ES2263072T3 - Tratamiento de la mastalgia con 4-hidroxi tamoxifeno. - Google Patents
Tratamiento de la mastalgia con 4-hidroxi tamoxifeno.Info
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Abstract
Utilización de 4-hidroxi tamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la mastalgia.
Description
Tratamiento de la mastalgia con
4-hidroxi tamoxifeno.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la mastalgia, o dolor de pecho, con 4-hidroxi
tamoxifeno
\hbox{(4-OHT).}
La mastalgia, también llamada "mastodinia",
constituye el problema de senos más común para el cual las mujeres
consultan a los profesionales médicos. Su gravedad varía, pero la
mastalgia puede ser tan prolongada e intensa como para interferir
con las actividades diarias normales, e incluso para discapacitar a
individuos afectados. La mastalgia se puede clasificar según tres
fuentes del dolor: (1) dolor de senos cíclico, (2) dolor de senos no
cíclico, y (3) dolor extramamario. La mastalgia cíclica surge del
aumento fisiológico de los senos, provocado por los cambios
vasculares dependientes de estrógeno, durante la fase lútea del
ciclo menstrual (Sambrook, 1987; Graham, 1995), y afecta a la
mayoría de mujeres premenopáusicas. La mastalgia cíclica también
puede repetirse en mujeres postmenopaúsicas en la terapia de
sustitución de estrógeno con un efecto dependiente de la dosis
(Callantine, 1975). Una reciente y amplia investigación demostró que
el 67% de las mujeres entre 18 y 54 años experimentaron malestar
cíclico en los senos durante los últimos 6 meses, mostrando un 17%
de ellas dolor durante 7 o más días por mes (Ader, 1997). La
"mastalgia no cíclica", tal y como sugiere su nombre, se
refiere a dolor en los senos que no está relacionado con el ciclo
menstrual. Una serie de procesos dan lugar a la mastalgia no
cíclica, incluyendo la adenosis esclerótica, el síndrome de Tietz y,
raramente, el cáncer de mama. Finalmente, la mastalgia extramamaria
incluye el dolor de senos que se proyecta en los senos a partir de
otras fuentes, tal como sucede, por ejemplo, cuando una paciente
presenta dolor en los músculos o costillas por debajo de los
senos.
Los profesionales médicos han experimentado con
muchos tratamientos de fármacos potenciales para la mastalgia. La
mastalgia no cíclica generalmente no ha conseguido responder a la
terapia con fármacos, provocando que algunas mujeres experimenten
una masectomia bilateral en casos extremos. Para la mastalgia
cíclica, los médicos han administrado diversos agentes, incluyendo
estrógenos, andrógenos, piridoxina (vitamina B6),
\alpha-tocoferol (vitamina E), bromocriptina y
danazol (Fentiman, 1986). En particular, se ha observado que la
bromocriptina y el danazol presentan cierta eficacia en el alivio de
la mastalgia cíclica, pero también que provocan efectos secundarios
no deseados significativos, incluyendo náuseas, vómitos, mareos,
dolor de cabeza, acné, sudores, amenorrea y ganancia de peso (Mansel
y otros, 1978; Gorins y otros, 1984).
También se ha observado que el fármaco para el
cáncer, tamoxifeno, presenta cierto compromiso en el tratamiento de
la mastalgia. En varios estudios descritos, el tamoxifeno
administrado de forma oral redujo el dolor en un
71-90% de las pacientes con una mastalgia de
moderada a grave. Ver Fentiman, 1986; Fentiman y otros, 1988;
Fentiman y otros, 1989 (colectivamente, "Fentiman"). En
subpoblaciones de pacientes con mastalgia cíclica y no cíclica, se
describió que el tamoxifeno fue eficaz en la reducción del dolor en
un 94% y un 56%, respectivamente (Fentiman y otros, 1988).
El tamoxifeno tienes desventajas significativas
en este contexto. Su acción impacta potencialmente en cada receptor
de estrógeno del cuerpo y, como agonista y antagonista, el
tamoxifeno provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Estos
efectos incrementan el riesgo de cáncer endometrial, hiperplasia
endometrial y pólipos, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar,
cambios en los niveles enzimáticos en el hígado y alteraciones
oculares, incluyendo cataratas. Adicionalmente, se describió que las
pacientes de mastalgia tratadas con tamoxifeno oral tenían oleadas
de calor, descargas vaginales, depresión, amenorrea y náuseas. Ver
Ibis, 2002; Fentiman, ver anteriormente.
De este modo, un tratamiento para la mastalgia
que redujera de forma eficaz el dolor a la vez que provoca pocos
efectos secundarios sistémicos ofrecería ventajas
significativas.
La presente invención incluye la utilización de
4-hidroxi tamoxifeno para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la mastalgia. Esta aproximación
de tratamiento, preferiblemente si se administra de forma tópica,
reduce el dolor de forma eficaz y provoca menos efectos secundarios
sistémicos que otros tratamientos para la mastalgia.
