable
Enfermedad de los pequeños vasos del corazón
Cardiopatía coronaria grave e inoperable
Cardiomiopatías
\newpage
TABLA 1
(continuación)
Abdomen:
Angina abdominal
\vskip1.000000\baselineskip
Riñones:
Vasculopatías renales
Glomerulonefritis
Insuficiencia renal crónica
\vskip1.000000\baselineskip
Enfermedades vasculares
obliterantes:
Oclusiones vasculares agudas
Vasculitis
Choque séptico
Coagulación intravascular diseminada (DIC) de
otra etiología, por ejemplo enfermedades tumorales
Diabetes Tipos I y II
Retinopatía diabética
Neuropatía diabética
Neuropatía diabética
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha, estas enfermedades se tratan
principalmente con medicamentos y, en este caso, se eliminan muy a
menudo solamente los síntomas. Las medidas conocidas hasta la fecha
para tratar e influir sobre la microcirculación y la reología
sanguíneas consisten en el intercambio de plasma, la precipitación
extracorpórea de LDL-colesterol inducida por
heparina (HELP, en sus siglas en inglés), y la adsorción de
fibrinógeno con ayuda de un ligando al que se fija específicamente
la fibrina y/o el fibrinógeno. El uso de un ligando de este tipo se
describe en el documento DE 197 29 591. Como ligandos se mencionan
péptidos que contienen, preferentemente, 3 hasta 10 aminoácidos, en
donde la secuencia especialmente preferida debe ser
glicina-prolina-arginina-prolina-X.
La fabricación sintética de péptidos representa,
sin embargo, un procedimiento complejo y costoso, de forma que su
aplicación como ligando de un adsorbedor específico tiene un elevado
coste económico.
Adicionalmente, los péptidos desencadenan, a
partir de una determinada longitud, reacciones de anticuerpos, de
forma que tras su utilización repetida a largo plazo pueden
producirse importantes reacciones inmunológicas. De hecho, para
reducir las defensas inmunitarias, se utilizan oligómeros peptídicos
lo más cortos posible, si bien no cabe excluir totalmente su
inmunogenicidad. Además, resulta especialmente peligroso un eventual
derrame, un desprendimiento inadvertido de fracciones de péptidos,
ya que los péptidos, como componentes de estructuras propias del
organismo, representan moléculas biológicamente activas.
También la terapia de
inmuno-adsorción, como se describe en "Artificial
Organs", Volumen 20, Nº 9 (1996), págs. 986-990,
utiliza los aminoácidos triptófano o fenilalanina para la fijación a
las partículas de gel de PVA y, por consiguiente, es igualmente
compleja y costosa. A esto hay que añadir que con esta terapia
también se separan sustancias que no deben ser retiradas del
plasma, tales como IgG e IgM, en cantidades comparables con las de
fibrinógeno.
Es tarea de la presente invención lograr un
adsorbente para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o
fibrina en la sangre o en el plasma sanguíneo, que disponga de
mejores índices de eliminación y que sea de fabricación más
económica que los adsorbentes conocidos por el estado de la técnica,
y que sea biocompatible, selectivo para el fibrinógeno y/o fibrina,
y que no genere defensas inmunitarias. La tarea se resuelve mediante
el uso de un adsorbente según las características de la
reivindicación 1 para la fabricación de un adsorbedor. Formas de
realización preferidas del uso según la invención de un adsorbente
para la fabricación de un adsorbedor se definen en reivindicaciones
adicionales.
Sorprendentemente, se ha comprobado que un
adsorbente compuesto por una matriz y cadenas laterales sintéticas
unidas de forma covalente a la matriz, en donde las cadenas
laterales contienen al menos dos grupos amino separados
espacialmente entre sí, provoca ya una clara disminución del nivel
de fibrinógeno, que mejora la microcirculación posterior al
tratamiento.
En este caso, la distancia espacial entre los
grupos amino es importante para la capacidad de fijación, y
asciende al menos a 2,6 Ángstrom (\ring{A}) (0,26 nm). Si los
grupos amino están, además, separados entre sí por más de 10
átomos, seleccionados del grupo carbono, oxígeno, azufre y/o
fósforo, en donde los átomos son, preferentemente, carbono, el
efecto vuelve a disminuir. En este caso, los átomos pueden estar
compuestos por un único tipo de átomos, si bien son posibles
cualesquiera combinaciones de los mencionados tipos de átomos. Si
los grupos amino están separados entre sí por menos de cuatro
átomos, la cadena lateral es químicamente más inestable. Por esta
razón, se prefiere una longitud de cadena de 4 a 6 átomos,
preferentemente átomos de carbono, entre los grupos amino.
