ES2263238T3 - Procedimiento para la preparacion de antagonistas alfail-adrenoceptores. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de antagonistas alfail-adrenoceptores.

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ES2263238T3
ES2263238T3 ES99105755T ES99105755T ES2263238T3 ES 2263238 T3 ES2263238 T3 ES 2263238T3 ES 99105755 T ES99105755 T ES 99105755T ES 99105755 T ES99105755 T ES 99105755T ES 2263238 T3 ES2263238 T3 ES 2263238T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE COMPUESTOS DE FORMULA I: DONDE R ES HIDROGENO, METILO O FLUORO. INTERMEDIARIOS DE VALOR EN DICHO PROCESO INCLUYEN: DONDE R ES HIDROGENO, METILO O FLUORO, Y L ES UN GRUPO SALIENTE.

Description

Procedimiento para la preparación de antagonistas \alpha_{1L}-adrenoceptores.
El invento se refiere a un método para producir antagonsitas \alpha_{1L}-adrenoceptores y a intermedios de este procedimiento. Mas particularmente el invento se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VI:
1
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
2
con un compuesto de fórmula III:
3
bajo condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula IV:
4
seguido de
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con
5
bajo condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula V:
6
y
c) disociar el grupo tosilo de un compuesto de fórmula V en presencia de un agente disociante;
en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente; en donde el agente disociante se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF y H_{2}SO_{4} y en donde el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensul-foniloxilo, tieniloxilo, dihalofosfinoloxilo y tetraha-lofosfaoxilo.
El antagonista de \alpha_{1L}-adrenoceptor que tiene la fórmula I:
7
en donde R es hidrógeno, metilo o flúor,
es beneficioso en el tratamiento de hiperplasia prostática benigna. Los antagonistas \alpha_{1L}-adrenoceptores se sabe que reducen de modo selectivo la hiperactividad \alpha_{1L}-adrenoceptora en el músculo liso prostático y/o del tracto urinario inferior, sin afectar de modo significante la presión o causar hipotensión postural. Los compuestos que abarcan el compuesto de fórmula I y un método para sus preparación se describen en la PE-A-0 748 800, publicada el 18 de diciembre de l996. El presente invento proporciona un procedimiento alternativo económico para la preparación de este antagonista \alpha_{1L}-adrenoceptor.
8
en donde R es hidrógeno, metilo, o flúor, y L es un grupo partiente.
El objeto del invento proporciona además un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula V:
9
en donde R es hidrógeno, metilo o flúor, que comprende hacer reaccionar
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10
en donde R es hidrógeno, metilo, o flúor, en donde L es un grupo partiente, bajo condiciones básicas para producir el compuesto de fórmula V.
Además el invento proporciona un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
11
en donde R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente,
que comprende disociar el grupo tosilo del compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
12
en donde R es hidrógeno, metilo o flúor, y L es un grupo partiente, en presencia de una gente disociador para producir el compuesto de fórmula VI.
Otro aspecto del presente invento es el procedimiento para producir un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
o una sal respectiva, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
14
con un compuesto de fórmula:
15
bajo condiciones básicas, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo o flúor, y L es un grupo partiente. El término sal significa sales de metal alcalino. Se prefiere también este procedimiento en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base elegida del grupo constituido por trietilamina, trimetilamina y base de Huning. El término base Hunig significa diisopropil etil amina. Se prefiere particularmente este procedimiento en donde la base es K_{2}CO_{3}. Otro aspecto preferido del presente invento es el procedimiento en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o mas disolventes, elegidos, de preferencia, del grupo constituido por N-metilpirrolidinona, acetona, N-N-dimetilformamida, tetrahidrofurnao, sulfolano y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, tomados solos o en combinación con agua. Se prefiere también el procedimiento en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la gama de alrededor de -40ºC a alrededor de 70ºC, de preferencia de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC y muy preferido de alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC.
Otro aspecto preferido del presente invento se refiere a la producción de un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
16
que comprende disociar el grupo tosilo de un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
17