Al realizar el método de tratamiento, se puede
administrar el 4-hidroxi tamoxifeno mediante
cualquier medio que lo libere a receptores de estrógeno in
vivo. Tal y como se ha indicado, es preferible que la
administración se realice de forma percutánea (tópicamente), para
evitar el efecto del primer paso y el metabolismo hepático
relacionado con el 4-hidroxi tamoxifeno. Para la
administración percutánea, se puede aplicar
4-hidroxi tamoxifeno a cualquier superficie de la
piel. La aplicación en los senos es ventajosa ya que el
4-hidroxi tamoxifeno tiende a concentrarse en
tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno cuando se
administra de forma percutánea.
Para llevar a cabo la invención existe un amplio
rango de formulaciones tópicas adecuadas, pero las soluciones
hidroalcohólicas y los geles hidroalcohólicos son las preferentes.
La concentración de 4-hidroxi tamoxifeno en estas
formulaciones puede variar, pero una dosis debería dar lugar a
concentraciones locales de 4-hidroxi tamoxifeno que
se oponen de forma eficaz a los efectos de generación
estrogénica.
La figura 1 muestra la concentración en plasma
promedio de 4-hidroxi tamoxifeno en mujeres sanas
que siguen la administración cutánea.
Tal y como se ha indicado anteriormente, la
presente invención reside en el descubrimiento de que el
4-hidroxi tamoxifeno trata de forma eficaz la
mastalgia, particularmente cuando se administra de forma percutánea.
Además, se ha descubierto que el 4-hidroxi
tamoxifeno provoca menos efectos secundarios no deseados que otros
tratamientos para la mastalgia.
El compuesto 4-hidroxi
tamoxifeno, o 1-[4-(2-N-dimetil
aminoetoxi)
fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-(Z)-buteno,
constituye un metabolito activo del compuesto
anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifeno. Ambos
isómeros, cis y trans, que existen, cualquiera de
ellos, solos o combinados, son útiles según la presente invención.
Sin embargo, se prefiere el isómero trans.
El 4-hidroxi tamoxifeno actúa
como un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) que
muestra especificidad por el tejido para tejidos receptores de
estrógeno. En tejido mamario, funciona como un antagonista de
estrógeno. Los estudios han demostrado que el
4-hidroxi tamoxifeno puede regular la actividad
transcripcional de receptores relacionados con estrógeno, que pueden
contribuir a su actividad específica de tejido. In vitro, el
4-hidroxi tamoxifeno muestra más potencia que el
tamoxifeno, según se mide mediante afinidad de unión a receptores de
estrógeno, o ERs, y una afinidad de unión a receptores de estrógeno
similar al estradiol (Robertson y otros, 1982; Kuiper y otros,
1997). El 4-hidroxi tamoxifeno trans inhibe el
crecimiento en cultivos de células epiteliales humanas de seno
normales 100 veces más que el trans-tamoxifeno
(Malet y otros, 1988).
A pesar de que el 4-hidroxi
tamoxifeno en un metabolito de tamoxifeno, no se preveía su utilidad
para tratar la mastalgia por las experiencias previas con el propio
tamoxifeno. El tamoxifeno está ampliamente metabolizado por el
citocromo P-450 en humanos. De este modo, su acción
in vivo es el resultado neto de acciones individuales por el
compuesto original y sus compuestos metabolitos que compiten por la
ocupación de receptores dentro de los tejidos diana. Por ejemplo,
ver Jordan, 1982. Cada uno de estos compuestos manifiesta
actividades biológicas diferentes e impredecibles en células
diferentes, determinadas en parte por cada efecto individual del
compuesto en la conformación del receptor de estrógeno. Es decir, la
unión al receptor de estrógeno de cada compuesto genera una única
conformación ligando-receptor que recluta diferentes
cofactores, y da lugar a varias farmacologías para los diferentes
compuestos (Wijayaratne y otros, 1999; Giambiagi, y otros,
1988).
Se han documentado varios ejemplos de estos
diferentes efectos. Por ejemplo, el tamoxifeno, pero no el
4-hidroxi tamoxifeno, es un potente carcinógeno de
hígado en ratas (Carthew y otros, 2001; Sauvez y otros, 1999).
Adicionalmente, el tamoxifeno, pero no el 4-hidroxi
tamoxifeno, inicia la apoptosis en células epiteliales mamarias
humanas normales p53(-) (Dietze y otros, 2001). En cambio, el
4-hidroxi tamoxifeno muestra un efecto inhibidor
significativo en la actividad de la estrona sulfatasa en líneas
celulares de cáncer de mama, mientras que el tamoxifeno tiene un
poco o ningún efecto en este aspecto (Chetrite y otros, 1993).
Los métodos para preparar el
4-hidroxi tamoxifeno son bien conocidos. Por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.919.937 de
Mauvais-Jarvis y otros describe la síntesis derivada
de Robertson y Katzenellenbogen, 1982. Esa síntesis tiene lugar en
varias etapas:
Etapa 1 - Reacción entre
4-(\beta-dimetilaminoetoxi)-\alpha-etildesoxibenzoína
y bromuro de
p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenilmagnesio;
Etapa 2 - De forma separada de la etapa 1, la
formación de
1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-butanona
mediante la hidroxilación de
1,2-difenil-1-butanona;
Etapa 3 - La reacción entre los productos de las
etapas 1 y 2 para formar
1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1-[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenilbutan-1-ol;
Etapa 4 - La deshidratación con metanol/ácido
clorhídrico produce
1-[p-(\beta-dimetilaminoetoxi)fenil]-trans-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-1-but-1-eno-4-OH-tamoxifeno,
una mezcla de isómeros cis y trans;
Etapa 5 - Separación de los isómeros cis
y trans mediante cromatografía y cristalización para una
actividad específica constante.
