ES2262879T3 - Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus metodos de utilizacion. - Google Patents
Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus metodos de utilizacion.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es C-R2 o N; cada uno de R1 y R2 es independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R1 y R2 sea 0-3; U, V y W son cada uno independientemente C-R6 o N, siempre que cuando U sea N V es C-R6; cada R6 es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo.
Description
Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus
métodos de utilización.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos de tipo indolizina sustituidos útiles para tratar
enfermedades, tales como las enfermedades mediadas
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8 y otras dolencias,
tales como el dolor, el cáncer, y la diabetes. En concreto, los
compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de
enfermedades o condiciones que implican inflamación. Esta invención
también se refiere a los intermedios y procedimientos útiles en la
preparación de semejantes compuestos.
La interleuquina-1
(IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral \alpha
(TNF-\alpha) son citoquinas
pro-inflamatorias secretadas por una variedad de
células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos
estímulos inflamatorios (v.g., lipopolisacáridos - LPS) o al estrés
celular externo (v.g., choque osmótico y peróxidos).
Los niveles elevados de
TNF-\alpha y/o IL-1 sobre los
niveles basales han sido implicados en la mediación o la
exacerbación de numerosos estados de enfermedad incluyendo la
artritis reumatoide; la enfermedad de Paget; la osteoporosis; el
mieloma múltiple; la uveitis; la leucemia mielógena aguda y crónica;
la destrucción de las células \beta pancreáticas; la
osteoartritis; la espondilitis reumatoide; la artritis gotosa; la
enfermedad inflamatoria del intestino; el síndrome de fatiga
respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la enfermedad de
Crohn; la rinitis alérgica; la colitis ulcerativa; la anafilaxis; la
dermatitis de contacto; el asma; la degeneración de la musculatura;
la caquexia; el síndrome de Reiter; la diabetes de tipo I y tipo II;
las enfermedades de resorción de hueso; la reacción injerto contra
huésped; la lesión por isquemia-reperfusión; la
aterosclerosis; el trauma cerebral; la esclerosis múltiple; la
malaria cerebral; la sepsis; el choque séptico; el síndrome de
choque tóxico; la fiebre, y las mialgias debidas a infección. El
HIV-1, HIV-2, HIV-3,
citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes
(incluyendo HSV-1, HSV-2), y el
herpes zoster también son exacerbados por el
TNF-\alpha.
Se ha informado que el
TNF-\alpha juega un papel en el trauma en la
cabeza, la apoplejía, y la isquemia. Por ejemplo, en modelos
animales de trauma en la cabeza (rata), los niveles de
TNF-\alpha se incrementaban en el hemisferio
contusionado (Shohami y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14,
615 (1994)). En un modelo en rata de isquemia en el que era ocluida
la arteria cerebral media, los niveles de ARNm de
TNF-\alpha o de TNF-\alpha
aumentaban (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164,
125 (1993)). Se ha informado que la administración de
TNF-\alpha al córtex de la rata produce una
acumulación de neutrófilos significativa en los capilares y la
adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El
TNF-\alpha promueve la infiltración de otras
citoquinas (IL-1\beta, IL-6) y
también de quimioquinas, que promueven la infiltración de
neutrófilos en el área infartada (Feurstein, Stroke 25, 1481
(1994)). El TNF-\alpha ha sido implicado también
por jugar un papel en la diabetes de tipo II (Endocrinol. 130,
43-52, 1994; y Endocrinol. 136,
1474-1481, 1995).
Parece que el TNF-\alpha juega
un papel promoviendo ciertos ciclos de vida virales y los estados de
enfermedad asociados con ellos. Por ejemplo, el
TNF-\alpha secretado por monocitos inducía
elevados niveles de expresión de HIV en un clon de células T
infectado crónicamente (Clouse y col., J. Immunol. 142, 431
(1989)). Lahdevirta y col., (Am. J. Med. 85, 289 (1988))
estudiaron el papel del TNF-\alpha en los estados
asociados al HIV de caquexia y degradación de la musculatura.
El TNF-\alpha se encuentra
aguas arriba en la cascada de inflamación de las citoquinas. Como
resultado, elevados niveles de TNF-\alpha pueden
conducir a elevados niveles de otras citoquinas inflamatorias y
proinflamatorias, tales como IL-1,
IL-6, e IL-8.
Los niveles elevados de IL-1
sobre los niveles basales han sido implicados en la mediación o
exacerbación de numerosos estados de enfermedad incluyendo la
artritis reumatoide; la osteoartritis; la espondilitis reumatoide;
la artritis gotosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; el
síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la
enfermedad de Crohn; la colitis ulcerativa; la anafilaxis; la
degeneración de la musculatura; la caquexia; el síndrome de Reiter;
la diabetes de tipo I y tipo II; las enfermedades de resorción de
hueso; la lesión por isquemia-reperfusión; la
aterosclerosis; el trauma cerebral; la esclerosis múltiple; la
sepsis; el choque séptico; y el síndrome de choque tóxico. Los virus
sensibles a la inhibición por TNF-\alpha, v.g.
HIV-1, HIV-2, HIV-3,
también resultante afectados por la IL-1.
Parece que el TNF-\alpha y la
IL-1 juegan un papel en la destrucción de las
células \beta pancreáticas y en la diabetes. Las células \beta
pancreáticas producen insulina que ayuda mediando la homeostasis de
la glucosa en sangre. El deterioro de las células \beta
pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes de tipo I. Las
anomalías funcionales de las células \beta pancreáticas se pueden
producir en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo
II está caracterizada por una resistencia funcional a la insulina.
Adicionalmente, la diabetes de tipo II está acompañada a menudo por
niveles elevados de glucagón en plasma e incremento de las tasas de
producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona
reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis en el
hígado por la insulina. También se han encontrado receptores de
glucagón en el hígado, riñón y tejido adiposo. Así, los antagonistas
del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en
plasma (WO 97/16442). Mediante el antagonismo de los receptores de
glucagón, se cree que mejorará la respuesta a la insulina en el
hígado, reduciendo de este modo la gluconeogénesis y disminuyendo la
tasa de producción de glucosa hepática.
En modelos de artritis reumatoide en animales,
inyecciones intraarticulares múltiples de IL-1
condujeron a una forma de artritis aguda y destructiva
(Chandrasekhar y col., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382
(1990)). En estudios en los que se utilizan células sinoviales
reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor de la
estromelisina más potente de lo que lo es el
TNF-\alpha (Firestein, Am. J. Pathol. 140,
1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado la
emigración de neutrófilos, linfocitos, y monocitos. La emigración es
atribuida a la inducción de las quimioquinas (v.g.,
IL-8), y al aumento de las moléculas de adherencia
(Dinarello, Eur. Cytoquine Netw. 5, 517-531
(1994)).
También parece que la IL-1 juega
un papel promoviendo ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el
incremento inducido por citoquinas de la expresión del HIV en líneas
de macrófagos infectadas crónicamente ha sido asociado con un
incremento concomitante y selectivo de la producción de
IL-1 (Folks y col., J. Immunol. 136, 40
(1986)). Beutler y col., (J. Immunol. 135, 3969 (1985))
estudiaron el papel de la IL-1 en la caquexia.
Baracos y col., (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) estudiaron
el papel de la IL-1 en la degeneración de la
musculatura.
En la artritis reumatoide, tanto la
IL-1 como el TNF-\alpha inducen
sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas
neutras, lo que conduce a la destrucción del tejido en el interior
de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis
inducida por colágeno ("CIA" en sus siglas en Inglés) en ratas
y ratones), la administración intra-articular de
TNF-\alpha antes o después de la inducción de la
CIA conducía a un comienzo acelerado de artritis y a un curso más
severo de la enfermedad (Brahn y col., Lymphokine Cytokine
Res. 11, 253 (1992); y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898,
244 (1992)).
La IL-8 ha sido implicada en la
exacerbación y/o la producción de muchos estados de enfermedad en
los que la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de
inflamación o lesión (v.g., isquemia) está mediada por la naturaleza
quimiotáctica de la IL-8, incluyendo, pero no
limitados a los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del
intestino, psoriasis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos,
lesión cardíaca y renal por reperfusión, trombosis y
glomerulonefritis. Además del efecto de la quimiotaxis sobre los
neutrófilos, la IL-8 también tiene la capacidad de
activar neutrófilos. Así, la reducción de los niveles de
IL-8 puede conducir a una disminución de la
infiltración de
neutrófilos.
neutrófilos.
Se han considerado diferentes enfoques para
bloquear el efecto del TNF-\alpha. Un enfoque
implica utilizar receptores solubles para
TNF-\alpha (v.g., TNFR-55 o
TNFR-75), que han demostrado eficacia en modelos
animales de estados de enfermedad mediados por
TNF-\alpha. Un segundo enfoque para neutralizar el
TNF-\alpha utilizando un anticuerpo monoclonal
específico de TNF-\alpha, cA2, ha demostrado
mejora en la estimación de articulaciones inflamadas en una prueba
en humanos en Fase II de artritis reumatoide (Feldmann y col.,
Immunological Reviews, págs. 195-223 (1995)). En
estos enfoques se bloquean los efectos de
TNF-\alpha e IL-1 por secuestro de
proteínas o por antagonismo del receptor.
En GB 2.306.108 se describen derivados de
imidazol que son antagonistas de la quinasa Raf útiles en el
tratamiento del cáncer que está mediado por Raf y proteínas
inducibles por Raf. Las proteínas Raf son quinasas activadas en
respuesta a estímulos mitogénicos extracelulares tales como PDGF,
EGF, FGF, ácido, trombina, insulina o endotelina, y también en
respuesta a oncoproteínas tales como v-src,
v-sis y v-fms. Raf funciona aguas
abajo de Ras en la señal de transducción de la membrana celular al
núcleo. Los compuestos pueden ser oncolíticos a través del
antagonismo de la quinasa Raf. Se ha informado que constructos de
cambio de sentido que reducen los niveles celulares de
c-Raf y por tanto de la actividad Raf inhiben el
crecimiento de fibroblastos de roedor en agar blando, a la vez que
muestran una toxicidad general escasa o nula. Esta inhibición del
crecimiento en agar blando es altamente predictiva de la
sensibilidad tumoral en animales completos. Por otra parte, se ha
demostrado que los constructos de cambio de sentido Raf son eficaces
reduciendo la carga tumoral en animales. Entre los ejemplos de los
cánceres en los que está implicada la quinasa Raf mediante su
sobreexpresión se incluyen los cánceres de cerebro, laringe,
pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo
linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón y cánceres de pulmón
de células pequeñas. Entre otros ejemplos se incluyen los cánceres
que implican la sobre-expresión de los activadores
aguas arriba de Raf o de los oncogenes activados por Raf, incluyendo
el carcinoma pancreático o de
mama.
mama.
En US 5.714.495 se describen los compuestos de
fórmula
donde X, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} se definen como allí, útiles como ligandos del
receptor de
melatonina.
\newpage
En US 5.624.935 se describen los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X puede representar entre
otras cosas imidazo[1,2-a]piridina
opcionalmente sustituida y m, R, Y y Z se definen como allí, que
tienen actividades hipoglucémica y
antidiabética.
En WO 01/34603 se describen los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q, W, X, X_{1}, Y y Z se
definen como allí, que se unen al sitio de la benzodiazepina de los
receptores
GABA_{A}.
En WO 01/34605 se describen compuestos de
2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-a]pirimidina
sustituidos útiles en la inhibición de la producción de citoquinas
inflamatorias, particularmente TNF-\alpha e
IL-1\beta, y en el tratamiento de las enfermedades
mediadas por p38, tales como la inflamación y similares.
En WO 00/31065 se describen compuestos
heterocíclicos sustituidos útiles en la inhibición de la producción
de citoquinas, tales como TNF, IL-1,
IL-6 y/o IL-8.
En WO 01/00208 se describen compuestos de
piridona sustituidos útiles en la inhibición de la producción de
citoquinas, tales como TNF, IL-1,
IL-6 y/o IL-8.
En WO 01/42241 se describen compuestos de
piridazina sustituidos útiles en la inhibición de la producción de
citoquinas, tales como TNF, IL-1,
IL-6 y/o IL-8.
En US 6.096.753 se describen compuestos de
pirimidinona y piridona sustituidos y composiciones útiles para la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades
mediadas por TNF-\alpha,
IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, y otras dolencias, tales como el dolor y la diabetes, y procedimientos para elaborar semejantes compuestos.
IL-6 y/o IL-8, y otras dolencias, tales como el dolor y la diabetes, y procedimientos para elaborar semejantes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como
las enfermedades mediadas por TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 y otras dolencias, tales como el dolor, el
cáncer y la diabetes. En concreto, los compuestos de la invención
son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones que
implican inflamación. Por consiguiente, la invención comprende
también las composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos, los métodos para el tratamiento de las enfermedades
mediadas por TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8, tales como las enfermedades inflamatorias, el
dolor y la diabetes, utilizando los compuestos y las composiciones
de la invención, y los intermedios y los procedimientos útiles para
la preparación de los compuestos de la invención.
\newpage
Los compuestos de la invención están
representados por la siguiente estructura general
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, donde U, V, W, X, R_{1}, R_{11} y
R_{12} se definen más
abajo.
Lo anterior resume meramente ciertos aspectos de
la invención y no se desea, ni debe ser considerado, limitante de la
invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos,
donde
X es C-R_{2} o N;
U, V y W son cada uno independientemente
C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es
C-R_{6};
donde cada R_{6} es independientemente un
radical hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo,
haloalcoxi, hidroxi o ciano; preferiblemente, cada R_{6} es
independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3
radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} con
1-3 radicales halo, hidroxi o ciano; más
preferiblemente, cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
muy preferiblemente, cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente -Z-Y o -Y; siempre que el número
total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
en R_{1} y R_{2} sea de 0 a 3; preferiblemente, R_{1} es
-Z-Y o -Y; siempre que el número total de radicales
arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} sea de 0
a 2; y
preferiblemente, R_{2} es un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{2} con 1 a 3 radicales halo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino
o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1 a 3 radicales
halo; más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, metilo, halo,
ciano, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo; muy
preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno;
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio
o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo
y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada Z es independientemente
un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo; y los radicales
arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
acetamido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\newpage
más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o
alquil(C_{1}-C_{2})tio, y (b) un
radical heterociclilo o arilo; o
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2
radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi o metoxi,
y (b) un radical heterociclilo o fenilo; o
(2) radical heterociclilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilmetilo; y donde los radicales
fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente más preferiblemente, cada Z es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical
heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y donde los
radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo,
alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21},
-O-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
o
(6) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada Y es independientemente
un
(1) radical hidrógeno o halo;
(2) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21} o
-O-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20} o
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Y es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical
-C(O)-R_{20} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o
-NR_{22}-C(O)-R_{21};
más preferiblemente, cada Y es
independientemente un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-NR_{5}R_{21};
muy preferiblemente, cada Y es
independientemente un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, o
-NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO_{3}H o
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo
o cicloalquilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo,
heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
-SO_{3}H o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo,
heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H
o halo; o
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{2} o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales cicloalquilo,
fenilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo;
o
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{2} o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo,
heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{5} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales halo; o
\newpage
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o
trifluorometilo;
muy preferiblemente, cada R_{5} es un radical
hidrógeno o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino,
N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino,
aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o halo y (b) un radical aralcoxi,
arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo,
heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo,
alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
ciano, halo, azido, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales;
o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo
y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
acetamido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo y (b) un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6},
heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo,
alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o
trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o
trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino o
hidroxi, y (b) un radical fenilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
muy preferiblemente, cada R_{20} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}; o
(2) radical trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
\newpage
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo,
alquilo o haloalquilo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{22} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{22} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo, y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
muy preferiblemente, cada R_{22} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales
arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29},
-O-C(O)-R_{29},
-O-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30};
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30}
o
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32};
o
(6) -NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(O)-R_{29},
-NR_{33}-C(O)-OR_{30},
-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}
o
-NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de
R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
más preferiblemente, R_{11} es un radical
arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{40};
(2) halo o ciano; o
(3)
-C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39},
-SR_{39}, -S(O)-R_{40},
-S(O)_{2}-R_{40},
-S(O)_{2}-NR_{41}R_{42},
-NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39}-;
más preferiblemente, R_{11} es un radical
arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2
radicales (1) R_{40}; (2) halo o ciano; (3)
-C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39},
-SR_{39}, -S(O)-R_{40},
-S(O)_{2}-R_{40},
-S(O)_{2}-NR_{41}R_{42},
-NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39}-; y
muy preferiblemente R_{11} es un radical fenilo, naftilo, furilo,
tienilo, benzofurilo o benzotienilo sustituido opcionalmente con
1-2 radicales metilo, amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo;
alternativamente, preferiblemente, cuando R_{11} es un radical
heteroarilo, el radical heteroarilo es distinto de un radical
"N"-heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, R_{12} es un radical
"N"-heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
más preferiblemente, R_{12} es un radical
"N"-heteroarilo sustituido opcionalmente con
1-2 radicales (1) R_{30}; (2) halo o ciano; (3)
-C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39},
-SR_{39}, -NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39}-;
más preferiblemente, R_{12} es un radical
4-piridilo, 4-pirimidilo,
4-quinolinilo,
7-imidazo[4,5-b]piridinilo,
8-quinazolinilo, 6-(1H)purinilo o
4-imidazolilo sustituido opcionalmente con un
radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano,
metoxi, metilo o trifluorometilo; y
muy preferiblemente, R_{12} es un radical
4-piridilo o 4-pirimidilo sustituido
opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido,
hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
alternativamente más preferiblemente, R_{12}
es un radical piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con
1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
y
\vskip1.000000\baselineskip
muy preferiblemente, R_{12} es un radical
piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con
1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3)
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical aralcoxi,
arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o
haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo,
alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, o alquinilo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano o halo, y (b) un radical arilalcoxi
C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halo, y (b) un radical
heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{2}, y (b) un radical arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo; o
(2) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{30} es
independientemente R_{40};
cada R_{29} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde
los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo,
alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3
radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo,
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente R_{41};
muy preferiblemente, cada R_{31} es
independientemente un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde
los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3
radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo,
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{32} es
independientemente R_{42};
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
preferiblemente, cada R_{33} es
independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
más preferiblemente, cada R_{33} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
muy preferiblemente, cada R_{33} es
independientemente un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
preferiblemente, cada R_{40} es
independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo sustituido opcionalmente con 1-3
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido,
hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{40};
cada R_{41} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
preferiblemente, cada R_{41} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R_{42} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
preferiblemente, cada R_{42} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, W es N, V es N, y U es
CR_{6}.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, W es N, V es CR_{6}, y
U es CR_{6}.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, X es N.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, Z es heterociclilo.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, Y es
NR_{5}R_{21}.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, R_{5} es
hidrógeno.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, R_{5} es:
un radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
-SO_{3}H o halo; o
un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo,
heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es
independientemente un radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo.
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es
independientemente un radical arilalcoxi
C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
En otra realización, junto con una cualquiera de
las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es
independientemente un radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-((alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo; y R_{20} está sustituido también con un radical arilalcoxi
C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
En otra realización, el compuesto se selecciona
entre:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2
metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazo-
lo[4,3-c]pirimidina;
lo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4
triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4
piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-ciclopentil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-ami-
na;
na;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
{1-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]pirrolidin-2-ilmetil}-isopropil-amina;
N'-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-propano-1,2-diamina;
[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-
amina;
amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-
amina;
amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metilpiperidin-4-il)-amina;
y
[8-(3,4-Dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-amina;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de esta invención pueden tener en
general varios centros asimétricos y son descritos típicamente en
forma de mezclas racémicas. Se pretende que esta invención abarque
las mezclas racémicas, las mezclas parcialmente racémicas y los
enantiómeros y diastereómeros separados.
Entre los compuestos de interés se incluyen los
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{11} y R_{12}
son una de las combinaciones dadas en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos adicionales están
incluidos en los Ejemplos, infra.
Según se utilizan aquí, los siguientes términos
tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un
radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene
preferiblemente 1-15 átomos de carbono
(C_{1}-C_{15}), más preferiblemente
1-8 átomos de carbono
(C_{1}-C_{8}), incluso más preferiblemente
1-6 átomos de carbono
(C_{1}-C_{6}), aún más preferiblemente
1-4 átomos de carbono
(C_{1}-C_{4}), todavía más preferiblemente
1-3 átomos de carbono
(C_{1}-C_{3}), y muy preferiblemente
1-2 átomos de carbono
(C_{1}-C_{2}). Entre los ejemplos de semejantes
radicales se incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
isoamilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo" solo o combinado,
significa un radical alquilo como se ha definido antes donde al
menos un radical hidrógeno es reemplazado por un radical hidroxilo,
preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno son
reemplazados por radicales hidroxilo, más preferiblemente
1-2 radicales hidrógeno son reemplazados por
radicales hidroxilo, y muy preferiblemente un radical hidrógeno es
reemplazado por un radical hidroxilo. Entre los ejemplos de
semejantes radicales se incluyen hidroximetilo, 1-,
2-hidroxietilo, 1-, 2-,
3-hidroxipropilo,
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,3-dihidroxibutilo,
1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo
y similares.
"Alquenilo", solo o combinado, significa un
radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene uno o más enlaces dobles, preferiblemente, 1-2
enlaces dobles y muy preferiblemente un enlace doble, y que contiene
preferiblemente 2-15 átomos de carbono
(C_{2}-C_{15}), más preferiblemente
2-8 átomos de carbono
(C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente
2-6 átomos de carbono
(C_{2}-C_{6}), aún más preferiblemente
2-4 átomos de carbono
(C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente
2-3 átomos de carbono
(C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de semejantes
radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo,
2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y
similares.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un
radical de tipo "R-O-" donde "R" es un
radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo de
oxígeno. Entre los ejemplos de semejantes radicales se incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi y
similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o combinado,
significa un radical de tipo
"R-O-C(O)-" donde
"R-O-" es un radical alcoxi como se ha definido
antes y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o combinado,
significa un radical de tipo
"R-O-C(O)-NH"
donde "R-O-C(O)" es un
radical alcoxicarbonil como se ha definido antes, donde el radical
amino puede estar sustituido opcionalmente, por ejemplo con alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un
radical de tipo "R-S-" donde "R" es un
radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo de
azufre. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquiltio se
incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio,
isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, t-butiltio y
similares.
