ES2266422T3 - Derivados de alfa-aminoacidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). - Google Patents

Derivados de alfa-aminoacidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). Download PDF

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Nigel Levens
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde ~ (Ver fórmula) representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano, ~ Ak representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, ~ X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno, ~ R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ~ Y representa NR4 o CH-NO2, ¿ R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ~ R3 representa: - o bien un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, nitro y ciano, en el caso en que Y representa CH-NO2, - o bien un grupo seleccionado de entre nitro y ciano cuando Y representa NR4, sus tautómeros si existen, sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, excluyendo los compuestos en los cuales simultáneamente (Ver fórmula) representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones no sustituido, Ak representa el grupo -(CH2)3-, X representa un enlace simple, Y representa NH y R3 representa el grupo nitro, entendiéndose que por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno, y eligiéndose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre.

Description

Derivados de \alpha-aminoácidos, su procedimiento de preparación y su utilización como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV).
La presente invención se refiere a nuevos derivados de \alpha-aminoácidos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV).
La dipeptidil-peptidasa IV es una serina-proteasa de membrana presente en numerosos tejidos humanos e implicada en numerosas patologías.
En particular, se ha demostrado que la DPP IV era responsable de la inactivación de GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Ahora bien, el GLP-1 es un importante estimulador de la secreción de insulina en el páncreas y, por consiguiente, tiene un efecto beneficioso directo sobre la cantidad de glucosa en sangre.
Así, la inhibición de la DPP IV representa un paso extremadamente interesante en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia, tales como, por ejemplo, la diabetes no insulino-dependiente (diabetes de tipo II) o la obesidad.
Ya se han descrito Inhibidores de DPP IV en la literatura, en particular derivados de amidas, en la solicitud de patente EP 0 490 379 y en las revistas Current Med. Chem. 1999, 6 (4), 311-327, Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323 (1), 148-154, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (22), 2745-2748 y Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, y los derivados de carbamatos en la solicitud de patente DE 19826972.
Por otra parte, en la solicitud de patente WO 96/27593 se han descrito derivados de \alpha-aminoácidos análogos a la arginina como inhibidores de la NO-sintasa, a este respecto útiles para el tratamiento de patologías del sistema nervioso central y periférico, de patologías de disfunción del sistema gastrointestinal y urinario y de patologías relacionadas con el sistema cardiovascular o broncopulmonar.
Los compuestos de la invención, por si mismos, presentan propiedades inhibidoras de dipeptidil-peptidasa IV, haciendo así que sean particularmente útiles en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde
\ding{226}
2 representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano,
\ding{226}
Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\ding{226}
X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno,
\ding{226}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
Y representa NR_{4} o CH-NO_{2},
\bullet
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
R^{3} representa:
-
o bien un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro y ciano, en el caso en que Y representa CH-NO_{2},
-
o bien un grupo seleccionado de entre nitro y ciano cuando Y representa NR_{4},
aquellos tautómeros si existen, sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
excluyendo los compuestos en los cuales simultáneamente 2 representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones no sustituido, Ak representa el grupo -(CH_{2})_{3}-, X representa un enlace simple, Y representa NH y R_{3} representa el grupo nitro.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc.
Por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno y eligiéndose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes de entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los heterociclos nitrogenados de 5 eslabones preferentes son los grupos pirrolidinilo y tiazolidinilo.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{2} representa un átomo de hidrógeno se presentan bajo dos formas tautómeras que están representadas por las fórmulas (Ia) y (Ib):
3
siendo ambas parte integrante de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{1} representa un átomo de hidrógeno puede presentarse bajo dos formas tautómeras que están representadas por las fórmulas (Ic) y (Id):
4
siendo ambas parte integrante de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales 2 representa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido con un grupo ciano o 1,3-tiazolidin-3-ilo eventualmente sustituido con un grupo ciano.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales la configuración en \alpha de la función amida es (S).
