ES2260497T7 - Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos. - Google Patents
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Description
Antagonistas de receptores de quimioquinas y
métodos de uso de los mismos.
Esta solicitud es una continuación en parte de
la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/989.086, presentada
el 21 de noviembre de 2001, que es una continuación en parte de la
solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/627.886 presentada de
28 de julio de 2000, que es una continuación en parte de la
solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/362.837, presentada el
28 de julio de 1999, que es una continuación en parte de la
solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/235.102, presentada el
21 de enero de 1999, que es una continuación en parte de la
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/148.823, presentada el
4 de septiembre de 1998.
\vskip1.000000\baselineskip
Las citoquinas quimioatrayentes o quimioquinas
son una familia de mediadores proinflamatorios que promueven el
reclutamiento y la activación de múltiples linajes de leucocitos y
linfocitos. Pueden liberarse por muchos tipos de células de tejidos
después de la activación. La liberación continua de quimioquinas en
sitios de inflamación media la migración continuada de células
efectoras en la inflamación crónica. Las quimioquinas
caracterizadas hasta la fecha están relacionadas en su estructura
primaria. Comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman
enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteínas
conservadas, la familia se divide en dos grupos principales, que se
conocen como las quimioquinas C-X-C
(quimioquinas \alpha) y las quimioquinas C-C
(quimioquinas \beta), en las que las dos primeras cisteínas
conservadas están separadas por un resto intermedio o son
adyacentes respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A.,
Immunology Today, 15: 127-133 (1994)).
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la
interleuquina 8 (IL-8), PF4 y el péptido 2
activador de neutrófilos (NAP-2). Las quimioquinas
C-C incluyen RANTES (Regulated on Activation,
Normal T Expressed and Secreted (regulada tras la expresión,
expresada y secretada en células T normales)), las proteínas
inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta
(MIP-1\alpha y MIP-1\beta),
eotaxina y las proteínas 1-3 quimiotácticas de
monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y
MCP-3) que se han caracterizado como
quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos pero no
parecen ser quimioatrayentes de neutrófilos. Ciertas quimioquinas
tales como RANTES y MIP-1\alpha se han implicado
en una amplia serie de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas
humanas incluyendo enfermedades respiratorias tales como asma y
trastornos alérgicos.
Los receptores de quimioquinas son miembros de
una superfamilia de receptores acoplados a proteínas G
(GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de la transducción de señales (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados por bucles extracelulares e intracelulares hidrófilos. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las regiones transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y se expresó se une a las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. Por consiguiente, este receptor de MIP-1\alpha/RANTES se denominó receptor 1 de quimioquinas C-C (también denominado CCR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R et al., documento WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o proporcionan señales en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas incluyendo eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponta et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996)), CCR4 se une a quimioquinas incluyendo RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)) y CCR5 se une a quimioquinas incluyendo MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\beta (Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, incluyendo monocitos, eosinófilos y una subserie de células T. Es posible que no todas las respuestas de estas diferentes células estén mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución y función de receptores entre los tipos de leucocitos, como se ha demostrado en el caso de CCR3 (Ponath et al.). En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración directa de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su receptor (receptores) pueden tener un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
(GPCR) que comparten características estructurales que reflejan un mecanismo de acción común de la transducción de señales (Gerard, C. y Gerard, N.P., Annu Rev. Immunol., 12: 775-808 (1994); Gerard, C. y Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140-145 (1994)). Las características conservadas incluyen siete dominios hidrófobos que atraviesan la membrana plasmática, que están conectados por bucles extracelulares e intracelulares hidrófilos. La mayor parte de la homología de la secuencia primaria tiene lugar en las regiones transmembrana hidrófobas, siendo las regiones hidrófilas más diversas. El primer receptor para las quimioquinas C-C que se clonó y se expresó se une a las quimioquinas MIP-1\alpha y RANTES. Por consiguiente, este receptor de MIP-1\alpha/RANTES se denominó receptor 1 de quimioquinas C-C (también denominado CCR-1; Neote, K., et al., Cell, 72: 415-425 (1993); Horuk, R et al., documento WO 94/11504, 26 de mayo de 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421-1427 (1993)). Se han caracterizado tres receptores que se unen y/o proporcionan señales en respuesta a RANTES: CCR3 media la unión y señalización de quimioquinas incluyendo eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponta et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996)), CCR4 se une a quimioquinas incluyendo RANTES, MIP-1\alpha y MCP-1 (Power, et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)) y CCR5 se une a quimioquinas incluyendo MIP-1\alpha, RANTES y MIP-1\beta (Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)). RANTES es una quimioquina quimiotáctica para una diversidad de tipos celulares, incluyendo monocitos, eosinófilos y una subserie de células T. Es posible que no todas las respuestas de estas diferentes células estén mediadas por el mismo receptor, y es posible que los receptores CCR1, CCR4 y CCR5 muestren alguna selectividad en la distribución y función de receptores entre los tipos de leucocitos, como se ha demostrado en el caso de CCR3 (Ponath et al.). En particular, la capacidad de RANTES de inducir la migración directa de monocitos y una población de memoria de células T circulantes (Schall, T. et al., Nature, 347: 669-71 (1990)) sugiere que esta quimioquina y su receptor (receptores) pueden tener un papel crítico en enfermedades inflamatorias crónicas, ya que estas enfermedades se caracterizan por infiltrados destructivos de células T y monocitos.
Se han creado muchos fármacos existentes como
antagonistas de los receptores de aminas biogénicas, por ejemplo,
como antagonistas de los receptores de dopamina e histamina. Aún no
se han desarrollado antagonistas satisfactorios para los receptores
para las proteínas de mayor tamaño tales como quimioquinas y C5a.
Los antagonistas de molécula pequeña de la interacción entre los
receptores de quimioquinas C-C y sus ligandos,
incluyendo
RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios perjudiciales "inducidos" por una interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de las interacciones receptor-ligando.
RANTES y MIP-1\alpha, proporcionarían compuestos útiles para inhibir procesos inflamatorios perjudiciales "inducidos" por una interacción receptor-ligando, así como herramientas valiosas para la investigación de las interacciones receptor-ligando.
Ahora se ha descubierto que una clase de
moléculas orgánicas pequeñas son antagonistas de la función de
receptores de quimioquinas y pueden inhibir la activación y/o
reclutamiento de leucocitos. Un antagonista de la función de
receptores de quimioquinas es una molécula que puede inhibir la
unión y/o activación de una o más quimioquinas, incluyendo
quimioquinas C-C tales como RANTES,
MIP-1\alpha, MCP-2,
MCP-3 y MCP-4 a uno o más receptores
de quimioquinas en leucocitos y/u otros tipos celulares. Como
consecuencia, con estas moléculas orgánicas pequeñas pueden
inhibirse procesos y respuestas celulares mediadas por receptores de
quimioquinas. Basándose en este descubrimiento, se describe un
método de tratamiento de una enfermedad asociada con el
reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos, así como un
método de tratamiento de una enfermedad mediada por la función de
receptores de quimioquinas. El método comprende administrar a un
sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto o
molécula orgánica pequeña que es un antagonista de la función de
receptores de quimioquinas. Los compuestos o moléculas orgánicas
pequeñas que se han identificado como antagonistas de la función de
receptores de quimioquinas se describen con detalle más adelante y
pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o activación
aberrante de leucocitos. En un aspecto, el compuesto se representa
por la Fórmula Estructural (I)
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, donde Z, n, M, R^{70}, R^{71}, R^{72} y
R^{73} son como se describen en el presente
documento.
La invención también se refiere a los compuestos
y moléculas orgánicas pequeñas descritos para uso en el tratamiento
o prevención de una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o
activación aberrante de leucocitos. La invención también incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los
compuestos o moléculas orgánicas pequeñas que se han identificado
en el presente documento como antagonistas de la función de
quimioquinas y un vehículo farmacéutico adecuado. La invención
además se refiere a nuevos compuestos que pueden usarse para tratar
a un individuo con una enfermedad asociada con el reclutamiento y/o
activación aberrante de leucocitos y a métodos para su preparación.