"Alquilsulfinilo", solo o combinado,
significa un radical de tipo "R-S(O)-"
donde "R" es un radical como se ha definido antes y
"S(O)" es un átomo de azufre
mono-oxigenado. Entre los ejemplos de semejantes
radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo,
n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo
y similares.
"Alquilsulfonilo", solo o combinado,
significa un radical de tipo
"R-S(O)_{2}-" donde "R" es
un radical como se ha definido antes y
"S(O)_{2}" es un átomo de azufre
di-oxigenado. Entre los ejemplos de semejantes
radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo,
n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo
y similares.
"Arilo", solo o combinado, significa un
radical fenilo o bifenilo, que está fusionado con benzo o fusionado
con heterociclo opcionalmente y que está sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi,
halógeno, hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino,
alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, N-alquilamido,
N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, oxo y similares. Los ejemplos de
los radicales arilo son fenilo, o-tolilo,
4-metoxifenilo,
2-(t-butoxi)fenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
2-CF_{3}-fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-acetamidofenilo,
2-amino-3-(aminometil)fenilo,
6-metil-3-acetamidofenilo,
6-metil-2-aminofenilo,
6-metil-2,3-diaminofenilo,
2-amino-3-metilfenilo,
4,6-dimetil-2-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
3-metil-4-hidroxifenilo,
4-(2-metoxifenil)fenilo,
2-amino-1-naftilo,
2-naftilo,
3-amino-2-naftilo,
1-metil-3-amino-2-naftilo,
2,3-diamino-1-naftilo,
4,8-dimetoxi-2-naftilo
y similares.
"Aralquilo" y "arilalquilo", solos o
combinados, significan un radical alquilo como se ha definido antes
en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente
1-2, es reemplazado por un radical arilo como se ha
definido antes, tal como bencilo, 1-, 2-feniletilo,
dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo,
diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo y similares.
Por ejemplo, fenilmetilo significa un di-radical
metileno sustituido con un radical metilo, esto es,
CH_{3}-Ph-.
"Aralcoxi" y "arilalcoxi", solos o
combinados, significan un radical alcoxi como se ha definido antes
en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente
1-2, es reemplazado por un radical arilo como se ha
definido antes, tal como benciloxi, 1-,
2-feniletoxi, dibencilmetoxi, hidroxifenilmetoxi,
metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi,
4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo" y
"arilalcoxicarbonilo", solo o combinado, significa un radical
de tipo "R-O-C(O)-"
donde "R-O-" es un radical aralcoxi como se ha
definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo.
"Alcanoilo", solo o combinado, significa un
radical de tipo "R-C(O)-" donde "R"
es un radical alquilo como se ha definido antes y
"-C(O)-" es un radical carbonilo. Entre los ejemplos de
semejantes radicales alcanoilo se incluyen acetilo,
trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo, y similares.
"Alcanoilamino", solo o combinado,
significa un radical de tipo
"R-C(O)-NH-" donde
"R-C(O)-" es un radical alcanoilo como
se ha definido antes, donde el radical amino puede estar sustituido
opcionalmente, por ejemplo con alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", solo o combinado,
significa un radical carbonil (carbamoilo) sustituido con amino,
donde el radical amino puede estar mono- o
di-sustituido opcionalmente, por ejemplo con
alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminosulfonilo", solo o combinado,
significa un radical sulfonilo sustituido con amino.
"Benzo", solo o combinado, significa el
radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Fusionado
con benzo" forma un sistema anular en el que el benceno y un
grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo
tetrahidronaftileno y similares.
Se pretende que "bicíclico" y
"tricíclico" según se utiliza aquí incluyen tanto los sistemas
anulares fusionados, tales como naftilo y
\beta-carbolinilo, como los sistemas anulares
sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo y
difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", solo o combinado, significa
un radical alquilo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico
parcialmente saturado, preferiblemente con un enlace doble,
preferiblemente monocíclico, que contiene preferiblemente
5-12 átomos de carbono
(C_{5}-C_{12}), más preferiblemente
5-10 átomos de carbono
(C_{5}-C_{10}), incluso más preferiblemente
5-10 átomos de carbono
(C_{5}-C_{7}), que está fusionado con benzo o
fusionado con heterociclo opcionalmente y que está opcionalmente
sustituido como se ha definido aquí con respecto a la definición de
arilo. Entre los ejemplos de semejantes radicales cicloalquilo se
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroxiciclohexilo,
etilendioxiciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo,
tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetrahidronaftilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo,
azabiciclo[3,2,1]octilo y similares.
"Heteroátomos" significa los heteroátomos
de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Fusionado con heterociclo" forma un
sistema anular en el que un grupo heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros en el anillo y un grupo cicloalquilo o
arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo, indol,
isoquinolina, tetrahidroquinolina, metilendioxibenceno y
similares.
"Heterociclilo" significa un radical
heterocíclico monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico
saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente con un enlace
doble que contiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 4, más
preferiblemente de 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros anulares con átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre y que tienen preferiblemente 3-8
miembros anulares en cada anillo, más preferiblemente
5-8 miembros anulares en cada anillo e incluso más
preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada
anillo. Se pretende que "heterociclilo" incluya derivados
sulfona y sulfóxido de los miembros anulares sulfurados y
N-oxidos de los miembros anulares de nitrógeno
terciario, y fusionados con carbocíclico, preferiblemente de
3-6 átomos de carbono anulares y más preferiblemente
de 5-6 átomos de carbono anulares, y sistemas
anulares fusionados con benzo. Los radicales "heterociclilo"
pueden estar sustituidos opcionalmente en al menos uno,
preferiblemente 1-4, más preferiblemente
1-3, incluso más preferiblemente
1-2, átomos de carbono con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares, y/o en un
átomo de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo,
aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo, arilo o
aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", solo o
combinado, es un radical de un sistema anular heterocíclico
monocíclico o bicíclico saturado que tiene 5-8
miembros anulares por anillo, donde 1-3 miembros
son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que opcionalmente
está parcialmente insaturado o fusionado con benzo y sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales oxo o tioxo. Entre
los ejemplos de semejantes radicales heterociclilo se incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo,
4-bencil-piperazin-1-ilo,
pirimidilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo,
piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo, y sus derivados
sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo,
tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical
heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, preferiblemente
monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 4, más
preferiblemente de 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros anulares con átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre y que tiene preferiblemente 5-6
miembros en cada anillo, que está opcionalmente fusionado con
carbocíclico saturado, preferiblemente de 3-4 átomos
de carbono (C_{3}-C_{4}) para formar anillos
con 5-6 miembros en el anillo y que está sustituido
opcionalmente como se ha definido antes con respecto a las
definiciones de arilo. Entre los ejemplos de semejantes grupos
heteroarilo se incluyen tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, piridilo, 3-(2-metil)piridilo,
3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo,
5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo,
triazolilo, indolilo, quinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo,
benzimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"``N''-heteroarilo"
significa un radical heterocíclico aromático monocíclico o
bicíclico, preferiblemente monocíclico de 5-10
miembros que contiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 3, más
preferiblemente de 1 a 2, incluso más preferiblemente 1 átomo de
hidrógeno siendo los restantes átomos de carbono, y que tiene
preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada
anillo, que está opcionalmente fusionado con carbocíclico saturado,
preferiblemente de 3-4 átomos de carbono
(C_{3}-C_{4}) para formar anillos con
5-6 miembros en el anillo y que está sustituido
opcionalmente como se ha definido antes con respecto a las
definiciones de arilo. Entre los ejemplos de semejantes grupos
"N"-heteroarilo se incluyen imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
piridilo, 4-(2-amino)piridilo,
3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo,
5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo,
triazolilo, indolilo, quinolinilo, imidazopiridina,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, y
similares.
Como apreciará un experto en la técnica
semejantes radicales heterociclo pueden existir en varias formas
isoméricas, todas las cuales están abarcadas por la presente
invención. Por ejemplo, el radical 1,3,5-triazina es
isómero de un grupo 1,2,4-triazina. Se debe
considerar que semejantes isómeros posicionales están dentro del
alcance de la presente invención. Asimismo, los grupos heterociclilo
o heteroarilo pueden estar unidos a otros radicales en los
compuestos de la invención. No se debe considerar que el punto o los
puntos de anclaje a estos otros radicales limitan el alcance de la
invención. Así, a modo de ejemplo, un radical piridilo se puede unir
a otro grupo a través de la posición 2-, 3-, o 4- del grupo piridilo
y un grupo piperidinilo se puede unir a otros grupos a través de los
átomos de nitrógeno o carbono del grupo piperidinilo. Se debe
considerar que todas estas configuraciones están dentro del alcance
de la presente invención.
Entre los ejemplos de los radicales
heterociclilo o heteroarilo incluidos en el alcance de la presente
invención se pueden incluir, pero no están limitados a, los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
"Heteroarilo" y "heteroarilalquilo",
solos o combinados, significan un radical alquilo como se ha
definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno,
preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical
heteroarilo como se ha definido antes, tal como
3-furilpropilo, 2-pirrolilpropilo,
cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo,
1-imidazoliletilo y similares.
"halógeno" y "halo", solos o
combinados, significan los radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", solo o combinado, significa
un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un
átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, es
reemplazado por un radical halógeno, más preferiblemente radicales
flúor o cloro. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquilo se
incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo,
1-bromometilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo y
similares.
"Sal farmacológicamente aceptable"
significa una sal preparada mediante métodos convencionales, y son
bien conocidas por los expertos en la técnica. Entre las "sales
farmacológicamente aceptables" se incluyen las sales alcalinas de
ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y
similares. Cuando entre los compuestos de la invención se incluye
una función ácido tal como un grupo carboxi, los pares de cationes
farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son
bien conocidos en la técnica y se incluyen cationes alcalinos,
alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares. Para los
ejemplos adicionales de las "sales farmacológicamente
aceptables", ver infra y Berge y col, J. Pharm. Sci. 66:1
(1977).
Se pretende que los "compuestos de tipo
indolizina" abarquen los compuestos de indolizina así como los
compuestos de mono-, di- y tri-azaindolizina.
El "Grupo lábil" (referido como "L" en
los Esquemas) hace referencia generalmente a los grupos fácilmente
desplazables mediante un nucleófilo, tal como un nucleófilo amínico,
un tiólico o alcohólico. Semejantes grupos son bien conocidos en la
técnica. Entre los ejemplos de semejantes grupos lábiles se
incluyen, pero no están limitados a,
N-hidroxisuccinimida, haluros, triflatos, tosilatos
y similares. Los grupos lábiles preferidos son indicados aquí cuando
sea apropiado.
El "grupo protector" generalmente hace
referencia a grupos bien conocidos en la técnica que son utilizados
para evitar que los grupos reactivos seleccionados, tales como
carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimentes
reacciones no deseadas, tales como reacciones nucleófilas,
electrófilas, de oxidación, reducción y similares. Los grupos
protectores preferidos son indicados aquí cuando sea apropiado.
Entre los ejemplos de los grupos protectores de amino se incluyen,
pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido,
cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo
sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y
similares. Entre los ejemplos de aralquilo se incluyen, pero no
están limitados a, bencilo, ortometilbencilo, tritilo y benzhidrilo,
que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales
como sales de fosfonio y amonio. Entre los ejemplos de los grupos
arilo se incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo,
9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y
similares. Entre los ejemplos de los radicales cicloalquenilalquilo
o cicloalquilenilalquilo que tienen preferiblemente
6-10 átomos de carbono, se incluyen, pero no están
limitados a, ciclohexenilo, metilo y similares. Entre los grupos
acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados se incluyen
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido,
butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo,
tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Se puede
utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo
grupo amino, semejante grupo amino primario puede ser protegido con
un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos
protectores de amino pueden formar también un anillo heterocíclico
con el nitrógeno al que están anclados, por ejemplo,
1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo,
succinimidilo, maleimidilo y similares donde estos grupos
heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y
cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos puede ser
mono-, di- o tri-sustituidos, tales como
nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden ser protegidos de
reacciones no deseadas, tales como la oxidación, a través de la
formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido
toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los
grupos protectores de amino también son adecuados para proteger
grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos
aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para
proteger grupos hidroxilo y mercapto, tales como
t-butilo.
t-butilo.
Los grupos sililo protectores son átomos de
silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo,
arilo y aralquilo. Entre los grupos sililo protectores se incluyen,
pero no están limitados a trimetilsililo, trietilsililo,
tri-isopropilsililo,
t-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo,
1,2-bis(dimetilsilil)benceno,
1,2-bis(dimetilsilil)etano y
difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos
mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos
aminoalcohólicos puede conducir a un derivado
N,N,O-tri-sililado. La eliminación
de la función sililo de una función sililéter se completa fácilmente
mediante tratamiento, por ejemplo, con un hidróxido metálico o un
reactivo de fluoruro de amonio, ya sea en una etapa de reacción
discreta o in situ durante la reacción con el grupo
alcohólico. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo,
cloruro de trimetilsililo, cloruro de
t-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo,
cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de la combinación con
imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la
eliminación de grupos protectores de sililo son bien conocidos por
los expertos en la técnica. Los métodos para la preparación de estos
derivados de aminas a partir de los aminoácidos, las amidas de
aminoácidos o los ésteres de aminoácidos correspondientes también
son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química
orgánica incluyendo la química de los aminoácidos/ésteres de
aminoácidos o aminoal-
coholes.
coholes.
Los grupos protectores son eliminados en
condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula.
Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis
ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la
eliminación de un grupo protector, por ejemplo la eliminación de un
grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio
sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol,
ácido acético, y similares o mezclas disolventes de los mismos. Un
grupo t-butoxicarbonilo protector puede ser
eliminado utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o
ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como
dioxano o cloruro de metileno. La sal amínica resultante puede ser
neutralizada fácilmente para producir la amina libre. Un grupo
protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo,
t-butilo, 4-metoxifenilmetilo y
similares, puede ser eliminado en condiciones de hidrólisis e
hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la
técnica.
técnica.
Se pretende que cierto símbolos utilizados aquí
tengan los siguientes significados:
Adicionalmente, un átomo de carbono sustituido
con dos radicales hidroxilo representa un radical carbonilo. Por
ejemplo, -CR_{2}R_{2}- representa un radical carbonilo cuando
cada uno de R_{2} es un radical hidroxi.
Se debe observar que los compuestos de la
invención pueden contener grupos que pueden existir en formas
tautoméricas, tales como amidina cíclica y acíclica y los grupos
guanidino, los grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' =
O, S, NR), y similares, que son ilustrados en los siguientes
ejemplos:
y aunque aquí se nombre, describa,
presente y/o reivindique una forma, se pretende que todas las formas
tautoméricas estén incluidas inherentemente en semejante nombre,
descripción, presentación y/o
reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta
invención también son contemplados por esta invención. Un profármaco
es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a
través de la acción fisiológica in vivo, por ejemplo,
hidrólisis, metabolismo y similares, a un compuesto de esta
invención tras la administración del profármaco a un paciente. La
conveniencia y las técnicas implicadas en la elaboración y el uso de
los profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para un estudio general de los profármacos que implican ésteres ver
Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard
Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los ejemplos de un anión
carboxilato enmascarado se incluyen una variedad de ésteres, tales
como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por
ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo,
p-metoxibencilo), y alcoxicarbonilalquilo, (por
ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas en
forma de derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son
escindidos mediante esterasas in vivo liberando el fármaco
libre y formaldehído (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier
(1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados en forma de
ésteres y éteres. En EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) se
describen profármacos de ácido hidroxámico base de Mannich, su
preparación y uso.
Los compuestos según la invención pueden ser
sintetizados según uno o más de los siguientes métodos. Se debe
observar que los procedimientos generales son mostrados en lo que se
refiere a la preparación de los compuestos que tienen una
estereoquímica no especificada. No obstante, semejantes
procedimiento son aplicables generalmente a los compuestos con una
estereoquímica especificada, v.g., donde las estereoquímica a cerca
de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una
estereoquímica (v.g., (R)) pueden ser utilizados a menudo para
producir los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir (S))
utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante
inversión.
Los compuestos I de tipo indolizina sustituidos
abarcados en la presente invención (V y W = N; y W = N) pueden ser
preparados a partir de las
4(3H)-pirimidinonas II o las
2(1H)-piridonas III (Esquema 1). El
carbonilo II/III puede ser convertido en un grupo lábil (L), por
ejemplo L = Cl, con POCl_{3} o similares y calentando para formar
la pirimidina/piridina IV. La reacción de la pirimidina/piridina IV
con hidrazina en un disolvente apropiado, tal como etanol, seguido
de ciclación con R_{6}-CL_{3}, tal como el
ortoéster R_{6}-C(OCH_{3})_{3},
puede formar el compuesto I de indolizina sustituido (V = N y W =
N). Alternativamente, la reacción de la pirimidina/piridina IV con
2-hidroxietilamina (NH_{2}CHR_{6}CHR_{6}OH) en
presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3} o similares, seguido
de la conversión del grupo hidroxi en un grupo lábil (L), tal como L
= Cl, con POCl_{3} o similares, seguido de ciclación y oxidación,
u oxidación del grupo hidroxi a una cetona seguido de ciclación para
formar el compuesto I de tipo indolizina sustituido (W = N).
Alternativamente, la reacción de la
pirimidina/piridina IV con un aminoácido
(NH_{2}CHR_{6}CO_{2}OH) en presencia de una base, tal como
K_{2}CO_{3} o similares, seguido de ciclación también puede
formar el compuesto I de tipo indolizina sustituido (W = N) que
también puede servir como intermedio para la sustitución en la
posición 3 (ver por ejemplo, J. Med. Chem.
31:454-61, 1988; Chem. Pharm. Bull.
33:30-6, 1985; J. Heterocycl. Chem.
28:503-7, 1991). Asimismo, la conversión de la
pirimidina/piridina IV en la
amino-pirimidina/piridina VI, con AcNHBr y
K_{2}CO_{3} (Synth. Commun. 21:1841-6, 1991),
NH_{4}OH (ac) y CuSO_{4} (Acta Chim. Hung.
127:601-5, 1990) o similares, seguido de la reacción
de ciclación con
R_{6}-C(O)-CR_{6}L, donde
L es un grupo lábil tal como Cl, Br o I, puede formar también el
compuesto I de tipo indolizina (W = N) (ver por ejemplo, J. Med.
Chem. 35:877-85, 1992; J. Fluorine Chem.
73:83-6, 1995; Chem. Lett. 1317-20,
1993; J. Med. Chem. 32:1686-700, 1989).
\newpage
Esquema
1
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Esquema
2
Los compuestos I de tipo indolizina sustituidos
incluidos en la presente invención (V = N) pueden ser preparados a
partir de las 4-(3H)-pirimidinonas sustituidas VI o
las 2-(1H)-piridonas VI (Esquema 2). La amina
VI se puede hacer reaccionar con R_{6}C(O)L o su
equivalente y la amida resultante VII se puede ciclar en presencia
de POCl_{3} para formar los compuestos I de tipo indolizina (J.
Heterocycl. Chem. 23:981-7, 1986). Alternativamente,
la amina VI se puede hacer reaccionar con fosgeno o su equivalente
para formar los compuestos I de tipo
3-hidroxiindolizina, que también pueden servir como
intermedios para la sustitución de la posición 3.
La amina VI puede ser preparada mediante
reacción del ión cianuro, tal como cianuro de sodio o similares, con
la pirimidina/piridina IV en un disolvente apropiado, tal como
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares, seguido de la
reducción del grupo ciano al grupo aminometilo (ver Synthesis
961-2, 1989).
Para la síntesis de las
4(3H)-pirimidinonas II (o sus
tautómeros, las 4-hidroxipirimidinas), se puede
seguir el enfoque desplegado en el Esquema 3 (ser WO 98/24782; WO
98/24780; y para una revisión de los métodos sintéticos ver D.J.
Brownm Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, Capítulo 3,
1994, John Wiley & Sons). Este enfoque implica la reacción de
ciclación entre un éster de ácido acrílico XII y una amidina V
seguido de la oxidación de la dihidropirimidinona XIII resultante
para dar II.
Esquema
3
Para la síntesis de
5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)-4-hidroxi-pirimidinas
sustituidas en la posición 2 II (Esquema 4), el éster de ácido
acrílico disustituido XII puede ser preparado convenientemente
mediante la condensación del
piridin-4-carboxaldehído con ácido
4-fluorofenilacético seguido de esterificación (R =
metilo, etilo, bencilo o similares). Se puede hacer reaccionar XII
con una variedad de amidinas V a elevada temperatura. En cuanto al
agente deshidrogenante para la conversión de XIII en II, es adecuado
nitrito de sodio/ácido acético.
Esquema
4
Por consiguiente, se pueden obtener compuestos
adicionales de fórmula II en los que R^{12} es un anillo de
heteroarilo en la definición de R^{12} mediante la elección
apropiada de la sustancia de partida. Entre semejantes sustancias de
partida se incluyen pero no están limitadas a
2-metilpiridin-4-carboxaldehído,
2,6-dimetilpiridin-4-carboxaldehído
(Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88,
1276-1283 (1955)),
quinolin-4-carboxaldehído,
pirimidin-4-carboxaldehído,
6-metilpirimidin-4-carboxaldehído,
2-metilpirimidin-4-carboxaldehído,
2,6-dimetilpirimidin-4-carboxaldehído
(Brederek y col., Chem. Ber. 97, 3407-3417
(1964)). El uso de
2-nitropiridin-4-carboxaldehído
podría conducir a un derivado de fórmula II con R^{12}
representado por un grupo
2-nitro-4-piridilo.
La reducción catalítica del grupo nitro a un grupo amino podría
proporcionar el derivado de
2-amino-4-piridilo
de II. El enfoque desplegado en el Esquema 2 es aplicable al uso de
otros ácido arilacéticos que conducen a los compuestos de fórmula II
con diferentes grupos arilo como R^{11}.
La pirimidinona II puede estar sustituida en la
posición N-3 mediante reacción v.g. con un haluro de
alquilo, tal como yoduro de metilo o bromuro de etilo en presencia
de una base apropiada tal como carbonato de potasio y similares.
Esquema
5
Otro enfoque (Esquema 5) que conduce a las
5,6-disustituido-4-hidroxipiridinas
implica la ciclación del \beta-cetoéster XIV con
tiourea para dar el derivado de tiouracilo XV. XV puede ser
monometilado a XVI. La reacción de XVI con aminas primarias y
secundarias conduce a las 4-hidroxipirimidinas
sustituidas con 2-amino II. Adicionalmente, los
derivados 2-tioéter de II con R^{1} = SR^{21}
pueden ser obtenidos, por ejemplo, mediante alquilación de XV con
haluros de alquilo. El tratamiento de XV o XVI con níquel Raney y
H_{2} proporciona los compuestos de estructura II donde R^{1}
es H.