Para la aplicación de un adsorbente de esta
clase es importante la posibilidad de su esterilización, en especial
de su esterilización térmica, dado que la sangre tratada se debe
suministrar nuevamente al paciente y no debe provocar sepsis ni
inflamaciones. Los péptidos y aminoácidos utilizados en el estado de
la técnica no son termoestables ni químicamente estables, al
contrario que la matriz según la invención que es, preferentemente,
una matriz orgánica y que tiene cadenas laterales estables. Por
consiguiente, las cadenas laterales sintéticas unidas
covalentemente a la matriz están totalmente exentas de péptidos.
Sorprendentemente, se ha comprobado que la
disminución de la concentración de fibrinógeno es menor cuando
existen inmediatamente adyacentes al o a los grupos amino grupos
carbonilo o carboxilo. Aparentemente, la capacidad de unión de las
cadenas laterales portadoras de grupos amino al fibrinógeno y/o
fibrina resulta limitada por la presencia de grupos carbonilo o
carboxilo. Por estos motivos, las cadenas laterales sintéticas
unidas covalentemente a la matriz, según la invención, están,
preferentemente, totalmente exentas de grupos carbonilo o
carboxilo. Además, se ha demostrado que también la presencia de
grupos aromáticos en las cadenas laterales afecta negativamente a
la capacidad de fijación, reduciéndose la selectividad del
adsorbente para fibrinógeno y/o fibrina. Por consiguiente, las
cadenas laterales sintéticas unidas covalentemente del adsorbente
según la invención carecen de grupos aromáticos.
La expresión "sintética" utilizada en este
documento significa que en la inserción de las cadenas laterales a
la matriz no se utiliza material biológico alguno, en particular, no
se utilizan péptidos, es decir, dipéptidos, tripéptidos,
oligopéptidos, polipéptidos, proteínas (macropéptidos), aun cuando
estén preparados de forma sintética.
Adicionalmente, el adsorbente según la invención
es biocompatible. En principio, es concebible el uso de materiales
de soporte diferentes de la matriz, tales como vidrio, hidratos de
carbono, sefarosa, sílice o matrices orgánicas tales como
copolímeros de acrilato o metacrilato, así como poliamidas.
Preferentemente, la matriz está compuesta por material orgánico y,
de forma especialmente preferida, está formada por copolímeros
derivados de ésteres y/o amidas de ácido (met)acrílico.
Éstos tienen, preferentemente, grupos epoxídicos. Por la expresión
"(met)acrilo" se deben entender los compuestos tanto
acrílicos como metacrílicos.
Como matriz para el adsorbente según la
invención se prefiere, especialmente, un copolímero estadístico,
preparado por polimerización de las unidades monómeras
- (A)
- (Met)acrilamida en una cantidad de 10 hasta 30% en peso;
- (B)
- N,N'-metilen-bis(met)archilamida en una cantidad de 30 hasta 80% en peso, y
- (C)
- Éter de alil-glicidilo y/o (met)acrilato de glicidilo, en una cantidad de 10 hasta 20% en peso,
referido respectivamente al peso
total de las unidades
monómeras.
- El copolímero se prepara, preferentemente, por polimerización en suspensión.
Un copolímero de este tipo está comercialmente
disponible bajo las marcas Eupergit C250L o Eupergit FE162, de Röhm
GmbH.
Con el uso del copolímero antes mencionado o de
otra matriz orgánica que contiene grupos oxirano (grupos
epoxídicos), por ejemplo, un copolímero igualmente preferido en el
marco de la presente invención, obtenido por polimerización en
suspensión de dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de
glicidilo y/o éter de alil-glicidilo, estos grupos
oxirano se aminan, preferentemente con amoniaco o una amina
primaria, antes de la inserción de las cadenas laterales sintéticas
que se fijan de forma covalente. Por razones técnicas de
procedimiento y económicas, se prefiere el uso de amoniaco.
A continuación, la matriz se hace reaccionar con
uno o múltiples compuestos, de forma que, como resultado, se
obtiene una cadena lateral que tiene dispuestos en la cadena al
menos dos grupos amino, cuyos átomos de nitrógeno están separados
entre sí por una distancia mínima de 2,6 Ángstrom (\ring{A}) (0,26
nm). En el caso extremo de una matriz ya aminada o de una matriz
que contiene ya grupos amino, es suficiente un compuesto con un
grupo amino tal como, por ejemplo, etanolamina.