La invención además se refiere a los compuestos de la presente
invención para uso en terapia.
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La Figura 1 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I).
La Figura 2 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por el Compuesto
(VI-b).
La Figura 3 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I).
La Figura 4 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural
(II) y donde el Anillo A y/o el Anillo B en Z está sustituido con
R^{40}.
La Figura 5 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I), en la que Z se representa por la Fórmula
Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el Anillo B en Z está
sustituido con
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-COOR^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}
o
-(O)_{u}(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos
representados por la Fórmula Estructural (I), en la que Z se
representa por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o
el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}.
La Figura 7A es un esquema que muestra la
preparación de
4-(4-clorofenil)-4-fluoropiperidina.
La Figura 7B es un esquema que muestra la
preparación de
4-4-azido-4-(4-clorofenil)piperidina.
La Figura 7C es un esquema que muestra la
preparación de
4-(4-clorofenil)-4-metilpiperidina.
La Figura 8A es un esquema que muestra la
preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural
(I) en la que R^{1} es una amina.
La Figura 8B es un esquema que muestra la
preparación de compuesto representados por la Fórmula Estructural
(I) en la que R^{1} es una alquilamina.
La Figura 8C es un esquema que muestra la
preparación de
2-(4-clorofenil)-1-(N-metil)etilamina.
La Figura 8D es un esquema que muestra la
preparación de
3-(4-clorofenil)-3-cloro-1-hidroxipropano.
La Figura 8E es un esquema que muestra la
preparación de
3-(4-clorofenil)-1-N-metilaminopropano.
La Figura 9A es un esquema que muestra la
preparación de
3-(4-clorofenil)-3-hidroxil-3-metil-1-N-metilamino-
propano.
propano.
La Figura 9B es un esquema que muestra la
preparación de
1-(4-clorobenzoil)-1,3-propilenodiamina.
La Figura 9C es un esquema que muestra tres
procedimientos para la preparación de compuestos representados por
la Fórmula Estructural (I) en la que Z se representa por la Fórmula
Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo B en Z está
sustituido con R^{40}. En la Figura 9C, R^{40} se representa por
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22},
u es uno y t es cero.
La Figura 9D es un esquema que muestra la
preparación de
4-(4-clorofenil)-4-piridina.
La Figura 10 es un esquema que muestra
preparación de compuestos de fórmula (VI c).
La Figura 11 es un esquema que muestra
preparación de compuestos de fórmula (VI-e).
La Figura 12 es un esquema que muestra un
procedimiento para la preparación del Ejemplo 1.
La Figura 13 muestra las estructuras de
compuestos ejemplares de la invención.
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La presente invención se refiere a compuestos de
molécula pequeña que son moduladores de la función de receptores de
quimioquinas. En una realización preferida, los compuestos de
molécula pequeña son antagonistas de la función de receptores de
quimioquinas. Por consiguiente, pueden inhibirse (reducirse o
prevenirse, en su totalidad o en parte) procesos o respuestas
celulares mediadas por la unión de una quimioquina a un receptor,
incluyendo la migración de leucocitos, activación de integrinas,
aumentos transitorios en la concentración de calcio libre
intracelular [Ca^{++}]_{i} y/o liberación de gránulos de
mediadores proinflamatorios.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de la presente invención para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad asociada con el reclutamiento
y/o activación aberrante de leucocitos o mediada por quimioquinas o
por la función de receptores de quimioquinas, incluyendo trastornos
inflamatorios crónicos caracterizados por la presencia de RANTES,
células T que responden a MIP-1 a,
MCP-2, MCP-3 y/o
MCP-4, monocitos y/o eosinófilos, incluyendo pero
sin limitación enfermedades tales como artritis (por ejemplo,
artritis reumatoide), aterosclerosis, arteriosclerosis,
reestenosis, lesión de isquemia/reperfusión, diabetes mellitus (por
ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1), psoriasis, esclerosis
múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, rechazo de órganos y tejidos
trasplantados (es decir, rechazo de aloinjerto agudo, rechazo de
aloinjerto crónico), enfermedad de injerto contra hospedador, así
como alergias y asma. Una afección preferida es la enfermedad
inflamatoria crónica. La esclerosis múltiple es otra afección
preferida. La artritis, en particular la artritis reumatoide,
también es una afección preferida. Otras enfermedades asociadas con
el reclutamiento y/o activación aberrante de leucocitos que pueden
tratarse (incluyendo tratamientos profilácticos) con los métodos
descritos en el presente documento son enfermedades inflamatorias
asociadas con la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH), por ejemplo, encefalitis asociada con el SIDA,
erupción cutánea macropapular relacionada con el SIDA, neumonía
intersticial relacionada con el SIDA, enteropatía relacionada con
el SIDA, inflamación hepática periportal relacionada con el SIDA y
glomerulonefritis relacionada con el SIDA. El método comprende
administrar al sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz
de un compuesto (es decir, uno o más compuestos) que inhibe la
función de los receptores de quimioquinas, inhibe la unión de una
quimioquina a leucocitos y/u otros tipos celulares y/o que inhibe
la migración de leucocitos, y/o la activación, en sitios de
inflamación.
La invención también se refiere a métodos para
antagonizar un receptor de quimioquinas, tal como CCR1, en un
mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto como se
describe en el presente documento.
De acuerdo con el método, puede inhibirse la
quimiotaxis y/o activación mediada por quimioquinas de células
proinflamatorias que llevan receptores de quimioquinas. Como se usa
en el presente documento, "células proinflamatorias" incluye,
pero sin limitación, leucocitos, ya que los receptores de
quimioquinas pueden expresarse en otros tipos celulares tales como
neuronas y células epiteliales.
Aunque no se desea limitación por ninguna teoría
o mecanismo particular, se cree que los compuestos de la invención
son antagonistas del receptor de quimioquinas CCR1 y que los efectos
terapéuticos beneficiosos derivados del método de la invención son
el resultado del antagonismo de la función de CCR1. De esta manera,
el método y los compuestos de la invención pueden usarse para
tratar una patología en la que están implicadas células que
expresan CCR1 en su superficie y que responden a señales
transducidas a través de CCR1, así como las afecciones específicas
mencionadas anteriormente.
En los compuestos de Fórmula Estructural (I)
n es un número entero, tal como un número entero
de uno a cuatro. Preferiblemente, n es uno, dos o tres. Más
preferiblemente n es dos. En realizaciones alternativas, pueden
emplearse otros grupos espaciadores alifáticos o aromáticos (L)
para (CH_{2})_{n}.
M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2}. M es
preferiblemente >C(OH)R^{2}.
R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un
grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo
aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático
sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático
sustituido), -OC(O)-(grupo alifático),
-O-C(O)-(grupo alifático sustituido),
-C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo
alifático sustituido), -COOH, -CN,
-CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
R^{1} es preferiblemente -H o -OH.
R^{2} es -H, -OH, un halógeno, un grupo acilo,
un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un
grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático
sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo
heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático
sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir),
-O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir) o
-C(O)-(grupo aromático sustituido o no sustituido) o
-C(O)-(grupo alifático sustituido o no sustituido). R^{2}
es preferiblemente un grupo aromático o un grupo aromático
sustituido.
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido,
un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo
aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un
grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un
grupo heterocíclico no aromático sustituido.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5}
y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están
unidos, pueden formar alternativamente un anillo carbocíclico no
aromático o heterocíclico sustituido o sin sustituir.
En una realización, Z es un sistema de anillos
tricíclico que comprende dos grupos aromáticos carbocíclicos
condensados a un grupo cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho
miembros o a un anillo heterocíclico no aromático. En un ejemplo, Z
se representa por la Fórmula Estructural (II):
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Los anillos en la Fórmula Estructural (II)
marcados con un "A" y "B" se citan en este documento como
"Anillo A" y "Anillo B", respectivamente. El anillo
central, marcado con una "C"; se cita como "Anillo C" y
puede ser, por ejemplo, un anillo carbocíclico no aromático de
cinco, seis, siete u ocho miembros (por ejemplo, un anillo
cicloheptano o ciclooctano) o un anillo heterocíclico no aromático.