Esquema
6
Si bien el Esquema 5 ilustra síntesis en las que
R^{12} es 4-piridilo, este enfoque puede ser
aplicado igualmente a otros anillos de heteroarilo en la definición
de R^{12} mediante la elección apropiada de la sustancia de
partida. Entre semejantes sustancias de partida se incluyen pero no
están limitadas a 2-metilisonicotinato de etilo
(Efimovsky y Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR.
648-649 (1954)),
pirimidin-4-carboxilato de metilo,
2-metilpirimidin-4-carboxilato
de metilo,
6-metilpirimidin-4-carboxilato
de metilo y
2,6-dimetilpirimidin-4-carboxilato
de metilo (Sakasi y col., Heterocycles 13, 235 (1978)).
Asimismo, el 2-nitroisonicotinato de metilo
(Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) se puede hacer
reaccionar con un éster de ácido arilacético seguido de la ciclación
de \beta-cetoéster resultante con tiourea de
análogamente al Esquema 5. La posterior reducción catalítica del
grupo nitro a un grupo amino podría dar una pirimidinona II en la
que R^{12} está representados por un grupo
2-amino-4-piridino
(Esquema 6). El grupo 2-amino se puede hacer
reaccionar con posterioridad con R^{31}-L y
R^{32}-L para formar la pirimidinona sustituida en
N II.
Adicionalmente, el
2-acetamidoisonicotinato de metilo o el
2-(R^{32}HN)isonicotinato de metilo (Esquema 7) se puede
hacer reaccionar análogamente al Esquema 5 tras la protección
apropiada del nitrógeno v.g. con un grupo
t-butildimetilsililoximetilo (Benneche y col., Acta
Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo benciloximetilo, un
grupo bencilo o similares (P_{1}). Alternativamente, también se
puede hacer reaccionar análogamente al Esquema 5
2-(R^{31}R^{32}N-)isonicotinato de metilo, donde cada uno de
R^{31} y R^{32} es distinto de un radical hidrógeno.
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Esquema
7
La eliminación del grupo protector P_{1} de la
pirimidina II resultante con un reactivo adecuado (v.g, fluoruro de
tetrabutilamonio en el caso en el P_{1} es
t-butildimetil-sililoximetilo)
podría conducir después a una pirimidinona II con R^{12}
representado por un grupo
2-acetamido-4-piridilo
o 2-(R^{32}HN-)-4-piridilo. Ni que
decir tiene, que el p-fluorofenilacetato de etilo
puede ser sustituido con cualquier arilacetato de alquilo o
heteroarilacetato de alquilo en el procedimiento ilustrado en el
Esquema 5 proporcionando de este modo compuestos de fórmula II con
sustituyentes arilo y heteroarilo en R^{11} diferentes.
En un procedimiento adicional, las pirimidinonas
II pueden ser preparadas acoplando un derivado adecuado de XVIII (L
es un grupo lábil, tal como un radical halógeno y similares) con un
equivalente arílico o heteroarílico apropiado. Semejantes
acoplamientos de arilo/heteroarilo son bien conocidos por los
expertos en la técnica e implican un componente organometálico para
la reacción con un derivado reactivo, v.g, un derivado halogenado,
del segundo compuesto en presencia de un catalizador. Las especies
metalo-orgánicas pueden ser proporcionadas por las
pirimidinona en cuyo caso el componente R^{11} proporciona el
equivalente de halógeno reactivo o la pirimidinona puede estar en
forma de un derivado 5-halógeno reactivo para la
reacción con un compuesto arílico o heteroarílico
metalo-orgánico. Por consiguiente, los derivados
5-bromo o 5-yodo de XVIII (L = Br,
I) pueden ser tratados con compuestos de arilalquilestaño o
heteroarilalquilestaño, v.g., trimetilestanilbenceno, en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un
catalizador de paladio tal como dicloruro de
di(trifenilfosfina)paladio (II) (Peters y col., J.
Heterocyclic Chem. 27, 2165-2173, (1990).
Alternativamente, el derivado halogenado de XVIII puede ser
convertido en un derivado de trialquilestaño (L = Bu_{3}Sn)
mediante reacción con v.g. cloruro de tributilestannilo tras la
litiación con butil litio y después se puede hacer reaccionar con un
haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de un
catalizador. (Sandosham y Unheim, Acta Chem. Scand. 43,
684-689 (1989). Ambos enfoques podrían conducir a
pirimidinas II en las que R^{11} está representado por grupos
arilo y heteroarilo.
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Esquema
8
Como se ha informado en la literatura (Kabbe,
Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); Patente Alemana 127116 (1968)) y
presentado en el Esquema 8, las
8,5-R^{11}-2,6-dipiridil-4(3H)-pirimidinonas
II pueden ser preparadas en una síntesis de una etapa mediante
reacción de la cianopiridina con un éster arilacetílico, tal como
fenilacetato de etilo en presencia de metóxido de sodio.
En el Esquema 9, los compuestos de la presente
invención de fórmula XXX pueden ser preparados fácilmente haciendo
reaccionar el intermedio metiltio XXXI con la amina
NHR^{5}R^{21}, por ejemplo calentando la mezcla preferiblemente
a una temperatura superior a 100ºC, más preferiblemente a
150-210ºC. Alternativamente, los compuestos de
fórmula XXX pueden ser preparados fácilmente haciendo reaccionar el
intermedio metilsulfonilado XXXII con la amina NHR^{5}R^{21},
por ejemplo calentando la mezcla preferiblemente a una temperatura
superior a 40ºC, más preferiblemente a 50-210ºC.
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Esquema
9
Las aminas de fórmula NHR^{5}R^{21} son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente por los
expertos en la técnica a partir de sustancias de partida asequibles
comercialmente. Por ejemplo, un grupo amida, nitro o ciano pueden
ser reducidos en condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de
un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio y similares,
para formar la amina correspondiente. La alquilación y acilación de
grupos amino son bien conocidas en la técnica. Las aminas
sustituidas quirales y aquirales pueden ser preparadas a partir de
aminoácidos y amiduros de aminoácidos quirales (por ejemplo,
glicina, \beta-alanina y similares sustituidos
con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo,
heteroaril-alquilo, cicloalquilalquilo y similares)
utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales como H.
Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H.
Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. Soc. 82, 696-698,
1960; Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima y J.
Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982;
W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S. Davies, N. Garrido, O.
Ichihara y L. Walters., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153,
1993.
\newpage
Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de
aminometil-4(3H)-pirimidinas
VI, se puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 10. Este
enfoque implica la Condensación de Claisen del aminoéster XXV,
donde-NP_{1}P_{1} representa un grupo amino
protegido apropiadamente, con el acetato sustituido con R^{11}
XXVI para formar el cetoéster XXVII que tras la hidrólisis y la
descarboxilación forma la aminocetona XXVIII. La condensación de
Claisen-Schmidt de la aminocetona XXVIII con el
aldehído R^{12}-CHO forma la vinilcetona XXIX. La
reacción de Michael entre la vinilcetona XXIX y la amidina V en
presencia de una base seguido de ciclación en presencia de
POCl_{3} o similares, seguido de oxidación (v.g., MnO_{2} o
similares) y la desprotección de la amina pueden formar la
4(3H)-pirimidina VI (ver Synlett
756-758, 1999). Alternativamente, la condensación y
la ciclación de la vinilcetona XXIX y el aldehído
R^{1}-CHO en presencia de acetato de amonio
seguido de oxidación (v.g., MnO_{2} o similares) pueden formar la
4(3H)-pirimidina VI (ver Pharmazie
53:843-847, 1998; Pharmazie
54:35-41, 1999).
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Como se ha presentado en el Esquema 11, una ruta
adecuada a las 2-(1H)-piridonas III implica
la reacción de ciclación entre una cetona
a,b-insaturada XXII y una acetamida sustituida,
suficientemente reactiva en presencia de una base (El Rayyes y
Al-Hajjar, J. Hetercycl. Chem. 21, 1473 (1984)) y la
posterior deshidrogenación.
\newpage
Esquema
11
Por consiguiente (Esquema 12), el
piridin-4-carboxaldehído u otro
carboxaldehído aromático, como los
pirimidin-4-carboxaldehídos o
quinolin-4-carboxaldehídos, se puede
hacer reaccionar con R^{2}CH_{2}C(O)R^{1} en
presencia de piperidina/ácido acético a temperatura elevada (Bayer y
Hartman, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 815 (1991)) así como
pinacolona
(CH_{3}CO-C(CH_{3})_{3}) en
presencia de hidróxido de sodio para proporcionar la cetona
insaturada XXII. La reacción de XXII con fenilacetamida en
presencia de etóxido de sodio puede conducir después a través de la
3,4-dihidropiridina a las
3-fenil-4-(heteroaril)-2(1H)-piridonas
sustituidas en la posición 6 de estructura III.
Las halopiridinas sustituidas pueden ser
preparadas fácilmente a partir de las piridonas correspondientes
utilizando oxicloruro o pentacloruro de fósforo.
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Esquema
12
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En el Esquema 13, se ilustra una ruta factible
que conduce a la
6-cloro-2-(1H)piridona XXIV,
un intermedio versátil para modificaciones adicionales en la
posición 6. Este enfoque (G. Simchen, Chem. Ber.
103:389-397, 1970) está basado en la conversión del
cloruro de ácido cianocarboxílico insaturado XXIII en XXIV en
presencia de cloruro de hidrógeno.
La reacción de XXIX con amoníaco (Katrizky y
Rachwal, J. Heterocyclic Chem. 32, 1007 (1995)), las aminas
primarias y secundarias podrían conducir a las piridonas sustituidas
con amino en la posición 2 III. Adicionalmente, XXIV se puede hacer
reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con
paladio o níquel con un ácido alquil, cicloalquil, heteroaril, o
aril borónico o un haluro de alquil, cicloalquil, heteroaril o aril
cinc para proporcionar la piridona III donde R^{3} es alquilo,
cicloalquilo, heteroarilo o arilo.
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Esquema
13
La piridona III puede ser sustituida en la
posición N-1 mediante reacción con, v.g., un haluro
de alquilo en presencia de una base apropiada tal como carbonato de
potasio.
Para la síntesis de las
aminometil-piridinas VI, se puede seguir el enfoque
presentado en el Esquema 14. Este enfoque implica la Condensación de
Claisen del aminoéster XXV, donde -NP_{1}P_{1} representa un
grupo amino protegido apropiadamente, con el acetato sustituido con
R^{11} XXVI para formar el cetoéster XXVII. La Reacción de Michael
entre el cetoéster XXVI y la vinilcetona
R^{12}CH=C(R^{2})-C(O)R^{1}
en presencia de una base, tal como metóxido o similares puede formar
el dicetoéster XXXIII (ver J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
3141-3150, 1997; J. Indian Chem. Soc.
67:815-17, 1990). La hidrólisis del éster seguido de
descarboxilación puede formar la dicetona XXXIV. La reacción de
ciclación con acetato de amonio de la dicetona XXXIV seguido de
oxidación (v.g., O_{2}, MnO_{2} o similares) puede formar la
piridina XXXV (ver J. Med. Chem. 34:2804-15, 1991;
J. Chem. Res. Synop. (4), 180-181,
870-875, 1998; Tetrahedron Lett.
34:5063-6, 1993; Synth. Commun,
22:351-7, 1992). Alternativamente, la reacción de
ciclación con acetato de amonio del dicetoéster XXXIII seguido de la
hidrólisis, descarboxilación y oxidación (v.g. MnO_{2} o
similares) del éster puede formar la piridina XXXV. La
desprotección de la amina de la piridina XXXV forma después la
aminometil-piridina VI.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
14
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Alternativamente, la Reacción de Michael del
cetoéster XXVII con R^{12}CH=C(R^{2})CN en
presencia de una base (Tetrahedron Lett. 34:4993-6,
1993; Tetrahedron 54:9079-9088, 1998) seguido de
ciclación en presencia de POCl_{3} (US 5.229.519; Khim.
Geterotsikl. Soedin. 514-19, 1989) y oxidación
(v.g., O_{2}, MnO_{2} o similares) puede formar XXXVI intermedio
que se puede hace reaccionar para formar la
aminometil-piridina VI como se ha descrito antes
para XXIV.
Alternativamente, los compuestos I de tipo
indolizina abarcados por la presente invención pueden ser preparados
como se muestra en los Esquemas 15 y 16.
\newpage
Esquema
15
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Para la síntesis de los compuestos I de tipo
indolizina sustituidos, donde X es N, se puede seguir el enfoque
presentado en el Esquema 15. Este enfoque implica la conversión de
la cetona XL en un compuesto halo XLI (cloro, bromo o yodo) mediante
reducción de la cetona XL a un grupo hidroxi con un agente reductor,
tal como cianoborohidruro de sodio o similares, seguido de la
conversión del grupo hidroxi en un grupo halo, tal como bromo o
similares, con POCl_{3}, POBr_{3}, PBr_{5} y similares. El
compuesto halo XLI es convertido en un anión reactivo
organometálico XLII, por ejemplo con cinc, cobre, magnesio, litio y
similares, que se hace reaccionar con
R_{12}-CO_{2}R seguido de la desprotección del
nitrógeno anular para formar la cetona XLIII. La cetona XLIII es
convertida en la enamina XLIV utilizando métodos normalizados bien
conocidos por los expertos en la técnica, tal como la reacción con
acetato de amonio y similares. Alternativamente, el anión reactivo
organometálico XLII, se puede hacer reaccionar con
R_{12}-CN para formar la enamina XLIV seguido
directamente por la desprotección del nitrógeno anular. La reacción
de ciclación de la enamina XLIV con
R_{1}C(OEt)_{3} y similares, puede formar
compuestos I de tipo indolizina sustituidos (ver Synth. Commun.
29:2617-2624, 1999; J. Heterocycl. Chem.
23:1829-31, 1986; Monatsh. Chem.
127:955-962, 1996; J. Hetercycl. Chem.
26:613-18, 1989; Chem. Heterocycl. Compd. (N.Y.),
1997, 33:854-856, 1998).
Alternativamente, la enamina XLIV se puede hacer
reaccionar con C(S)L_{2} y similares para formar el
tiol XLV que puede ser convertido en los compuestos I de tipo
indolizina sustituidos utilizando los procedimientos y reactivos
descritos antes. Alternativamente, la enamina XLIV se puede hacer
reaccionar con C(S)L_{2} y similares para formar un
grupo hidroxi en lugar del tiol de XLV que puede ser convertido en
los compuestos I de tipo indolizina sustituidos utilizando los
procedimientos y reactivos descritos antes o convirtiendo primero el
grupo hidroxi en un grupo lábil, tal como cloro, bromo o un grupo
similar que puede ser convertido en los compuestos I de tipo
indolizina sustituidos utilizando los procedimientos y reactivos
descritos antes. Alternativamente, la cetona XLIII se puede hacer
reaccionar con HN=C=S para formar el tiol XLV o con HN=C=O para
formar el compuesto hidroxilado correspondiente.
La cetona XL puede ser preparada fácilmente
mediante una reacción de acilación del heteroarilo anular de cinco
miembros (con o sin el grupo protector) con
R_{11}-C(O)Cl o similares (ver
Heterocycles 27:1855-60, 1988; J. Org. Chem.
65:7323-7344, 2000; J. Org. Chem.
65:7323-7344, 2000; Synthesis
1291-1294, 2000; J. Heterocycl. Chem.
26:1563-8, 1989; Tetrahedron Lett.
30:2411-12, 1989; J. Heterocycl. Chem.
27:673-8, 1990; Synth. Commun.
20:321-31, 1990; Bioorg. Med. Chem. Lett.
10:1935-1938, 2000; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,
(6), 1139-45, 1989).
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Esquema
16
Para la síntesis de los compuestos I de tipo
indolizina sustituidos, donde X es C-R_{2}, se
puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 16. Este enfoque
implica la Reacción de Michael del anión reactivo organometálico
XLII con
R_{12}CH=C(R_{2})-C(O)R_{1}
como se ha descrito antes para formar la XLVI. La desprotección del
nitrógeno anular seguido de ciclación y oxidación (v.g., O_{2},
MnO_{2} o similares) puede formar los compuestos I de tipo
indolizina sustituidos.
Las aminas de fórmula NHR_{5}R_{21},
NHR_{31}R_{32} y NHR_{4}R_{42} son asequibles comercialmente
o pueden ser preparadas fácilmente por los expertos en la técnica a
partir de sustancias de partida asequibles comercialmente. Por
ejemplo, un grupo amido, nitro o ciano puede ser reducido en
condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de un agente
reductor como el hidruro de litio y aluminio y similares, para
formar la amina correspondiente. La alquilación y la acilación de
grupos amino es bien conocida en la técnica. Se pueden preparar
aminas sustituidas quirales y aquirales a partir de aminoácidos y
amiduros de aminoácidos (por ejemplo alquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y
similares) utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales
como H. Brunner. O. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H.
Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990;
M. Freiberger y R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82,
696-698, 1960; Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 894,
1954; M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55,
1454-1459, 1982; W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal
of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S.
Davies, N. Garrido, O. Ichihara e I. Walters, J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1153, 1993.
Los ácidos alquilsulfónicos, los ácidos
arilsulfónicos, los ácidos heterociclilsulfónicos, los ácidos
heteroarilsulfónicos, los alquilmercaptanos, los arilmercaptanos,
los heterociclilmercaptanos, los heteroarilmercaptanos, los haluros
de alquilo, los haluros de arilo, los haluros de heterociclilo, los
haluros de heteroarilo, y similares son asequibles comercialmente o
pueden ser preparados fácilmente a partir de sustancias de partida
asequibles comercialmente utilizando métodos normalizados bien
conocidos en la técnica.
Los derivados tioéter pueden ser convertidos en
la sulfona o el sulfóxido correspondiente oxidando el derivado
tioéter con un agente de oxidación adecuado en un disolvente inerte.
Entre los agentes de oxidación adecuados se incluyen, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno, meta-perborato de sodio,
oxona (peroximonosulfato de potasio), ácido metacloroperoxibenzoico,
ácido peryódico y similares, incluyendo las mezclas de los mismos.
Entre los disolventes adecuados se incluyen ácido acético (para
meta-perborato de sodio) y, para los otros
perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y
similares, incluyendo las mezclas de los mismos.
Las reacciones químicas descritas en lo anterior
son descritas generalmente en términos de sus aplicaciones más
amplias para la preparación de los compuestos de esta invención.
Ocasionalmente, las reacciones pueden ser no aplicables a cada
compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos para los
que ocurre esto serán reconocidos fácilmente por los expertos en la
técnica. En todos estos casos, o las reacciones pueden ser
realizadas acertadamente mediante modificaciones convencionales
conocidas por los expertos en la técnica, v.g., mediante la
protección adecuada de los grupos que interfieran, cambiando a
reactivos convencionales alternativos, mediante modificaciones
rutinarias de las condiciones de reacción, y similares, o serán
aplicables otras reacciones descritas aquí o por otra parte
convencionales, a la preparación de los compuestos correspondientes
de esta invención. En todos los métodos preparativos, todas las
sustancias de partida son conocidas o pueden ser preparadas
fácilmente a partir de sustancias de partida conocidas.
Sin una elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente,
utilizar la presente invención en su más amplio sentido. Se debe
considerar que las siguientes realizaciones específicas preferidas
son, por consiguiente, meramente ilustrativas, y no limitan el resto
de la descripción en modo alguno absolutamente. Los siguientes
Ejemplos son presentados con fines únicamente ilustrativos y no se
pretende, ni deberán ser considerados, limitantes de la invención de
ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden
realizar modificaciones y variaciones de los compuestos descritos
aquí sin violar el espíritu o el alcance de la presente
invención.
POCl_{3} es oxicloruro de fósforo. TFA es
ácido trifluoroacético, DMF es dimetilformamida, DCM es
diclorometano, BINAP es
rec-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
Boc es t-butoxicarbonilo
(t-C_{4}H_{9}OCO-), Me es metilo, Et es etilo,
iPr es isopropilo. Calor, según se utiliza aquí, significa una
temperatura elevada, por ejemplo de 40 a 250ºC. Los expertos en la
técnica advertirán que en ciertos casos será necesario utilizar
diferentes disolventes o reactivos para lograr algunas de las
transformaciones anteriores.
Se añadió 4-cianopiridina (83,9
g, 805,5 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido
acético (172,6 g, 805,5 mmoles) en DMF (800 ml) en un matraz de
fondo redondo de 5 L con una varilla agitadora. Utilizando un embudo
de adición, se añade gota a gota una solución 1 M de
t-butóxido de potasio (805,5 ml). La solución de
color rojo/pardo resultante se agita a la temperatura ambiente
durante 2 horas. A la reacción se le añade gota a gota una solución
de tioisocianato de metilo (58,9 g, 805,5 mmoles) en DMF (400 ml).
La solución se calienta después a 45ºC durante 2 horas. La vasija
se enfría después a aproximadamente 0ºC con un baño de hielo.
Después de alcanzar esta temperatura se retira el baño de hielo y se
añade gota a gota una solución diluida de yoduro de metilo (114,3 g,
805,5 mmoles) en DMF (300 ml) a la reacción. Esta se deja agitando
vigorosamente durante 14 horas. Elaboración: El volumen se
incrementa 3-4 veces con agua y se agita
vigorosamente durante 2-4 horas hasta que aparecen
los sólidos. Los sólidos se filtran a través de un embudo fritado
grueso y se lavan con cantidades copiosas de agua. Los sólidos
filtrados se recogen y se agitan en acetato de etilo durante 1 hora
y se filtran a través de un embudo fritado medio. En este momento
los sólidos se lavan con éter etílico y se recogen. La TLC
(MeOH/CHCl_{3} al 4%) indica sólo un compuesto
3-Metil-2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona.