Según la presente invención, el
4-hidroxi tamoxifeno se puede administrar en
cualquier forma de dosificación y a través de cualquier sistema que
libera el compuesto activo a los receptores de estrógeno in
vivo, preferiblemente a los receptores de estrógeno de los
senos. Preferiblemente, el 4-hidroxi tamoxifeno se
libera mediante "administración percutánea", una expresión que
indica cualquier modo de liberación de un fármaco desde la
superficie de la piel de la paciente, a través de estrato córneo,
epidermis, y capas dérmicas y a la microcirculación. Esto se lleva a
cabo habitualmente por difusión bajo un gradiente de concentración.
La difusión puede tener lugar a través de la penetración
intracelular (a través de las células), penetración intercelular
(entre las células), penetración a través del apéndice (a través de
los folículos pilosos, sudor y glándulas sebáceas), o cualquier
combinación de éstas.
La administración percutánea de
4-hidroxi tamoxifeno ofrece varias ventajas. En
primer lugar, evita el metabolismo hepático que tiene lugar después
de la administración oral (Mauvais-Jarvis y otros,
1986). En segundo lugar, la administración percutánea reduce
significativamente la exposición sistémica de fármacos, y los
riesgos que conllevan los receptores de estrógeno activador no
específicos a través del cuerpo; esto es debido a que el
4-hidroxi tamoxifeno tópico se absorbe
principalmente en tejidos locales. En particular, cuando el
4-hidroxi tamoxifeno se aplica percutáneamente a los
senos, se acumulan concentraciones elevadas en el tejido mamario,
presumiblemente debido a los muchos receptores en el mismo, sin
crear una concentración elevada en el plasma
(Mauvais-Jarvis y otros, ver anteriormente). Con
respecto a la presente invención, por lo tanto, el
4-hidroxi tamoxifeno se puede aplicar a cualquier
superficie de la piel, pero preferiblemente a uno o ambos senos.
A pesar de que la invención no se limita a
ninguna teoría concreta, existen efectos secundarios clínicamente
significativos de agentes antiestrógeno cuando los agentes
sustituyen al estradiol en tejidos no diana. Dado que el
4-hidroxi tamoxifeno y el estradiol tienen
afinidades de unión similares para los receptores de estrógeno, una
competición entre ellos para la unión al receptor sería
aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto se
aproxima a la del otro. Si la concentración de
4-hidroxi tamoxifeno supera la concentración de
estradiol, el primero se unirá preferiblemente a los receptores de
estrógeno, y viceversa.
Por consiguiente, son preferentes las dosis de
4-hidroxi tamoxifeno que dan lugar a concentraciones
en el plasma inferiores a aproximadamente 80 pg/ml, o la
concentración promedio de estradiol en mujeres premenopáusicas
normales. Más preferiblemente, las dosis de
4-hidroxi tamoxifeno darán lugar a concentraciones
en el plasma inferiores a aproximadamente 50 pg/ml. La dosis diaria
a administrar se puede estimar inicialmente en base a los
coeficientes de absorción de 4-hidroxi tamoxifeno,
la concentración de tejido mamario que se desea, y la concentración
en el plasma que no se debería superar. Evidentemente, la dosis
inicial se puede optimizar en cada paciente dependiendo de las
respuestas de los individuos.
Tal y como se ha indicado anteriormente,
dirigiendo el 4-hidroxi tamoxifeno al tejido
mamario, se pueden conseguir concentraciones elevadas en ese tejido
sin aumentar simultáneamente los niveles de
4-hidroxi tamoxifeno en plasma hasta un punto en el
que tiene lugar una competición sistémica significativa para
receptores de estradiol. A una dosis percutánea de 2 mg/día (1
mg/seno/día), la concentración de 4-hidroxi
tamoxifeno en tejido mamario supera las concentraciones normales de
estradiol en tejido mamario en un factor de 4 (Barrat y otros, 1990;
Pujol y otros, ver anteriormente). Además, el
4-hidro tamoxifeno aplicado de esta manera alcanza
concentraciones en el tejido mamario que son de un orden de magnitud
superior a las concentraciones en plasma, es decir, 10:1. En cambio,
la proporción de tejido mamario a plasma de
4-hidroxi tamoxifeno tras la administración oral de
tamoxifeno es de, aproximadamente, 5:1.
En una formulación percutánea, las dosis del
orden de 0,5 mg/día a 3 mg/día (0,25-1,5
mg/seno/día) deberían conseguir el resultado deseado, prefiriendo
dosis de, aproximadamente, 1,0 mg/día, 1,5 mg/día y 2,0 mg/día
(0,5-1,0 mg/seno/día).