Cuando el Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático, puede
contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u
oxígeno. Cuando Z se representa por la Fórmula Estructural (II), el
sistema de anillos tricíclicos puede conectarse al resto de la
molécula por un doble enlace covalente entre un átomo de carbono del
Anillo C y el átomo que, como se representa en la Fórmula
Estructural (I), se une a Z.
El Anillo A y/o el Anillo B en Fórmula
Estructural (II) pueden estar sin sustituir. Como alternativa, el
Anillo A y/o el Anillo B pueden tener uno o más sustituyentes. Los
sustituyentes adecuados son como se describe a continuación en este
documento. En un ejemplo, el Anillo A o el Anillo B está sustituido
con
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}
-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-NHC(O)O-R-R^{20}.
-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-NHC(O)O-R-R^{20}.
u es cero o uno.
t es un número entero, tal como un número entero
de cero a tres, y el grupo metileno -(CH_{2})_{t}- puede
estar sustituido, como se describe en este documento para grupo
alifáticos, o estar sin sustituir.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son
independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un
grupo heterocíclico no aromático. Como alternativa, R^{21} y
R^{22}, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático.
X_{1} es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-,
-5-CH_{2}-, -O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-, -NR_{t}-CH_{2}-,
-CH_{2}-NR_{c}-,
-SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{t}-CO- o -CO-NR_{c}-. Preferiblemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -NR_{c}-CO-o -CO-NR_{c}-.
-SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{t}-CO- o -CO-NR_{c}-. Preferiblemente X_{1} es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -NR_{c}-CO-o -CO-NR_{c}-.
R_{c} es hidrógeno, un grupo alifático, un
grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático
sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido.
En un ejemplo, R_{c} es
-(CH_{2})_{3}-COOR^{30},
-(CH_{2})_{5}-C(O)-NR^{31}R^{32}
o
-(CH_{2})_{5}-NHC(O)-O-R^{30},
donde s es un número entero, tal como un número entero de uno a
tres;
R^{30}, R^{31} y R^{32} son
independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un
grupo heterocíclico no aromático. Como alternativa, R^{31} y
R^{32}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático.
En realizaciones particularmente preferidas, el
Anillo B en la Fórmula Estructural (II) está sustituido en posición
para en el átomo de carbono del Anillo B que se une a X_{1} del
Anillo C y Z se representa por la Fórmula Estructural (III)
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X_{1} puede ser como se ha descrito
anteriormente en la Fórmula Estructural (II). Preferiblemente
X_{1} es -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-S-.
Preferiblemente R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un
grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático,
un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25},
-CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático),
-NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido),
-NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático),
-NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido),
-C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo
alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático),
-C(O)-(grupo alifático sustituido),
-O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido) o un grupo eliminador de electrones. -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
-O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido) o un grupo eliminador de electrones. -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-
(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
R^{20}, R^{21} o R^{22} son
independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un
grupo heterocíclico t no aromático.
R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no
aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H,
un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
u es cero o uno.
t es un número entero de cero a tres.
Preferiblemente R^{40} es un grupo alifático,
un grupo alifático sustituido, -O-(grupo alifático) u -O-(grupo
alifático sustituido). En ciertas realizaciones, R^{40} es un
-O-alquilo, tal como -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7} o
-O-C_{4}H_{9}.
En otra realización, R^{40} puede
representarse por
-(O)_{n}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22},
donde u es uno, t es cero y R^{21} y R^{22} son como se han
descrito en este documento. En esta realización, cada uno de
R^{21} y R^{22} pueden ser independientemente -H, un grupo
alifático sustituido o sin sustituir, un grupo aromático sustituido
o sin sustituir, o R^{21} y R^{22} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no
aromático sustituido o sin sustituir (por ejemplo, pirrolidina,
piperidina, morfolina).
En otra realización, R^{40} puede
representarse por
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22},
donde u es cero, t es de uno a aproximadamente tres y R^{21} y
R^{22} son como se han descrito en este documento.
En otra realización, R^{40} puede
representarse por
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22},
donde tanto u como t son cero, y R^{21} y R^{22} son como se
han descrito en este documento.
En otra realización, R^{40} es un grupo
alifático (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) que está sustituido
con -NR^{24}R^{25} o -CONR^{24}R^{25}, donde R^{24} y
R^{25} son como se han descrito en este documento. Por ejemplo,
R^{40} puede representarse por
En una realización preferida, el antagonista del
receptor de quimioquina puede representarse por la Fórmula
Estructural I en la que n es tres, M es C(OH)R^{2},
R^{2} es un grupo fenilo o un grupo halofenilo (por ejemplo,
4-clorofenilo) y Z se representa por la Fórmula
Estructural (III) donde X_{1} es -CH_{2}-O-. En
un ejemplo de esta realización, R^{40} puede ser -O-(grupo
alifático sustituido), tal como
En realizaciones particularmente preferidas,
R^{40} es
En otras realizaciones preferidas, R^{40} es
un grupo alifático sustituido, un grupo aromático sustituido,
-O-grupo alifático sustituido o
-O-grupo aromático sustituido. Preferiblemente el
resto aromático del grupo alifático sustituido, grupo aromático
sustituido, -O-grupo alifático sustituido o
-O-grupo aromático sustituido lleva un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en los sustituyentes -OH,
-COOR -Q-grupo alifático o -Q-grupo
aromático. Q es como se ha descrito en este documento.
Preferiblemente, Q es -C(O)O-. Por ejemplo, R^{40}
puede ser un grupo alifático lineal, ramificado o cíclico, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o alquinilo
C_{2}-C_{6}, que está sustituido con -OH,
-COOH, -C(O)O-(alifático
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)O-(aromático).
En una realización adicional, el antagonista del
receptor de quimioquinas puede representarse por la fórmula
estructural (I) en la que Z se representa por la Fórmula Estructural
(III)
M es >CR^{1}R^{2},
R^{1} es -H u -OH y
R^{2} es un grupo aromático sustituido, donde
dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo. En
un ejemplo de esta realización,
dicho 4-halofenilo se selecciona
entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo,
4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En un segundo ejemplo de esta realización
X_{1} es -CH_{2}-O-.
En un tercer ejemplo de esta realización, (al
menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido; donde
dicho grupo alifático es un alquilo
C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido
es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH,
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20}
y -O-(grupo alifático);
t es de cero a tres;
u es cero o uno; y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6}. En este tercer ejemplo, se prefiere
que
R^{70} y R^{71} sean ambos -H; y
R^{72} y R^{73} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
Se prefiere que R^{72} sea -CH_{3}.
El anillo que contiene M puede tener uno o más
sustituyentes adecuados que son sustituyentes adecuados iguales o
diferentes para el anillo que contiene M y en este documento se
describen otros anillos heterocíclicos no aromáticos. Por ejemplo,
el anillo que contiene M puede sustituirse con un grupo metilo,
etilo, propilo, butilo u oxo.
R^{70} y R^{71} son independientemente -H,
-OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo
alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo
alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático),
-O-C(O)-(grupo alifático sustituido),
-C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo
alifático sustituido), -COOH, -CN,
-CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo
acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo
sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo
heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático
sustituido o sin sustituir).
R^{72} y R^{73} son independientemente -OH,
-N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo
alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo
alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo
alifático), -O-C(O)-(grupo alifático
sustituido), -C(O)O-(grupo alifático),
-C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN,
-CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo
acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo
sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo
heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático
sustituido o sin sustituir).
En ciertas realizaciones al menos uno de
R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un grupo alifático o un
grupo alifático sustituido. Los grupos alifáticos preferidos en
R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} son alquilo
C_{1}-C_{6}, los grupos alifáticos sustituidos
preferidos son alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
con -OH,
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20}
u -O-(grupo alifático) donde t es de cero a tres, u es cero o uno y
R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización preferida, el antagonista del
receptor de quimioquina se representa por la Fórmula Estructural
(1) en la que n es dos; M es >C(OH)R^{2}; R^{2}
es un grupo halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo);
R^{70} y R^{71} son -H y R^{72} y R^{73} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido; y
Z se representa por la Fórmula Estructural (III)
en la que X, es -CH_{2}-O-.