La matriz puede estar presente en forma de
partículas esféricas no agregadas, las llamadas perlas, de fibras
o de una membrana, en donde la porosidad de la matriz incrementa la
superficie. La porosidad se puede lograr, por ejemplo, mediante la
adición de formadores de poros tales como ciclohexanol o
1-dodecanol a la mezcla de reacción de la
polimerización en suspensión. Además, es conveniente que la matriz
tenga un límite de exclusión de al menos 10^{7} dalton, de manera
que el fibrinógeno pueda penetrar con el plasma en los poros para
acceder a las cadenas laterales que contienen los grupos amino.
Otro desarrollo ventajoso de la invención
consiste en utilizar el adsorbedor según la invención, mediante la
selección apropiada de la matriz, en sangre entera. A este objeto,
la matriz consiste en partículas esféricas, no agregadas, con un
tamaño de partícula en el intervalo de 50 hasta 250 \mum, y tiene
un límite de exclusión de al menos 10^{7} dalton. De esta forma,
las células sanguíneas pueden entrar en contacto con el material
adsorbente sin que la columna se obture o que, como cabe esperar,
muchas células queden retenidas o se agreguen. Esto se logra en el
adsorbente según la invención a través del tamaño y la forma
esférica de las perlas, en asociación con el límite de exclusión,
dado que las células se deslizan a lo largo de la superficie
exterior lisa de las perlas, y sólo se produce una reducida
adhesión de trombocitos, en tanto que el plasma con el fibrinógeno
conserva la posibilidad de penetrar en los poros.
De esta forma, se omiten etapas extracorpóreas
tales como la separación de células sanguíneas, el tratamiento del
plasma aislado y la reunión de los componentes sanguíneos, con lo
que se incrementa la biocompatibilidad del procedimiento, y se
reduce considerablemente, por ejemplo, el riesgo de una activación
del complemento. La omisión de las etapas extracorpóreas determina
un acortamiento del tiempo de tratamiento y una simplificación del
procedimiento, alcanzándose, de esta forma, un aumento de la
seguridad y del bienestar del paciente.
Un adsorbedor equipado con el adsorbente según
la invención tiene una carcasa que, preferentemente, está conformada
como tubos o columnas, y que contiene el adsorbente como carga. En
lo que respecta a las cantidades de sangre o plasma sanguíneo que
se hace pasar habitualmente, y a la eficiencia del adsorbedor según
la invención, el adsorbedor comprende, preferentemente, un volumen
de 250 hasta 1250 ml. El adsorbedor se puede utilizar en
funcionamiento sencillo, doble o múltiple. En caso de dos o más
adsorbedores existe la posibilidad de recubrir, de forma
alternativa, un adsorbedor con la sangre o plasma sanguíneo, en
tanto que el otro está en fase de regeneración. De esta forma, se
incrementa adicionalmente la eficiencia de uso del adsorbedor según
la invención. Preferentemente, el adsorbedor está construido de tal
forma que tiene una carcasa con una zona de entrada situada en el
lado de la cabeza, a través de la cual se suministra la sangre o el
plasma sanguíneo al adsorbedor, en donde, en este caso, la salida
se encuentra en el suelo de la carcasa del adsorbedor. Para evitar
que aparezcan sustancias indeseadas, por ejemplo, sustancias
procedentes del material adsorbente, en la sangre o el plasma
sanguíneo tratado que se devuelve a la circulación del paciente, en
la salida de la carcasa del adsorbedor se encuentra,
preferentemente, un filtro. En este caso, se trata, preferentemente,
de un filtro de partículas.
A continuación, se ofrecen a modo de ejemplo
tres tipos de inserción de cadenas laterales sintéticas, unidas
covalentemente a la matriz, con dos grupos amino, cuyos átomos de
nitrógeno están separados entre sí por una distancia mínima de 2,6
\ring{A} en la cadena.
Matriz --- NH
---
\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{3} }}--- (CH_{2})_{3} ---
\melm{\delm{\para}{CH _{2} --- CH _{3} }}{N}{\uelm{\para}{CH _{2} --- CH _{3} }}
El
2-amino-5-dietilamino-pentano
(Sigma-Aldrich, Lote Nº 50619011) se fijó a Eupergit
C250L (Röhm GmbH, Lote Nº 1690419573).