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3
ml, 700 mmoles) a la metiltiopirimidona (25,01 g, 70,0 mmoles) en un
matraz de fondo redondo que se equipó con un condensador de reflujo
y una varilla agitadora. La solución resultante se calentó a 150ºC
con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento la TCL
(MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo completo de la sustancia
de partida. La mezcla se enfrió después a la temperatura ambiente y
el POCl_{3} en exceso se eliminó a vacío. El residuo se disolvió
repetidamente en tolueno y después se concentró (4 x 50 ml de
tolueno) para efectuar la eliminación azeotrópica del POCl_{3}
traza. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se absorbió sobre
30 g de gel de sílice. La suspensión resultante se secó a vacío, se
cargó en una columna corta de sílice, después se hizo eluir con
MeOH/ClCl_{3} al 2,5%. Las fracciones eluidas inicialmente
contenían el producto deseado (TLC). Las fracciones que contenían el
producto se recogieron y después se concentraron para proporcionar
4-cloro-5-(naftil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina
en forma de un aceite de color amarillo/pardo.
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y
monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la
clorotiopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo
redondo de 1 L que fue equipado con un condensador de reflujo y una
varilla agitadora. La solución resultante se calentó a 60ºC con
agitación vigorosa durante 14 horas. Durante la reacción apareció un
precipitado de color amarillo. En este momento la TLC
(MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo completo de la sustancia
de partida. La IPA en exceso se eliminó a vacío. El residuo
resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3},
se secó sobre MgSO_{4}, y después se concentró para dar
(2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazina.
Se añadieron cloruro de metileno (300 ml) y
ortoformiato de trimetilo (16,7 g, 16,2 ml, 156,9 mmoles) a la
hidrazinotiopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo
redondo de 1 L y con una varilla agitadora. Al cabo de 1 h, se añade
ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 52,3 mmoles) a la solución
agitada. Durante la noche se formó un precipitado de color amarillo.
En este momento la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo
completo de la sustancia de partida. La solución resultante se
vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado para sofocar el TFA. La capa
orgánica se recogió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
secó sobre MgSO_{4}, y después se concentró. El residuo se recoge
en una cantidad mínima de cloruro de metileno (50-75
ml) y se añade lentamente una gran cantidad de éter etílico (500 ml)
hasta que precipita de la solución un sólido de color
amarillo/naranja. La suspensión se filtra y el sólido se recoge. El
producto filtrado se concentra y la etapa previa se repite para dar
5-metilsulfanil-8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina
Las siguientes aminas fueron preparadas en forma
de intermedio y pueden ser utilizadas para obtener los compuestos
reivindicados dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo
1A
Una mezcla de
3-fenilbutiraldehído (3 ml, 20,18 mmoles) acetato de
amonio (15 g, 195 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (900 mg, 14,32
mmoles) en metanol (50 ml) se agitó durante la noche en una
atmósfera de argón. La reacción se aciduló a pH 2 mediante la
adición de HCl concentrado. El disolvente se evaporó, se añadieron
diclorometano y agua, y la capa acuosa se alcalinizó (pH 12)
mediante la adición de hidróxido de potasio sólido. La extracción
(diclorometano) y la concentración produjeron el compuesto del
título en forma de un aceite. ES-MS (m/z): 150,2
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d
7,40-7,17 (m, 5H, Ph), 2,81 (c, 1H, CH), 2,62 (m,
2H, CH_{2}), 1,76 (cd, 2H, CH_{2}), 1,29 (d, 3H, CH_{3}).
Ejemplo
1B
Se añadió cianometilfosfonato de dietilo (5,0
ml, 30,9 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro de sodio
(suspensión en aceite al 60%, 1,24 g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano
(50 ml) en argón. Al cabo de 30 minutos, se añadió
2-metilbenzaldehído (3,6 ml, 31,1 mmoles) y se
continuó agitando durante 1 hora. La reacción se sofocó mediante la
adición de agua y se extrajo con diclorometano seguido de secado y
evaporación de la solución orgánica. La cromatografía en columna
(hexano; hexano:acetato de etilo = 3:1) proporcionó
2-(2-metilfenil)acrilonitrilo en forma de un
aceite. esta sustancia (3,8 g), paladio sobre carbono al 10% (3,8 g)
y ácido clorhídrico 12 N (11,8 ml, 142 mmoles) en metanol (125 ml)
se hidrogenaron con hidrógeno a la presión atmosférica durante 2
días. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente
se evaporó. La sustancia resultante se repartió entre diclorometano
y agua. La capa acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 10 N y
se extrajo con diclorometano, seguido de secado y evaporación. La
sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo : metanol : trietilamina = 85 : 10 : 5)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite.
Ejemplo
1C
Una mezcla de
2-metil-3-fenilpropilamida
(4,32 g, 26,5 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,3
mmoles) en tetrahidrofurano (184 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una
solución saturada de sulfato de sodio y se extrajo después con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(sulfato de sodio) y se evaporaron para proporcionar la amina en
forma de un aceite. Para preparaciones alternativas ver: Dornow y
Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Ejemplo
1D
Etapa
A
Se añadió borohidruro de sodio (1,4 g, 37,00
mmoles) en porciones a una solución agitada de benzoilacetonitrilo
(10 g, 68,90 mmoles) en metanol (200 ml) a la temperatura de un baño
con hielo. Al cabo de 30 minutos, la reacción se sofocó mediante la
adición de unas pocas gotas de ácido acético seguido de evaporación.
La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y los extractos
orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se
evaporaron para proporcionar el compuesto de la Etapa A en forma de
un jarabe (véase Florin, C.; Chantegrel, J.; Charlon, C.; Marsula,
A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des
a-fluorofenylacetronitriles. Ann.
pharmaceuttiques fr. 1985, 43,
595-599).
Etapa
B
Una solución de
3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo
(3,5 g, 23,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió a -78ºC a
una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (5 g, 31
mmoles) en diclorometano (23 ml). Al cabo de 1,5 horas, se dejó que
la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se sofocó
mediante la adición de agua, seguido de extracción con
diclorometano, secado de la fase orgánica y evaporación. La
cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 5:1) proporcionó
3-fluoro-3-fenilpropionitrilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,50-7,29 (m, 5H, Ph),
5,73 (td, 1H, J_{H,F} 46,2 Hz, CHF), 3,00 y 2,96 (dd, t,
cada uno 1H, CH_{2}).
Etapa
C
Una solución de complejo de
borano-sulfuro de dimetilo 2 N en tetrahidrofurano
(8,8 ml, 17,6 mmoles) se añadió gota a gota a la temperatura
ambiente a una solución agitada de
3-fluoro-3-fenilpropionitrilo
(2 g, 13,41 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml). La mezcla se templó
a 50ºC, el sulfuro de dimetilo se separó mediante destilación, y la
mezcla se sometió después a reflujo durante 2,5 horas. Después de
enfriar a 0ºC, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico 1 N (20
ml), y la mezcla se concentró. Al producto concentrado resultante se
le añadieron diclorometano y agua, y se añadió hidróxido de potasio
sólido para lograr un pH de aproximadamente 12. La extracción
(diclorometano) y la concentración produjeron el producto bruto en
forma de una mezcla de fenilpropilamina y
3-fluoro-2-fenilpropilamina.
la cromatografía en columna en una columna Iatrobeads®
(cloroformo-metanol-trietilamina =
90:7:3) proporcionó el compuesto del título
3-fluoro-3-fenilpropilamina
en la primera fracción. ES-MS (m/z): 154,0
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d
7,45-7,28 (m, 5H, Ph), 5,60 (ddd, 1H,
J_{H,F} 48,2 Hz, CHF), 2,91 (t, 2H, CH_{2}N), 2,15 y 1,96
(2m, cada uno 1H, CH_{2}).
Ejemplo
1E
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de
(2,3-etilpropil)benceno (9,69 g, 72,22
mmoles), azida de sodio (16,5 g, 253,8 mmoles) y cloruro de amino
(6,3 g, 109,5 mmoles) en metano (190 ml) y agua (32 ml) se calentó a
reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó, el resto se
repartió entre diclorometano y agua. la solución orgánica se secó y
se evaporó para dar el compuesto de la Etapa A en forma de un MS
(m/z): 178,1 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d
7,43-7,15 (m, 5H, Ph), 4,08 (m, 1H, CH), 3,41 y 3,32
(2dd, cada uno 1H, CH_{2}), 2,85 y 2,83 (2d, cada uno 1H,
CH_{2}), 1,98 (s ancho, OH).
Etapa
B
Una solución de
1-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano
(3,5 g, 19,75 mmoles) en diclorometano (23 ml) se añadió a -78ºC a
una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (3,4 ml,
25,74 mmoles) en diclorometano (23 ml). La mezcla se templó
lentamente a la temperatura ambiente a lo largo de 2,5 horas. La
reacción se sofocó mediante la adición de agua, y se extrajo con
diclorometano. La concentración y la purificación mediante
cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo = 8:1 a 6:1:1) proporcionó
1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano
en forma de un aceite. RMN H^{1} (CDCl_{3}): d
7,46-7,20 (m, 5H, Ph), 4,86 (m, 1H, J_{H,F} 48,2
Hz, CHF), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,04 (m, 2H, CH_{2}).
\newpage
Etapa
C
Una mezcla de
1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano
(900 mg, 5,0 mmoles) y paladio sobre carbono al 20% (humedad, 50%,
500 mg) en metanol (40 ml) se hidrogenó en un globo de hidrógeno
durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el
disolvente se evaporó. El producto resultante se purificó en una
columna corta Iatrobeads®
(cloroformo-metanol-trietilamina =
90:7:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite. ES-MS (m/z): 153,9
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d
7,40-7,22 (m, 5H, Ph), 4,68 (m, 1H,
J_{H,F} 48,7 Hz, CHF), 3,11-2,83 (m, 4H,
2CH_{2}).
Ejemplo
1F
Etapa
A
Se suspendieron 5 g (27,3 mmoles) de
(D,L)-(2-fluorofenil)alanina se suspendió en
50 ml de HCl metanólico y se agitó a la temperatura ambiente durante
3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se secó para
dar un aceite de color amarillo. MS (m/z): 198 (M+H)^{+};
C_{10}H_{12}FNO_{2} requiere 197,2.
Etapa
B
Se suspendió en 50 ml de hidróxido de amonio al
30% y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se filtró, se lavó con agua fría y la
2-amino-3-(2-fluorofenil)propionamida
se recogió en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 183,1
(M+H)^{+}; C_{9}H_{11}FN_{2}O requiere 182,2.
Etapa
C
La
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionamida
se añadió cuidadosamente a una mezcla enfriada (5º) de LAH (1,0 g,
26,3 mmoles) y 20 ml de THF en argón. La reacción se calentó después
a reflujo durante 10 horas. La reacción se enfrió a 5ºC y se trató
cuidadosamente con Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O. La mezcla
resultante se agitó durante 18 horas, después se filtró para
eliminar los sólidos. El producto filtrado se concentró a vacío para
dar un aceite de color ámbar. MS (m/z): 169 (M+H)^{+};
C_{9}H_{13}FN_{2} requiere 168,19
Ejemplo
1G
Etapa
A
Una solución de éster metílico de
D,L-\alpha-metilfenilalaninamina
(5,0 g, 25,7 mmoles) en hidróxido de amonio acuoso al 28% (50 ml) se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado de
color blanco resultante de la
D,L-\alpha-metilfenilalaninamida
se filtró y se secó.
Etapa
B
Se redujo la
D,L-\alpha-metilfenilalaninamida
(2,0 g, 11,22 mmoles) con hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,26
mmoles) en tetrahidrofurano hirviendo durante 24 horas. La reacción
se sofocó mediante la adición de decahidrato de sulfato de sodio a
la temperatura del baño de hielo. Las sales se separaron por
filtración, seguido de evaporación para dejar el compuesto del
título en forma de un aceite. MS (m/z): 165,1
(M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,2. M.
Freiberger y R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82,
696-698 (1960) informaron acerca de una preparación
alternativa.
Ejemplo
1H
Se preparó
(S)-1,2-benciletilendiamina según la
literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y
H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44,
(1990)), mediante reducción de L-fenilalaninamida
con hidruro de litio y aluminio. Se preparó el enantiómero (R) de la
misma manera a partir de D-fenilalaninamida.
Ejemplo
1I
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13,0
g, 61,3 mmoles) a una mezcla agitada de fenilalaninamida (3,6 g,
21,9 mmoles) y solución de formaldehído al 37% (4,4 ml, 58,7 mmoles)
en 1,2-dicloroetano (77 ml). Después de agitar
durante 2 horas, la reacción se sofocó mediante la adición de
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Después se añadieron
lentejas de hidróxido de potasio seguido de extracción con
diclorometano, secado de la solución orgánica y evaporación. La
(S)-2-N,N-dimetilamino-3-fenilpropilamida
se redujo con hidruro de litio y aluminio según la literatura (H.
Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H.
Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44,
(1990)) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo
1J
(S)-2-N-Etilamino-3-fenilpropilamina:
Se añadió anhídrido acético (1,2 ml, 12,7 mmoles) a una solución
agitada de L-fenilalaninamida (1,0 g, 6,10 mmoles)
en metanol (25 ml). Al cabo de 1,5 horas a la temperatura ambiente,
se evaporó seguido de secado en una bomba de vacío de aceite. La
L-N-etilfenilalaninamida resultante
(6,1 mmoles) se redujo con hidruro de litio y aluminio (570 mg, 15,0
mmoles) en tetrahidrofurano (65 mmoles) a 55ºC durante 4 horas. La
mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado seguido de extracción con diclorometano, secado y
evaporación. La cromatografía en columna sobre gel de
sílice(cloroformo:metanol:trietilamina = 90:7:3) proporcionó
la amina en forma de un aceite de color amarillento. MS
(m/z): 179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2}
requiere 178,3.
\newpage
Ejemplo
1K
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,6 g,
42,16 mmoles) a una mezcla agitada de
(S)-2-bencilpiperazino-3,6-diona
(3,0 g, 14,70 mmoles) y tetrahidrofurano (80 ml) a 0ºC. Al cabo de
30 minutos a la temperatura del baño de hielo, la mezcla se sometió
a reflujo durante 4 horas con agitación. La reacción se sofocó
mediante la adición gota a gota de decahidrato de sulfato de sodio y
algo de metanol hasta que cesó la evolución de hidrógeno. Esto se
filtró y los sólidos se lavaron varias veces con diclorometano. Los
productos filtrados combinados se evaporaron para dejar un sólido de
color blanco.
MS (m/z): 177,1 (M+H)^{+};
C_{11}H_{16}N_{2} requiere 176,3
Ejemplo
1L
Se obtuvo el compuesto del título a partir de la
reducción de
(S)-decahidroquinolino-3-carboxamidas
según el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1c. Alternativamente
se puede preparar el compuesto del título a partir de ácido
(S)-decahidroquinolino-3-carboxílico
utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1f.
Ejemplo
1M
Se convirtió ácido
3-fenil-3-aminopropiónico
(S.G. Cohen y S.Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86,
725-728, 1964) en
1-fenil-1,3-propanodiamina
como se informa en la literatura (M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem.
Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Análogamente, se prepararon
1-(2-fluorofenil)-1,3-propanodiamina,
1-(2-metilfenil)-1,3-propanodiamina
y
1-(2-clorofenil)-1,3-propanodiamina
utilizando el procedimiento anterior y ácido
3-fenil-3-aminopropiónico
apropiadamente sustituido.
\newpage
Ejemplo
1N
Se preparó
S-3-N-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionitrilo
según la literatura (W.J. Wheeler y D.D. O'Bannon, J. Label. Compds.
Radipharm. XXXI (4), 305-315,1992) a partir de
D-(-)-\alpha-fenilglicinol. Para
la reducción (D. Mitchell y T.M. Koening, Synth. Comm. 25 (8),
1231-1238, 1995), se añadió gota a gota complejo de
borano-disulfuro de metilo (2N, 3 ml, 6 mmoles) a
una solución del nitrilo (1 g, 4,06 mmoles) en tetrahidrofurano (6
ml). Se separó por destilación el sulfuro de metilo y la solución
resultante se sometió a reflujo durante 2,5 horas. Mientras se
enfriaba con hielo, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico (1N, 3
ml) seguido de evaporación. El resto se recogió en metanol (10 ml)
y se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano 4N (10 ml). Al cabo de 1
hora a la temperatura ambiente, se evaporó y la solución acuosa del
producto resultante se lavó con diclorometano. La solución acuosa se
volvió alcalina mediante la adición de hidróxido de potasio sólido
seguido de extracciones repetidas con diclorometano. El secado y la
evaporación de la solución en diclorometano dejó la diamina bruta en
forma de un aceite. MS (m/z): 150,8
(M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2} requiere 150,2.
(M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2} requiere 150,2.
El enantiómero,
(R)-1-fenil-1,3-propanodiamina,
fue preparado análogamente a partir de
L-(+)-\alpha-fenilglicinol. MS
(m/z): 150,9 (M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2}
requiere 150,2.
Ejemplo
1O
Etapa
A
Fue preparado como se informó apara el
enantiómero 2R,3S,\alphaR (S). G. Davies y I.A.S. Walters, J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1133 (1994).
Etapa
B
Una mezcla de
(2S,3R,\alphaS)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato
de metilo (13,0 g, 33,55 mmoles) y paladio sobre carbono al 10%
(13,0 g) en ácido acético glacial (260 ml) se hidrogenó en un balón
de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se separó por
filtración seguido de evaporación y destilación simultánea con
tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco. MS (m/z): 194,2
(M+H)^{+}; C_{11}H_{15}NO_{2} requiere 193,3.
(M+H)^{+}; C_{11}H_{15}NO_{2} requiere 193,3.
Etapa
C
Una solución de
(2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionato
de metilo (6,3 g, 33 mmoles) en amoníaco metanólico 2N (20 ml) e
hidróxido de amonio (28-30%, 40 ml) se agitó a la
temperatura ambiente. Al cabo de 4 días, la concentración seguida de
cromatografía en una columna corta de gel de sílice
(diclorometano-metanol-hidróxido de
amonio concentrado = 93:7:0,7:90:10:0,8) proporcionó la amida en
forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 179,2
(M+H)^{+}; C_{10}H_{14}N_{2}O requiere 178,2.
Etapa
D
Se añadió hidruro de litio y aluminio (2,3 g,
60,60 mmoles) en porciones a una solución agitada de
(2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionamida
(2,6 g, 14,59 mmoles) en tetrahidrofurano (54 ml) a la temperatura
del baño de hielo. Al cabo de 45 minutos, la mezcla se calentó a
reflujo durante 16 horas. Enfriando en un baño de hielo, la reacción
se sofocó mediante la adición en porciones de decahidrato de sulfato
de sodio y algo de metanol hasta que cesó la evolución de hidrógeno.
Los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con
diclorometano. Los productos filtrados combinados se evaporaron para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 165,2
(M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
Ejemplo
1P
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como se
describe en el ejemplo para la síntesis del enantiómero,
(1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina,
a partir de
(2R,3S,\alphaR)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato
de metilo (Davies y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun.
1153-1155, 1993). Se obtuvo el compuesto del título
en forma de un aceite cristalizante, MS (m/z): 165,3
(M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
Ejemplo
1Q
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en: W. Ten Hoeve y H. Wynberg, Synth. Commun.
24(15), 2215-2221, 1994, MS (m/z):
179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2} requiere
168.1.
\newpage
Ejemplo
1R
Etapa
A
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (19,7 ml, 100 mmoles) a una mezcla agitada de
2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol
(8,2 g, 50 mmoles), trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmoles), y
Zn(N_{3})_{2}\cdot2 piridina (11,5 g, 37,5
mmoles) en tolueno (250 ml) (referencia: Synthesis, (1990) página
131). Al cabo de 2,5 horas, se añadió celite, y la mezcla se filtró
y se concentró hasta un aceite. La purificación (SiO_{2},
EtOAc/hexanos al 40%) dio el producto de la etapa A en forma de un
aceite.
Etapa
B
Una mezcla de
2,2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano
(3 g), Pd-C al 10%, metanol (60 ml), y
tetrahidrofurano (15 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y se
concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite, MS
(m/z): 164,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{17}N requiere
163,1.
Ejemplo
1S
Etapa
A
Una solución de cianuro de ciclopropilo (3,0 ml,
40 mmoles) en 20 ml de THF se añadió gota a gota a una mezcla recién
preparada, agitada de diisopropilamiduro de litio (40 mmoles) en THF
(100 ml) a -78ºC. Al cabo de 30 minutos, se añadió gota a gota una
solución de bromuro de bencilo, 7,8 ml, 60 mmoles) en THF (20 ml).
La mezcla resultante se templó lentamente a lo largo de varias horas
y se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción
se sofocó (250 ml de NH_{4}Cl saturado), se extrajo con éter (3 x
100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar un
aceite de color amarillo.
Etapa
B
Una solución de
1-bencil-1-ciclopropanocarbonitrilo
(9,16 g, 58 mmoles), Pd-C al 10% (1,5 g), en MeOH
(200 ml), THF (50 ml), y HCl concentrado (6 ml) se sacudió en
atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 15 horas. La mezcla se
concentró, se añadió agua (300 ml) y se volvió alcalina (pH
10-11) con NaOH 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc
(2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título.
Etapa
A
Una mezcla
2-(4-fluorofenil)acetato de etilo (273 g, 1,5
moles) y 4-cianopiridina (156,1 g, 1,5 moles) se
disolvió en 1,5 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de 3
cuellos, de 12 litros equipado con un agitador mecánico, una sonda
de temperatura y un embudo de adición de 1 litro. Se añadieron 1,5
litros de tBuOK/tBuOH 1,0 M (1,5 moles) a la solución lentamente a
la temperatura ambiente a través del embudo de adición de 1 litro.
La solución de color pardo resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de 109,7 g de MeNCS
(1,5 moles) en 750 ml de DMF a la solución de reacción lentamente a
la temperatura ambiente. La temperatura de la solución se aumentó de
26ºC a 33ºC. La solución de color pardo resultante se agitó durante
1 hora. La solución de reacción se enfrió a aprox. 0ºC utilizando un
baño de agua con hielo y se añadieron 93 ml de MeI (1,5 moles) a la
solución de reacción a través de un embudo de adición de 125 ml. La
solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente y se formó
un precipitado al cabo de 30 minutos. La suspensión se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó por
filtración y se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó a vacío a 50ºC
durante la noche. Se obtuvo
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona;
MS: (m/z) (M+H)^{+} 328; C_{17}H_{14}FN_{3}OS
requiere 327.