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Cuando cada uno de R^{72} y R^{73} es
-CH_{3}, los compuestos es esta realización preferida pueden tener
la fórmula:
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, donde R^{2} es 4-halofenilo.
Preferiblemente R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y
4-fluorofenilo. Los grupos preferidos en R^{40}
son como se describe en este documento. Son particularmente
preferidos en R^{40} grupos alifáticos (por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{6}) y grupos alifáticos
sustituidos.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto es el enantiómero (S) del compuesto de Fórmula (V) y
tiene la estructura:
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo,
donde
R^{2} es 4-halofenilo; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
y
Un resto preferido para R^{40} es
Son compuestos preferidos de la invención un
compuesto de Fórmula (V) en la que R^{2} se selecciona entre el
grupo que consiste en 4-clorofenilo,
4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural (VI)
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo,
donde:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2},
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y
R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3}, y R^{73} y
R^{73} son -H;
Z es
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
y
En los compuestos de la Fórmula Estructural
(VI), el 4-halofenilo se selecciona preferiblemente
entre el grupo que consiste en 4-clorofenilo,
4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
En una realización preferida el compuesto es de
Fórmula Estructural (VI), en la que R^{70} y R^{71} son -H,
R^{72} y R^{73} es -CH_{3}, n es dos y el compuesto tiene la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
R^{10} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones particulares, R^{5} es grupo
alifático (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}) o
un grupo alifático sustituido, y R^{6} es bencilo o bencilo
sustituido; o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o
heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir. En
realizaciones más particulares, R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6} y R^{6} es bencilo
halo-sustituido. En una realización preferida,
R^{5} es etilo y R^{6} es bencilo sustituido con cloro (por
ejemplo, 4-clorobencilo).
El átomo de nitrógeno en el anillo que contiene
M puede ser un nitrógeno terciario como se representa en la Fórmula
Estructural (I), o el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado
con un sustituyente adecuado, tal como un grupo alifático
sustituido o no sustituido de C_{1} a aproximadamente C_{6} o de
C_{1} a aproximadamente C_{3}. Los compuestos que comprenden un
átomo de nitrógeno cuaternario también pueden contener un contraión
tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y
similares.
El antagonista del receptor de quimioquina
descrito en este documento puede prepararse y administrarse como
compuestos activos o como profármacos. Generalmente, los profármacos
son análogos de agentes farmacéuticos que pueden experimentar
conversión química por procesos metabólicos hasta transformarse en
totalmente activos. Por ejemplo, el profármaco A de la invención
puede prepararse por la selección de grupos apropiados para
R^{40}. En una realización, un profármaco puede representarse por
la Fórmula Estructural (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{40} es un grupo
alifático sustituido con Q, y el grupo alifático está sustituido con
-(O)_{u}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20},
donde Q es -C(O)O-, u es uno, t es cero y R^{20} es
un grupo alifático cíclico. Por ejemplo, cuando el grupo alifático
sustituido es un grupo etilo sustituido, R^{40} puede
representarse
por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho profármaco puede convertirse en un
antagonista del receptor de quimioquinas activo representado por la
Fórmula Estructural (VII) en la que R^{40} es -COOH.
Otra realización de la presente invención
incluye nuevos compuestos empleados en estos métodos.
Los compuestos descritos en este documento
pueden obtenerse como isómeros configuracionales E y Z. Se señala
expresamente que la invención incluye los compuestos de la
configuración E y los de la configuración Z alrededor del doble
enlace que conecta el Anillo C de Z al resto de la molécula, y un
método de tratamiento de un sujeto con compuestos de la
configuración E, la configuración Z y mezclas de los mismos. Por
consiguiente, en las fórmulas estructurales presentadas en este
documento, el símbolo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se usa para representar tanto la
configuración E como la configuración Z. Preferiblemente, el Anillo
A y la cadena alquileno unida al Anillo C están en la configuración
cis. Por ejemplo, los compuestos pueden tener la configuración
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que una configuración puede tener
mayor actividad que otra. La configuración deseada puede
determinarse por medio de la exploración de la actividad, empleando
los métodos descritos en este documento.
Adicionalmente, ciertos compuestos de la
invención pueden obtenerse como diferentes estereoisómeros (por
ejemplo, diastereómeros y enantiómeros). Los compuestos de la
invención pueden prepararse como racematos o como estereoisómeros
sustancialmente puros. Los estereoisómeros de la invención (por
ejemplo, enantiómeros (S) y (R)) pueden prepararse usando
cualquier método adecuado. Por ejemplo, los enantiómeros pueden
resolverse a partir del racemato usando cromatografía quiral o
recristalización. Preferiblemente, los estereoisómeros (por ejemplo,
enantiómeros (S) y/o (R)) se preparan por síntesis
estereoespecífica como se describe en este documento.
\newpage
La configuración óptica de los estereoisómeros
de la invención se asigna usando el método (R), (S)
de
Cahn-In-gold-Prelog.
(Véase, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª Edición,
Wiley Interscience, New York, págs. 109-111
(1992)).
La invención incluye todas las formas isoméricas
y las mezclas racémicas de los compuestos descritos y un método de
tratamiento de un sujeto tanto con isómeros puros como con mezclas
de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Los estereoisómeros
pueden separarse y aislarse usando cualquier método adecuado, tal
como cromatografía. De nuevo, se entiende que un estereoisómero
puede ser más activo que otro. El isómero deseado se determina por
exploración.
También se incluyen en la presente invención
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados
por las Fórmulas Estructurales (I) a (VII). Las sales de compuestos
que contienen una amina u otro grupo básico pueden obtenerse, por
ejemplo, por reacción con un ácido orgánico o inorgánico adecuado,
tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético,
ácido cítrico, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un
grupo de amonio cuaternario también contienen un contraión tal como
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Las
sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo
funcional ácido pueden prepararse por reacción con una base
adecuada, por ejemplo, una base hidróxido. Las sales de grupos
funcionales ácidos contienen un contraión tal como sodio, potasio,
amonio, calcio y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. et
al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci., 66: 1
(1977)).
Como se usa en este documento, los grupos
alifáticos incluyen hidrocarburos C_{1}-C_{20}
lineales, ramificados o cíclicos que están completamente saturados
o que contienen una o más unidades de insaturación. Los grupos
alifáticos preferidos son hidrocarburos de C_{1} a aproximadamente
C_{10}. Son más preferidos los hidrocarburos de C_{1} a
aproximadamente C_{6} o de C_{1} a aproximadamente C_{3}. Uno
o más átomos de carbono en un grupo alifático pueden reemplazarse
por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Por
ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{20} lineales,
ramificados o cíclicos.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo
sustituido con -NR^{24}R^{25}, donde R^{24} y R^{25} son
como se ha descrito en este documento. Preferiblemente, el resto
alquilo comprende de uno a aproximadamente doce, más
preferiblemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. El
resto alquilo de un grupo aminoalquilo puede estar sin sustituir o
sustituido como se describe en este documento para los grupos
alifáticos. Los ejemplos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen
aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, metilaminohexilo,
aminoetilenilo y similares.
Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos
carbocíclicos tales como fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo y grupos aromáticos heterocíclicos o
heteroarilo tales como N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
5-pirimidilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 3-pirazolilo,
4-pirazolilo, 5-pirazolilo,
2-pirazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo y 5-oxazolilo. Cuando
estos anillos están condensados, por ejemplo, al Anillo C, el punto
de unión indicado puede ser cualquiera de los dos enlaces
condensados.
condensados.
Los grupos aromáticos también incluyen sistemas
de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo
aromático carbocíclico o un anillo heteroarilo está condensado con
uno o más de otros anillos. Los ejemplos incluyen
tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo,
3-benzotienilo, 2-benzofuranilo,
3-benzofuranilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 2-quinolinilo,
3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo,
1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo,
1-isoindolilo, 3-isoindolilo,
acridinilo, 3-benzoisoxazolilo y similares. También
se incluye dentro del alcance del término "grupo aromático",
como se usa en este documento, un grupo en que uno o más anillos
aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilo están condensados
con un anillo cicloalquilo o heterocíclico no aromático, por
ejemplo, benzociclopentano o benzociclohexano.