El contenido en grupos oxirano de Eupergit se
determinó, como lo propone siempre el fabricante, por
retrotitulación con tiosulfato sódico. La cantidad pesada de
Eupergit de 5 g en peso seco se lavó con 50 ml de tampón fosfato
(0,1 M, pH 6,8) y, tras la adición de la cantidad equimolar de
solución de recubrimiento
(2-amino-5-dietilamino-pentano
en tampón fosfato 0,1 M, NaCl 0,15 M, 0,02% de NaN_{3}) que
contiene el contenido en grupos oxirano, se incubó durante 72 h en
una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente. El adsorbedor se
lava con solución de cloruro sódico fisiológico y se conserva en la
misma tras la adición de 0,02% de NaN_{3}.
Matriz - NH -
CH_{2} - (CH_{2})_{3} - CH_{2} - NH - CH_{2} - CH_{2} -
OH
Se fijó etanolamina (Fluka, Lote Nº
369736/1-23597) sobre dialdehído glutárico (Fluka,
Lote N1 369366/1) sobre Eupergit C250L previamente aminado (Röhm
GmbH, Lote Nº 1690419573):
Por cada 10 g en peso seco de Eupergit se
agregan 100 ml de amoniaco al 12,5% y se incuba durante 4 h en una
mesa sacudidora oscilante a temperatura ambiente y, a continuación,
se lava 10 veces con sendos 200 ml de agua destilada. Se incuban
dos veces sendos 40 ml de solución de dialdehído glutárico al 0,4%
en tampón fosfato, durante 2 h cada vez, a 40ºC con Eupergit
aminado. El adsorbente se lava 10 veces con 100 ml de agua
destilada. Tras la adición de la cantidad equimolar de solución de
recubrimiento (etanolamina en tampón fosfato 0,1 M, NaCl 0,15 M,
0,02% de NaN_{3}) que contiene el contenido en grupos oxirano, se
incuba a temperatura ambiente, durante 72 h, en la mezcladora de
rodillos. Después de equilibrar con sendos 50 ml de tampón fosfato,
el adsorbente se reduce durante la noche, a 4ºC, mediante la
adición de 50 ml de ácido ascórbico 5 mM en tampón fosfato a pH
6,8. El adsorbente se lavó con solución de cloruro sódico
fisiológica y, tras la adición de 0,02% de NaN_{3}, se conservó
en la misma
Matriz --- NH
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{5} --- NH_{2}
Si fijó ácido 6-aminohexanoico
(Merck, Nº de lote 5214629), tras su activación con carbodiimida
(EDC Aldrich, Lote Nº 05503-125) con Eupergit C250
L (Röhm GmbH, Nº de lote de Eupergit 0480619145), aminado de la
misma forma que en el caso anterior.
Se aminaron 10 g de Eupergit y, seguidamente, se
lavaron de la forma descrita. Tras la adición de 10 ml de solución
de EDC (al 4% en NaCl fisiológico) y de 100 ml de solución de ácido
6-aminohexanoico (0,3 M en tampón fosfato 0,1 M, pH
6,8), se incubó en una mesa sacudidora a temperatura ambiente
durante 4 h y, seguidamente, se conservó durante la noche a 4ºC. La
mezcla de reacción se lavó, a continuación, 10 veces con sendos 200
ml de agua destilada y se conservó en solución de cloruro sódico
fisiológica con 0,02% de azida sódica.
Se analizó la capacidad de fijación al
fibrinógeno de los adsorbentes obtenidos de este modo en un
procedimiento de lote. A tal efecto, se incubaron respectivamente 5
ml de plasma humano, anticoagulado con citrato en una relación de
20:1, con 1 g (peso en húmedo) de adsorbente durante 1 h a
temperatura ambiente, en una mezcladora de rodillos. Tanto antes
como después de la incubación, se determinó por turbidimetría en el
sobrenadante el contenido en fibrinógeno según el método CLAUSS
(Clauss, A., Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung
des Fibrinogens: Acta Haematologica (1957) 17,
237-246), en un coagulómetro (BCS de la Compañía
Behring). La capacidad de fijación se obtiene de las diferencias
entre los valores previos y los posteriores. En todos los ejemplos,
la concentración inicial de fibrinógeno en plasma fue de 3,33 mg/ml
de plasma.