La administración percutánea se puede llevar a
cabo principalmente de dos maneras diferentes: (i) mezclando un
compuesto terapéuticamente activo o su sal farmacéuticamente
aceptable no tóxica con portadores farmacéuticos adecuados y,
opcionalmente, potenciadores de la penetración para formar pomadas,
emulsiones, lociones, soluciones, cremas, geles o similares, en los
que se aplica una cantidad de dicha preparación en una cierta área
de la piel, o (ii) incorporando la sustancia terapéuticamente
efectiva en parches o sistemas de liberación transdérmicos según una
tecnología conocida.
La eficacia de la administración percutánea de
fármacos depende de muchos factores, incluyendo la concentración del
fármaco, área superficial de aplicación, tiempo y duración de la
aplicación, hidratación de la piel, propiedades fisicoquímicas del
fármaco, y reparto del fármaco entre la formulación y la piel. Las
formulaciones de fármacos destinadas al uso percutáneo sacan ventaja
de estos factores para conseguir la liberación óptima. Dichas
formulaciones contienen a menudo potenciadores de la penetración que
mejoran la absorción percutánea mediante la reducción de la
resistencia del estrato córneo alterando de forma reversible sus
propiedades físico-quimicas, cambiando la
hidratación en el estrato córneo, actuando como codisolvente, o
cambiando la organización de los lípidos y las proteínas en los
espacios intercelulares. Entre dichos potenciadores de la absorción
percutánea se incluyen tensoactivos, DMSO, alcohol, acetona,
propilenglicol, polietilenglicol, ácidos grasos, alcoholes grasos y
moléculas relacionadas, pirrolidonas, urea y aceites esenciales.
Además de los potenciadores químicos, los métodos físicos pueden
aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes
oclusivos inducen la hidratación de la piel. Entre otros métodos
físicos se incluyen la iontoforesis y la sonoforesis, que utilizan
campos eléctricos y ultrasonidos de alta frecuencia,
respectivamente, para aumentar la absorción de fármacos que se
absorben débilmente debido a su tamaño y las características
iónicas.
iónicas.
Los muchos factores y métodos que se refieren a
la liberación de fármacos de forma percutánea se revisan en
REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro
(Lippincott Williams y Wilkins, 2000) en las páginas
836-58, y en PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS
COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker,
1999). Tal y como estas publicaciones evidencian, los expertos en el
sector farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos
para conseguir una liberación percutánea eficaz.
El 4-hidroxi tamoxifeno es una
molécula grande y muy lipofílica; por lo tanto, sin la ayuda de
potenciadores de la penetración apenas penetra la piel. Por
consiguiente, las formulaciones de 4-hidroxi
tamoxifeno utilizadas en la presente invención contienen
preferiblemente uno o más potenciadores de la penetración. Los
alcoholes son los potenciadores preferentes porque el
4-hidroxi tamoxifeno es soluble en alcohol. El
miristato de isopropilo también es un potenciador preferente.
Para la administración percutánea, el
4-hidroxi tamoxifeno se puede administrar en una
pomada, crema, gel, emulsión (loción), polvo, aceite o formulación
similar. Para este fin, la formulación puede comprender aditivos
excipientes habituales, incluyendo aceites vegetales, tales como
aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de nuez de melocotón,
aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares, aceites animales,
DMSO, sustancias grasas y de tipo graso, lipoides de lanolina,
fosfátidos, hidrocarburos tales como parafinas, gelatina de
petróleo, ceras, agentes emulsionantes detergentes, lecitina,
alcoholes, carotina, glicerol, éteres de glicerol, glicoles, éteres
de glicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcoholes grasos no
volátiles, ácidos, ésteres, compuestos alcohólicos volátiles, urea,
talco, derivados de celulosa, y conservantes.
Para realizar la presente invención, las
formulaciones preferentes contienen 4-hidroxi
tamoxifeno en un gel hidroalcohólico. La cantidad de
4-hidroxi tamoxifeno por cada 100 gramos de gel
puede variar desde, aproximadamente, 0,001 gramos hasta,
aproximadamente, 1,0 gramos. Preferiblemente, varía desde,
aproximadamente, 0,01 gramos hasta, aproximadamente, 0,1 gramos. La
Tabla 1 describe la composición de dos formulaciones de geles con
4-hidroxi tamoxifeno altamente preferentes.
| Ingrediente | Cantidad por cada 100 g de gel | |
| 20 mg de gel 4-OHT | 57 mg de gel 4-OHT | |
| 4-hidroxi tamoxifeno | 0,02 g | 0,057 g |
| Alcohol etílico al 95%, EP | 72 g | 72 g |
| Miristato de isopropilo, EP | 1 g | 1 g |
| Hidroxipropil celulosa, EP | 1,5 g | 1,5 g |
| Tampón fosfato (pH 7, diluido 1:4) | c.s. 100 g | c.s. 100 g |
Según la presente invención, el
4-hidroxi tamoxifeno también se puede administrar a
través de un parche transdérmico. En una realización, el parche
comprende un depósito para la formulación de
4-hidroxi tamoxifeno. El parche puede comprender (a)
una lámina de soporte impermeable a la solución, (b) un elemento
tipo capa que tiene una cavidad, (c) una membrana microporosa o
semipermeable, (d) una capa autoadhesiva y (e) opcionalmente una
película de soporte extraíble. El elemento tipo capa que tiene una
cavidad puede estar formado por la lámina de soporte y la membrana.