en presencia de un agente disociador, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo, o flúor y L es un grupo de partida. De preferencia el agente disociador es un agente ácido, básico o nucleofílico, particularmente el agente disociador se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF y H_{2}SO_{4}, de preferencia H_{2}SO_{4} concentrado. En adición se prefiere el procedimiento en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la gama de alrededor de -20ºC a alrededor de 130ºC, de preferencia entre alrededor de -5ºC y alrededor de 80ºC. Se prefiere particularmente este procedimiento en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la gama de alrededor de 5\pm5ºC. Se prefiere también este procedimiento en donde la temperatura es de alrededor de 45\pm5ºC.
\newpage
Se prefiere también el procedimiento del presente invento en donde un compuesto de fórmula VI se convierte en un compuesto de fórmula I:
18
caracterizado porque
a) se transforma un compuesto de fórmula VI en un compuesto de fórmula VIII:
19
mediante reacción bajo condiciones básicas en presencia de un compuesto de fórmula VII:
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20
b) preparación, opcionalmente, de la sal correspondiente;
en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo, o flúor y L es un grupo partiente.
Otro aspecto del invento se refiere a un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
21
o una sal respectiva, en donde R es hidrógeno, metilo, o flúor, y L es un grupo partiente elegido del grupo constituido por halógeno, por ejemplo bromo o cloro, particularmente cloro, alcansulfoniloxilo por ejemplo metansulfoniloxilo y etansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo por ejemplo bencilsulfoniloxilo o tosiloxilo, tieniloxilo, dihalofosfinoloxilo y tretrahalofosfaoxilo. Se prefiere particularmente (3-3-cloropropil)-1-tosiltimina.
\newpage
Otro aspecto del presente invento es el empleo de compuestos de conformidad con cualquiera de las fórmulas IV y V en la preparación de antagonista \alpha_{1L}-adrenoceptor que tiene la fórmula I:
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22 
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en donde R es hidrógeno, metilo o flúor.
El invento se describirá ahora en términos de sus realizaciones preferidas. Estas realizaciones se exponen para ayudar el entendimiento del invento pero no deben considerarse limitativas.
El esquema que sigue ilustra una modalidad preferida del procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I. Las etapas 1-3 representan nuevos aspectos del invento. Las etapas 4 y 5 se han descrito previamente en la publicación de patente Europea nº 0 748 800.
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(Esquema pasa a página siguiente)
23
Los compuestos de las fórmulas II, III y VII se obtienen y/o preparan facilmente con métodos conocidos en el arte.
Etapa uno
La primera etapa del procedimiento implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula II (uracilo, en donde R es hidrógeno; timina, cuando R es metilo; o 5-fluorouracilo cuando R es flúor) con cloruro de topsilo (fórmula III) para formar el compuesto de fórmula IV como sigue:
24
La base utilizada en la primera etapa es de preferencia NaOH. Sin embargo pueden utilizarse también otras bases tal como K_{2}CO_{3}. La reacción se lleva a cabo, típicamente, en un disolvente que comprende CH_{3}CN/H_{2}O. Sin embargo pueden utilizarse también otros disolventes tal como N-metilpirrolidinona ("NMP"), acetona, N,N-dimetilformamida ("DMF"), tetrahidrofurano ("TRHF"), sulfolano 1,3-dimetil-2-imidazolidinona ("DMI"), tomados solos o en combinación con agua. Se prefiere una gama de temperatura comprendida entre alrededor de 15ºC y alrededor de 25ºC utilizando hidróxido sódico en acetonitrilo/agua, si bien puede utilizarse una gama de temperatura mucho mas amplia. Por ejemplo es operable una gama de temperatura comprendida entre alrededor de -10º y alrededor de 80ºC. Para obtener recuperación óptima del producto la mezcla reaccional debe acidificarse hasta un pH inferior a 8,0 siguiendo el tratamiento.
Etapa dos
La segunda etapa implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con 1-L-3-bromopropano, (L es un grupo partiente) bajo condiciones básicas para formar el compuesto de fórmula V como sigue:
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25
L es un grupo de partida y tiene el significado asociado convencionalmente con el término "grupo de partida" en la química orgánica sintética, o sea, un átomo o grupo que es desplazable bajo condiciones de alquilación. El témino "grupo partiente" incluye halógneo, por ejemplo cloro y bromo; alcansulfoniloxilos, por ejemplo metansulfoniloxilo y etansulfoniloxilo, arensulfoniloxilos, por ejemplo bencilsulfoniloxilo y tosiloxilo; tieniloxilo, dihalo-fosfinoiloxilo; tetrahalofosfaoxilo; y similares. El grupo de partida debe seleccionarse de modo que sea químicamente menos reactivo (excepto, evidentemente, cuando el grupo de partida es bromo en donde será igualmente reactivo) que el grupo de reacción, bromo, para asegurar la apropiada reacción.