En el gráfico siguiente figura la disminución de
fibrinógeno en los ejemplos mencionados en comparación con los
ligandos peptídicos conocidos por el estado de la técnica. En este
último caso, los péptidos se acoplaron directamente a Eupergit
C250L (Röhm GmbH, Lote Nº 1690419573):
Eupergit se lavó con tampón fosfato, como se ha
descrito anteriormente, y mediante la adición de la solución de
recubrimiento (cantidades de péptidos equimolares a los grupos
oxirano en tampón fosfato 0,1 M, NaCl 0,15 M, 0,02% de NaN_{3}),
se incubó a temperatura ambiente durante 72 h en una mezcladora de
rodillos. A continuación, se lava con solución de cloruro sódico
fisiológica y se conserva bajo azida sódica.
Las figuras siguientes muestran la capacidad de
fijación de los diversos geles en mg de fibrinógeno/g de gel.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Claims (21)
1. Uso de un adsorbente para fabricar un
adsorbedor para disminuir la concentración de fibrinógeno y/o
fibrina en sangre o plasma sanguíneo, en donde el adsorbente
comprende una matriz y cadenas laterales sintéticas, unidas
covalentemente a la matriz, con al menos dos grupos amino, cuyos
átomos de nitrógeno en la cadena están separados entre sí por una
distancia de al menos 2,6 \ring{A}, en donde las cadenas laterales
sintéticas están exentas de péptidos y carecen de grupos
aromáticos.
2. Uso según la reivindicación 1, en
donde los grupos amino en las cadenas laterales están separados
entre sí por al menos un átomo del grupo carbono, oxígeno, azufre
y/o fósforo.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en
donde los grupos amino en las cadenas laterales están separados
entre sí por al menos uno y máximo diez átomos del grupo carbono,
oxígeno, azufre y/o fósforo, y en donde los átomos pueden consistir
en un solo tipo o en cualquier combinación de los mismos.
4. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde los grupos amino en las
cadenas laterales están separados entre sí por cuatro hasta seis
átomos del grupo de carbono, oxígeno, azufre y/o fósforo.
5. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde los grupos amino en las
cadenas laterales están separados entre sí por cuatro hasta seis
átomos de carbono.
6. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz es una matriz
orgánica.
7. Uso según la reivindicación 6, en
donde la matriz orgánica es un copolímero derivado de ésteres y/o
amidas de ácido (met)acrílico.
8. Uso según la reivindicación 7, en
donde el copolímero derivado de ésteres y/o amidas de ácido
(met)acrílico tiene grupos epoxídicos.
9. Uso según la reivindicación 7 u 8, en
donde el copolímero es un copolímero estadístico, preparado por
polimerización de las unidades monómeras
- (A)
- (Met)acrilamida en una cantidad de 10 hasta 30% en peso,
- (B)
- N,N'-metilen-bis(met)acrilamida en una cantidad de 30 hasta 80% en peso, y
- (C)
- Éter de alil-glicidilo y/o (met)acrilato de glicidilo, en una cantidad de 10 hasta 20% en peso,
referidas respectivamente al peso
total de las unidades
monómeras.
10. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde las cadenas laterales están unidas
a través de puentes de amina (-NH-), procedentes del amoniaco o de
una amina primaria, a los grupos epoxídicos de la
matriz.
matriz.
11. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la cadena lateral sintética
unida covalentemente a la matriz, con al menos dos grupos amino, es
2-amino-5-dietilamino-pentano.
12. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde la cadena lateral sintética unida
covalentemente a la matriz, con al menos dos grupos amino, se
obtiene por la reacción de la matriz orgánica aminada con
etanolamina o ácido 6-aminohexanoico.
13. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la cadena lateral sintética,
unida covalentemente a la matriz orgánica, con al menos dos grupos
amino, no contiene grupos carbonilo o carboxilo.
14. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz orgánica está
compuesta por partículas esféricas no agregadas.
15. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz orgánica está
compuesta por partículas esféricas, no agregadas, con un tamaño de
partícula de 50 hasta 250 \mum.
16. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde la matriz orgánica está
compuesta por partículas porosas, esféricas, no agregadas, con un
tamaño de partícula de 50 hasta 250 \mum, y un límite de
exclusión de al menos 10^{7} dalton.
17. Uso según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, en donde el adsorbedor consiste en una
carcasa y un adsorbente contenido en su interior.
18. Uso según la reivindicación 17, en
donde el adsorbedor comprende un volumen de 250 hasta 1250 ml.
19. Uso según la reivindicación 17 ó 18, en
donde el adsorbedor tiene una zona de entrada en la cabeza y una
zona de salida en el suelo.
20. Uso según una o varias de las
reivindicaciones 17 a 19, en donde el adsorbedor tiene un filtro en
su zona de salida.
21. Uso según la reivindicación 20, en
donde el filtro es un filtro de partículas.
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