JP2002193967A - ２，６−ジクロロプリンの製造方法 - Google Patents
２，６−ジクロロプリンの製造方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Abstract
(57)【要約】
【課題】安価な出発物質を用いて、簡便に２，６−ジク
ロロプリンを製造しうる方法を提供すること。 【解決手段】ジアゾ化剤および塩素源を用いて２−アミ
ノ−６−クロロプリンをクロロ化させることを特徴とす
る２，６−ジクロロプリンの製造方法。
ロロプリンを製造しうる方法を提供すること。 【解決手段】ジアゾ化剤および塩素源を用いて２−アミ
ノ−６−クロロプリンをクロロ化させることを特徴とす
る２，６−ジクロロプリンの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２，６−ジクロロ
プリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、例えば、
医薬品として有用なヌクレオシドとヌクレオチド類似体
などの原料として好適に使用しうる２，６−ジクロロプ
リンの製造方法に関する。
プリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、例えば、
医薬品として有用なヌクレオシドとヌクレオチド類似体
などの原料として好適に使用しうる２，６−ジクロロプ
リンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２，６−ジクロロプリンの製造方法とし
ては、例えば、（Ａ）キサンチンをピロホスホリルクロ
リドで塩素化する方法〔ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.) 78, 35
08-10 (1956)〕、（Ｂ）ピポキサンチンまたは６−クロ
ロプリンのＮ−オキサイドをオキシ塩化リンで塩素化す
る方法（特公昭45-11508号公報、米国特許第3,314,938
号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸誘導体を出発物質と
し、４工程を経て製造する方法〔ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 19, 930 (1
954)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ(J. Am. Chem. Soc.) 80, 404-8(1958）〕、
（Ｄ）２，４−ジクロロ−５，６−ジアミノピリミジン
を環化して製造する方法（米国特許第2,844,576 号明細
書）などが知られている。
ては、例えば、（Ａ）キサンチンをピロホスホリルクロ
リドで塩素化する方法〔ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.) 78, 35
08-10 (1956)〕、（Ｂ）ピポキサンチンまたは６−クロ
ロプリンのＮ−オキサイドをオキシ塩化リンで塩素化す
る方法（特公昭45-11508号公報、米国特許第3,314,938
号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸誘導体を出発物質と
し、４工程を経て製造する方法〔ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 19, 930 (1
954)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ(J. Am. Chem. Soc.) 80, 404-8(1958）〕、
（Ｄ）２，４−ジクロロ−５，６−ジアミノピリミジン
を環化して製造する方法（米国特許第2,844,576 号明細
書）などが知られている。
【０００３】しかしながら、前記（Ａ）の方法には、ク
ロロ化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩
化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６
５℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐
食性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１
９時間という長時間を要するという欠点がある。
ロロ化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩
化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６
５℃という高い反応温度を要し、さらに反応の際には耐
食性の反応容器を必要とするのみならず、反応には約１
９時間という長時間を要するという欠点がある。
【０００４】また、前記（Ａ）〜（Ｄ）の方法には、い
ずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠
点がある。
ずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠
点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、安価な出発物質を用い
て、簡便に２，６−ジクロロプリンを製造しうる方法を
提供することを目的とする。
術に鑑みてなされたものであり、安価な出発物質を用い