Etapa
B
Se agitaron
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona
(0,327 g, 1 mmol) y 5 ml de POCl_{3} en un matraz de fondo redondo
de 15 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante 16 horas. El
POCL_{3} se evaporó a vacío. El residuo de color pardo oscuro
resultante se mezcló con agua con hielo. La solución de color pardo
oscuro ácida resultante se neutralizó a pH 7-8 con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo mediante EtOAc (2 x 10 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se aisló
4-cloro-5-(4-fluorofenil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina
mediante cromatografía instantánea con EtOAc en hexano al 50%; MS:
(m/z) (M+H)^{+} 332; C_{16}H_{11}ClFN_{3}S
requiere 331,8.
Etapa
C
Una solución de 0,28 g de
4-cloro-5-(4-fluorofenil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina
(0,85 mmoles) y 3 ml de NH_{2}NH_{2}-H_{2}O en
20 ml de EtOH en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla
de agitación a 70ºC. Los disolventes se evaporaron y el residuo se
mezcló con tolueno. El residuo se secó mediante eliminación de agua
con tolueno y se secó adicionalmente a vacío a 50ºC durante la
noche. El sólido de color amarillo claro resultante se mezcló con 40
ml de DCM, 4 ml de CH(OCH_{3})_{3}, y 2 ml de TFA
en un matraz de fondo redondo de 100 ml con una varilla de
agitación. La solución de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. La solución de reacción ácida se
neutralizó a pH 8 con NaHCO_{3} saturado. La capa de DCM se lavó
con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la
separación del DCM a vacío, se obtuvo
8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
en forma de un sólido de color amarillo; MS (m/z)
(M+H)^{+} 338,1; C_{70}H_{12}FN_{5}S requiere
337,3.
Una mezcla de
8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(1,0 g, 3,0 mmoles), carbonato de potasio (1,5 g) y
(2S)-3-fenilpropano-1,2-diamina
(540 mg, 3,6 mmoles) en 50 ml de DMF se agitó a la temperatura
ambiente (RT) durante 48 horas. La solución de reacción se vertió en
agua (200 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con
agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (MeOH/NH_{3} en DCM al 3%-15%) para proporcionar
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano
en forma de un sólido de color blanco; MS; (m/z)
(M+H)^{+} 440,1; C_{25}H_{22}FN_{7} requiere
439,5.
Etapa
A
Se añadió hidróxido de sodio (25 ml) y agua (50
ml) a una solución de
3-metil-5-(3-metilfenil)-2-metiltio-6-(4-pirid)-4(3H)-pirimidinona
(16,17 g, 0,05 moles) en dioxano (65 ml). La mezcla se calentó a
80ºC durante 16 horas en argon. Se dejó que la mezcla alcanzara la
temperatura ambiente y el valor de pH se ajustó 9 con ácido
clorhídrico 1N. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua
y se secó para dar el compuesto del título; MS (m/z): 292
(M-H)^{+}; C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}
requiere 293,3.
El producto filtrado se extrajo con acetato de
etilo (100 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se
concentró a vacío y la cromatografía instantánea (EtOAc en hexano al
10-30%) del residuo proporcionó
2,6-bis(2-cloropirid-4-il)-3-metil-5-(3-metilfenil)-3H-pirimidin-4-ona;
MS (m/z) 424,2 (M+H)^{+};
C_{22}H_{16}Cl_{2}N_{4}O requiere 423,3.
Etapa
B
Una mezcla de
3-metil-5-(3-metilfenil)-6-(4-piridil)-(1H,3H)-pirimidin-2,4-diona
(12,5 g, 0,043 moles) y oxicloruro de fósforo (65 ml) se sometió a
reflujo durante 16 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se
evaporó seguido de destilación simultánea con tolueno. El resto se
repartió cuidadosamente entre diclorometano e hidrogenocarbonato de
sodio acuoso. La solución orgánica se lavó con agua, se secó y se
evaporó para dejar el compuesto del título; MS (m/z): 312
(M+H)^{+}; C_{17}H_{14}ClN_{3}O requiere 311,8.
\newpage
2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(3-trifluorometilfenil)-4(3H)-pirimidinona
y
2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-4(3H)-pirimidinona
se prepararon según el mismo procedimiento.
Etapa
A
Se combinaron
2-cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-4(3H)-pirimidinona
(5,43 g, 17,2 mmoles) y cumilamina (4,65 g, 34,4 mmoles) en alcohol
isopropílico (aprox. 40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante
48 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea
(MeOH/NH_{3}:CHCl_{3} al 1%) para proporcionar el producto en
forma de un sólido de color tostado; MS: (m/z)
(M+H)^{+} 415; C_{25}H_{23}FN_{4}O requiere
414,5.
Etapa
B
Se combinaron
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-((1-metil-1-feniletil)amino)-6-(4-piridil)-(3H)-pirimidin-4-ona
(1,24 g, 2,99 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (2,04 g, 8,97
mmoles), y diisopropiletilamina (1,16 g, 1,6 ml, 8,97 mmoles) en
oxicloruro de fósforo (aprox. 20 ml) y la solución resultante se
calentó a 100ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, el oxicloruro de fósforo se evaporó a vacío y
el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y
CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
después se concentró. El residuo se purifico mediante cromatografía
instantánea (EtOAc:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto
en forma de un sólido de color blanco; MS (m/z)
(M+H)^{+} 419; C_{24}H_{20}ClFN_{4} requiere
418,8.
Etapa
C
Se combinó
2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina
(218 mg, 0,52 mmoles) con una solución de hidrato de hidrazina (130
mg, 2,60 mmoles) y alcohol isopropílico (aprox. 10 ml). La mezcla se
calentó a 70ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al
2%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color
blanquecino; MS (m/z) (M+H)^{+} 415;
C_{24}H_{23}FN_{6} requiere 414,5.
Etapa
D
Se combinó
2-((1-metil-1-feniletil)amino-4-hidrazino-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina
con ortoformiato de trimetilo (58,4 mg, 0,54 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (aprox. 5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético
(62,6 mg, 0,54 mmoles) y la solución se mantuvo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino;
MS (m/z) (M+H)^{+} 425; C_{25}H_{21}FN_{6}
requiere 424,5.
Etapa
A
Se preparó
6-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-trifluorometil)fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona
de la misma manera que la
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona.
Etapa
B
Se agitaron
6-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona
(2,05 g, 5
mmoles), POCl_{3} (3,05 g,20 mmoles), y diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de EtOAc y 5 g de gel de SiO_{2} a la solución enfriada, después el disolvente se evaporó a vacío a 40ºC. El sólido de color pardo se colocó sobre una torta de gel de SiO_{2} (\sim20 g) y se lavó con 200 ml de EtOAc en hexano al 30%. El producto filtrado de color pardo se evaporó a vacío para dar un producto oleoso; MS (m/z) (M+H)^{+} 416,2. El intermedio bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente.
mmoles), POCl_{3} (3,05 g,20 mmoles), y diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de EtOAc y 5 g de gel de SiO_{2} a la solución enfriada, después el disolvente se evaporó a vacío a 40ºC. El sólido de color pardo se colocó sobre una torta de gel de SiO_{2} (\sim20 g) y se lavó con 200 ml de EtOAc en hexano al 30%. El producto filtrado de color pardo se evaporó a vacío para dar un producto oleoso; MS (m/z) (M+H)^{+} 416,2. El intermedio bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa
C
Se agitó
4-cloro-6-(2-cloro-4-piridil)-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina
(0,873 g, 2,1 mmoles) y 16,5 ml de
NH_{2}NH_{2}-H_{2}O en 90 ml de EtOH en un
matraz de fondo redondo de 150 ml con una varilla de agitación a
70ºC. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se secó mediante la
adición y eliminación de tolueno a vacío y adicionalmente se secó a
vacío a 50ºC durante la noche. El sólido de color amarillo claro
resultante se mezcló con 40 ml de DCM, 2 ml de
CH(OCH_{3})_{3}, y 10 ml de TFA en un matraz de
fondo redondo de 150 ml con una varilla de agitación. La solución de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La
solución de reacción ácida se neutralizó a pH 8 por medio de
NaHCO_{3} saturado. La capa de DCM se lavó con salmuera (3 x 20
ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación del DCM a
vacío, se obtuvo el producto bruto (MS m/z 421,8
(M+H)^{+}) en forma de un aceite de color pardo oscuro, que
se utilizó directamente en la siguiente
etapa.
etapa.
Etapa
D
Se agitó 1 g de
5-metiltio-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
y 15 ml de NaOH 2 M en 15 ml de 1,4 dioxano en un matraz de fondo
redondo de 150 ml con una varilla de agitación a 80ºC. La solución
alcalina resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se
neutralizó a pH 7,5 con HCl al 10%. Se formó un producto
precipitado, se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 10
ml). El sólido se secó a vacío a 70ºC durante la noche para dar un
producto sólido; MS (m/z) (M+H)^{+} 392,1.
\newpage
Etapa
E
Se agitaron
5-hidroxi-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(0,3 g, 0,76 mmoles)m POCl_{3} (0,459 g, 3 mmoles), y
diisopropiletilamina (0,387 g, 3 mmoles) en un matraz de fondo
redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante la
noche. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y
se añadieron 20 ml de EtOAc y 5 g de gel de SiO_{2} a la solución
enfriada. Los disolventes se evaporaron a vacío a 40ºC. El sólido de
color pardo resultante se colocó sobre una torta de gel de SiO_{2}
(\sim20 g) y se lavó con 250 ml de EtOAc. El producto filtrado de
color pardo se evaporó a vacío para dar
5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
MS (m/z) (M)^{+} 410;
C_{17}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{5} requiere 410,2.
Una mezcla de
5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(820 mg, 2,0 mmoles), carbonato de potasio (aprox. 1,0 g) y
(-)2-(t-butoxicarbonil)-(1R,4R)-2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano
(436 mg, 2,2 mmoles) en 10 ml de DMF se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua
(50 ml), y el producto precipitado se filtró y se lavó con agua y se
secó a vacío para dar el producto en forma de un sólido de color
blanquecino; MS (m/z) (M)^{+} 572,3;
C_{27}H_{25}ClF_{3}N_{7}O_{2} requiere 572.
Etapa
A
Una solución de diisopropilamina de litio (7,3
ml 1,5 M, 11 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC
y se añadió
1-(t-butoxicarbonil)-4-oxopiperidina
(2,0 g, 10,0 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se
agitó durante 20 minutos. Se añadió
N-feniltrifluorometanosulfonimida
((CF_{3}SO_{2})_{2}N-C_{6}H_{5};
3,9 g, 11 mmoles) y el baño frío se separó. Después la mezcla se
agitó durante 3 horas. En este momento el disolvente se evaporó y
el residuo se purificó sobre una columna neutra de alúmina (acetato
de etilo en hexano al 5%) para rendir el producto; MS (m/z)
(M+H)^{+} 332,2; C_{11}H_{16}F_{3}NO_{5}S requiere
331,1.
Etapa
B
Se combinaron
5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(2,0 g, 5,0 mmoles),
1-(t-butoxicarbonil)-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(2,0 g, 6,0 mmoles), cloruro de litio (6,64 g, 15,0 mmoles),
hexametildiestaño (2,0 g, 6,0 mmoles) y
tetrakistrifenilfosfinopaladio (0,3 g, 0,25 mmoles) en dioxano (25
ml) y la solución resultante se calentó a 90ºC durante 18 horas. La
mezcla se añadió a KF acuoso y se agitó durante 2 horas y después se
repartió con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un jarabe. La
purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo en hexano al 30%) dio el producto en forma de un
jarabe; MS (m/z) (M+H)^{+} 557,2;
C_{27}H_{24}F_{3}ClN_{6}O_{2} requiere 556,2.
Etapa
C
Se combinaron
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(0,93 g, 1,7 mmoles),
(S)-\alpha-metilbencilamina (0,48
g, 4 mmoles), acetato de paladio (0,06 g, 0,26 mmoles) y BINAP
racémico (0,16 g,0,26 mmoles) en tolueno (15 ml) y la solución
resultante se desgasificó con nitrógeno. Se añadió
t-butóxido de potasio (0,48 g, 5 mmoles) y la mezcla
resultante se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se repartió
entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en
hexano al 30%) dio el producto en forma de un jarabe; MS
(m/z) (M+H)^{+} 62,4;
C_{35}H_{34}F_{3}N_{7}O_{2} requiere 641,3.
Etapa
D
Se combinaron
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(tri-
fluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,12 g, 0,2 mmoles) y óxido de platino (0,03 g, 0,13 mmoles) en etanol (5 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador fue separado por filtración y el producto filtrado se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) para dar el producto en forma de un jarabe; MS m/z (M+H)^{+} 644,5; C_{35}H_{36}F_{3}N_{7}O_{2} requiere 643,3.
fluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,12 g, 0,2 mmoles) y óxido de platino (0,03 g, 0,13 mmoles) en etanol (5 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador fue separado por filtración y el producto filtrado se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) para dar el producto en forma de un jarabe; MS m/z (M+H)^{+} 644,5; C_{35}H_{36}F_{3}N_{7}O_{2} requiere 643,3.
Etapa
E
Se combinaron
5-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(0,03 g, 0,05 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 ml) en cloruro de
metileno (5 ml) y se mantuvieron a la temperatura ambiente durante
24 horas. La solución se concentró y el residuo se repartió entre
cloruro de metileno y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica
se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
disolvente se evaporó para dar el producto en forma de un jarabe. MS m/z (M+H)^{+} 544,1; C_{30}H_{28}F_{3}N_{7} requiere 543,2.
disolvente se evaporó para dar el producto en forma de un jarabe. MS m/z (M+H)^{+} 544,1; C_{30}H_{28}F_{3}N_{7} requiere 543,2.
Se sintetizó el compuesto del título de la misma
manera que la
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
MS m/z (M+H)^{+} 657,4;
C_{35}H_{35}F_{3}N_{8}O_{2} requiere 656,7.
Una solución de
5-{7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicarbonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
(240 mg, 0,4 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se trató con una
solución de HCl-éter (1M, 4 ml) a la temperatura ambiente. La
suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. El
producto precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se
secó a vacío para dar el producto en forma e un sólido de color
amarillento claro; MS m/z (M+H)^{+} 557,3;
C_{30}H_{27}F_{3}N_{8} requiere 557,4.
Etapa
A
A una solución de NaCN (55 g), agua (0,1 ml) en
1-metil-2-pirrolidinona
(50 ml) se añadió
1,4-diazabiciclo[2,2,0]octano (220 mg,
2 mmoles) y una solución de 365 mg de
6-(4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona
en
1-metil-2-pirrolidona
(2 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc:Hexanos al 20%)
para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro; MS
m/z (M+H)^{+} 357; C_{18}H_{11}F_{3}N_{4}O
requiere 356,3.
\newpage
Etapa
B
A una solución de
3-metil-4-oxo-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-pirimidino-2-carbonitrilo
(280 mg, 0,79 mmoles) en THF (20 ml) se añadió cloruro de
feniletilenmagnesio (1,0 M en THF, 1,2 ml) a 0ºC. La solución de
reacción se agitó después a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla se
repartió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en
hexano al 30%) para dar el producto en forma de un jarabe; MS
m/z 436 (M+H)^{+}; C_{25}H_{20}F_{3}N_{3}O
requiere 435,4.
Etapa
C
Se sintetizó el compuesto del título de la misma
manera que la
2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina;
MS m/z (M)^{+} 440;
C_{24}H_{17}ClF_{3}N_{3} requiere 439,9.
Etapa
D
Se sintetizó el compuesto del título a partir de
4-cloro-2-(2-feniletil)-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina
de la misma manera que el
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
MS m/z (M+H)^{+} 446; C_{25}H_{18}F_{3}N_{5}
requiere 445,4.
Etapa
A
Se sintetizó el compuesto del título a partir de
2,6-bis(2-cloropirid-4-il)-3-metil-5-(3-metilfenil)-3H-pirimidin-4-ona
de la misma manera que la
2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina.
Etapa
B
Se sintetizó el compuesto del título a partir de
2,6-bis(2-cloro(4-piridil))-4-cloro-5-(3-metilfenil)pirimidina
de la misma manera que el
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
MS m/z 434,9 (M+H)^{+};
C_{22}H_{14}Cl_{2}N_{6} requiere 433,29.
Se sintetizó el compuesto del título de la misma
manera que la
8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
MS m/z 370,1 (M+H)^{+}; C_{21}H_{15}N_{5}S
requiere 369,4.
Se sintetizó el compuesto del título de la misma
manera que el
5-{7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicarbonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptano;
MS m/z 475 (M+H)^{+};
C_{22}H_{18}ClF_{3}N_{6}O requiere 474,87.
Se combinaron
8-(2-naftil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(350 mg, 1 mmol), K_{3}CO_{3} (100 mg) y
(2S)-3-fenilpropano-1,2-diamina
(150 mg, 1 mmol) en DMF seca (aprox. 5 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 48 horas. A la solución de reacción se
añadió agua (aprox. 10 ml) a la temperatura ambiente y se formó un
precipitado. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. El sólido se separó por filtración y se lavó con
agua (3 x 10 ml) y se secó a vacío a 50ºC durante la noche; MS
m/z 472,3 (M+H)^{+}; C_{29}H_{25}N_{7}
requiere 471,56.
Se sintetizó el compuesto del título de la misma
manera que la
8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
MS m/z 388,3 (M)^{+};
C_{17}H_{11}Cl_{2}N_{5}S requiere 388,27.
Se combinaron
8-(2-naftil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
(200 mg, 0,54 mmol), K_{3}CO_{3} (100 mg) y
(S)-3-bencilpiperazina (170 mg, 0,97
mmoles) en DMF seca (aprox. 4 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 48 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y
se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea
(MeOH/NH_{3}:CH_{2}Cl_{2} al 2-8%) para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado; MS
m/z 498,3 (M+H)^{+}; C_{31}H_{27}N_{7}
requiere 497,59.
Se sintetizó el compuesto del título a partir de
5-(2(R)-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
de la misma manera que la
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
MS m/z 560,4 (M+H)^{+};
C_{30}H_{28}F_{3}N_{7}O requiere 559,59.
Utilizando los procedimientos de la descripción
general anterior y los de los ejemplos, se prepararon los compuestos
de la Tabla 1.
Se añadió 4-cianopiridina (83,9
g, 805,5 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido
naftilacético (172,6 g, 805,5 mmoles) en DMF (800 ml) en un matraz
de fondo redondo de 5 litros equipado con una varilla de agitación
magnética. Se añadió gota a gota una solución de
t-butóxido de potasio (805,5 ml, solución 1 M en
t-butanol) a lo largo de una hora por medio de un
embudo de adición. Se añadió una solución de tioisocianato de metilo
(58,9 g, 805,5 mmoles) en DMF (400 ml) a la reacción gota a gota a
lo largo de 30 minutos. La mezcla de color pardo rojizo resultante
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
enfrió después a 0ºC y después se añadió gota a gota una solución
de yoduro de metilo (114,3 g, 805,5 mmoles) en DMF (300 ml) a lo
largo de 30 minutos. La mezcla se agitó vigorosamente a la
temperatura ambiente durante 14 horas. En este momento la mezcla se
diluye con agua para incrementar el volumen del disolvente cuatro
veces. La mezcla se agita vigorosamente a lo largo de 4 horas y se
formó una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se lava
con cantidades copiosas de agua. Después el sólido se filtra en
forma de una suspensión en acetato de etilo y luego se recoge por
filtración, se lava con éter etílico, después se seca para
proporcionar un sólido de color amarillo claro. El producto era puro
mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%). MS m/z 360
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como en el Ejemplo 20.
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3
ml,700 mmoles) a la metiltiopirimidinona (25,01 g, 70,0 mmoles) en
un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador de
reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante
se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 14 horas. En
este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba que la
sustancia de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar a
la temperatura ambiente y después el POCl_{3} se separó a vacío.
Luego el residuo se combinó repetidamente con tolueno y después se
concentró (4 x 50 ml de tolueno) para efectuar la separación
azeotrópica de POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y después se absorbió sobre polvo de gel de sílice
(30 g). La suspensión resultante se secó a vacío y se cargó en una
columna corta de sílice y se hizo eluir con MeOH:CHCl_{3} al
2,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como en el Ejemplo 22.
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y
monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la
cloropirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo
de 1 litro que estaba equipado con un condensador de reflujo y una
varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a
60ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento se
había formado un precipitado de color amarillo y la TLC
(MePH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia
de partida. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el producto
en forma de un sólido de color tostado con una pureza de >90%
mediante RMN H^{1}. MS m/z 360 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como en el Ejemplo 24.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ortoformiato de trimetilo (16,7 g,
16,2 ml, 156,9 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a la
hidrazinopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en una matraz de fondo
redondo de 1 litro equipado con una varilla de agitación magnética.
La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y
después se añadió ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 156,9
mmoles). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. En este momento se había formado un producto
precipitado de color amarillo y la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%)
indicaba el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla
de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (aprox. 60 ml) y
después se añadió gradualmente éter etílico (500 ml) hasta que se
formó un producto precipitado de color amarillo/naranja. El sólido
se recogió, el producto filtrado se concentró y se recogió una
segunda cosecha de producto precipitado como en la etapa anterior,
para proporcionar un sólido de color amarillo/naranja. El producto
tenía una pureza de >95% mediante RMN H^{1}. MS m/z 370
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como en el Ejemplo 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el metilsulfuro de
triazolopirimidina (el Ejemplo 27) (10,3 g,28,7 mmoles) en dioxano
(200 ml) y se añadió NaOH acuoso 2N (100 ml). La mezcla se agitó a
70ºC durante 2 horas y el análisis de este momento (TLC,
MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se
había consumido completamente. La mezcla de reacción se volvió ácida
mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después se neutralizó
mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla
resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas nitrógeno
durante 2 horas en una campana de humo para separar el gas
metilmercaptano nocivo. Fue concentrado y después repartido entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar un
semi-sólido de color amarillo, que se utilizó sin
purificación adicional. MS m/z 340 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el metilsulfuro de
triazolometilpirimidina (del Ejemplo 27) (11,62 g, 29,92 mmoles) en
dioxano (100 ml) y se añadió NaOH acuoso 2N (100 ml). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 2 horas y en este momento el análisis (TLC,
MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se
había consumido completamente. La mezcla de reacción se volvió ácida
mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después se neutralizó
mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla
resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas nitrógeno
durante 2 horas en una campana de humo para eliminar el gas
metilmercaptano nocivo. Después la mezcla se concentró hasta una
suspensión acuosa. El sólido se recogió y se enjuagó con agua,
después con éter, y después se secó a vacío para proporcionar un
sólido de color blanquecino, que se utilizó sin purificación
adicional. MS m/z 359 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se combinó la hidroxitriazolopirimidina (9,07 g,
27,50 mmoles) con POCl_{3} (100 ml) y la suspensión resultante se
calentó a 115ºC durante 16 horas. La solución oscura resultante se
concentró y el residuo se combinó con tolueno y se concentró
repetidamente (3 x 50 ml de tolueno) para efectuar la separación
azeotrópica de POCl_{3} residual. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 3%) y las fracciones
de producto relativamente no polares fueron concentradas para
proporcionar un aceite de color pardo rojizo. MS m/z 359
(MH)^{+}.