Alternativamente, el parche puede comprender (a) una lámina de
soporte impermeable a la solución, (b) una espuma de poro abierto,
una espuma de poro cerrado, una capa de tipo tejido o una capa de
tipo red fibrosa como depósito, (c) si la capa según (b) no es
autoadhesiva, una capa autoadhesiva y (d) opcionalmente una película
de soporte extraíble.
Las referencias a los siguientes ejemplos
ilustrativos ayudarán a proporcionar una comprensión más completa de
la presente invención.
Cuatro pacientes con cáncer de mama recibieron
[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno en
una solución alcohólica aplicada directamente a los senos en
intervalos específicos entre 12 horas y 7 días antes de la
intervención quirúrgica para escindir el tejido enfermo. Después de
la intervención, tanto el tejido escindido como el tejido mamario
normal que rodea el tumor contenían radioactividad (Kuttenn y otros,
1985).
En un estudio de seguimiento, de 9 de 12
pacientes programadas para una escisión quirúrgica de cáncer de mama
dependiente de hormonas recibieron
trans-[^{3}H]-4-hidroxi
tamoxifeno (80 \muCi) en una solución alcohólica al 60%, y 3
pacientes recibieron
trans-[^{3}H]-tamoxifeno (80 \muCi) para
la comparación. Las pacientes recibieron el fármaco marcado con
[^{3}H] aplicado directamente sobre los senos afectados en
intervalos específicos entre 12 horas y 7 días antes de la
intervención quirúrgica para escindir el tejido enfermo. El tejido
de las senos de tres regiones: el tumor, tejido que inmediatamente
rodea el tumor y el tejido normal, se escindió y se congeló
inmediatamente en nitrógeno líquido. Adicionalmente, se obtuvieron
muestras de plasma y orina en los intervalos programados y se
congelaron hasta el análisis.
La Tabla 2 muestra los resultados de los
análisis llevados a cabo. El 4-hidroxi tamoxifeno se
concentró predominantemente en las fracciones citosólicas y
nucleares del tejido mamario, donde están presentes los receptores
de estrógeno. En estos puntos intracelulares, el
4-hidroxi tamoxifeno permaneció sin metabolizar a
excepción de una isomerización limitada de la forma trans a cis. La
retención en el seno se prolongó, aproximadamente, 4 días en el
grupo 4-hidroxi tamoxifeno, pero era más corta y
mucho más débil en el grupo tamoxifeno.
| Metabolitos | % de metabolitos en tejido mamario | ||||
| 12 h^{1} | 24 h | 36 h | Día 4 | Día 7 | |
| 4-hidroxi tamoxifeno | 97 | 94 | 78 | 70 | 65 |
| N-desmetil-4-hidroxi tamoxifeno | 2 | 4 | 14 | 20 | 16 |
| Bisfenol | 1 | 2 | 3 | 8 | 8 |
| N-desmetil-tamoxifeno | < 1 | < 1 | 3-4 | ||
| Tamoxifeno | < 1 | 2 | |||
| ^{1}Tiempo después de la administración de trans-[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno |
El porcentaje de radioactividad identificada
como [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno
en tejido mamario después de la administración percutánea disminuyó
lentamente durante siete días (del 97% al 65%). Durante este
periodo, tuvo lugar una isomerización progresiva del isómero
trans al isómero cis con porcentajes similares
observados en el día 7 (32% y 33%).
La radioactividad en sangre debida al
[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno
aumentó gradualmente estacionándose desde el día 4 al día 6. Esto
contrasta con [^{3}H]-tamoxifeno, el cual apareció
rápidamente en sangre, estacionándose a los dos días. A las 36 horas
después de la administración percutánea de
[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno, sólo
se observó el 0,5% de la radioactividad administrada en la
sangre.
En contraste con la casi ausencia de metabolismo
del 4-hidroxi tamoxifeno en el tejido mamario, tuvo
lugar un metabolismo destacado en sangre. En sangre, a las 24 horas
después de la administración, el 68% de la radioactividad
representaba el 4-hidroxi tamoxifeno, el 18%
representaba
N-desmetil-4-hidroxi
tamoxifeno, y el 11% representaba bisfenol.
La eliminación del pico urinario tuvo lugar en
un tiempo posterior de la administración percutánea de
4-hidroxi tamoxifeno en comparación con el
tamoxifeno percutáneo. Tras la aplicación de
4-hidroxi tamoxifeno, se observó en la orina un
aumento progresivo de metabolitos, mayoritariamente de
N-desmetil-4-hidroxi
tamoxifeno y bisfenol.
Este ejemplo demuestra que la aplicación
percutánea de 4-hidroxi tamoxifeno a los senos da
lugar a una concentración del fármaco sustancial y duradera en el
tejido local, con un metabolismo mínimo, concentraciones estables y
muy bajas en plasma, y una eliminación lenta a través de la
orina.