て、簡便に２，６−ジクロロプリンを製造しうる方法を
提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ジアゾ化剤お
よび塩素源を用いて２−アミノ−６−クロロプリンをク
ロロ化させることを特徴とする２，６−ジクロロプリン
の製造方法に関する。
よび塩素源を用いて２−アミノ−６−クロロプリンをク
ロロ化させることを特徴とする２，６−ジクロロプリン
の製造方法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、前記したように、ジア
ゾ化剤および塩素源を用いて２−アミノ−６−クロロプ
リンをクロロ化させることを特徴とする。
ゾ化剤および塩素源を用いて２−アミノ−６−クロロプ
リンをクロロ化させることを特徴とする。
【０００８】２−アミノ−６−クロロプリンは、出発物
質として用いられる化合物であるが、工業的に製造され
ており、容易に入手しうるものである。
質として用いられる化合物であるが、工業的に製造され
ており、容易に入手しうるものである。
【０００９】ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；
亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなどの炭素数２〜
６の亜硝酸アルキルエステル；塩化ニトロシル、ニトロ
シル硫酸、一酸化窒素などが挙げられる。これらの中で
は、亜硝酸ナトリウムは、安価で容易に入手しうる観点
から好ましい。また、亜硝酸アルキルエステルは、反応
性を高める観点から好ましい。なお、亜硝酸アルカリ金
属塩は、常温で固体であるので、あらかじめ水に溶解さ
せた後に使用してもよい。
リウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；
亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなどの炭素数２〜
６の亜硝酸アルキルエステル；塩化ニトロシル、ニトロ
シル硫酸、一酸化窒素などが挙げられる。これらの中で
は、亜硝酸ナトリウムは、安価で容易に入手しうる観点
から好ましい。また、亜硝酸アルキルエステルは、反応
性を高める観点から好ましい。なお、亜硝酸アルカリ金
属塩は、常温で固体であるので、あらかじめ水に溶解さ
せた後に使用してもよい。
【００１０】ジアゾ化剤の量は、反応性および経済性を
高める観点から、２−アミノ−６−クロロプリン１モル
あたり、１〜５モル、好ましくは１〜２モルであること
が望ましい。
高める観点から、２−アミノ−６−クロロプリン１モル
あたり、１〜５モル、好ましくは１〜２モルであること
が望ましい。
【００１１】塩素源の代表例としては、金属塩化物、塩
素化剤などが挙げられる。これらはそれぞれ単独でまた
は２種以上を混合して用いることができる。
素化剤などが挙げられる。これらはそれぞれ単独でまた
は２種以上を混合して用いることができる。
【００１２】金属塩化物としては、塩化リチウム、塩化
カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグ
ネシウム、塩化亜鉛、塩化ニッケル、塩化第一銅、塩化
第二銅などが挙げられる。これらの中では、塩化リチウ
ムは、反応性を高め、収率を向上させる観点から好まし
い。
カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグ
ネシウム、塩化亜鉛、塩化ニッケル、塩化第一銅、塩化
第二銅などが挙げられる。これらの中では、塩化リチウ
ムは、反応性を高め、収率を向上させる観点から好まし
い。
【００１３】塩素化剤としては、塩素、塩酸、塩化チオ
ニル、塩化アルキル、Ｎ−クロロスクシイミドなどが挙
げられる。これらの中では、塩酸は、低価格であり、収
率を高める観点から好ましい。塩酸の濃度は１０％以上
であることが好ましい。
ニル、塩化アルキル、Ｎ−クロロスクシイミドなどが挙
げられる。これらの中では、塩酸は、低価格であり、収
率を高める観点から好ましい。塩酸の濃度は１０％以上
であることが好ましい。
【００１４】なお、塩素源は、金属塩化物と塩素化剤と
の組合せであることが、反応性を高め、収率を向上させ
る観点から好ましい。
の組合せであることが、反応性を高め、収率を向上させ
る観点から好ましい。
【００１５】金属塩化物と塩素化剤との組合せの中で
は、反応性を高め、収率を向上させ、副生物の発生を抑
制する観点から、金属塩化物が塩化リチウムであり、塩
素化剤が塩素、Ｎ−クロロスクシイミドまたは塩化チオ
ニルであることが好ましく、金属塩化物が塩化リチウム
であり、塩素化剤が塩素であることがより好ましい。
は、反応性を高め、収率を向上させ、副生物の発生を抑
制する観点から、金属塩化物が塩化リチウムであり、塩
素化剤が塩素、Ｎ−クロロスクシイミドまたは塩化チオ
ニルであることが好ましく、金属塩化物が塩化リチウム
であり、塩素化剤が塩素であることがより好ましい。
【００１６】塩素源として金属塩化物を用いる場合に
は、金属塩化物に酸を加えてもよい。酸としては、酢
酸、プロピオン酸、ギ酸、リン酸などが挙げられる。こ
れらの中では、酢酸が反応性を高め、副生物の発生を抑
制する観点から好ましい。また、金属塩化物と酸との組
合せとしては、金属塩化物が塩化リチウムであり、酸が
酢酸であることが、反応性を高め、収率を向上させ、副
生物の発生を抑制する観点から好ましい。
は、金属塩化物に酸を加えてもよい。酸としては、酢
酸、プロピオン酸、ギ酸、リン酸などが挙げられる。こ
れらの中では、酢酸が反応性を高め、副生物の発生を抑