La base utilizada en la segunda etapa es de preferencia K_{2}CO_{3}. Sin embargo pueden utilizarse otras bases. La selección de una base apropiada está dentro del conocimiento del artesano que ha leído la presente descripción. Sin embargo, para guía, debe seleccionarse un nucleófilo pobre tal como trietilamina, trimetilamina, base de Hunig u otra amina terciaria.
La reacción se lleva a cabo, típicamente, en un disolvente que comprende DMF. Las condiciones preferidas implican enfriamiento de la mezcla reaccional que contiene el compuesto de la fórmula IV en donde R es metilo (1-tosiltimina), carbonato potásico anhidro y DMF entre -40 y 70ºC, de preferencia -10 a 10ºC, mas preferentemente entre 0 y 5ºC seguido de adición rápida de 1-bromo-3-cloropropano. La mezcla reaccional se agita luego entre -40 y 70ºC, de preferencia entre -5 y 15ºC, mas preferentemente entre 5 y \pm5ºC, durante 2-20 horas, de preferencia 3-7 horas, y mas preferentemente 5 horas. Después de esta agitación la temperatura se aumenta gradualmente durante un periodo de 6 horas entre 5 y 25ºC, de preferencia 15 \pm5ºC. La temperatura de la mezcla reaccional se eleva luego hasta 50 \pm5ºC y se diluye con agua desionizada para precipitar el producto. Pueden utilizarse otros disolventes tal como NMP, acetona, DMF, THF, sulfolano y DMI, solo en en combinación con agua.
Etapa tres
La tercera etapa implica disociar el grupo tosilo en presencia de un agente de disociación como sigue:
26
El agente disociante en la tercera etapa puede ser un agente ácido, básico o nucleofílico, incluyendo metóxido o etóxido sódico, HCl concentrado, HF anhidro, o mas preferentemente ácido sulfúrico concentrado. La temperatura de reacción debe estar entre -20 y 130ºC, de preferencia entre -5 y 80ºC, mas preferentemente o \pm5ºC durante la combinación de los dos componentes. La temperatura debe mantenerse a 45 \pm5ºC durante el completado de la reacción.
Se llevaron a cabo actualmente los ejemplos que siguen.
Ejemplos Ejemplo 1
A una solución agitada mecánicamente de 200,0 g de timina (1,586 mol) en una mezcla de 1,33 l de agua y 65 g de hidróxido sódico (1,6 mol) bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó simultáneamente una solución de 378,1 g de cloruro de p-toluensulfonilo (1,98 mol) en 1,0 l de acetonitrilo durante 60 minutos y se adicionó una solución de 95,16 g de NaOH (2,38 mol) en 0,330 l de agua durante 65 minutos mientras se enfriaba la reacción en un baño de agua a partir de una temperatura inicial de 40ºC hasta alrededor de 35ºC. Se agitó la reacción durante 50 minutos mas después de completado de las adicionales y luego se enfrió hasta 0-5ºC. La mezcla reaccional se acidificó luego con la adición de 242 g de HCl concentrado (2,45 mol) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla reaccional durante 20 minutos mas a 0-5ºC seguido de filtración en vacío. El sólido se secó en vacío a 55ºC durante la noche. Se obtuvieron 433,1 g de 1-tosiltimina (rendimiento del 97%, cristales blancos).
Ejemplo 2
A una solución agitada mecánicamente de 0,34 kg de 1-tosiltimina (2,70 mol) (producido con el procedimiento del ejemplo 1) en 1,0 l de dimetilformamida bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se adicionó 0,240 kg de 1-bromo-3-cloropropano (28,8 mmol) seguido de 0,235 kg de carbonato potásico (29,9 mmol) en polvo (-325 mallas) y 0,38 l adicionales de dimetilformamida. Se calentó la mezcla reaccional hasta 31ºC debido a una exotermia y se calentó a continuación hasta 50ºC. Se agitó la suspensión resultante durante 2 horas y media a 50ºC. Luego se adicionó lentamente a la mezcla reaccional con agitación 4,5 l de agua fría. Se lavó el recipiente de reacción original en el segundo recipiente con 1,7 l de agua fría adicional. Se enfrió la mezcla hasta 0-5ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos para precipitar el producto. Se filtró el producto en vacío, se lavó el filtrado con 1,0 l de agua fría seguido de 1,0 l de heptano. Se secó en vacío el producto a 50ºC durante la noche, dando 0,414 kg de 3-(3-cloropropil)-1-tosiltimina (rendimiento del 96% de cristales blancos finos).
Ejemplo 3
A un reactor de 1 litro con camisa de resina ("Reactor 2") se adicionó bajo atmósfera de nitrógeno 0,395 kg (3,3-cloropropil)-1-tosiltimina (1,11 mol)(producido con el procedimiento del ejemplo 2) seguido de la adición a temperatura ambiente de 0,492 l de ácido sulfúrico concentrado. Se observó una exotermía de 45ºC. Se mantuvo el matraz a 45ºC durante 1 hora mientras se adicionaban 3,0 l de agua a un segundo recipiente ("Reactor 2" y se enfrió hasta 0-5ºC con -5ºC en la camisa. La mezcla reaccional en el Reactor 1 se dosificó lentamente en el reactor 2 que se agitó con temperatura de la camisa de -5ºC durante 35 minutos. La temperatura del pote se elevó hasta 25ºC. Se utilizó 1,0 l de agua para lavar el contenido residual del Reactor l en el Reactor 2. Se enfrió el Reactor 2 hasta 3ºC y se filtró en vacío el contenido. Se lavó el sólido con 3 x 4 l de agua fría y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50ºC. Se obtuvo 0,204 kg de 3-(3-cloropropil)-timina (1,01 mol, rendimiento del 90,9%), un sólido cristalino blanco.