Este estudio comparó las concentraciones en el
tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifeno después de
la administración percutánea a través de un gel hidroalcohólico con
concentraciones de 4-hidroxi tamoxifeno en tejido y
plasma después de la administración oral de tamoxifeno (Pujol y
otros).
A treinta y una pacientes programadas para una
intervención quirúrgica de cáncer de mama se les asignó al azar los
grupos 1 a 5. Recibieron tratamiento con tamoxifeno oral o
4-hidroxi tamoxifeno percutáneo tal y como se resume
en la Tabla 3. El tratamiento era diario y duró durante
3-4 semanas antes de la intervención quirúrgica. El
estudió evaluó tres dosis diferentes de 4-hidroxi
tamoxifeno (0,5, 1, ó 2 mg/día) y dos áreas de aplicación (a ambos
senos o a una gran superficie de piel incluyendo los brazos,
antebrazos, y hombros). Un grupo de pacientes recibió 20 mg/día (10
mg b.i.d.) de tamoxifeno oral (Nolvaldex®).
| Grupo | N | Fármaco | Punto de aplicación | Dosis | |
| mg/seno/día | Dosis diaria total | ||||
| (mg/día) | |||||
| 1 | 6 | PO tamoxifeno | - - | - - | 20^{a} |
| 2 | 6 | 4-OHT gel | Ambos senos | 0,25 | 0,5 |
| 3 | 5 | 4-OHT gel | Ambos senos | 0,50 | 1 |
| 4 | 5 | 4-OHT gel | Brazos, antebrazos, y hombros | - - | 1 |
| 5 | 6 | 4-OHT gel | Brazos, antebrazos, y hombros | - - | 2^{b} |
| ^{a} 10 mg b.i.d. | |||||
| ^{b} dividido en dos aplicaciones; 1 mg por la mañana y 1 mg por la noche |
El gel con 4-hidroxi tamoxifeno
(20 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g de gel
hidroalcohólico; Laboratorios Besins-Iscovesco) se
envasó en una bomba presurizada contadora de dosis que administraba
1,25 g de gel/dosis medida (es decir, 0,25 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/dosis).
Durante la intervención quirúrgica, se
escindieron dos muestras (1 cm^{3} cada una) de tejido mamario,
una tumoral y la otra macroscópicamente normal. Se congelaron
inmediatamente en nitrógeno líquido hasta el ensayo. Se obtuvieron
muestras de sangre en el propio día y el día anterior de la
intervención quirúrgica. En todas las muestras de tejido y plasma se
analizó la concentración de 4-hidroxi tamoxifeno
mediante cromatografía de gas/espectrometría de masas
(GC-MS).
En las muestras de sangre anteriores y
posteriores al tratamiento se examinó el recuento sanguíneo completo
(CBC), la bilirrubina, la transaminasa
glutámico-pirúvico sérica (SGPT), la transaminasa
glutámico-oxaloacético sérica (SGOT), alcalina
fosfatasa, creatinina, estradiol, hormona estimuladora de los
folículos (FSH), hormona luteinizante (LH), globulina de unión a
hormonas sexuales (SHBG), colesterol, lipoproteína de alta densidad
(HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos,
fibrinógeno y antitrombina III.
La Tabla 4 mostrada a continuación resume la
concentración de 4-hidroxi tamoxifeno hallado en
tejido mamario y plasma. Los tejidos mamarios normales y tumorales
contenían concentraciones similares de 4-hidroxi
tamoxifeno en los cinco grupos de tratamiento. El
4-hidroxi tamoxifeno se concentró en cantidades
superiores en tejido mamario cuando el gel se aplicó directamente a
los senos, en lugar de a otras amplias superficies de la piel.
Los efectos secundarios no supusieron ningún
problema significativo. El tratamiento cutáneo no causó ninguna
irritación local. En una mujer del Grupo 2 (0,5 mg/día de
4-hidroxi tamoxifeno en gel) se observaron episodios
de mareo, cistitis y una vaginitis leve durante el séptimo día del
tratamiento. En una mujer del Grupo 1 (tamoxifeno oral) se
observaron oleadas de calor y una vaginitis leve en el quinto día de
tratamiento.
No existían diferencias entre las muestras de
sangre anteriores y posteriores al tratamiento para ninguna de las
evaluaciones hematológicas o químicas del suero en las pacientes que
recibieron 4-hidroxi tamoxifeno en gel. Sin embargo,
se observaron en el grupo de tamoxifeno oral, un descenso
estadísticamente significativo de antitrombina III y fibrinógeno y
un aumento estadísticamente significativo en el recuento de
plaquetas y linfocitos, lo cual concuerda con los efectos biológicos
de este fármaco observados en otros estudios.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio demuestra la tolerancia y la
farmacocinética de 4-hidroxi tamoxifeno en gel
aplicado tópicamente en mujeres premenopáusicas sanas, con una edad
ente 18 y 45 años. A cada participante se le aplicó el gel
diariamente durante la duración de dos ciclos menstruales.