制する観点から好ましい。また、金属塩化物と酸との組
合せとしては、金属塩化物が塩化リチウムであり、酸が
酢酸であることが、反応性を高め、収率を向上させ、副
生物の発生を抑制する観点から好ましい。
【００１７】塩素源として、金属塩化物を単独でまたは
塩素化剤を単独で用いる場合には、塩素源の量は、反応
性を高め、副生成物の生成を抑制し、経済性を高める観
点から、２−アミノ−６−クロロプリン１モルあたり、
１〜５０モル、好ましくは５〜２０モルであることが望
ましい。
塩素化剤を単独で用いる場合には、塩素源の量は、反応
性を高め、副生成物の生成を抑制し、経済性を高める観
点から、２−アミノ−６−クロロプリン１モルあたり、
１〜５０モル、好ましくは５〜２０モルであることが望
ましい。
【００１８】塩素源として、金属塩化物と塩素化剤との
組合せを用いる場合には、金属塩化物と塩素化剤との比
率（金属塩化物／塩素化剤：モル比）は１／１〜１０／
１であることが好ましく、２／１〜６／１であることが
より好ましい。この場合の塩素源の量は、２−アミノ−
６−クロロプリン１モルあたり、１〜１０モル、好まし
くは３〜６モルであることが望ましい。
組合せを用いる場合には、金属塩化物と塩素化剤との比
率（金属塩化物／塩素化剤：モル比）は１／１〜１０／
１であることが好ましく、２／１〜６／１であることが
より好ましい。この場合の塩素源の量は、２−アミノ−
６−クロロプリン１モルあたり、１〜１０モル、好まし
くは３〜６モルであることが望ましい。
【００１９】本発明においては、まず、２−アミノ−６
−クロロプリンを溶媒に懸濁または溶解させることがで
きる。
−クロロプリンを溶媒に懸濁または溶解させることがで
きる。
【００２０】溶媒としては、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
の有機溶媒などが挙げられる。溶媒の量は、特に限定が
なく、適宜調整して使用することができる。なお、塩素
源として、塩酸を用いる場合や、金属塩化物と酸との組
合せを用いる場合には、これらに用いられている酸が溶
媒の働きをするので、溶媒を特別に用いなくてもよい。
したがって、これらの酸を用いる場合には、２−アミノ
−６−クロロプリンをこれらの酸に懸濁させればよい。
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
の有機溶媒などが挙げられる。溶媒の量は、特に限定が
なく、適宜調整して使用することができる。なお、塩素
源として、塩酸を用いる場合や、金属塩化物と酸との組
合せを用いる場合には、これらに用いられている酸が溶
媒の働きをするので、溶媒を特別に用いなくてもよい。
したがって、これらの酸を用いる場合には、２−アミノ
−６−クロロプリンをこれらの酸に懸濁させればよい。
【００２１】また、溶媒にアルカリ金属水酸化物やアン
モニアなどを加えることにより、２−アミノ−６−クロ
ロプリンの溶解度を高め、２−アミノ−６−クロロプリ
ンを一部または完全に溶解させてもよい。
モニアなどを加えることにより、２−アミノ−６−クロ
ロプリンの溶解度を高め、２−アミノ−６−クロロプリ
ンを一部または完全に溶解させてもよい。
【００２２】２−アミノ−６−クロロプリンの懸濁液ま
たは溶液と、塩素源およびジアゾ化剤とを適宜混合する
ことにより、２−アミノ−６−クロロプリンをクロロ化
させることができる。
たは溶液と、塩素源およびジアゾ化剤とを適宜混合する
ことにより、２−アミノ−６−クロロプリンをクロロ化
させることができる。
【００２３】クロロ化を行う際の反応温度は、塩素源お
よびジアゾ化剤の種類などによって異なるので一概には
決定することができないが、反応性を高め、副生成物の
生成を抑制する観点から、−２０〜１００℃、好ましく
は−１０〜６０℃であることが望ましい。
よびジアゾ化剤の種類などによって異なるので一概には
決定することができないが、反応性を高め、副生成物の
生成を抑制する観点から、−２０〜１００℃、好ましく
は−１０〜６０℃であることが望ましい。
【００２４】反応時間は、反応条件などによって異なる
ので、一概には決定することができないが、通常、１〜
数時間である。
ので、一概には決定することができないが、通常、１〜
数時間である。
【００２５】得られた反応溶液に常法により後処理を施
すことにより、生成した２，６−ジクロロプリンを回収
することができる。
すことにより、生成した２，６−ジクロロプリンを回収
することができる。
【００２６】例えば、反応溶液を水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基またはその水溶液で中和し、析出する結晶を濾取した
り、あるいは得られた反応溶液から、例えば、アセトニ
トリル、酢酸エチルなどを用いて、生成した２，６−ジ
クロロプリンを抽出することができる。
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基またはその水溶液で中和し、析出する結晶を濾取した
り、あるいは得られた反応溶液から、例えば、アセトニ
トリル、酢酸エチルなどを用いて、生成した２，６−ジ
クロロプリンを抽出することができる。
【００２７】抽出後、抽出液を濃縮し、生成した２，６
−ジクロロプリンを結晶として回収することができる。
その後、常法により、２，６−ジクロロプリンを精製し
てもよい。
−ジクロロプリンを結晶として回収することができる。
その後、常法により、２，６−ジクロロプリンを精製し
てもよい。
【００２８】かくして、本発明によれば、安価な２−ア