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales Ak representa el grupo (CH_{2})_{4}.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales 5 representa un grupo 1-pirrolidinilo sustituido con un grupo ciano o 1,3-tiazolidin-3-ilo sustituido con un grupo ciano y Ak representa el grupo (CH_{2})_{3}.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un enlace sencillo.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales Y representa un grupo NR_{4} en el cual R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{3} representa el grupo nitro.
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar en particular:
-
N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina, sus tautómeros, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
-
N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina, sus tautómeros, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y
-
N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina, sus tautómeros, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
6
donde Ak y X son como se han definido en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo protector de la función amino y P_{2} representa un grupo protector de la función amino diferente de P_{1},
con un compuesto de fórmula (III):
7
donde 8 es tal como se ha definido en la fórmula (I),
bajo condiciones clásicas de acoplamiento peptídico,
para conducir, después de desprotección, al compuesto de fórmula (IV),
9
donde 2, P_{1}, Ak y X son como se han definido anteriormente,
el cual seguidamente se transforma, mediante reacciones clásicas de química orgánica, seguidas de una reacción de desprotección, en el compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan, si se desea, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (Ie), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
10
en la cual 2, R_{1}, Ak y X son como se han definido en la fórmula (I).
pueden también obtenerse a partir del compuesto de fórmula (V):
11
donde P_{1}, Ak y X son como se han definido anteriormente,
los cuales se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula (III) bajo condiciones clásicas de acoplamiento peptídico,
para conducir, después de la desprotección eventual, al compuesto de fórmula (Ie); el cual se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual se separan, si se desea, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación; y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes. Tienen propiedades inhibidoras de la dipeptidil-peptidasa IV que los hacen útiles en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia tales como la diabetes de tipo II o la obesidad.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente y tratamientos eventualmente asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos de síntesis conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas mediante las técnicas espectrométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa).
Por compuesto de configuración (2\alpha) o (2\beta) se entiende un compuesto seleccionado de entre los compuestos de configuraciones absolutas (2R) y (2S), entendiéndose que cuando el compuesto (2\alpha) representa el compuesto de configuración absoluta (2R), entonces el compuesto (2\beta) representa el compuesto (2S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxo-pentil}-N'-nitroguanidina
Fase A
N-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
A 10 mmol de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{5}-[(imino)(nitroamino)metil]ornitina en solución en dimetilformamida se añadieron 10 mmol de (2S)-2-cianopirrolidina, 10 mmol de 1-hidroxibenzotriazol y 10 mmol de diciclohexilcarbodiimida. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la diciclohexilurea formada se filtró, a continuación se evaporó la dimetilformamida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para conducir al producto esperado.
Fase B
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en dioxano, se añadió una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, se añadió agua y la solución liofilizada para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 39,58 6,04 29,37 10,62
Encontrado 40,35 6,00 29,00 10,90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Sesquiclorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N'-cianoguanidina
Fase A
1-[(S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de pirrolidina.
Fase B
1-[(S)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
Se hidrogenaron 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en etanol, en presencia de paladio/carbono al 10%, a temperatura y presión ambientes, durante 6 horas. Seguidamente se filtró el medio de reacción y se evaporó; a continuación, después de la adición de agua, se liofilizó para conducir al producto esperado.
Fase C
N-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil}-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en Synthesis 1975, 332, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de NaN(CN)_{2}.
Fase D
Sesquiclorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 43,03 7,06 27,37 17,32
Encontrado 43,26 7,23 26,82 16,85
Ejemplo 3
N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-il)-5-oxopentil]-N'-cianoguanidina
Fase A
3-{(S)-N^{5}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{2}-[(9H-fluoren-9-il-metoxi)carbonil]ornitil}-1,3-tiazolidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de (S)-N^{5}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{2}-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]ornitina y de 1,3-tiazolidina.