Se estudiaron tres dosis y dos concentraciones
de gel, tal y como se resume en la Tabla 5. Para los Grupos
A-C, el gel, que contenía 20 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/100 g, se administró mediante
una bomba dosificadora presurizada que liberó 0,25 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/dosis. El estudio del Grupo C
se suspendió porque la cantidad de gel era demasiado grande para ser
aplicada a un solo seno. Los Grupos D y E recibieron un gel más
concentrado que contenía casi tres veces la cantidad de
4-hidroxi tamoxifeno: 57 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/100 g, o 50 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/100 ml de gel. Este gel más
concentrado también se administró mediante una bomba dosificadora
que suministró 0,25 mg de 4-hidroxi
tamoxifeno/dosis.
| Grupo | N | Dosis (mg/día) | Concentración en gel | Tratamiento |
| (mg de 4-OHT/g de gel) | ||||
| A | 12 | 0,5 | 20 mg/100 g | 1 dosis |
| medida/seno/día | ||||
| B | 8 | 1 | 20 mg/100 g | 2 dosis |
| medidas/seno/día |
| Grupo | N | Dosis (mg/día) | Concentración en gel | Tratamiento |
| (mg de 4-OHT/g de gel) | ||||
| C | 2 | 2 | 20 mg/100 g | Se interrumpió |
| el estudio | ||||
| D | 12 | 1 | 57 mg/100 g | 2 dosis |
| medidas/seno/día | ||||
| E | 12 | 2 | 57 mg/100 g | 4 dosis |
| medidas/seno/día |
\vskip1.000000\baselineskip
Al final del ciclo menstrual, cada paciente
recibió un dosis única, después de lo cual se recogieron muestra de
sangre en serie en los tiempos: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18,
36, 48, y 72 horas.
En el primer día de la siguiente menstruación,
se inició el tratamiento, que consistía en la aplicación diaria del
gel durante dos ciclos menstruales. Las muestras de sangre se
recogieron 24 horas después de la aplicación matutina del gel en los
días 7, 20 y 25 del primer y segundo ciclos. En el último día de la
administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual, se recogieron
muestras de sangre en serie antes de la aplicación y en los tiempos:
0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 36, 48, y 72 horas después de la
aplicación del gel. Se analizó el 4-hidroxi
tamoxifeno, estradiol, progesterona, FSH y LH de las muestras.
Las concentraciones en plasma de
4-hidroxi tamoxifeno aún eran detectables 72 horas
después de la última aplicación del gel. Por lo tanto, para asegurar
que los puntos de datos se obtuvieron hasta que el
4-hidroxi tamoxifeno se hizo indetectable en la
sangre, se recogieron muestras adicionales de sangre de algunas
participantes en intervalos de hasta 92 días después de la última
aplicación del gel.
La Tabla 6 muestra la media \pm desviación
estándar (SD) de concentraciones en plasma de
4-hidroxi tamoxifeno, con los intervalos entre
paréntesis. Una dosis única de 0,5 mg no produjo concentraciones de
plasma detectables de 4-hidroxi tamoxifeno, pero 6
de los 12 pacientes presentaron concentraciones en plasma
detectables (> 5 pg/ml) después de la dosis única de 1 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La figura 1 muestra una curva de concentración
en plasma-tiempo, tras la administración en el día
25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7 muestra los parámetros
farmacocinéticos promedio que se refieren a la última
administración, en el día 25 del segundo ciclo menstrual.
Los datos concuerdan con una respuesta a la
dosis a través de tres dosis examinadas (0,5, 1, y 2 mg). El gel más
concentrado se absorbió mejor, aproximadamente el doble, que el gel
menos concentrado, en base a los datos de AUC y C_{m}.
La tolerancia biológica fue excelente en las 36
pacientes. El tratamiento no afectó los niveles de las hormonas de
FSH, LH, estradiol o progesterona durante los ciclos menstruales.
Además, el examen ecográfico de los ovarios al final del tratamiento
fue normal en todas las pacientes, mostrando folículos de desarrollo
de tamaño normal. Una paciente desarrolló una reacción alérgica al
gel y 10 presentaron acné facial.
En resumen, este estudio indica que la
exposición a 4-hidroxi tamoxifeno después de la
aplicación tópica aumenta con la dosis, que las concentraciones de
4-hidroxi tamoxifeno en plasma son inferiores a las
concentraciones de estradiol habituales (80 pg/ml), y que no existe
una evidencia clínica o detectable en un laboratorio de efectos
sistémicos.
Este estudio demuestra que el
4-hidroxi tamoxifeno, cuando se administra
percutáneamente, trata de forma eficaz la mastalgia.
Se estudiaron cuarenta y una pacientes, con una
edad entre 18 y 45 años, con un historial mayor o igual a 3 meses de
dolor de senos bilateral durante los últimos 5 días de su ciclo
menstrual, regresando al inicio de la menstruación. Todas las
pacientes presentaron mamogramas normales dentro de los 6 meses
anteriores y utilizaron métodos anticonceptivos durante el estudio y
3 meses antes del mismo.