Los anillos heterocíclicos no aromáticos son
anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más
heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo.
El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros y/o estar
condensado con otro anillo, tal como un cicloalquilo sobre un anillo
aromático. Los ejemplos incluyen
1,3-dioxolan-2-ilo,
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-1-alquil-bencimidazol-2-ona,
3-1-metil-bencimidazol-2-ona,
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino,
3-morfolino, 4-morfolino,
2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino,
4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
1-piperazinilo, 2-piperazinilo,
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo, 4-piperidinilo,
4-tiazalidinilo, diazolonilo, diazolonilo
sustituido con N, 1-ftalimidilo,
1-3-alquil-ftalimidilo,
benzoxano, benzopirrolidina, benzopiperidina, benzoxolano,
benzotiolano, benzotiano,
tetrahidrofurano-2-ona-3-ilo,
2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo,
Los sustituyentes adecuados sobre un grupo
alifático, grupo aromático (carbocíclico y heteroarilo), anillo
heterocíclico no aromático o grupo bencilo incluyen, por ejemplo, un
grupo eliminador de electrones, un halógeno (cloro, bromo, flúor o
yodo), azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR^{24}R^{25},
-NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25},
-S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H,
-S(O)_{2}NH_{2}, guanidino, ureido, oxalo,
amidino, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22},=NR^{60},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20},
-Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático
sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático
sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido
o sin sustituir, p es un número entero de 1-5),
-Q-(grupo heterocíclico no aromático) o
-Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático).
R^{20}, R^{21} y R^{22} son
independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático
sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un
grupo heterocíclico no aromático,
-NHC(O)-O-(grupo alifático),
-NHC(O)-O-(grupo aromático) o
-NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático)
y donde R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico
no aromático sustituido o sin sustituir.
R^{60} es un grupo -H, -OH, -NH_{2}, un
grupo aromático o un grupo aromático sustituido, t es un número
entero de cero a aproximadamente tres y el grupo metileno,
-(CH_{2})_{t}-, puede estar sustituido, como se describe
en este documento para grupos alifáticos, o sin sustituir.
u es cero o uno.
Q es -O-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-,
-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-C(O)C(O)-O-,
-O-C(O)C(O)-,
-C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-,
-NHC(O)O-,
-NH-C(O)-NH-,
-S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-,
-N(R^{23})-, -C(NR^{23})NHNH-,
-NHNHC(NR^{23})-, -NR^{24}C(O)- o
-NR^{24}S(O)_{2}-.
R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo
bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático.
R^{24} y R^{25} son independientemente -H,
-OH, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo
bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o
R^{24} y R^{25} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático
sustituido o no sustituido.
Un anillo heterocíclico no aromático sustituido,
un grupo bencilo o un grupo aromático pueden tener también un grupo
aromático, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, como
sustituyente. Cuando un anillo no aromático (carbocíclico o
heterocíclico) o un anillo aromático (aromático carbocíclico o
heteroarilo) se sustituye con otro anillo, los dos anillos pueden
condensarse. Un grupo alifático sustituido también puede tener un
grupo oxo, un grupo epoxi, un anillo heterocíclico no aromático, un
grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un
grupo aromático sustituido como sustituyente. Un anillo
heterocíclico no aromático sustituido también puede tener =O, =S,
=NH o =N(grupo alifático, aromático o aromático sustituido)
como sustituyente. Un grupo alifático sustituido, aromático
sustituido, anillo heterocíclico no aromático sustituido o bencilo
sustituido pueden tener más de un sustituyente, que pueden ser
iguales o diferentes.
Los grupos acilo incluyen carbonilo alifático
sustituido o sin sustituir, carbonilo aromático, sulfonilo alifático
y sulfonilo aromático.
\newpage
Los grupos eliminadores de electrones adecuados
incluyen, por ejemplo, alquiliminas, alquilsulfonilo, carboxamido,
alquil ésteres carboxílicos, -CH=NH, -CN, -NO_{2} y halógenos. En
las fórmulas estructurales que se han representado en este
documento, el enlace único o doble por el que un grupo químico o
resto se conecta al resto de la molécula o compuesto se indica por
el siguiente símbolo:
Por ejemplo, el símbolo correspondiente en las
Fórmulas Estructurales (II) y (III) indica el doble enlace por el
que el anillo central del sistema de anillo tricíclico se conecta al
resto de la molécula representada por la Fórmula Estructural
(I).
Un "sujeto" es preferiblemente un pájaro o
un mamífero, tal como un ser humano, pero puede ser también un
animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo animales
domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de
granja (por ejemplo, vacas, ovejas, aves de corral, cerdos, caballos
y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas,
ratones, cobayas y similares).
Una "cantidad eficaz" de un compuesto es
una cantidad que ocasiona la inhibición de uno o más procesos
mediados por la unión de una quimioquina a un receptor en un sujeto
con una enfermedad asociada con un reclutamiento o activación
aberrante de leucocitos. Los ejemplos de tales procesos incluyen
migración de leucocitos, activación de integrinas, aumentos
transitorios en la concentración de calcio libre intracelular
[Ca^{2+}]_{i} y liberación de gránulos de mediadores
proinflamatorios. Como alternativa, una "cantidad eficaz" de un
compuesto es una cantidad suficiente para conseguir un efecto
terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que
produce la prevención o una disminución de los síntomas asociados
con una enfermedad relacionada con un reclutamiento y/o activación
aberrante de leucocitos.
La cantidad de compuesto administrado al
individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las
características del individuo, tales como salud general, edad, sexo,
peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado,
gravedad y tipo de enfermedad. El especialista en la técnica será
capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y
otros factores. Típicamente, una cantidad eficaz del compuesto
puede variar de aproximadamente 0,1 mg al día a aproximadamente 100
mg al día para un adulto. Preferiblemente, la dosis varía de
aproximadamente 1 mg al día a aproximadamente 100 mg al día. Un
antagonista de la función del receptor de quimioquinas también
puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos
adicionales, por ejemplo teofilina, broncodilatadores
\beta-adrenérgicos, corticosteroides,
antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores
(por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona,
metilprednisolona), hormones (por ejemplo, hormona
adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones
(por ejemplo IFN\beta-1a,
IFN\beta-1b)) y similares.
El compuesto puede administrarse por cualquier
vía adecuada incluyendo, por ejemplo, por vía oral en cápsulas,
suspensiones o comprimidos o por administración parenteral. La
administración parenteral puede incluir, por ejemplo,
administración sistémica, tal como por inyección intramuscular,
intravenosa, subcutánea o intraperitoneal. El compuesto también
puede administrarse por vía oral (por ejemplo, en la dieta),
transdérmica, tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronquial,
intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) o por vía rectal,
dependiendo de la enfermedad o afección a tratar. Son modos
preferidos de administración la administración oral o la
administración parenteral.
El compuesto puede administrarse al individuo en
conjunto con un vehículo farmacéutico o fisiológico aceptable como
parte de una composición farmacéutica para el tratamiento de una
infección por VIH, enfermedad inflamatoria o las otras enfermedades
que se han analizado anteriormente. La formulación de un compuesto a
administrar variará de acuerdo con la vía de administración
seleccionada (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los
vehículos adecuados pueden contener ingredientes inertes que no
interaccionan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas de
formulación farmacéuticas convencionales tales como las descritas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, PA. Los vehículos adecuados para administración parenteral
incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica,
solución salina bacteriostática (solución salina que contiene
aproximadamente un 0,9% de alcohol bencílico), solución salina
tamponada con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y
similares. Los métodos para encapsular composiciones (tal como en un
recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) se conocen en la
técnica (Baker, et al., "Controlled Release of Biological
Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
La cantidad de ingrediente activo (uno o más
compuestos de la invención) en la composición puede variar de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9% en peso.