ミノ−６−クロロプリンを出発物質として、目的化合物
である２，６−ジクロロプリンを簡便に製造することが
できる。
ミノ−６−クロロプリンを出発物質として、目的化合物
である２，６−ジクロロプリンを簡便に製造することが
できる。
【００２９】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００３０】実施例１ ２−アミノ−６−クロロプリン３３．９ｇ（０．２０モ
ル）を３５％塩酸２０９．４ｇ（２．００モル）に加
え、そこへ亜硝酸ナトリウム１７．９ｇ（０．２６モ
ル）を水３０ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、１５〜２
０℃で１時間攪拌した。
ル）を３５％塩酸２０９．４ｇ（２．００モル）に加
え、そこへ亜硝酸ナトリウム１７．９ｇ（０．２６モ
ル）を水３０ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、１５〜２
０℃で１時間攪拌した。
【００３１】反応終了後、得られた反応溶液を水３００
ｍＬで希釈し、約４０％水酸化ナトリウム水溶液２２９
ｇを滴下し、ｐＨを１３に調整した。
ｍＬで希釈し、約４０％水酸化ナトリウム水溶液２２９
ｇを滴下し、ｐＨを１３に調整した。
【００３２】次に、アセトニトリル４００ｍＬで７回抽
出し、得られた抽出液を合わせ、合わせた抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。濃縮残渣に水３００ｍＬを流入し、酢
酸で中和晶析した後、７５〜８０℃まで昇温し、１時間
攪拌した。次いで、０〜１０℃まで冷却し、１時間攪拌
後、晶析している結晶を濾取し、水５０ｍＬで洗浄し、
減圧下で乾燥させて、２，６−ジクロロプリンの白色結
晶１２．２ｇを得た（収率３２．４％）。
出し、得られた抽出液を合わせ、合わせた抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。濃縮残渣に水３００ｍＬを流入し、酢
酸で中和晶析した後、７５〜８０℃まで昇温し、１時間
攪拌した。次いで、０〜１０℃まで冷却し、１時間攪拌
後、晶析している結晶を濾取し、水５０ｍＬで洗浄し、
減圧下で乾燥させて、２，６−ジクロロプリンの白色結
晶１２．２ｇを得た（収率３２．４％）。
【００３３】融点：180 ℃（文献値:179-181.5℃）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) ＝8.74(s,1H)、14.1
5(s,1H)
5(s,1H)
【００３４】実施例２ 塩化リチウム１００ｇ（２．３６モル）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５００ｇに溶解した後、冷却し、２−
アミノ−６−クロロプリン１００ｇ（０．５９０モル）
を加えて攪拌した。得られた懸濁液に、塩素ガス４３．
０ｇ（０．６０７モル）および亜硝酸ｔ−ブチル７６．
８ｇ（０．７０８モル）を１０〜４０℃で、１時間かけ
てそれぞれ同時に添加した。添加終了後、１０〜４０℃
で２時間攪拌することにより塩素化反応を行った。
チルホルムアミド５００ｇに溶解した後、冷却し、２−
アミノ−６−クロロプリン１００ｇ（０．５９０モル）
を加えて攪拌した。得られた懸濁液に、塩素ガス４３．
０ｇ（０．６０７モル）および亜硝酸ｔ−ブチル７６．
８ｇ（０．７０８モル）を１０〜４０℃で、１時間かけ
てそれぞれ同時に添加した。添加終了後、１０〜４０℃
で２時間攪拌することにより塩素化反応を行った。
【００３５】反応終了後、反応溶液に水５００ｇを滴下
し、高速液体クロマトグラフィーによって反応溶液を分
析したところ、２，６−ジクロロプリン７８．７ｇが反
応溶液に含まれていた。反応収率は７０．６％であっ
た。
し、高速液体クロマトグラフィーによって反応溶液を分
析したところ、２，６−ジクロロプリン７８．７ｇが反
応溶液に含まれていた。反応収率は７０．６％であっ
た。
【００３６】次に、得られた反応溶液を酢酸エチル５４
１ｇで４回抽出した。抽出液を合わせた後、水２００ｇ
および１２％チオ硫酸ナトリウム水溶液２２８ｇで洗浄
し、続いて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇで１
回、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇで２回再抽
出した。得られたアルカリ抽出液を合わせた後、３５％
塩酸でｐＨを５に調整し、酸析した。濾過後、得られた
結晶を水２００ｇで洗浄した後、６０℃、減圧下で乾燥
し、２，６−ジクロロプリンの淡黄色結晶５９．０ｇを
得た（収率５２．９％）。得られた２，６−ジクロロプ
リンの物性は、実施例１と同様であった。
１ｇで４回抽出した。抽出液を合わせた後、水２００ｇ
および１２％チオ硫酸ナトリウム水溶液２２８ｇで洗浄
し、続いて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇで１
回、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇで２回再抽
出した。得られたアルカリ抽出液を合わせた後、３５％
塩酸でｐＨを５に調整し、酸析した。濾過後、得られた
結晶を水２００ｇで洗浄した後、６０℃、減圧下で乾燥
し、２，６−ジクロロプリンの淡黄色結晶５９．０ｇを
得た（収率５２．９％）。得られた２，６−ジクロロプ
リンの物性は、実施例１と同様であった。
【００３７】実施例３ 実施例２において、亜硝酸tert−ブチル７６．８ｇ