Se suspendió la hidroxitrazolopirimidina (del
Ejemplo 29) (10,49 g, 29,3 mmoles) en POCl_{3} (aprox. 120 ml). La
suspensión se calentó a 115ºC durante 16 horas. La solución oscura
resultante se concentró y el residuo se combinó con tolueno y se
concentró repetidamente (3 x 50 ml de tolueno) para efectuar la
separación azeotrópica de POCl_{3} residual. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 3%)
y las fracciones de producto relativamente no polares se
concentraron para proporcionar un aceite de color pardo rojizo. MS
m/z 377 (MH)^{+}.
Una solución de
1,2-diamino-2-metilpropano
(17,6 g, 0,2 moles) en 100 ml de dioxano y 100 ml de agua se enfrió
a 0ºC. Se añadieron trietilamina (30 g, 0,3 moles) y
BOC-ON (54 g, 0,2 moles) y se agitaron 16 horas
templando a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra y se
extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran hasta un
jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol amoniacal en diclorometano 2M al 2%) dio un sólido. MS
m/z (M+H) 189,2; C_{9}H_{20}N_{2}O_{2} requiere
188,2.
Se calentaron la clorotriazolopirimidina (del
Ejemplo 30) (1,1 g, 3 mmoles) y la diamina (del Ejemplo 32a) (1,7 g,
9 mmoles) en 5 ml de cloroformo a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se
repartió entre diclorometano y carbonato de sodio al 10%. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron
hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (acetato de etilo en hexano al 20% después al 50%) dio un
sólido. MS m/z (M+H) 510,4; C_{29}H_{31}N_{7}O_{2}
requiere 509,3.
Se agitaron la triazolopirimidina (del Ejemplo
32b) (0,72 g, 1,4 mmoles) y 3 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml
de diclorometano a la temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla se repartió entre carbonato de sodio al 10% y diclorometano.
La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato
de sodio, se filtraron y el disolvente se concentró hasta un sólido.
El sólido se lavó con acetato de etilo caliente, se filtró y se
secó. MS m/z (M+H) 410,3; C_{24}H_{23}N_{7} requiere
409,2.
Se agitó la aminotriazolopirimidina (del Ejemplo
32c) (0,12 g, 0,3 mmoles), acetona (0,06 g, 1 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,21 g, 1 mmol) en 5 ml de
cloroformo durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se
repartió con cloroformo y carbonato de sodio al 10%. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y el disolvente se concentró para dar un jarabe. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol
amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,12 g de jarabe. El
jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en
éter 2M. El disolvente se concentró para dar un sólido. MS
m/z (M+H) 452,3; C_{27}H_{29}N_{7} requiere 451,3.
Se agitó la aminotriazolopirimidina (del Ejemplo
32c) (0,12 g, 0,3 mmoles), ciclopentanona (0,08 g, 1 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,21 g, 1 mmol) en 5 ml de
cloroformo durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se
repartió con cloroformo y carbonato de sodio al 10%. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y el disolvente se concentro para dar un jarabe. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol
amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,14 g de jarabe. El
jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en
éter 1M. El jarabe se concentró para dar un sólido. MS m/z
(M+H) 478,2; C_{29}H_{31}N_{7} requiere 477,3.
Se agitaron la cloropirimidina (del Ejemplo 30)
(0,18 g, 0,5 mmoles), aminopirrolidina (0,09 g, 0,6 mmoles) y
diisopropiletilamina (0,13 g, 1 mmol) en 5 ml de diclorometano a la
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se repartió entre
diclorometano y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas
orgánicas combinadas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato
de sodio, se filtraron y el disolvente se concentró hasta un jarabe.
La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol
amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,1 g de jarabe. El
jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en
éter 1M. El disolvente se concentró hasta un sólido. MS m/z
(M+H) 464,3; C_{28}H_{29}N_{7} requiere 463,3.
Se combinó el cloruro de triazolopirimidina (del
Ejemplo 30) (7,84 g, 22,0 mmoles) con aminopiperidina protegida con
Boc (14,9 g, 70,0 mmoles) y una cantidad mínima de CHCl_{3}
(aprox. 40 ml) y la solución resultante se calentó a 105ºC con
evaporación del CHCl_{3}. El residuo oleoso se calentó a 105ºC
durante 15 minutos más. El residuo se repartió entre
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 2%) para
proporcionar el intermedio protegido con Boc en forma de una espuma
de color amarillo (4,67 g). MS m/z 536 (MH)^{+}. Esta
sustancia se disolvió en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió ácido
trifluoroacético (5 ml). La solución se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas y después se diluyó gradualmente con
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con
CHCl_{3} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} y la capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%)
para proporcionar la piperidina desprotegida en forma de una espuma
de color amarillo. RMN H^{1} \delta. MS m/z 436
(MH)^{+}.
Una solución de nipecotato de etilo (15,7 g, 0,1
moles) en 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de carbonato de sodio
al 10% se enfrió a 0ºC. Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (24 g, 0,11 moles) y se
agitó 4 horas templando a la temperatura ambiente. La capa de
acetato de etilo se separó y la acuosa se repartió con acetato de
etilo. Las capas combinadas se lavaron con cloruro de sodio
saturado, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía
en gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 10%) dio un jarabe.
MS m/z (M+H) 258,1; C_{13}H_{23}NO_{4} requiere 257,2.
Una solución del Ejemplo 36a (21,2 g, 0,082
moles) en 100 ml de THF se enfrió a -70ºC. Se añadió
bis-trimetilsililamiduro de litio (100 ml 1M en
éter, 0,1 moles) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió yoduro de
metilo (15,1 g, 0,11 moles) y se agitó 18 horas templando a la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre cloruro de amonio
saturado y se extrajo dos veces con éter. Las capas etéricas
combinadas se repartieron con cloruro de sodio saturado, se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se concentró
para dar un jarabe. MS m/z (M+H) 272,1;
C_{14}H_{25}NO_{4} requiere 271,2.
Una solución del Ejemplo 36b (16,8 g, 0,062
moles9, 100 ml de hidróxido de sodio 1N y 100 ml de etanol se
calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se aciduló
con ácido fosfórico 1M, y se extrajo dos veces con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se secaron son sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron hasta un sólido. MS m/z (M+H)
244,4; C_{12}H_{21}NO_{4} requiere 243,2.
Una solución del Ejemplo 36c (7,9 g, 0,033
moles), difenilfosforilazida (10,7 g, 0,039 moles), trietilamina
(3,9 g, 0,039 moles) en 100 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante
1 hora. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se
secó con sulfato de sodio y el disolvente se concentró hasta un
jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo en hexano al 5%) dio un jarabe. MS m/z
(M+H) 241,2; C_{12}H_{21}N_{2}O_{3} requiere 240,2.
Una solución del Ejemplo 36d (4 g, 0,017 moles)
y trimetilsilanolato de potasio (4,5 g, 0,035 moles) en 50 ml de THF
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente
se concentró hasta un jarabe. El jarabe se repartió bicarbonato de
sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se separó y la
acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron
son sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un
jarabe. 3,5 g. MS m/z (M+H) 215,3;
C_{11}H_{22}N_{2}O_{2} requiere 214,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó el cloruro de triazolopirimidina (del
Ejemplo 31) (3,27 g, 8,7 mmoles) con la aminopiperidina protegida
con Boc (3,73 g, 17,4 mmoles) y una cantidad mínima de CHCl_{3}
(aprox. 20 ml) y la solución resultante se calentó a 105ºC con
evaporación del CHCl_{3}. El residuo oleoso se calentó a 105ºC
durante 15 minutos más. El residuo se repartió entre
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 1%) para
proporcionar el intermedio protegido con Boc en forma de una espuma
de color amarillo. MS m/z 554 (MH)^{+}. Esta sustancia se
disolvió en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético
(10 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas y después se diluyó gradualmente con Na_{2}CO_{3} acuoso
saturado. La mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} y la capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró y el residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea
(NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar la piperidina
desprotegida en forma de una espuma amarilla. MS m/z 454
(MH)^{+}.
Se disolvió la naftilcloropirimidina (del
Ejemplo 22) (8,95 g, 24,66 mmoles) en dimetilacetal de
aminoacetaldehído (5,44 g, 5,64 ml, 51,78 mmoles) en un matraz de
fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una
varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a
140ºC y se agitó durante 1,5 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC
(MeOH:CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de
partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la
temperatura ambiente, después se sofocó con H_{2}O, se extrajo con
CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente del
5-95% de EtOAc/Hex y las fracciones producto se
concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento. MS
m/z, M+1 433,3, M-1 431,3.
C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}S requiere 432,16.
Se disolvió la
3,4-dicloro-cloropirimidina (del
Ejemplo 23) (7,0 g, 18,4 mmoles) en dimetilacetal de
aminoacetaldehído (4,06 g, 4,2 ml, 38,6 mmoles) en un matraz de
fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una
varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a
140ºC y se agitó durante 1,5 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC
(MeOH:CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de
partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la
temperatura ambiente, después se sofocó con H_{2}O, se extrajo
con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente del
5-60% de EtOAc/Hex y las fracciones producto se
concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento. MS
m/z, M+1 451,1, M-1 449,1.
C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}S requiere 450,07.
Se disolvió la naftildimetilacetalpirimidina
(del Ejemplo 42) (3,16 g, 7,32 mmoles) en HCl acuoso 2N (60 ml) en
un matraz de fondo redondo de 150 ml equipado con un condensador de
reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante
se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas. Transcurrido este
tiempo, la TLC (EtOAc:Hex 1:1) y el MS indicaban que la sustancia de
partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la
temperatura ambiente, después se vertió lentamente la solución en
HCl en un matraz Erlenmeyer de 1 litro conteniendo 300 ml de
solución acuosa de bicarbonato de sodio, se verificó que el pH de la
solución era de \sim8, después se extrajo con CHCl_{3}, se secó
sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se combinó después
repetidamente con tolueno y se concentró (3 x 30 ml de tolueno) para
efectuar la separación azeotrópica del H_{2}O vestigial y se secó
en el horno a 60ºC durante la noche. MS m/z, M+1 357,2,
M-1 355,2. C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}S requiere
356,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3,4-diclorodimetilacetalpirimidina (del Ejemplo 43)
(5,9 g, 13,1 mmoles) en HCl acuoso 2N (110 ml) en un matraz de fondo
redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una
varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a
130ºC y se agitó durante 2 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC
(EtOAc:Hex 1:1) y el MS indicaban que la sustancia de partida se
había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura
ambiente, después se vertió lentamente la solución en HCl en un
matraz Erlenmeyer de 2 litros conteniendo 600 ml de solución acuosa
de bicarbonato de sodio, se verificó que el pH de la solución era de
\sim8, después se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4}
y se concentró. El residuo se combinó repetidamente con tolueno y se
concentró para efectuar la separación azeotrópica del H_{2}O
vestigial y se secó en el horno a 60ºC durante la noche. MS m/z, M+1
375,4, M-1 373,2.
C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2}S requiere 374,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (23,3 g, 15 ml,
152 mmoles) a la naftilalcoholpirimidina (del Ejemplo 44) (2,17 g,
6,08 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un
condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La
solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente
durante 18 horas. En este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 10%)
indicaba que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que
la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y después se separó
el POCl_{3} a vacío. El residuo se combinó después repetidamente
con tolueno y después se concentró (4 x 50 ml) para efectuar la
separación azeotrópica del POCl_{3} vestigial. El residuo se
recogió en MeOH:CHCl_{3} al 10% y después se absorbió sobre polvo
de gel de sílice (40 mg). La suspensión resultante se secó a vacío
después se cargó sobre una columna de sílice y se hizo eluir con un
gradiente de MeOH:CHCl_{3} al 5-10%. Las
fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de
color parduzco. MS m/z M+1 357, C_{21}H_{13}ClN_{4} requiere
356,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (766,65 mg, 5
ml, 5 mmoles) a la 3,4-dicloroalcoholpirimidina (del
Ejemplo 45) (750 mg, 0,2 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 25
ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación
magnética. La solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó
vigorosamente durante 18 horas. En este momento la TLC
(MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se
había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura
ambiente y después se separó el POCl_{3} a vacío. El residuo se
combinó después repetidamente con tolueno y después se concentró (4
x 10 ml) para efectuar la separación azeotrópica del POCl_{3}
vestigial. El residuo se recogió en MeOH:CHCl_{3} al 10% y después
se absorbió sobre polvo de gel de sílice (10 mg). La suspensión
resultante se secó a vacío después se cargó sobre una columna de
sílice y se hizo eluir con un gradiente de MeOH:CHCl_{3} al
5-10%. Las fracciones producto se concentraron para
proporcionar un sólido de color parduzco. MS m/z M+1 375,1
C_{17}H_{9}Cl_{3}N_{4} requiere 373,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
naftilbicicloimizolocloruropirimidina (del Ejemplo 46) (600 mg, 1,69
mmoles) en DMF (10 ml) y se añadió
R-N-(2-pirrolinilmetil)-isopropilamina
(502,6 mg, 3,54 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una varilla de agitación magnética. La solución
resultante se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. En
este momento, la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que
la sustancia de partida se había consumido. Después se sofocó con
H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
en un gradiente de MeOH/CHCl_{3} al 3-10% y las
fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de
color amarillento (260 mg). RMN H^{1}, MS m/z M+1 463,4
C_{29}H_{30}N_{6} requiere 462,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
3,4-diclorobiciclicamizolocloruro-pirimidina
(del Ejemplo 47) (1,1 g, 2,94 mmoles) en DMF (15 ml) y se añadió
R-N-(2-pirrolinilmetil)-isopropilamina
(800 mg, 6,18 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado
con una varilla de agitación magnética. La solución resultante se
agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Tras este momento,
la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia
de partida se había consumido. Después se sofocó con H_{2}O, se
extrajo con EtOAc, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en un
gradiente de EtOAc/Hex al 70-100% y las fracciones
producto se concentraron para proporcionar un sólido de color
amarillento. MS m/z M+1 481,2, M-1 479,2,
C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{6} requiere 480,16.
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Se disolvió cloruro de naftiltriazolpirimidina
(610 mg, 1,65 mmoles) (del Ejemplo 30) en
(R)-(-)-2-pirrolidinometanol (500
mg, 4,95 mmoles) en un tubo sellado \muW con una varilla de
agitación magnética. La solución resultante se calentó a 120ºC y se
agitó en condiciones de microondas durante 5 minutos. Transcurrido
este tiempo el MS indicaba que la sustancia de partida se había
consumido. La mezcla se sofocó con H_{2}O, y el producto
resultante precipitaría, se recogería a través de un embudo fritado
y se colocaría en un horno a 60ºC hasta que se secara. Se producía
un producto sólido de color amarillento. MS m/z 422,19,
C_{25}H_{22}N_{6}O, M+1 423,3, M-1 421,2.
Ejemplo
60a
Se disolvió el alcohol (298 mg, 0,70 mmoles)
(del Ejemplo 60) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió
trietilamina (77,9 mg, 0,77 mmoles) seguido de cloruro de
metanosulfonilo (88,2 mg, 0,77 mmoles). La solución se agitó durante
4 horas. En este momento se añadió isopropilamina (207 mg, 3,5
mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16
horas. En este momento la mezcla se repartió entre cloruro de
metileno y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea
(NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto en
forma de una espuma de color amarillo. MS m/z 464
(MH)^{+}.
Ejemplo
60b
Se disolvió cloruro de
3,4-diclorotriazolopirimidina (500 mg, 1,29 mmoles)
(del Ejemplo 31) en
(R)-(-)-2-pirrolidinometanol (391
mg, 3,88 mmoles) en un tubo sellado \muW con una varilla de
agitación magnética. La solución resultante se calentó a 120ºC y se
agitó en condiciones de microondas durante 5 minutos. Transcurrido
este tiempo el MS indicaba que la sustancia de partida se había
consumido. La mezcla se sofocó con H_{2}O, y el producto
resultante precipitaría, se recogería a través de un embudo fritado
y se colocaría en un horno a 60ºC hasta que se secara. Se producía
un producto sólido de color amarillento. MS m/z 440,09,
C_{21}H_{18}Cl_{2}N_{6}O, M+1 441,2, M-1
439,0.
Ejemplo
60c
Se disolvió el alcohol (322 mg, 0,73 mmoles)
(del Ejemplo 60b) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió
trietilamina (80,9 mg, 0,80 mmoles) seguido de cloruro de
metanosulfonilo (91,6 mg, 0,80 mmoles). La solución se agitó durante
4 horas. En este momento se añadió isopropilamina (207 mg, 3,5
mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16
horas. En este momento la mezcla se repartió entre cloruro de
metileno y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea
(NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto en
forma de una espuma de color amarillo. MS m/z 483
(MH)^{+}.
Se añadió 4-cianopiridina (38,08
g, 366,0 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido
3,4-diclorofenilacético (85,26 g, 366,0 mmoles) en
DMF (360 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con
una varilla de agitación magnética. Se añadió gota a gota una
solución de t-butóxido de potasio (366,0 ml,
solución 1M en t-butanol) a lo largo de 1 hora por
medio de un embudo de adición. Se añadió una solución de
tioisocianato de metilo (26,77 g, 366,0 mmoles) en DMF (180 ml) a la
reacción gota a gota a lo largo de 30 minutos. La mezcla de color
pardo rojizo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y luego se añadió gota a
gota una solución de yoduro de metilo (22,7 g, 366,0 mmoles) en DMF
(100 ml) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó vigorosamente
a la temperatura ambiente durante 14 horas. En este momento la
mezcla se diluye con agua para incrementar el volumen de disolvente
cuatro veces. La mezcla se agita vigorosamente a lo largo de 4 horas
y se forma una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se
lava con cantidades copiosas de agua. Luego el sólido se agita en
forma de una suspensión en acetato de etilo y después se recoge por
filtración, se lava con éter etílico, después se seca para
proporcionar un sólido de color blanquecino. El producto era puro
mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%). MS m/z 379,3
(MH)^{+}.
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3
ml, 700 ml) a la metiltiopirimidinona (26,5 g, 70,0 mmoles) en un
matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador de
reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante
se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 14 horas. En
este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba que la
sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se
enfriara a la temperatura ambiente y después se separó el POCl_{3}
a vacío. El residuo se combinó después repetidamente con tolueno y
luego se concentró (4 x50 ml de tolueno) para efectuar la separación
azeotrópica del POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y luego se absorbió sobre polvo de gel de sílice
(30 g). La suspensión resultante se secó a vacío luego se cargó
sobre una columna corta de gel de sílice y se hizo eluir con
MeOH:CHCl_{3} al 2,5%. Las fracciones relativamente no polares
contenían el producto deseado. Estas fracciones fueron concentradas
para proporcionar un aceite de color amarillo/pardo. El producto era
puro mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) y >95% puro mediante
RMN H^{1}. MS m/z 383,7 (MH)^{+}.
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y
monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la
cloropirimidina (20,1 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo
de 1 litro que estaba equipado con un condensador de reflujo y una
varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a
60ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento se
había formado un precipitado de color amarillo y la TLC
(MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia
de partida. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el producto
en forma de un sólido de color tostado con una pureza de >90%
mediante RMN H^{1}. MS m/z 379,3 (MH)^{+}.
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Se añadieron ortoformiato de trimetilo (16,7 g,
16,2 ml, 156,9 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a la
hidrazinopirimidina (19,8 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo
redondo de 1 litro equipado con una varilla de agitación. La mezcla
se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y después se
añadió ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 156,9 mmoles). La
solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16
horas. En este momento se había formado un precipitado de color
amarillo y la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo
completo de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se lavó
con NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad
mínima de CH_{2}Cl_{2} (aprox. 60 ml) y después se añadió éter
etílico (500 ml) gradualmente hasta que se formó un precipitado de
color amarillo/naranja. El sólido se recogió, el producto filtrado
se concentró y se recogió una segunda cosecha de precipitado como en
la etapa anterior, para proporcionar un sólido de color amarillo
claro/blanco. El producto era >95% puro mediante RMN H^{1}. MS
m/z 389 (MH)^{+}.
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Se suspendió el metilsulfuro de
triazolometil-pirimidina (del Ejemplo 64) (11,62 g,
29,92 mmoles) en dioxano (100 ml) y se añadió NaHCO_{3} acuoso 2N
(100 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas y en este
momento el análisis (TLC, MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la
sustancia de partida se había consumido completamente. La mezcla de
reacción se aciduló mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después
se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La
mezcla resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas
nitrógeno durante 2 horas en una campana de humo para separar el gas
metilmercaptano nocivo. Luego la mezcla se concentró hasta una
suspensión acuosa. El sólido se recogió y se enjuagó con agua, luego
con éter, y después se secó a vacío para proporcionar un sólido de
color blanquecino, que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z
359 (MH)^{+}.
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Utilizando los procedimientos de la descripción
general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los
compuestos de las Tablas 2-6.