Preferiblemente, la cantidad de ingrediente activo es de
aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90%, o de
aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80% en peso. Una
preparación de dosis unitaria puede contener de 1 mg a
aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, preferiblemente de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente
activo. La composición, si se desea, también puede contener otros
agentes terapéuticos compatibles tales como teofilina,
broncodilatadores \beta-adrenérgicos,
corticosteroides, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes
inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A,
FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas
(por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por
ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN\beta-1a,
IFN\beta-1b)) y similares.
En una realización, la composición farmacéutica
comprende el enantiómero (S) de un compuesto de la invención
(por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y un
vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, en
una realización, la composición comprende
(S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En ciertas
realizaciones, la composición farmacéutica comprende el enantiómero
(S) de un compuesto de la invención (por ejemplo, un
compuesto de Fórmula Estructural (XIII)) y carece sustancialmente
del enantiómero (R) correspondiente (que contiene al menos
aproximadamente el 98% o al menos aproximadamente el 99% de exceso
enantiomérico del enantiómero (S)). En otra realización, la
composición comprende el enantiómero (S) de un compuesto de la
invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural (XII)),
el enantiómero (R) correspondiente y un vehículo o excipiente
fisiológicamente aceptable. En una realización más particular, la
composición comprende un compuesto racémico de Fórmula Estructural
(XII), por ejemplo,
4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
racémico. En otras realizaciones, la proporción de enantiómero
(S):enantiómero (R) (p/p) en las composiciones es al
menos aproximadamente 2:1 o aproximadamente 5:1 o aproximadamente
10:1 o aproximadamente 20:1 o aproximadamente 50:1.
La actividad de los compuestos de la presente
invención puede evaluarse usando ensayos adecuados, tales como
ensayos de unión a receptores y ensayos de quimiotaxis. Por ejemplo,
como se describe en la Sección de Ejemplos, se han identificado
antagonistas de molécula pequeña de la unión a RANTES y
MIP-1\alpha utilizando células
THP-1 que se unen a RANTES y manifiestan quimiotaxis
en respuesta a RANTES y MIP-1\alpha como modelo de
quimiotaxis de leucocitos. Específicamente, se usó un ensayo de
unión a receptores de alto rendimiento, que controla la unión de
^{125}I-RANTES y
^{125}I-MIP-1\alpha a membranas
de células THP-1, para identificar antagonistas de
molécula pequeña que bloquean la unión de RANTES y
MIP-1\alpha. Los compuestos de la presente
invención también pueden identificarse gracias a su capacidad de
inhibir las etapas de activación inducidas por la unión de una
quimioquina a su receptor, tal como quimiotaxis, activación de
integrinas y liberación de mediadores de gránulos. También pueden
identificarse gracias a su capacidad de bloquear la respuesta
quimiotáctica de HL-60, células T, células
mononucleares de sangre periférica y eosinófilos mediada por RANTES
y MIP-1\alpha.
Los compuestos que se han descrito en este
documento pueden prepararse de acuerdo con los esquemas que se han
mostrado en las Figuras 1-5 y 7. Los esquemas se
describen con más detalle a continuación.
La Figura 1 muestra la preparación de compuestos
representados por la Fórmula Estructural (I). L^{1} es
PPh_{3}Cl, PPh_{3}Br, PPh_{3}I o
(EtO)_{2}P(O). L^{2} es un grupo saliente adecuado
tal como halógeno, p-tolueno sulfonato, mesilato,
alcoxi y fenoxi; Pg es un grupo protector adecuado tal como
tetrahidropiranilo; y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente.
En la Etapa 1 de la Figura 1, se realiza una
reacción de Wittig en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano
(THF) en presencia de una base tal como hidruro sódico,
n-butil litio o diisopropilamida de litio (LDA) a
0ºC hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado durante
5 minutos a 72 h. Los compuestos representados por la Fórmula II en
la Figura 1 pueden prepararse por métodos que se han descrito en el
documento JP 61/152673, Patente de Estados Unidos 5089496,
documentos WO 89/10369, WO 92/20681 y WO 93/02081, cuyas enseñanzas
enteras se incorporan en este documento como referencia.
En la Etapa 2 de la Figura 1, la desprotección
se realiza con un ácido en un disolvente tal como metanol a
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el
disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. Como alternativa, un
compuesto de los representados por la Fórmula V en la Figura 1 puede
prepararse directamente a partir de la etapa 1 sin aislar un
intermedio. La mezcla de reacción obtenida después del tratamiento
de la reacción que se ha descrito en la etapa 1 puede disolverse en
el disolvente y hacerse reaccionar con el ácido.
En la Etapa 3 de la Figura 1, el grupo hidroxi
puede convertirse en un grupo saliente por métodos conocidos. Los
compuestos representados por la Fórmula VI en la Figura 1 pueden
prepararse por métodos que se han descrito en J. Med. Chem., 1992
(35) 2074-2084 y el documento JP 61/152673.
En la Etapa 4 de la Figura 1, se realiza una
reacción de alquilación en un disolvente tal como acetona, metil
etil cetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano (THF) o
dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como carbonato
potásico o hidruro sódico y un catalizador tal como un yoduro de
metal alcalino a temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo para el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 2 muestra la preparación de compuestos
representados por el Compuesto (VI-b). En la Etapa 1
de la Figura 2, puede realizarse una reacción de Grignard en un
disolvente tal como éter o tetrahidrofurano (THF) a 0ºC hasta la
temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a
72 h. El Compuesto VII está disponible en el mercado.
En la Etapa 2 de la Figura 2, puede realizarse
la bromación con agentes de bromación tales como ácido bromhídrico,
bromotrimetilsilano o complejo de tribromuro de
boro-sulfuro de metilo en un disolvente tal como
ácido acético, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5
minutos a 72 h.
La Figura 3 muestra la preparación de compuestos
representados por la Fórmula Estructural (I). En la Figura 3, puede
realizarse una aminación reductora con agentes reductores tales como
cianoborohidruro sódico, acetoxiborohidruro sódico o borohidruro
sódico en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano
(THF), diclorometano o di-
cloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
cloroetano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 4 muestra la preparación de compuestos
representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa
por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A y/o el
Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. En la Figura 4, la
reacción de alquilación puede realizarse en un disolvente tal como
acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, tolueno,
tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una
base tal como carbonato potásico o hidruro sódico y un catalizador
tal como un yoduro de metal alcalino a temperatura ambiente hasta
la temperatura de reflujo para el disolvente usado, durante 5
minutos a 72 h.
La Figura 5 es un esquema que muestra la
preparación de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural
(II) y donde el Anillo A y/o el Anillo B en Z se sustituye con
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}COOR^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20},
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)-NR^{21}R^{22}
o
-(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}.
En la Figura 5, la reacción de hidrólisis puede realizarse en una
mezcla de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino y un
disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o
dioxano a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo para
el disolvente usado durante 5 minutos a 72 h. La reacción de
acilación puede realizarse usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(DEC) en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF),
dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno en presencia de una
base tal como piridina o trietilamina (cuando sea necesario) a
temperaturas de 0 a 100ºC durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 6 muestra la preparación de compuestos
representados por la Fórmula Estructural (I), donde Z se representa
por la Fórmula Estructural (II) y en la que el Anillo A o el Anillo
B en Z está sustituido con R^{40}. L^{4} es un grupo saliente
adecuado tal como halógeno o trifluorometilsulfonato. En la Figura
6, puede realizarse una reacción de acoplamiento de paladio tal como
acoplamiento de Stille, acoplamiento de Suzuki, reacción de Heck o
carboxilación usando monóxido de carbono usando un catalizador de
paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio,
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y acetato de
paladio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o
dimetilsufóxido (DMSO) en presencia de un aditivo (cuando sea
necesario) tal como trifenilfosfina,
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
trietilamina, bicarbonato sódico, cloruro de tetraetilamonio, o
cloruro de litio a temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo para el disolvente usado, durante 5 minutos a 72 h.