（０．７０８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．
５ｇ（０．７０８モル）を用いた他は、実施例２と同様
にして反応を行った。
（０．７０８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．
５ｇ（０．７０８モル）を用いた他は、実施例２と同様
にして反応を行った。
【００３８】得られた反応溶液を分析したところ、２，
６−ジクロロプリンの反応収率は５７．０％であった。
６−ジクロロプリンの反応収率は５７．０％であった。
【００３９】実施例４ 実施例３において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
０ｇの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００
ｇを用いた他は、実施例３と同様にして反応を行った。
０ｇの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００
ｇを用いた他は、実施例３と同様にして反応を行った。
【００４０】得られた反応溶液を分析したところ、２，
６−ジクロロプリンの反応収率は６５．８％であった。
６−ジクロロプリンの反応収率は６５．８％であった。
【００４１】実施例５ 実施例２において、亜硝酸tert−ブチル７６．８ｇ
（０．７０８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．
５ｇ（０．７０８モル）を用い、塩素ガス４３．０ｇ
（０．６０７モル）の代わりにＮ−クロロスクシイミド
９７．２ｇ（０．７２８モル）を用いた他は、実施例２
と同様にして反応を行った。
（０．７０８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．
５ｇ（０．７０８モル）を用い、塩素ガス４３．０ｇ
（０．６０７モル）の代わりにＮ−クロロスクシイミド
９７．２ｇ（０．７２８モル）を用いた他は、実施例２
と同様にして反応を行った。
【００４２】得られた反応溶液を分析したところ、２，
６−ジクロロプリンの反応収率は６３．８％であった。
６−ジクロロプリンの反応収率は６３．８％であった。
【００４３】実施例６ 実施例２において、塩素ガス４３．０ｇ（０．６０７モ
ル）の代わりに塩化チオニル７５．８ｇ（０．６３７モ
ル）を用い、亜硝酸tert−ブチル７６．８ｇ（０．７０
８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．５ｇ（０．
７０８モル）を用いた他は、実施例２と同様にして反応
を行った。
ル）の代わりに塩化チオニル７５．８ｇ（０．６３７モ
ル）を用い、亜硝酸tert−ブチル７６．８ｇ（０．７０
８モル）の代わりに亜硝酸イソアミル８８．５ｇ（０．
７０８モル）を用いた他は、実施例２と同様にして反応
を行った。
【００４４】得られた反応溶液を分析したところ、２，
６−ジクロロプリンの反応収率は６０．６％であった。
６−ジクロロプリンの反応収率は６０．６％であった。
【００４５】実施例７ ２−アミノ−６−クロロプリン５．１ｇ（３０．０ミリ
モル）と塩化リチウム６．４ｇ（１５０ミリモル）を氷
酢酸４０ｍＬに加えた後、亜硝酸ナトリウム３．１１ｇ
（４５．０ミリモル）を添加し、５０〜５５℃で４時間
攪拌した。
モル）と塩化リチウム６．４ｇ（１５０ミリモル）を氷
酢酸４０ｍＬに加えた後、亜硝酸ナトリウム３．１１ｇ
（４５．０ミリモル）を添加し、５０〜５５℃で４時間
攪拌した。
【００４６】反応終了後、得られた反応溶液を室温まで
冷却し、水１００ｍＬを滴下して晶析した結晶を濾別し
た。
冷却し、水１００ｍＬを滴下して晶析した結晶を濾別し
た。
【００４７】得られた濾液を２０％水酸化ナトリウム水
溶液１２２．５ｇで中和した後、酢酸エチル３００ｍＬ
で２回抽出し、抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。
溶液１２２．５ｇで中和した後、酢酸エチル３００ｍＬ
で２回抽出し、抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。
【００４８】濃縮残渣に水３７ｍＬを流入し、再結晶
し、晶析した結晶を濾取し、水５ｍＬで洗浄した後、減
圧下で乾燥させ、２，６−ジクロロプリンの白色結晶
１．５ｇを得た（収率２７．２％）。
し、晶析した結晶を濾取し、水５ｍＬで洗浄した後、減
圧下で乾燥させ、２，６−ジクロロプリンの白色結晶
１．５ｇを得た（収率２７．２％）。
【００４９】得られた２，６−ジクロロプリンの結晶
は、実施例１で得られたものの融点およびＮＭＲと一致
した。
は、実施例１で得られたものの融点およびＮＭＲと一致
した。
【００５０】実施例８ ２−アミノ−６−クロロプリン１７．０ｇ（０．１０モ
ル）、水酸化ナトリウム４．４ｇ（０．１１モル）およ
び亜硝酸ナトリウム１０．４ｇ（０．１５モル）を水７
５ｍＬに加えた。
ル）、水酸化ナトリウム４．４ｇ（０．１１モル）およ
び亜硝酸ナトリウム１０．４ｇ（０．１５モル）を水７
５ｍＬに加えた。
【００５１】得られた溶液を３５％塩酸１０４．２ｇ
（１．００モル）に０〜５℃の温度で１時間かけて滴下
した。
（１．００モル）に０〜５℃の温度で１時間かけて滴下
した。
【００５２】その後、同温度で１時間攪拌した。反応終
了後、実施例１と同様に処理し、２，６−ジクロロプリ
ンの白色結晶６．６ｇを得た（収率３５．０％）。
了後、実施例１と同様に処理し、２，６−ジクロロプリ