Fase B
Clorhidrato de 3-{(S)-N^{2}-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]ornitil}-1,3-tiazolidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-il)-5-oxopentil]-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en Synthesis 1975, 332, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de NaN(CN)_{2}.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S %
Calculado 44,43 6,71 31,08 11,86
Encontrado 44,41 6,68 30,18 10,52
Ejemplo 4
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1-pirrolidinil)-6-oxohexil]-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo la (S)-N^{5}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-ornitina por (S)-N^{6}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina.
Ejemplo 5
Diclorhidrato de N^{1}-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
Fase A
1-[(S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de pirrolidina.
Fase B
1-[(S)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
Se hidrogenaron 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en etanol, en presencia de paladio/carbono al 10%, a temperatura y presión ambientes, durante 6 horas. Seguidamente el medio de reacción se filtró y evaporó; a continuación, después de la adición de agua, se liofilizó para conducir al producto esperado.
Fase C
N^{1}-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil}-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en Bioorg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de N-metil-1-metiltio-2-nitroetilenamina.
Fase D
Diclorhidrato de N^{1}-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental:
C % H % N %
Calculado 40,23 7,03 19,55
Encontrado 40,17 6,98 18,92 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Clorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N''-ciano-N'-metilguanidina
Fase A
1-[(S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de pirrolidina.
Fase B
1-[(S)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitil]pirrolidina
Se hidrogenaron 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en etanol, en presencia de paladio/carbono al 10%, a temperatura y presión ambientes, durante 6 horas. Seguidamente el medio de reacción se filtró y se evaporó; a continuación, después de la adición de agua, se liofilizó para conducir al producto esperado.
Fase C
N-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil}-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente, de N-cianoimido-S,S-dimetilditiocarbonato y de metilamina.
\newpage
Fase D
Clorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-(1-pirrolidinil)-5-oxopentil]-N''-ciano-N'-metil-guanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Espectrometría de masa: [M + H]^{+} = 267; [M + Cl]^{+} = 301; [M - H]^{-} = 265
Ejemplo 7
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(4R)-4-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo la (2S)-2-cianopirrolidina por (4R)-4-ciano-1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 34,14 5,16 27,87 9,11 10,08
Encontrado 34,32 5,11 27,70 9,23 10,44
Ejemplo 8
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2\alpha)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
Fase A
Clorhidrato de N-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-[2-carbamoil-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 sustituyendo la (2S)-2-cianopirrolidina por (\pm)-1,3-tiazolidin-2-carboxamida
Fase B
Clorhidrato de N-{(4S)-4-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5-[(2\alpha)-2-carbamoil-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}- N'-nitroguanidina
La mezcla de diastereoisómeros obtenida en la Fase A precedente se separó por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5).
El producto esperado es el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase C
N-{(4S)-4-[terc-butiloxicarbonil)amino]-5-[(2\alpha)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en piridina, se añadieron 20 mmol de imidazol, a continuación la mezcla de reacción se refrigeró a -30ºC y se adicionaron, gota a gota, 40 mmol de POCl_{3}. Seguidamente la temperatura se llevó a -20ºC en 1 hora. A continuación se evaporó la piridina y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó, se secó, se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/NH_{4}OH 95/5/0,5) para conducir al producto esperado.
Fase D
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2\alpha)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase C precedente.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 34,14 5,16 27,87 9,11 10,08
Encontrado 34,41 4,93 27,67 9,35 9,71
Ejemplo 9
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2\beta)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 8, a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la Fase B del Ejemplo 8.
Espectrometría de masa: LC/ESI/HR y MS/MS: [M + H]^{+} = 316
Ejemplo 10
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1-pirrolidinil)-6-oxohexil]-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{6}-[(imino)(nitroamino)metil]lisina y de pirrolidina.
Ejemplo 11
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{6}-[(imino)(nitroamino)metil]lisina y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 41,44 6,38 28,19 10,19
Encontrado 41,66 6,31 27,78 10,18
Ejemplo 12
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil]-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{6}-[(imino)(nitroamino)metil]lisina y de 1,3-tiazolidina.