\newpage
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Los siguientes análisis fueron utilizados para
caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para
inhibir la producción de TNF-\alpha e
IL-1-\beta. El segundo análisis
puede ser utilizado para medir la inhibición de
TNF-\alpha y/o
IL-1-\beta en ratones tras la
administración oral de los compuestos de ensayo. El tercer análisis,
un análisis in vitro de inhibición de la unión de glucagón,
puede ser utilizado para caracterizar la capacidad de los compuestos
de la invención para inhibir la unión de glucagón. El cuarto
análisis, un análisis in vitro de la actividad de inhibición
de la enzima Ciclooxigenasa (COX-1 y
COX-2), puede ser utilizado para caracterizar la
capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la
COX-1 y/o la COX-2. El quinto
análisis, un análisis de inhibición de la quinasa Raf, puede ser
utilizado para caracterizar los compuestos de la invención para
inhibir la fosforilación de MEK por medio de quinasa Raf
activada.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de
ensayo in vitro para inhibir la producción de TNF por los
monocitos activados con lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Se
obtuvieron leucocitos de una fuente residual de nueva aportación (un
subproducto de la retirada de las plaquetas de la sangre) a partir
de un banco de sangre local, y se aislaron las células mononucleares
de sangre periférica (PBMC) mediante centrifugación en gradiente de
densidad sobre Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Los
PBMC fueron suspendidos a 2 x 10^{6}/ml en DMEM suplementado para
que contuviera un 2% de FCS, 10 mM, 0,3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml
de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio
completo). Las células fueron cultivadas en placa en placas para el
cultivo de 96 pocillos, de fondo plano Falcon (200 \mul/pocillo) y
cultivadas durante la noche a 37ºC y con 6% de CO_{2}. Las células
no adherentes fueron separadas lavando con 200 \mul/pocillo de
medio fresco. Los pocillos que contenían las células adherentes
(\sim70% monocitos) fueron rellenados con 100 \mul de medio de
nueva aportación.
Los compuestos de ensayo fueron disueltos en
DMZ. Las soluciones de partida del compuesto fueron preparadas a una
concentración inicial de 10-50 \muM. Las
soluciones de partida fueron diluidas inicialmente a
20-200 \muM en medio completo. Después se
prepararon diluciones seriadas noventa y dos veces de cada compuesto
en medio completo.
Se añadieron 100 microlitros de cada una de las
diluciones de los compuestos de ensayo a pocillos de microtitulación
que contenían los monocitos adherentes y 100 \mul de medio
completo. Los monocitos fueron cultivados con compuestos de ensayo
durante 60 minutos momento en el cual se añadieron a cada pocillo 25
\mul de medio completo conteniendo 30 ng/ml de lipopolisacárido de
E. coli K532. Las células fueron cultivadas 4 horas más. Los
sobrenadantes de cultivo fueron separados después y se cuantificó la
presencia de TNF en los sobrenadantes utilizando un ELISA.
Se recubrieron durante la noche (4ºC) placas
para ELISA Corning High Binding de 96 pocillos de fondo plano con
150 \mul/pocillo de MAb anti-TNF humano murino de
3 \mug/ml (R&D Systems \alm{1}MAB210). Los pocillos fueron
bloqueados después durante 1 hora a la temperatura ambiente con 200
\mul/pocillo de tampón para ELISA libre de CaCl_{2} suplementado
para que contuviera 20 mg/ml de BSA (tampón para ELISA
normalizado:20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM,
pH 7,4). Las placas fueron lavadas y rellenadas con 100 \mul de
sobrenadantes de ensayo (diluido 1:3) o patrones. Los patrones
consistían en once diluciones seriadas 1,5 veces de una solución de
partida de TNF humano recombinante de 1 ng/ml (R&D Systems). Las
placas fueron incubadas a la temperatura ambiente durante 1 hora en
un agitador orbital (300 rpm), lavadas y rellenadas con 100
\mul/pocillo de anti-TNF-\alpha
humano de cabra de 0,5 \mug/ml (R&D Systems
\alm{1}AB-210-NA) biotinilado a
una razón 4:1. Las placas fueron incubadas durante 40 minutos,
lavadas y rellenadas con 100 \mul/pocillo de estreptavidina
conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch
\alm{1}016-050-084) a 0,02
\mug/ml. Las placas fueron incubadas 30 minutos, lavadas y
rellenadas con 200 \mul/pocillo de fosfato de
p-nitrofenilo de 1 mg/ml. Al cabo de 30 minutos, las
placas fueron leídas a 405 nm en un lector de placa a
V_{max}.
Los datos de la curva patrón fueron ajustados a
un polinomio de segundo orden y las concentraciones de
TNF-\alpha desconocidas determinadas a partir de
su DO resolviendo esta ecuación para la concentración. Después se
trazaron las concentraciones de TNF vs. concentración de compuesto
de ensayo utilizando un polinomio de segundo orden. Luego se utilizó
esta ecuación para calcular la concentración de los compuestos de
ensayo que causaban una reducción del 50% en la producción de
TNF.
También se puede demostrar que los compuestos de
la invención inhiben la liberación de IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8 inducida por los LPS
de monocitos midiendo las concentraciones de
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 mediante métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica. De una manera similar al análisis descrito
antes que implicaba la liberación de TNF-\alpha
inducida por los LPS a partir de los monocitos, también se puede
demostrar que los compuestos de esta invención inhiben la liberación
de IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 inducida por LPS a partir de monocitos midiendo
las concentraciones de IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica. De ese modo, los
compuestos de la invención pueden disminuir niveles elevados de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, e IL-8. La reducción de los
niveles elevados de estas citoquinas inflamatorias a niveles basales
o más bajos es favorable en el control, la ralentización del
progreso, y el alivio de muchos estados de enfermedad. Todos los
compuestos son útiles en los métodos de tratamiento de estados de
enfermedad en los que TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6, e
IL-8 juegan un papel en el sentido amplio de la
definición de las enfermedades mediadas por
TNF-\alpha descritas aquí.
Las células THP1 son resuspendidas en medio para
THP1 de nueva aportación (RPMI 1640, FBS inactivado por calor al
10%, 1XPGS, 1XNEAA, más \betaME 30 \muM) a una concentración de
1E6/ml. Se cultivan en placa 100 microlitros de células por pocillo
en un cultivo de tejidos de 96 pocillos de poliestireno. Se prepara
un microgramo por ml de LPS bacteriano en medio para THP1 y se
transfiere a los pocillos. Los compuestos de ensayo se disuelven en
DMSO al 100% y se diluyen seriadamente 3 veces en una placa de
microtitulación de 96 pocillos de polipropileno (placa de fármaco).
Los pocillos de control HI y de control LO contienen solamente DMSO.
Se transfiere un microlitro de compuesto de ensayo desde la placa de
fármaco seguido de 10 \mul de LPS a la placa con células. Las
células tratadas son inducidas a sintetizar y secretar
TNF-\alpha a 37ºC durante 3 horas. Se transfieren
40 microlitros de medio acondicionado a una placa de polipropileno
de 96 pocillos conteniendo 110 \mul de tampón ECL
(Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, Tween 20 al
0,05%, NaN_{3} al 0,05% y FBS al 1%) suplementado con Ab
monoclonal MAB610 0,44 nM (R&D Systems), Ab policlonal AF210NA
rutenilado 0,34 nM (R&D Systems) y Dynabeads M280
anti-ratón de oveja de 44 \mug/ml (Dynal). Al cabo
de 2 horas de incubación a la temperatura ambiente con sacudimiento,
la reacción se lee en el ECL M8 Instrument (IGEN Inc.). Se aplica un
voltaje pequeño a los complejos inmunes de
TNF-\alpha rutenilados, que en presencia de TPA
(el componente activo en Origlo), produce una reacción redox cíclica
generando luz a 620 nM. La cantidad de TNF-\alpha
secretada en presencia de compuesto en comparación con aquella en
presencia de vehículo de DMSO solo (control HI) se calcula
utilizando la fórmula: % control (POC) = (cpd - LO media)/(HI media
- LO media)^{\text{*}}100. Los datos (constan de POC y
concentración de inhibidor en \muM) se ajustan a una ecuación de
4 parámetros (y = A + (B-A)/(1+((x/C)^D))), donde A
es el valor de y mínimo (POC), B es la y máxima (POC), C es la x
(concentración de cpd) en el punto de la infección y D es el factor
de la pendiente) utilizando el algoritmo de regresión no lineal de
Levenburg-Marquardt.
Los siguientes compuestos muestran actividades
en el análisis de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS)
con valores de CI_{50} de 20 \muM o menos:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi
na;
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2
metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4
triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4
piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos muestran actividades
en el análisis de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS)
con valores de CI_{50} de 5 \muM o menos:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2
metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4
triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4
piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
Se administran dosis a ratones DBA/1LCJ macho
con vehículo o compuesto de ensayo en un vehículo (constando el
vehículo de tragacanto al 0,5% en HCl 0,03 N) 30 minutos antes de la
inyección de lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V.). Noventa minutos
después de la inyección de LPS, se recogió sangre y se analizaron
los niveles de TNF-\alpha en suero mediante
ELISA.
Se puede demostrar que los compuestos de la
invención tienen propiedades antiinflamatorias en modelos animales e
inflamación, incluyendo el edema de pata por carragenano, la
artritis inducida por colágeno y la artritis por coadyuvante, tales
como el modelo de edema en pata por carragenano (C.A. Winter y col.
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol. 111, pág. 544; K.F. Swingle,
en R.A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds., Antiinflamatory Agents,
Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic,
New York, 1974, pág. 33) y la artritis inducida por colágeno (D.E.
Trentham y col. J. Exp. Med. (1977) vol. 146, pag. 857; J.S.
Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, pág. 666).
El análisis se describe en WO 97/16442, que se
incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Los reactivos pueden ser preparados como sigue:
(a) preparar o-fenantrolina 1M de nueva aportación
(Aldrich) (198,2 mg/ml etanol); (b) preparar DTT 0,5 M de nueva
aportación (Sigma); (c) Protease Inhibitor Mix (1000X); 5 mg
leupeptina, 10 mg benzamidina, 40 mg bacitracina y 5 mg inhibidor de
tripsina de soja por ml de DMSO y almacenar alícuotas a -20ºC; (d)
glucagón humano 250 \muM (Península): solubilizar vial 0,5 mg en
575 \mul de ácido acético 0,1N (1 \mul rinde una concentración
final 1 \muM en el análisis para la unión no específica) y
almacenar en alícuotas a -20ºC; (e) Tampón de Análisis. Tris 20 mM
(pH 7,8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón
de Análisis con BSA al 0,1% (para la dilución de la marca solamente;
0,01% final en el análisis): 10 \mul de BSA al 10% (inactivado con
calor) y 990 \mul de Tampón de Análisis, (g)
Glucagón-I^{125} (NEN, grado receptor, 2200
Ci/mmol): diluir a 50.000 cpm/25 \mul en tampón de análisis con
BSA (concentración final aproximadamente 50 pM en el análisis).
1. Separar el medio del matraz confluente
después enjuagar una vez cada uno con PBS (libre de Ca, Mg) y
Enzyme-free Dissociation Fluid (Specialty Media,
Inc.).
2. Añadir 10 ml de Enzyme-free
Dissoc. Fluid y mantener durante aproximadamente 4 minutos a
37ºC.
3. Golpear suavemente el producto triturado
libre de células, tomar alícuotas para el recuento y centrifugar el
resto durante 5 minutos a 1000 rpm.
4. Resuspender el sedimento en Assay Buffer a
75000 células por 100 \mul.
Se pueden utilizar preparaciones de membrana de
células CHO/hGLUR en lugar de células completas en el mismo volumen
de análisis. La concentración de proteína final de una preparación
de membrana se determina en una base por lotes.
La determinación de la inhibición de la unión de
glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la unión de
glucagón-I^{125} en presencia de los compuestos de
Fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto/Vehículo | Glucagón 250 \muM | Glucagón-I^{125} | Células CHO/hGLUR | |
Unión total | - / 5 \mul | - | 25 \mul | 100 \mul |
+ Compuesto | 5 \mul / - | - | 25 \mul | 100 \mul |
Unión no específica | - / 5 \mul | 1 \mul | 25 \mul | 100 \mul |
La mezcla se incuba durante 60 minutos a 22ºC en
un aparato de sacudimiento a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre
Filtermat GF/C previamente empapada (polietilenimina al 0,5% (PEI))
utilizando un Innotech Harvester o Tomtec Harvester con cuatro
lavados de tampón Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). La
radiactividad de los filtros se determina mediante un contador de
centelleo gamma.
De este modo, se puede demostrar que los
compuestos de la invención inhiben la unión del glucagón a los
receptores del glucagón.
La línea celular de leucemia monocítica humana,
THP-1, diferenciada mediante la exposición a ésteres
de forbol expresa solamente COX-1; la línea celular
de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente
COX-2. Las células THP-1 son
cultivadas rutinariamente en medio RPMI completo suplementado con
FBS al 10% y las células de osteosarcoma humano (HOSC) son
cultivadas en medio esencial mínimo suplementado con suero bovino
fetal al 10% (MEM-FEBS10%); todas las incubaciones
celulares son a 37ºC en un entorno humidificado conteniendo
CO_{2} al 5%.
CO_{2} al 5%.
En la preparación del análisis de
COX-1, se hacen crecer las células
THP-1 hasta la confluencia, se separan 1:3 en RPMI
conteniendo FBS al 2% y 12-miristato
13-acetato de forbol 10 mM (TPA), y se incuban
durante 48 horas en un aparato de sacudimiento para evitar la
adherencia. Las células son sedimentadas y resuspendidas en Solución
Salina Tamponada de Hank (HBS) a una concentración de 2,5 x 10^{6}
células/ml y cultivadas en placa en placas de cultivo de 96 pocillos
a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Los compuestos de ensayo
se diluyen en HBS y se añaden a la concentración final deseada y las
células se incuban durante 4 horas más. Se añade ácido araquidónico
a una concentración final de 30 mM, las células se incuban durante
20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se
describe más abajo.
Para el análisis de COX-2, las
HOSC subconfluentes son tratadas con tripsina y resuspendidas a 3 x
10^{6} células/ml en MEM-FEBS conteniendo 1 ng de
IL-1b humana/ml, cultivadas en placas para el
cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 3 x 10^{4}
células por pocillo, incubadas en un aparato de sacudimiento durante
1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido de una
incubación estática adicional de 2 horas para permitir la
adherencia. El medio es remplazado después con MEM conteniendo FEBS
al 2% (MEM-FEBS al 2%) y 1 ng de
IL-1b humana/ml, y las células son incubadas durante
18-22 horas. Tras la reposición del medio con 190 ml
de MEM, se añaden 10 ml de compuesto de ensayo diluido en HBS para
lograr la concentración deseada y las células se incuban durante 4
horas. Los sobrenadantes se separan y se remplazan por MEM
conteniendo ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante
20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se
describe más abajo.
Tras la incubación con ácido araquidónico, las
reacciones se detienen mediante la adición de HCl 1N, seguido de
neutralización con NaOH 1N y centrifugación para sedimentar los
restos celulares. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en
sobrenadantes de células tanto HOSC como THP-1 se
determina midiendo la concentración de PGE_{2} utilizando un ELISA
asequible comercialmente (Neogen \alm{1}404110). Se utiliza una
curva patrón de PGE_{2} para la calibración, y se incluyen
inhibidores de COX-1 y COX-2
asequibles comercialmente como controles patrón.
Se mide la actividad quinasa Raf in vitro
mediante el grado de fosforilación de la MEK sustrato (quinasa
Map/
quinasa ERK) mediante la quinasa Raf activada, como se describe en GB 1.238.959 (incorporada aquí como referencia en su totalidad). La MEK fosforilada es atrapada sobre un filtro y la incorporación del fosfato radiomarcado es cuantificada mediante recuento de centelleo.
quinasa ERK) mediante la quinasa Raf activada, como se describe en GB 1.238.959 (incorporada aquí como referencia en su totalidad). La MEK fosforilada es atrapada sobre un filtro y la incorporación del fosfato radiomarcado es cuantificada mediante recuento de centelleo.
La Raf Activada es producida mediante
transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf
marcada con el epítopo "Glu-Glu",
val^{12}-H-Ras, y Lck. El epítopo
"Glu-Glu",
Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu,
fue fusionado al extremo carboxi de c-Raf
completo.
MEK catalíticamente inactiva (mutación
K97A) es producida en células Sf9 transfectadas con un baculovirus
que expresa MEK1 K97A marcada con el epítopo
"Glu-Glu" en el extremo c.
El anticuerpo
anti-Glu-Glu'' fue purificado a
partir de las células desarrolladas descritas en: Grussenmeyer, y
col., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. págs.
7952-7954, 1985.
\newpage
Tampón de la columna: Tris 20 mM pH=8,
NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM,
AEBSF 0,4 mM, n-octilglucopiranosido al 0,1%, ácido
ocadeico 1 nM, y 10 \mug/ml de cada uno de benzamidina,
leupeptina, pepstatina, y aprotinina.
5x Tampón de reacción: HEPES 125 mM pH=8,
MgCl_{2} 25 mM, EDTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 5 mM, BSA de 100
\mug/ml.
Tampón de dilución de enzima: HEPES 25 mM
pH=8, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, BSA de 400 \mug/ml.
Solución de parada: EDTA 100 mM,
pirofosfato de sodio 80 mM.
Placas del filtro: Multitamiz de Milipore
\alm{1}SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Purificación de proteína: Se infectaron
células Sf9 con baculovirus y se hicieron crecer como describen
Williams y col., Proceedings of the National Academy of Science,
U.S.A. págs. 2922-2926, 1992. Todas las etapas
posteriores fueron realizadas sobre hielo a 4ºC. Las células fueron
sedimentadas y sometidas a lisis mediante sonicación en tampón de la
columna. Los productos lisados fueron centrifugados a 17.000xg
durante 20 minutos, seguido de filtración en 0,22 \mum. Las
proteínas marcadas con el epítopo fueron purificadas mediante
cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind Plus a la cual
se había acoplado el anticuerpo "Glu-Glu". Las
proteínas fueron cargadas sobre la columna seguido de lavados
sucesivos con dos veces el volumen de la columna de tampón de la
columna, y se hicieron eluir con 50 \mug/ml de
Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu
en tampón de la columna.
Análisis de la quinasa Raf: Los
compuestos de ensayo fueron evaluados utilizando diez diluciones
seriadas tres veces partiendo a 10-100 \muM. Se
añadieron 10 \mul del inhibidor del ensayo o control, disueltos en
DMSO al 10% a la placa de análisis seguido de la adición de 30
\mul de la mezcla que contenía 10 \mul de 5x tampón de reacción,
P^{33}-\gamma-ATP 1 mM (20
\muCi/ml), 0,5 \mul de MEK (2,5 mg/ml), 1 \mul de
\beta-mercaptoetanol 50 mM. La reacción se inició
mediante la adición de 10 \mul de tampón de dilución de enzima
conteniendo DTT 1 mM y una cantidad de Raf activada que produce una
cinética lineal a lo largo del transcurso del tiempo de reacción.
La reacción se mezcló y se incubó a la temperatura ambiente durante
90 minutos y se detuvo mediante la adición de 50 \mul de solución
de parada. Se transfirieron alícuotas de 90 \mul de esta solución
de parada sobre placas de filtro de microtitulación de celulosa
GFP-30 (Polyfiltronics), las placas del filtro se
lavaron en cuatro volúmenes de pocillo de ácido fosfórico al 5%, se
dejaron secar, y después se rellenaron con 25 \mul de cóctel de
centelleo. Las placas se sometieron a recuento para la emisión gamma
P^{33} utilizando un TopCount Scintillation Reader.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
o una composición farmacéutica de los mismos son útiles para el
tratamiento de la artritis reumatoide; la enfermedad de Paget; la
osteoporosis; el mieloma múltiple; la uveititis; la leucemia
mielógena aguda y crónica; la destrucción de las células \beta
pancreáticas; la osteoartritis; la espondilitis reumatoide; la
artritis gotosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; el
síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la
enfermedad de Crohn; la rinitis alérgica; la colitis ulcerativa; la
anafilaxis; la dermatitis de contacto; el asma; la degeneración de
la musculatura; la caquexia; el síndrome de Reiter; la diabetes de
tipo I y tipo II; las enfermedades de resorción de hueso; la
reacción injerto contra huésped; la lesión por isquemia-
reperfusión; la aterosclerosis; el trauma cerebral; la enfermedad de
Alzhemier; la apoplejía; el infarto de miocardio; la esclerosis
múltiple; la malaria cerebral; la sepsis; el choque séptico; el
síndrome de choque tóxico; la fiebre, y las mialgias debidas a
infección. El HIV-1, HIV-2,
HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza,
adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1,
HSV-2), y el herpes zoster, todos los cuales son
sensibles a la inhibición del TNF-\alpha y/o
IL-1 o al antagonismo del glucagón, también serán
afectados positivamente por los compuestos y métodos de la
invención.
invención.
Los compuestos de la presente invención también
poseen características oncolíticas y pueden ser útiles para el
tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención
pueden bloquear también la transducción de la señal por estímulos
mitogénicos extracelulares y oncoproteínas por medio de la
inhibición de la quinasa Raf. De este modo los compuestos de la
presente invención, una sal farmacéutica de los mismos, o una
composición farmacéutica de cualquiera, también puede ser útil en el
tratamiento de cánceres que están mediados por Raf y proteínas
inducibles por Raf, tales como los cánceres en los cuales está
implicada la quinasa Raf mediante la sobreexpresión y los cánceres
que implican la sobreexpresión de los activadores aguas arriba de
Raf o de los oncogenes activados por Raf. Los ejemplos de los
cánceres en los que está implicada la quinasa Raf por sobreexpresión
se incluyen los cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema
linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma
histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células
pequeñas y similares. Entre los ejemplos de los cánceres que
implican la sobreexpresión de activadores aguas arriba de Raf o de
los oncogenes activados por Raf, se incluyen el carcinoma
pancreático, el carcinoma de mama y similares.
Los compuestos de la presente invención también
pueden poseer propiedades analgésicas y pueden ser útiles para el
tratamiento de los trastornos por dolor, tales como la hiperalgesia
debida a IL-1 excesiva. Los compuestos de la
presente invención también pueden evitar la producción
prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta del
ácido araquidónico/prostaglandinas humana, incluyendo la
ciclooxigenasa (WO 96/03387).
\newpage
Debido a su capacidad para disminuir la
concentración de TNF-\alpha e IL-1
o de inhibir la unión del glucagón a su receptor, los compuestos de
la invención también son herramientas de investigación útiles para
estudiar la fisiología asociada con estos efectos bloqueadores.