ンの白色結晶６．６ｇを得た（収率３５．０％）。
【００５３】得られた２，６−ジクロロプリンの結晶
は、実施例１で得られたものの融点およびＮＭＲと一致
した。
は、実施例１で得られたものの融点およびＮＭＲと一致
した。
【００５４】以上の結果から、実施例１〜８の方法によ
れば、目的化合物である２，６−ジクロロプリンを安価
な２−アミノ−６−クロロプリンを出発物質として使用
して簡便に製造することができることがわかる。
れば、目的化合物である２，６−ジクロロプリンを安価
な２−アミノ−６−クロロプリンを出発物質として使用
して簡便に製造することができることがわかる。
【００５５】
【発明の効果】本発明の方法によれば、安価な出発物質
を用いて、簡便に２，６−ジクロロプリンを製造するこ
とができるという効果が奏される。
を用いて、簡便に２，６−ジクロロプリンを製造するこ
とができるという効果が奏される。
Claims (7)
- 【請求項１】 ジアゾ化剤および塩素源を用いて２−ア
ミノ−６−クロロプリンをクロロ化させることを特徴と
する２，６−ジクロロプリンの製造方法。 - 【請求項２】 ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウム塩または
亜硝酸アルキルエステルである請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項３】 塩素源が金属塩化物または塩素化剤であ
る請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 金属塩化物が塩化リチウムである請求項
３記載の製造方法。 - 【請求項５】 塩素化剤が塩酸である請求項３記載の製
造方法。 - 【請求項６】 塩素源が金属塩化物と塩素化剤との組合
せである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項７】 金属塩化物が塩化リチウムであり、塩素
化剤が塩素、Ｎ−クロロスクシイミドまたは塩化チオニ
ルである請求項６記載の製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001179050A JP2002193967A (ja) | 2000-07-10 | 2001-06-13 | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 |
| US09/895,317 US6455696B2 (en) | 2000-07-10 | 2001-07-02 | Process for preparing 2,6-dichloropurine |
| EP01115637A EP1172365B1 (en) | 2000-07-10 | 2001-07-03 | Process for preparing 2,6-dichloropurine |
| AT01115637T ATE261968T1 (de) | 2000-07-10 | 2001-07-03 | Ein verfahren zur herstellung von 2,6- dichloropurin |
| ES01115637T ES2213656T3 (es) | 2000-07-10 | 2001-07-03 | Procedimiento para preparar 2,6-dicloropurina. |
| DE60102325T DE60102325T2 (de) | 2000-07-10 | 2001-07-03 | Ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichloropurin |
| PT01115637T PT1172365E (pt) | 2000-07-10 | 2001-07-03 | Processo para preparar 2,6-dicloropurina |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-208450 | 2000-07-10 | ||
| JP2000208450 | 2000-07-10 | ||
| JP2001179050A JP2002193967A (ja) | 2000-07-10 | 2001-06-13 | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193967A true JP2002193967A (ja) | 2002-07-10 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001179050A Pending JP2002193967A (ja) | 2000-07-10 | 2001-06-13 | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 |
Country Status (7)
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|---|---|
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| EP (1) | EP1172365B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002193967A (ja) |
| AT (1) | ATE261968T1 (ja) |
| DE (1) | DE60102325T2 (ja) |