Espectrometría de masa: [M + H]^{+} = 305, [M - H]^{-} = 303
Ejemplo 13
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(4R)-4-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{6}-[(imino)(nitroamino)metil]lisina y de (4R)-4-ciano-1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Encontrado 36,36 5,49 26,68 8,81 10,04
Ejemplo 14
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2\alpha)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
Fase A
Clorhidrato de N-{(5S)-5-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-6-[2-carbamoil-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{6}-[(imino)(nitroamino)metil]lisina y de (\pm)-1,3-tiazolidin-2-carboxamida.
\newpage
Fase B
Clorhidrato de N-{(5S)-5-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-6-[(2\alpha)-2-carbamoil-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
La mezcla de diastereoisómeros obtenida en la Fase A precedente se separó por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5).
El producto esperado es el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase C
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2\alpha)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Encontrado 36,52 5,49 26,85 9,26 9,51
Ejemplo 15
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2\beta)-2-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 8 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la Fase B del Ejemplo 14.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Encontrado 36,50 5,49 26,00 9,66 9,66
Ejemplo 16
Sesquiclorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de (2S)-cianopirrolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 43,03 7,06 27,37 17,32
Encontrado 43,26 7,23 26,82 16,85
Ejemplo 17
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-6-oxohexil}-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de (2S)-cianopirrolidina.
Espectrometría de masa: [M + H]^{+} = 292, [M - H]^{-} = 290
Ejemplo 18
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil]-N'-cianoguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de 1,3-tiazolidina.
Ejemplo 19
Diclorhidrato de N^{1}-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-il)-5-oxopentil]-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de 1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 35,11 6,16 18,61 8,52 18,84
Encontrado 35,54 5,99 18,04 8,61 19,51
Ejemplo 20
Diclorhidrato de N^{1}-[(5S)-5-amino-6-(1-pirrolidinil-6-oxohexil]-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de pirrolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 41,94 7,31 18,81 19,05
Encontrado 41,87 7,26 18,34 19,75
Ejemplo 21
Diclorhidrato de N^{1}-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano pirrolidinil]-6-oxohexil}-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Espectrometría de masa: ESI/FIA/HR y MS/MS: [M + H]^{+} = 325; [M + Na]^{+} = 347
Ejemplo 22
Diclorhidrato de N^{1}-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil]-N^{2}-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de 1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 36,93 6,46 17,94 8,22 18,17
Encontrado 37,08 6,49 17,17 8,11 18,63
Ejemplo 23
Clorhidrato de N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N''-ciano-N'metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Ejemplo 24
Clorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-il)-5-oxopentil]-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-N^{5}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina y de 1,3-tiazolidina.
\newpage
Ejemplo 25
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1-pirrolidinil)-6-oxohexil]-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de pirrolidina.
Ejemplo 26
Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-6-oxohexil}-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Ejemplo 27
Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil]-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-N^{6}-(benciloxicarbo-
nil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina y de 1,3-tiazolidina.
Ejemplo 28
Clorhidrato de N-{4-[(2S)-2-amino-3-((2S)-2-ciano-1-pirrolidinil)-3-oxopropil]fenil}-N''-ciano-N'-metilguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 a partir de (S)-4-[(benciloxicarbo-
nil)amino]-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)fenilalanina y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Ejemplo 29
Clorhidrato de N-{4-[(2S)-2-amino-3-oxo-3-(1-pirrolidinil) propil]fenil}-N'-nitroguanidina
Fase A
4-[(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]anilina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de ácido (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(4-aminofenil)propanoico y de pirrolidina.
Fase B
N-{4-[(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con N-metil-N'-2-dioxohidrazincarboximidohidrazida-2-óxido, según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1968-1970
Fase C
Clorhidrato de N-{4-[(2S)-2-amino-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]fenil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase B precedente.