La Figura 9C muestra tres procedimientos para la
preparación de compuestos representados por la Fórmula Estructural
(I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural (II) y donde
el Anillo A o el Anillo B en Z está sustituido con R^{40}. En la
Figura 9C, R^{40} se representa por
-(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-C(O)-NR^{21}R^{22},
u es uno y t es cero. En la Figura 9C, puede hacerse reaccionar un
compuesto que contiene un fenol con un equivalente de carbonato,
tal como un cloruro de carbamoílo (método A), un isocianato (método
B) o un acilimidazol (método C), en presencia de una base tal como
hidróxido sódico, carbonato potásico o carbonato sódico en un
disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una
temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo, durante un periodo
de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos representados por la Fórmula
Estructural (I), donde Z se representa por la Fórmula Estructural
(II), X es -CO-NR_{c}- y R_{c} es
-(CH_{2})_{5}-COOR^{30},
-(CH_{2})_{5}C(O)-NR^{31}R^{32}
o
-(CH_{2})_{5}NHC(O)-O-R^{30},
pueden prepararse por modificación adecuada del esquema mostrado en
la Figura 1 a 6. Una modificación utiliza el material de partida
mostrado en la Figura 1, donde X es -CO-NH-.
Después, la amida se alquila con
L^{3}-(CH_{2})_{5}COOR^{30}, donde L^{3} es un
grupo saliente adecuado, usando los procedimientos de alquilación
que se han descrito anteriormente. El resto de la síntesis es como
se ha descrito en las Figuras 1 a 6.
La Figura 10 muestra la preparación de
compuestos de fórmula a (VI-c). La acilación de
Friedel-Crafts puede realizarse usando un cloruro
de ácido en presencia de un ácido de Lewis, tal como tricloruro de
aluminio o tetracloruro de titanio, en un disolvente tal como
diclorometano, dicloroetano, nitrobenceno o disulfuro de carbono.
La reacción de acilación puede realizarse a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente elegido y durante un periodo de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas.
La Figura 11 muestra la preparación de
compuestos de fórmula (VI-e). En la Etapa 1 de la
Figura 11, puede realizarse la clorosulfonilación usando ácido
clorosulfónico en un disolvente, tal como diclorometano, o en
ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 60ºC durante un periodo de aproximadamente 5
minutos a aproximadamente 72 horas. En la Etapa 2 de la Figura 12,
puede realizarse una reacción de acoplamiento usando una amina en
presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal
como diclorometano, acetona, etanol, THF o DMF. La reacción puede
realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado
y durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente
72 horas.
Aunque las Figuras 1 a 6, 10 y 11 muestran la
preparación de compuestos en los que los Anillos A y B son anillos
de fenilo, pueden prepararse compuestos análogos con grupos
heteroarilo para los Anillos A y B usando materiales de partida con
grupos heteroarilo en las posiciones correspondientes. Estos
materiales de partida pueden prepararse de acuerdo con métodos que
se han descrito en el documento JP 61/152673, la Patente de Estados
Unidos 5089496 y los documentos WO 89/10369, WO 92/20681 y WO
93/02081.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos que no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon membranas a partir de células
THP-1 (ATCC Nº TIB202). Las células se recogieron
por centrifugación, se lavaron dos veces con PBS (solución salina
tamponada con fosfato) y los sedimentos celulares se congelaron a
una temperatura de -70ºC a -85ºC. El sedimento congelado se
descongeló en tampón de lisis enfriado con hielo consistente en
HEPES (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etano-sulfónico)
5 mM, pH 7,5, EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) 2 mM, 5
\mug/ml de cada uno de los siguientes: aprotinina, leupeptina y
quimostatina (inhibidores de proteasa) y 100 \mug/ml de PMSF
(sulfonil fluoruro de fenil metano - también un inhibidor de
proteasa), a una concentración de 1 a 5 x 10^{7} células/ml. Este
procedimiento tiene como resultado la lisis celular. La suspensión
se mezcló bien para resuspender todo el sedimento celular
congelado. Los núcleos y desechos celulares se retiraron por
centrifugación de 400 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante
se transfirió a un tubo limpio y los fragmentos de membrana se
recogieron por centrifugación a 25.000 x g durante 30 minutos a 4ºC.
El sobrenadante se aspiró y el sedimento se resuspendió en tampón
de congelación consistente en HEPES 10 mM, pH 7,5, sacarosa 300 mM,
1 \mug/ml de cada uno de los siguientes: aprotinina, leupeptina y
quimostatina, y 10 \mug/ml de PMSF (aproximadamente 0,1 ml por
cada 10^{8} células). Todos los bloques se eliminaron usando un
minihomogeneizador, y la concentración total de proteínas se
determinó usando un kit de ensayo de proteínas
(Bio-Rad, Hercules, CA, nº cat
500-0002). Después se cogieron alícuotas de la
solución de membrana y se congelaron a una temperatura de -70 a
-85ºC hasta que se
necesitaron.
necesitaron.
Los ensayos de unión utilizaron las membranas
descritas anteriormente. Se incubó proteína de membrana (de 2 a 20
\mug de proteína de membrana total) con una concentración de 0,1 a
0,2 nM de RANTES o MIP-1\alpha marcados con
^{125}I con o sin competidor no marcado (RANTES o
MIP-1\alpha) o diversas concentraciones de
compuestos. Las reacciones de unión se realizaron en
60-100 \mul de tampón de unión consistente en
HEPES 10 mM, pH 7,2, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y BSA
(albúmina de suero bovino) al 0,5%, durante 60 min a temperatura
ambiente. Las reacciones de unión se terminaron recogiendo las
membranas por filtración rápida a través de filtros de fibra de
vidrio (GF/B o GF/C, Packard) que se habían humedecido previamente
en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se aclararon con
aproximadamente 600 \mul de tampón de unión que contenía NaCl 0,5
M, se secaron y la cantidad de radiactividad unida se determinó por
recuento de centelleo en un contador de placas beta Topcount.
Las actividades de los compuestos de ensayo se
presentan en la siguiente Tabla como valores de CI_{50} o la
concentración de inhibidor necesaria para la inhibición del 50% de
la unión específica en los ensayos de unión a receptores usando
^{125}I-RANTES o
^{125}I-MIP-1\alpha como ligando
y membranas de células THP-1. La unión específica
se define como la unión total menos la unión no específica; la unión
no específica es la cantidad de cpm que se detecta en presencia de
un exceso de Rantes o MIP-1\alpha sin marcar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona
(2,03 g, 10 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron
t-butóxido de potasio (1,1 g, 10 mmol) y yoduro de
metilo (0,62 ml, 10 mmol). Después, la solución se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. La reacción
se interrumpió con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y después se
purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (35
g de SiO_{2}, gradiente de elución de hexano al 100% a acetato de
etilo al 100%) para producir el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s),
2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s),
7,20-7,40 (5H, m). ESI-MS m/z: 218
(M+1).
\newpage
Etapa
2
A una solución de
1-bencil-3,3-dimetil-piperidin-4-ona
(2,48 g, 11 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron dicarbonato de
di-terc-butilo (2,18, 10 mmol) e
hidróxido de paladio (0,10 g). Después, la suspensión se agitó en
una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 PSI)) a temperatura
ambiente durante aproximadamente 12 horas más. La reacción se
filtró a través de celite y se evaporó al vacío para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s a), 1,48 (9H, s),
2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1 H, m), 3,42 (1 H, s a),
3,70 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución enfriada con hielo de éster
terc-butílico del ácido
3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(1,6 g, 7,2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió bromuro de
4-clorofenilmagnesio (1 M en éter, 15 ml, 15 mmol).