| ES (1) | ES2213656T3 (ja) |
| PT (1) | PT1172365E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008266201A (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Nippon Soda Co Ltd | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2002081472A1 (fr) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de production de 2,6-dihalogenopurine |
| CN1161357C (zh) * | 2001-09-07 | 2004-08-11 | 浙江诚意药业有限公司 | 一种制备2,6-二氯嘌呤的方法 |
| US7307167B2 (en) | 2002-04-04 | 2007-12-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production method of 2,6-dihalopurine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314938A (en) * | 1963-10-29 | 1967-04-18 | Kawashima Hideaki | Method of preparing 2, 6-dichloropurine and 2, 6-dichloropurine ribofuranosyl |
| WO1996002543A1 (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-01 | Glaxo Group Limited | 2,3-dihydroxy cyclopentane derivatives of purines |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2844576A (en) | 1955-11-22 | 1958-07-22 | American Cyanamid Co | Preparation of purines |
-
2001
- 2001-06-13 JP JP2001179050A patent/JP2002193967A/ja active Pending
- 2001-07-02 US US09/895,317 patent/US6455696B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 DE DE60102325T patent/DE60102325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 ES ES01115637T patent/ES2213656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 EP EP01115637A patent/EP1172365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 PT PT01115637T patent/PT1172365E/pt unknown
- 2001-07-03 AT AT01115637T patent/ATE261968T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314938A (en) * | 1963-10-29 | 1967-04-18 | Kawashima Hideaki | Method of preparing 2, 6-dichloropurine and 2, 6-dichloropurine ribofuranosyl |
| WO1996002543A1 (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-01 | Glaxo Group Limited | 2,3-dihydroxy cyclopentane derivatives of purines |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008266201A (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Nippon Soda Co Ltd | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE261968T1 (de) | 2004-04-15 |
| DE60102325T2 (de) | 2005-02-17 |
| US20020004598A1 (en) | 2002-01-10 |
| PT1172365E (pt) | 2004-05-31 |
| US6455696B2 (en) | 2002-09-24 |
| ES2213656T3 (es) | 2004-09-01 |
| DE60102325D1 (de) | 2004-04-22 |
| EP1172365A1 (en) | 2002-01-16 |
| EP1172365B1 (en) | 2004-03-17 |
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