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 47,13 5,93 23,55 9,94
Encontrado 48,06 5,77 23,60 10,00
Ejemplo 30
Diclorhidrato de N-[(6S)-6-amino-7-(1,3-tiazolidin-3-il)-7-oxoheptil]-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 a partir del ácido (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-7-aminoheptanoico y de 1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental:
C % H % N % S % Cl %
Calculado 34,73 6,28 22,09 8,43 15,84
Encontrado 34,78 6,19 21,24 8,58 15,56
Ejemplo 31
Clorhidrato de N-[(6S)-6-amino-7-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-7-oxoheptil]-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 a partir de ácido (2S)-2-[terc-butiloxicarbonil)amino]-7-aminoheptanoico y de (2S)-2-cianopirrolidina
Microanálisis elemental:
C % H % N % Cl %
Calculado 43,15 6,69 27,10 9,80
Encontrado 43,75 6,59 26,93 9,94
Ejemplo 32
Clorhidrato de N-{4-[(2S)-2-amino-3-oxo-3-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]propil]fenil}-N'-nitroguanidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 a partir del ácido (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(4-aminofenil)propanoico y de (2S)-2-cianopirrolidina.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención
Ejemplo 33
Inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV in vitro
El efecto de los compuestos sobre la actividad enzimática in vitro de la DPP IV se evaluó como sigue. Se dosificó enzima de riñón de cerdo con ayuda de un sustrato cromógeno, glicilpropil-p-nitroanilida 1,4 mM, que se hidrolizó para liberar la p-nitroanilina absorbente a 405 nm. La actividad de la enzima se determinó por absorbancia en presencia de concentraciones variables del compuesto a evaluar (normalmente 10^{-4} a 10^{-9} M). Los datos obtenidos permiten determinar la dosis eficaz para la inhibición al 50% de la actividad control (IC_{50}). Los compuestos de la invención tienen una IC_{50} comprendida entre 1 nM y 10 \muM.
Ejemplo 34
Composición farmacéutica
Formula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (15)

1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
\ding{226}
2 representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano,
\ding{226}
Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\ding{226}
X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno,
\ding{226}
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
Y representa NR_{4} o CH-NO_{2},
\bullet
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
R^{3} representa:
-
o bien un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro y ciano, en el caso en que Y representa CH-NO_{2},
-
o bien un grupo seleccionado de entre nitro y ciano cuando Y representa NR_{4},
sus tautómeros si existen, sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
excluyendo los compuestos en los cuales simultáneamente 2 representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones no sustituido, Ak representa el grupo -(CH_{2})_{3}-, X representa un enlace simple, Y representa NH y R_{3} representa el grupo nitro,
entendiéndose que por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno, y eligiéndose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde 2 representa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido con un grupo ciano o 1,3-tiazolidin-3-ilo eventualmente sustituido con un grupo ciano.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde la configuración en \alpha de la función amida es (S).
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Ak representa el grupo (CH_{2})_{4}.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde 2 representa un grupo 1-pirrolidinilo sustituido con un grupo ciano o 1,3-tiazolidin-3-ilo sustituido con un grupo ciano y Ak representa el grupo (CH_{2})_{3}.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde X representa un enlace simple.
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde Y representa un grupo NR_{4}, siendo R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R_{3} representa el grupo nitro.
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-oxopentil}-N'-nitroguanidina, así como sus isómeros ópticos, sus tautómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-6-oxohexil}-N'-nitroguanidina, así como sus isómeros ópticos, sus tautómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-6-oxohexil-N'-nitroguanidina, así como sus isómeros ópticos, sus tautómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
12. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Ak y X son como se han definido en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo protector de la función amino y P_{2} representa un grupo protector de la función amino diferente de P_{1},
con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde 15 es tal como se ha definido en la fórmula (I),
bajo condiciones clásicas de acoplamiento peptídico,
\newpage
para conducir, después de la desprotección, al compuesto de fórmula (IV),
16
en la cual 2, P_{1}, Ak y X son como se han definido anteriormente,
el cual seguidamente se transforma, mediante reacciones clásicas de química orgánica, seguidas de una reacción de desprotección, en el compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual se separan, si se desea, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación; y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, útil como medicamento inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV, útil en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia tales como la diabetes de tipo II o la obesidad.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, útil como medicamento antidiabético.
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