Los usos de la invención comprenden la
preparación de un medicamento para administrar una dosis eficaz de
un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una
composición farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un
animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano)
que necesite una reducción del nivel de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, y/o IL-8 y/o la reducción de
los niveles de glucosa en plasma y/o cuyo sujeto puede estar
padeciendo artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis;
mieloma múltiple; uveititis; leucemia mielógena aguda y crónica;
destrucción de las células \beta pancreáticas; osteoartritis;
espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria
del intestino; síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS);
psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis
ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración
de la musculatura; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I
y tipo II; enfermedades de resorción de hueso; reacción injerto
contra huésped; lesión por isquemia-reperfusión;
aterosclerosis; trauma cerebral; enfermedad de Alzhemier; apoplejía;
infarto de miocardio; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis;
choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias
debidas a infección, o cuyo sujeto está infectado por
HIV-1, HIV-2, HIV-3,
citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes
(incluyendo HSV-1, HSV-2), o el
herpes zoster.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso
de un compuesto de la invención, o las sales farmacéuticamente del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
bien de un estado de enfermedad mediado por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, y/o IL-8 mediado aguda o
crónicamente, incluyendo las descritas previamente. Los compuestos
de la presente también son útiles en la fabricación de un
medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención
también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar
o evitar la transducción de la señal por estímulos mitogénicos
extracelulares y oncoproteínas por medio de la inhibición de la
quinasa Raf. Asimismo, los compuestos de esta invención son útiles
en la fabricación de un medicamento analgésico y un medicamento para
el tratamiento de los trastornos con dolor, tales como la
hiperalgesia. Los compuestos de la presente invención también son
útiles en la fabricación de un medicamento para evitar la producción
de prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta del
ácido araquidónico/prostaglandina humana.
Un uso adicional de la invención comprende la
preparación de un medicamento para la dosificación de un compuesto
de la invención, una sal farmacéutica del mimo, o una composición
farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un animal,
preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que
necesite tratamiento de uno o varios cánceres que estén mediados por
Raf, proteínas inducibles por Raf y/o activadores de Raf u oncogenes
activados por Raf, y/o cuyo sujeto puede estar padeciendo cánceres
de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y
estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón,
cánceres de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático,
carcinoma de mama y similares. Adicionalmente, los compuestos de
esta invención pueden ser útiles en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de cánceres, tales como cánceres de cerebro,
laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago,
incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres
de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de
mama y similares.
En otro aspecto más, esta invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende una cantidad reductora de
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, y/o IL-8 eficaz y/o una
cantidad supresora de tumores eficaz de un compuesto de la invención
y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y si se desea
otros ingredientes activos. Los compuestos de la invención son
administrados mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en
forma de una composición farmacéutica adaptada a semejante ruta, y
a una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Las dosis
terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención
requeridas para detener el progreso o evitar la lesión tisular
asociada con la enfermedad son fácilmente averiguadas por un experto
normal en la técnica utilizando métodos normalizados.
Para el tratamiento de las enfermedades mediadas
por TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, e IL-8, el cáncer, y/o la
hiperglicemia, los compuestos de la presente invención pueden ser
administrados oralmente, parenteralmente, mediante pulverización por
inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de
dosificación conteniendo portadores, coadyuvantes, y vehículos
farmacéuticamente aceptables convencionales. En el término
parenteral según se utiliza aquí se incluye subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o
intraperitonealmente.
Se pretende aquí que el "tratamiento de las
enfermedades y trastornos" también incluya la administración
profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica
del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto
(es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, muy
preferiblemente un humano) que se cree que necesita un tratamiento
preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y
similares.
El régimen de dosificación para tratar las
enfermedades mediadas por TNF-\alpha,
IL-1, IL-6, e IL-8,
el cáncer, y/o la hiperglicemia con los compuestos de esta invención
y/o las composiciones de esta invención se basa en una variedad de
factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el
sexo, el estado médico del paciente, la gravedad de la afección, la
ruta de administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el
régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser
determinado rutinariamente utilizando métodos normalizados. Los
niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg
por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos
de uso descritos aquí.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención pueden ser transformados según los métodos convencionales
de la farmacia para producir agentes medicinales para la
administración a pacientes, incluyendo humanos y otros
mamíferos.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de una cápsula,
una tableta, una suspensión, o un líquido. La composición
farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de
dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo.
Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente
activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5
a 150 mg. La dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero
puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de
otros factores, pero, una vez más, puede ser determinada utilizando
métodos rutinarios.
El ingrediente activo también puede ser
administrado mediante un inyectable como composición con portadores
adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen
de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más
preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
En las preparaciones inyectables, tales como las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser
formuladas según los métodos conocidos se utilizan agentes
dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una
solución en 1,3-butanodiol. Entre estos vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de
Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean
convencionalmente aceites fijados estériles como disolvente o medio
de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite
fijado blando, incluyendo mono- o di-glicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico
encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que sean sólidos a la temperatura normal pero
líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo
de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrado
de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para la
administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del
0,01% al 10% p/p, v.g. del 1% al 2% en peso de la formulación,
aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente
no más del 5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la
formulación.
Entre las formulaciones adecuadas para la
administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas adecuadas para la penetración a través
de la piel (v.g. linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y
gotas adecuadas para la administración al ojo, el oído, o la
nariz.
Para la administración, los compuestos de esta
invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes
apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos
pueden ser mezclados con lactosa, sacarosa, polvo de almidón,
ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco,
estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de
ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y formado
en tabletas o encapsulado para la administración convencional.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser
disueltos en solución salina, agua, polietilenglicol,
propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite
de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o
diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son
bien conocidos en la técnica farmacéutica. En el portador o
diluyente se puede incluir material retardado en el tiempo, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una
cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
elaboradas en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o
supositorios) o en forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones, o
emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden se sometidas a
operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización
y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
tampones, etc.
Entre las formas de dosificación sólidas para la
administración oral se pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte
tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación
también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias
adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las
cápsulas, tabletas, y píldoras, las formas de dosificación también
pueden comprender agentes tamponadores. Las tabletas y píldoras
pueden ser preparadas adicionalmente con cubiertas entéricas.
Entre las formas de dosificación líquidas para
la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica,
tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender
coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes,
aromatizantes, y perfumantes.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto son
capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de
mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos
pueden ser obtenidos mediante resolución de las mezclas racémicas
según los procedimientos convencionales, v.g., mediante la formación
de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o
base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son
el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la
mezcla de diastereoisómeros mediante recristalización seguido de
liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales.
Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos
implica el uso de una cromatografía en columna quiral seleccionada
óptimamente para maximizar la separación de enantiómeros. Otro
método disponible más implica la síntesis de moléculas
diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de
la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o
un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados
pueden ser separados mediante medios convencionales tales como la
cromatografía, la destilación, la cristalización o la sublimación, y
después hidrolizados para liberar el compuesto enantioméricamente
puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden ser
obtenidos igualmente utilizando sustancias de partida activas. Estos
isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, o
un éster o una sal.
Del mismo modo, los compuestos de esta invención
pueden existir en forma de isómeros, esto es compuestos de la misma
fórmula molecular pero en los que los átomos, uno respecto del otro,
se disponen de manera diferente. En particular, los sustituyentes
alquileno de los compuestos de esta invención, se disponen
normalmente y preferiblemente y se insertan en las moléculas como se
indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, siendo
leídos de izquierda a derecha. No obstante, en ciertos casos, un
experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos
de esta invención en los que estos sustituyente tienen una
orientación invertida en relación con los otros átomos de la
molécula. Esto es, el sustituyente que se va a insertar puede ser el
mismo indicado antes excepto que es insertado en la molécula en la
orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que estas
formas isoméricas de los compuestos de esta invención deben ser
consideradas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Entre las sales se incluyen, pero no están limitadas a,
las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y
undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino
pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo
inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo como
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en aceite son obtenidos de ese modo.
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en aceite son obtenidos de ese modo.
Entre los ejemplos de los ácidos que se pueden
emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos
tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido
cítrico. Entre otros ejemplos se incluyen sales con metales
alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio,
calcio o magnesio o con bases orgánicas.
También están abarcados en el alcance en la
presente invención los ésteres farmacéuticamente aceptables de un
ácido carboxílico o un grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un
éster metabólicamente lábil o una forma profármaco de un compuesto
de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es aquél que puede
producir, por ejemplo, un incremento en los niveles en sangre y
prolongar la eficacia de la correspondiente forma no esterificada
del compuesto. Una forma profármaco es aquella que no es una forma
activa de la molécula según se administra pero se vuelve
terapéuticamente activa después de cierta actividad in vivo o
biotransformación, tal como el metabolismo, por ejemplo, escisión
enzimática o hidrolítica. Para un estudio general de los profármacos
que implican ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews
165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre
los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado se incluyen una
variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo,
etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por
ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y
alquilcarbonil-oxialquilo (por ejemplo,
pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas en forma de
derivados arilcarboniloximetilo sustituidos que son escindidos por
esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído
(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que
contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y
similares, han sido enmascarados con grupo
N-aciloximetilo (Bungaard Design of Prodrugs,
Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados en forma
de ésteres y éteres. En EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) se
describen profármacos de ácido hidroxámico con una base de Mannich,
su preparación y su uso. Entre los ésteres de un compuesto de esta
invención, se pueden incluir, por ejemplo, los ésteres metílicos,
etílicos, propílicos, y butílicos, así como otros ésteres adecuados
formados entre un radical ácido y un radical que contiene hidroxilo.
Entre los ésteres metabólicamente lábiles, se pueden incluir, por
ejemplo, metoximetílico, etoximetílico, isopropoximetílico,
\alpha-metoxietílico, grupos como
\alpha-(alquil(C_{1}-C_{4})oxi)etilo;
por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo,
etc.; grupos
2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
tales como
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo,
etc.; grupos
alquil(C_{1}-C_{3})tiometilo, por
ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.;
grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo,
\alpha-acetoximetilo, etc.;
etoxicarbonil-1-metilo; o grupos
metilo sustituidos con aciloxi en \alpha, por ejemplo
\alpha-acetoxietilo.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden existir en forma de sólidos cristalinos que pueden ser
cristalizados en disolventes comunes tales como etanol,
N,N-dimetilformamida, agua, o similares. De este
modo, las formas cristalinas de los compuestos de la invención
pueden existir en forma de solvatos y/o hidratos de los compuestos
de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se debe
considerar del mismo modo que todas estas formas caen dentro del
alcance de la invención.
Si bien los compuestos de la invención pueden
ser administrados en forma de un único agente farmacéutico activo,
también pueden ser utilizados combinados con uno o más compuestos de
la invención u otros agentes. Cuando van a ser administrados en
forma combinada, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como
composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o en
momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden ser
administrados en forma de una única composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la
invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos
descritos. Se pretende que las variaciones y los cambios que son
obvios para un experto en la técnica estén dentro del alcance y la
naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
X es C-R_{2} o N;
cada uno de R_{1} y R_{2} es
independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número
total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
en R_{1} y R_{2} sea 0-3;
U, V y W son cada uno independientemente
C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es
C-R_{6};
cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo,
haloalcoxi, hidroxi o ciano;
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio
o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo
y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21},
-O-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(6) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO_{3}H o
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo
o cicloalquilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo,
heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo;
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino,
N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino,
aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o halo y (b) un radical aralcoxi,
arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo,
heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo,
alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
ciano, halo, azido, alquilo o haloalquilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo,
alquilo o haloalquilo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales
arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29},
-O-C(O)-R_{29},
-O-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30};
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30}
o
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32};
o
(6) -NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(O)-R_{29},
-NR_{33}-C(O)-OR_{30},
-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}
o
-NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de
R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical aralcoxi,
arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o
haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo,
alquilo o haloalquilo;
\newpage
cada R_{29} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde
los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3
radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde
los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino,
alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o
haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3
radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con
un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la Reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
X es C-R_{2} o N;
cada uno de R_{1} y R_{2} es
independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número
total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo
en R_{1} y R_{2} sea 0-3;
U, V y W son cada uno independientemente
C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es
C-R_{6};
cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1 a 3 radicales halo,
haloalcoxi C_{1}-C_{4} de 1 a 3 radicales halo,
hidroxi o ciano;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente por (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
\newpage
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21},
-O-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20},
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21},
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(6) radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20},
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H
o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo,
heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} o alquinilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino,
aminocarbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo
o halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})-amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})-amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales
arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29},
-O-C(O)-R_{29},
-O-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30};
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30}
o
-S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32};
o
(6) -NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(O)-R_{29},
-NR_{33}-C(O)-OR_{30},
-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}
o
-NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de
R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4} o alquinilo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano o halo, y (b) un radical
aril(C_{1}-C_{4})alcoxi,
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
cada R_{29} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{30};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo,
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo,
heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo,
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})-amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo; y
donde el heterociclilo es un radical de un
sistema anular heterocíclico saturado monocíclico o bicíclico que
tiene 5-8 miembros por anillo, donde
1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno,
azufre o nitrógeno, que está opcionalmente parcialmente insaturado o
fusionado con benzo y opcionalmente sustituido con
1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical
fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema anular
heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene
5-6 miembros anulares por anillo, donde
1-3 miembros anulares son heteroátomos de oxígeno,
azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo o
fusionado con carbocíclico C_{3}-C_{4}
saturado.
3. El compuesto de la Reivindicación 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente por (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno o radical halo;
(2) radical
-C(O)-R_{20},
-C(O)-OR_{21},
-C(O)-NR_{5}R_{21} o
-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21},
-O-C(O)-R_{21} o
-O-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o (5)
radical -NR_{5}R_{21},
-NR_{22}-C(O)-R_{21},
-NR_{22}-C(O)-OR_{20} o
-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})-amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H
o halo; o
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{2} o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales cicloalquilo,
fenilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})-amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales
halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4},
arilalquil(C_{1}-C_{4})tio,
arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o
heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo
y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil-(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
acetamido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})- amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales
halo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales
arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos
opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4} o halo, y (b) un radical
heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales
heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente
con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})-amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales
halo;
cada R_{29} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{30};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{1} es -Z-Y o -Y; siempre
que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterociclilo en R_{1} sea 0-2;
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales
halo, alquil(C_{1}-C_{4})tio,
amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino o
haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3
radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a)
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y los radicales
arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical
-C(O)-R_{20} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o
-NR_{22}-C(O)-R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo;
o
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{2} o
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo,
heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos
opcionalmente con 1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})-amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo
o halo y (b) un radical cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
donde los radicales cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo,
alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo,
donde los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con 1-2 radicales
(1) R_{40};
(2) halo o ciano; o
(3)
-C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39},
-SR_{39}, -S(O)-R_{40},
-S(O)_{2}-R_{40},
-S(O)_{2}-NR_{41}R_{42},
-NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{40};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{41} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{42} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o radical alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o
trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{33} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo; y
donde el heterociclilo es un radical de un
sistema anular heterocíclico saturado monocíclico que tiene
5-6 miembros por anillo, donde 1-3
miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno,
que está opcionalmente fusionado con benzo y opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es
un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un
sistema anular heterocíclico aromático monocíclico que tiene
5-6 miembros anulares, donde 1-3
miembros anulares son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno,
que está opcionalmente fusionado con benzo o fusionado con
carbocíclico C_{3}-C_{4} saturado.
\newpage
5. El compuesto de la Reivindicación 4 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o
trifluorometilo;
cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, -OCF_{3} o
hidroxi;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a)
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y
(b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o
heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})-amino,
acetamido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un radical
hidrógeno,-OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-3 radicales halo; o
(3) radical fenilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3
radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o
trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o
trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales (1)
R_{40}; (2) halo o ciano; o
(3)
-C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39},
-SR_{39}, -S(O)-R_{40},
-S(O)_{2}-R_{40},
-S(O)_{2}-NR_{41}R_{42},
-NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39};
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales (1)
R_{30}; (2) halo o ciano; o (3)
-C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39},
-SR_{39}, -NR_{41}R_{42} o
-NR_{33}-C(O)-R_{39};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y
heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2
radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi,
metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{40};
cada R_{41} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{42} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
donde el heterociclilo es un radical de un
sistema anular heterocíclico saturado monocíclico que tiene
5-6 miembros por anillo, donde 1-2
miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno,
que está opcionalmente fusionado con benzo y opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es
un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un
sistema anular heterocíclico aromático monocíclico que tiene
5-6 miembros anulares, donde 1-2
miembros anulares son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno,
que está opcionalmente fusionado con benzo.
6. El compuesto de la Reivindicación 5 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o
trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente por (a)
1-2 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o
alquil(C_{1}-C_{2})tio, y (b) un
radical heterociclilo o arilo; o
(2) radical heterociclilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4}, arilalquilo
C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2};
donde los radicales arilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})-amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un radical
hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21} o -NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es independientemente un radical
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino,
t-butoxicarbonilamino,
N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino,
aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio,
metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o
trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un fenilo, naftilo, furilo, tienilo,
benzofurilo o benzotienilo opcionalmente sustituido con
1-2 radicales metilo, amino, dimetilamino,
acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical
4-piridilo, 4-pirimidilo,
4-quinolinilo,
7-imidazo[4,5-b]piridinilo,
8-quinazolinilo, 6-(1H)-purinilo o
4-imidazolilo sustituido opcionalmente con un
radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano,
metoxi, metilo o trifluorometilo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno;
cada R_{6} es independientemente un radical
hidrógeno, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi o metoxi,
y (b) un radical heterociclilo o fenilo; o
(2) radical heterociclilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilmetilo; y donde los radicales
fenilo están sustituidos opcionalmente con 1-2
radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2},
alquil(C_{1}-C_{2})-tio,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o
trifluorometilo;
cada R_{5} es un radical hidrógeno o
metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a)
1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino o
hidroxi, y (b) un radical fenilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino,
hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20}; y
R_{12} es un radical
4-piridilo o 4-pirimidilo sustituido
opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido,
hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
8. El compuesto de la Reivindicación 4 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o
trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a)
1-2 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical
heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o
heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})-amino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y donde los
radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con
1-3 radicales amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo,
alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical
-C(O)-R_{20} o
-C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21},
-S(O)-R_{20},
-S(O)_{2}-R_{20} o
-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o
-NR_{22}-C(O)-R_{21};
cada R_{5} es un radical hidrógeno o
metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})-amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}; o
(2) radical trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{20};
R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3) -C(O)-R_{30},
-C(O)-OR_{29},
-C(O)-NR_{31}R_{32} o
-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29},
-S(O)-R_{30},
-S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a)
1-2 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{2}, y (b) un radical arilo o
heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo; o
(2) radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente un radical
hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un
radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo
están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente con 1-2 radicales amino,
alquil(C_{1}-C_{2})amino,
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{5})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de la Reivindicación 8 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, metilo, halo,
ciano, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo
sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3)-C(O)-NR_{31}R_{32}
o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30},
-NR_{31}R_{32} o
-NR_{33}-C(O)-R_{29}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la Reivindicación 1 que
es:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2
metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4
triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4
piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{l}-ciclopentil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-ami-
na;
na;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
{1-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]pirrolidin-2-ilmetil}-isopropil-amina;
N'-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-propano-1,2-diamina;
[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metilpiperidin-4-il)-amina;
y
[8-(3,4-Dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 10 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la inflamación.
13. El uso según la reivindicación 12, donde la
composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador
farmacéuticamente aceptable.
14. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide, la
enfermedad de Paget, la osteoporosis, el mieloma múltiple, la
uveitis, la leucemia mielógena aguda y crónica, la destrucción de
las células beta pancreáticas, la osteoartritis, la espondilitis
reumatoide, la artritis gotosa, la enfermedad inflamatoria del
intestino, el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS), la
psoriasis, la enfermedad de Crohn, la rinitis alérgica, la colitis
ulcerativa, la anafilaxis, la dermatitis de contacto, el asma, la
degeneración de la musculatura, la caquexia, el síndrome de Reiter,
la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, las enfermedades de
resorción de hueso, la reacción injerto contra huésped, la
enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, el infarto de miocardio, la
lesión por isquemia-reperfusión, la aterosclerosis,
el trauma cerebral, la esclerosis múltiple, la malaria cerebral, la
sepsis, el choque séptico, el síndrome de choque tóxico, la fiebre,
las mialgias debidas a infección por HIV-1,
HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV),
influenza, adenovirus, los virus del herpes o el herpes zoster en un
mamífero.
15. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para disminuir las concentraciones en plasma de
cualquiera o de ambos TNF-[\alpha] e IL-8.
16. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para disminuir las concentraciones en plasma de
cualquiera o de ambos IL-6 e
IL-8.
17. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de la diabetes en
un mamífero, donde tras la administración de la composición
farmacéutica se produce un efecto antagónico del glucagón.
18. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno con dolor en un
mamífero.
19. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para disminuir la producción de prostaglandinas en un
mamífero.
20. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 14-19, donde la composición
farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente
aceptable.
21. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa
en un mamífero.
22. El uso según la reivindicación 21, donde la
composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador
farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de la Reivindicación 28 o 23, donde
la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
24. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
\newpage
25. El uso según la reivindicación 24, donde la
composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador
farmacéuticamente aceptable.
26. El uso de la reivindicación 24 o 25, donde
el cáncer está mediado por Raf y proteínas inducibles por Raf.
27. El método de tratamiento de la
reivindicación 24 o 25 donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer
de mama, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer de pulmón,
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AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
AR081331A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
EP2560488B1 (en) * | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US20130131057A1 (en) | 2010-05-13 | 2013-05-23 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors |
CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CN103298810B (zh) | 2010-11-08 | 2016-03-16 | 杨森制药公司 | 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
BR112014004437B1 (pt) * | 2011-08-25 | 2021-12-14 | St. Jude Children's Research Hospital | Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, processo para preparação de um composto, e intermediário |
US10531655B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-01-14 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
WO2015103137A1 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
JP6629740B2 (ja) | 2014-01-21 | 2020-01-15 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 |
TWI664164B (zh) | 2014-02-13 | 2019-07-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為lsd1抑制劑之環丙胺 |
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CN110551123A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-12-10 | 常州合全药业有限公司 | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 |
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Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
DE3402194A1 (de) * | 1984-01-24 | 1985-07-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur selektiven hydrierung von chlor enthaltenden pyrimidinen und neue pyrimidine |
US5229519A (en) | 1992-03-06 | 1993-07-20 | Reilly Industries, Inc. | Process for preparing 2-halo-5-halomethylpyridines |
US5691196A (en) * | 1992-12-31 | 1997-11-25 | American Cyanamid Company | Recombinant nucleic acid containing a response element |
CA2146701A1 (en) | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Takashi Fujita | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
FR2732969B1 (fr) | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB2306108A (en) | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Merck & Co Inc | Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives |
WO1997016442A1 (en) | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
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CN1328277C (zh) | 1996-12-05 | 2007-07-25 | 安姆根有限公司 | 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用 |
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