Cada paciente recibió el tratamiento durante 6
meses: 3 meses con gel placebo y 3 meses con gel activo. El gel
activo (20 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g de gel)
se administró desde un depósito con una bomba dosificadora
presurizada que liberó 1,25 g de gel/dosis (es decir, 0,25 mg de
4-hidroxi tamoxifeno/dosis). El gel placebo se
administró de la misma manera, y tenía la misma composición que el
gel activo, sólo que sin el 4-hidroxi tamoxifeno. A
cada paciente se aplicó una dosis (0,25 mg de
4-hidroxi tamoxifeno) de gel en cada seno cada día
desde el octavo día de su ciclo hasta el inicio de la
menstruación.
Los criterios primarios considerados fueron el
número de días con dolor por mes y la severidad del dolor promedio
durante los últimos 10 días del ciclo menstrual. Las evaluaciones
del dolor se realizaron mediante autoevaluación de la paciente. Los
criterios secundarios incluían la evaluación clínica por el médico
de la sensibilidad del seno, presencia de nódulos, tamaño del seno,
calor local, y circunferencia del seno. Se registró cualquier efecto
secundario.
Se evaluó la eficacia para treinta y cinco de
las 41 pacientes estudiadas. El análisis de los criterios primarios
(autoevaluación del dolor) y los criterios secundarios (examen
clínico de la sensibilidad del seno, presencia de nódulos, dolor en
la palpación, calor local, y medida del seno) revelaron que no había
diferencias estadísticamente significativas entre el fármaco activo
y los grupos placebo. Los puntos finales durante los ciclos de
tratamiento activo se compararon con los ciclos placebo en la misma
paciente, y también según la metodología de diseño cruzado estándar,
teniendo en cuenta el efecto del tratamiento, el efecto de la
paciente y el efecto del período. El número de días con dolor
(superior al 20% en la escala analógica visual o VAS) durante el
tratamiento con el producto activo no difería significativamente del
placebo (8,7 \pm 8,6 frente a 7,2 \pm 7,4; p > 0,5; ANOVA =
1,7). No se observó una diferencia significativa cuando se examinó
el número de días con dolor superior al 40%, 60% o el 80%. Sin
embargo, en la respuesta se observó una variabilidad entre
individuos elevada.
Nueve pacientes continuaron en una segunda fase
del estudio y, dependiendo de su respuesta clínica, se les aplicó
dosis aumentadas de 1 mg, 1,5 mg o 2 mg de 4-hidroxi
tamoxifeno de forma diaria. La autoevaluación diaria continuó al
igual que en la fase inicial.
Las mayores dosis de 4-hidroxi
tamoxifeno produjeron descensos significativos en el registro del
dolor, tal y como se muestra en las Tablas 8 y 9.
| Dosis de gel | Cantidad de 4-hidroxi | Intensidad del dolor promedio/100 |
| Placebo | 0 | 34 \pm 25 |
| 1 dosis/seno | 0,5 mg/día | 38 \pm 25 |
| 2 dosis/seno | 1,0 mg/día | 29 \pm 23 |
| Dosis de gel | Cantidad de 4-hidroxi | Intensidad del dolor promedio/100 |
| 3 dosis/seno | 1,5 mg/día | 15 \pm 19 |
| 4 dosis/seno | 2,0 mg/día | 17 \pm 19 |
| Anova F = 3,69 P < 0,01 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Dosis de gel | Cantidad de 4-hidroxi | Promedio de días con dolor |
| Placebo | 0 | 8,1 \pm 4,2 |
| 1 dosis/seno | 0,5 mg/día | 9,3 \pm 5,2 |
| 2 dosis/seno | 1,0 mg/día | 8,2 \pm 5,5 |
| 3 dosis/seno | 1,5 mg/día | 3,6 \pm 5,2 |
| 4 dosis/seno | 2,0 mg/día | 4,7 \pm 4,4 |
| Anova F = 4,5 P < 0,01 |
Una dosis de 1,5 mg/día aliviaba el dolor en la
mayoría de pacientes, reduciendo tanto la intensidad de dolor
promedio como el promedio de número de días con dolor en más de un
50%. La dosis superior de 2,0 mg/día produjo resultados
similares.
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Claims (10)
1. Utilización de 4-hidroxi
tamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de la mastalgia.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que dicho medicamento es una forma adecuada para la administración
percutánea.
3. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho 4-hidroxi
tamoxifeno se encuentra en un vehículo que contiene un potenciador
de la penetración.
4. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho 4-hidroxi
tamoxifeno es una mezcla racémica de isómeros trans y
cis.
5. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho 4-hidroxi
tamoxifeno es un isómero trans.
6. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho medicamento contiene una
cantidad de 4-hidroxi tamoxifeno, de manera que se
puede administrar diariamente 4-hidroxi tamoxifeno
en una cantidad superior a, aproximadamente, 0,5 mg/seno,
preferiblemente superior a, aproximadamente, 0,75 mg/seno, incluso
más preferiblemente superior a, aproximadamente, 1 mg/seno de dicho
4-hidroxi tamoxifeno.
7. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho 4-hidroxi
tamoxifeno se formula en una solución alcohólica.
8. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho 4-hidroxi
tamoxifeno se formula en un gel hidroalcohólico.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la
que dicho gel hidroalcohólico comprende alcohol etílico, miristato
de isopropilo e hidroxipropil celulosa.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha mastalgia es cíclica.
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