Claims (15)

1. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VI:
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27
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
28
con un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
29
bajo condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
30
seguido de
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con
31
bajo condiciones básicas para producir un compuesto de fórmula V:
32
y
c) disociar el grupo tosilo de un compuesto de fórmula V en presencia de un agente disociante;
en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente; en donde el agente disociante se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF y H_{2}SO_{4} y en donde el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensul-foniloxilo, tieniloxilo, dihalofosfinoloxilo y tetraha-lofosfaoxilo.
2. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula V:
33
o una sal respectiva, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
34
con un compuesto de fórmula:
35
bajo condiciones básicas, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo, o flúor, y L es un grupo partiente;
en donde el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, tieniloxilo, dihalofosfinoloxilo y tetrahalofosfaoxilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base elegida del grupo constituido por trietilamina, trimetilamina y base de Hunig.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la base es K_{2}CO_{3}.
5. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o mas disolventes elegidos del grupo constituido por N-metilpirrolidinona, acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfolano y 1,3-dimetil-2-imdiazolidinona, tomados solos o en combinación con agua.
6. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la reacción se lleva cabo a una temperatura en la gama de alrededor de -10ºC y alrededor de 10ºC.
7. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende disociar el grupo tosilo de un compuesto de fórmula V:
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una gente disociante, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente;
en donde el agente disociante se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF y H_{2}SO_{4},
y, en donde
el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, tienil-oxilo, dihalofosfinoloxilo y tetrahalofosfaoxilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde el agente disociante se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF, y H_{2}SO_{4}.
9. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la gama comprendida entre alrededor de -5ºC y alrededor de 80ºC.
10. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida en la gama de alrededor de 5 \pm5ºC.
11. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la temperatura comprendida es de alrededor de 45 \pm5ºC.
\newpage
12. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula V:
38
o una sal respectiva, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
39
con un compuesto de fórmula:
40
bajo condiciones básicas, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente;
el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, tienil-oxilo, dihalofosfinoloxilo y tetrahalofosfaoxilo.
13. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VI:
41
que comprende disociar el grupo tosilo de un compuesto de fórmula V:
42
en presencia de un agente disociante, en cuyas fórmulas R es hidrógeno, metilo, o flúor, y L es un grupo partiente;
en donde el agente disociante se elige del grupo constituido por metóxido sódico, etóxido sódico, HCl, HF y H_{2}SO_{4},
y en donde
el grupo partiente se elige del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, tienil-oxilo, dihalofosfinoloxilo y tetrahalofosfaoxilo.
14. Un compuesto de fórmula V:
43
o una sal respectiva, en donde R es hidrógeno, metilo o flúor y L es un grupo partiente elegido del grupo constituido por halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, tieniloxilo, dihalofosfinoiloxilo y tetra-halofosfaoxilo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, elegido de (3-3-cloropropil)-12-tosiltimina.
ES99105755T 1998-03-30 1999-03-22 Procedimiento para la preparacion de antagonistas alfail-adrenoceptores. Expired - Lifetime ES2263238T3 (es)

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US79974P 1998-03-30

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ES99105755T Expired - Lifetime ES2263238T3 (es) 1998-03-30 1999-03-22 Procedimiento para la preparacion de antagonistas alfail-adrenoceptores.

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