La solución se dejó calentar a aproximadamente la temperatura
ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 22 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de
amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se concentraron al vacío y después se
purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (35
g de SiO_{2}, gradiente de elución de hexano al 100% a acetato de
etilo al 100%) para producir el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, s),
1,50 (11 H, m), 2,60 (1 H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1 H, m), 4,20 (1
H, m), 7,20-7,40 (4H, m). ESI-MS
m/z: 218 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disolvió éster terc-butílico
del ácido
4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-1-carboxílico
(0,25 g, 0,73 mmol) en HCl 4 M/Dioxano (2 ml, 8 mmol). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. El
disolvente se retiró al vacío. El residuo se inactivó con hidróxido
sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo y las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío
para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo. La mezcla se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la mezcla de amino alcohol
(0,17 g, 0,7 mmol) en isopropanol (5 ml) se le añadieron
2,6-lutidina (0,23 ml, 2,0 mmol) y yoduro potásico
catalítico. Esta mezcla se calentó a aproximadamente 80ºC y se trató
con
2-[5-(3-Bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol
(0,19 g, 0,5 mmol), añadido en porciones durante aproximadamente 2
horas. Después, la solución se agitó a aproximadamente 80ºC durante
2 horas más. La reacción se concentró al vacío y después se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10 g de
SiO_{2}, gradiente de elución de acetato de etilo al 100% a
acetato de etilo al 87%:metanol al 10%:trietilamina al 3%) para
producir el compuesto del título en forma de un semisólido de color
pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,78 (3H, s),
0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80
(9H, m), 5,30 (2H, s a), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8
Hz), 8,45 (1 H, m). ESI-MS m/z: 533 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A un matraz de fondo redondo, seco, de 2 bocas,
equipado con un agitador magnético, un condensador y un gran baño
de agua a 10ºC se le añadieron éster terc-butílico
del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(125 g, 628 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (1 l). A la solución
de color amarillo resultante se le añadió yoduro de metilo (85 ml,
1365 mmol). Después, se añadió en porciones
t-butóxido sódico (150 g, 1560 mmol) durante 30
minutos. Se detectó una exotermia, especialmente al principio de la
adición. La mezcla de reacción se calentó a suave reflujo y el
ritmo se controló por la velocidad de adición de la base. La mezcla
se agitó durante 30 minutos más. El disolvente se retiró al
vacío. El residuo oleoso se trató con NH_{4}Cl/agua (500
ml), y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtraron a través de un lecho corto de gel de
sílice. El disolvente se retiró al vacío y el aceite de color
amarillo resultante había comenzado a cristalizar. Se dejó a alto
vacío durante una noche. La mezcla se suspendió en hexano
(50-100 ml) y se sonicó durante un minuto. El sólido
de color amarillo se recogió por filtración y se lavó con hexano
(100 ml). La primera extracción de éster
terc-butílico del ácido
3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
produjo un sólido de color amarillo. (Véase la preparación de (37)
en Vice, S. et al., J. Org. Chem.,
66:2487-2492 (2001))
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,13
(s, 6 H), 1,49 (s, 9 H), 2,49 (t, 2 H), 3,43 (s a, 2H), 3,73 (t, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Un matraz de fondo redondo, de 2 l y de 2 bocas
se equipó con 2 embudos de adición de 125 ml y una barra de
agitación. El conjunto se secó a la llama en una atmósfera de
nitrógeno seco. El matraz se cargó con THF (700 ml) y
4-bromo-clorobenceno (33,7 g, 176
mmol, 2,5 equiv.). La solución resultante se enfrió a -78ºC en un
baño de hielo seco/acetona. A uno de los embudos de adición se le
añadió butillitio (2,5 M en hexanos, 70 ml, 175 mmol, 2,5 equiv.)
mediante una cánula. La solución de butillitio se añadió lentamente
a la solución fría de THF durante 1 h. La agitación se continuó
durante 0,5 h más, produciendo una suspensión de color blanco. Se
preparó una solución de éster terc-butílico del
ácido
3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(16,0 g, 70,5 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) y se añadió a la
mezcla de reacción mediante el segundo embudo de adición durante
1,75 h. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h, momento
en el que la reacción pareció haberse completado esencialmente
mediante análisis por TLC. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (150
ml) y la reacción se dejó calentar a ta. Se añadió agua (150 ml) y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 + 1 l). Los extractos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se
trituró con acetato de etilo y se filtró. El sobrenadante se
concentró y se trituró con éter. Después, el sobrenadante resultante
se trituró con éter/éter de petróleo. Los sólidos resultantes se
combinaron para producir éster terc-butílico del
ácido
4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-1-carboxílico
(17,52 g, 51,6 mmol, 73%) en forma de un sólido de color
blanquecino.
blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,82
(s, 6 H), 1,34-1,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 2,67
(ddd, 1 H), 3,10 - 3,70 (m, 3 H), 4,00 - 4,30 (m, 1 H), 7,31 (d, 2
H), 7,39 (d, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto
preparado en la etapa 2 (10,42 g, 30,7 mmol) en cloruro de metileno
(300 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (60 ml)
durante 1,25 h. La solución de color amarillo resultante se agitó a
0ºC durante 1,5 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y
el residuo se disolvió en acetato de etilo (1,2 l) y se lavó con
hidróxido sódico acuoso (1 N, 150 ml). La capa acuosa se extrajo
con más cantidad de acetato de etilo (200 ml) y los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido resultante
se trituró con éter para producir
4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(6,94 g, 29,0 mmol, 94%) en forma de un sólido de color
blanquecino.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73
(s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd,
1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H),
7,44-7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Un matraz de 3 bocas, de 5 l, visiblemente
limpio, se equipó con un agitador situado en la parte superior y se
lavó abundantemente con nitrógeno durante 20 min. Al matraz se le
añadieron
4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(202 g, 843 mmol), ácido L-(+)-tartárico (114 g,
759 mmol) y 4040 ml de una mezcla 9:1 de butanona:agua. La mezcla
se calentó a reflujo. Se añadió en porciones agua (202 ml) durante
45 min (proporción de butanona a agua: 6:1) para disolver
completamente la mezcla sólida. El calentamiento a reflujo se
continuó durante 45 min más, después la fuente de calor se apagó y
el matraz se dejó enfriar lentamente a ta durante una noche. Los
sólidos se retiraron por filtración con succión y se secaron durante
3 d al vacío para producir el enantiómero S (134,4 g, 41%) en forma
de la sal L-(+)-tartrato. La sal anterior se
repartió entre NaOH 1 M y cloruro de metileno (lavado con salmuera
y secado con sulfato sódico) para producir la base libre.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73
(s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd,
1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H),
7,44 - 7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M + 1).
\newpage
Etapa
5
A una solución del producto homoquiral de la
etapa 4 (2,40 g, 10 mmol) en acetonitrilo (80 ml) y agua (20 ml) se
le añadió carbonato potásico (1,39 g, 10 mmol) seguido de
2-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol
(2,49 g, 6,67 mmol). La mezcla bifásica se agitó a ta durante 48 h.
El acetonitrilo se retiró por evaporación rotatoria y la suspensión
resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró para producir un sólido oleoso que se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno
- 90/10 de cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto
del título en forma de un polvo blanquecino (2,63 g, 74%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,71
(s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 1,4-1,55 (m, 9 H), 2,18-
2,81 (m, 9 H), 5,15 - 5,40 (s a, 2 H), 6,23 (t, 1 H), 6,74 (d, 1
H), 7,23 - 7,31 (m, 3 H), 7,42 - 7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, 1 H),
8,47 (dd, 1 H). MS m/z: 533 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
racémico (0,500 g, 2,086 mmol) en la cantidad mínima de alcohol
isopropílico caliente (aprox. 5 ml). La solución caliente se filtró
a través de un lecho de algodón y se transfirió a una solución de
ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico
0,484 g, 2,086 mmol) en alcohol isopropílico (aprox. 3 ml). La
mezcla se agitó vigorosamente durante varios minutos, tiempo durante
el cual se formó un precipitado espeso, y se dejó enfriar a ta
durante 0,25 h. Los sólidos se retiraron por filtración con succión
y se secaron al vacío. La sal seca se disolvió en alcohol
isopropílico caliente (aprox. 50 ml), se filtró a través de un
lecho de algodón y se dejó enfriar lentamente a ta, sin alterar,
durante una noche. Los sólidos que se formaron después de la
refrigeración (95 mg, 19% del valor teórico) se retiraron por
filtración con succión y se demostró por HPLC analítica que eran
enantioméricamente puros. La sal se suspendió en acetato de etilo y
se neutralizó con hidróxido sódico (1 N). La fase orgánica homogénea
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se secó para producir
R-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,73
(s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 1,42 (ddd, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,61 (ddd,
1 H), 2,91 (dd a, 1 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H),
7,44 - 7,50 (m, 2 H). MS m/z: 240 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, usando
S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
en vez de
R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta; 0:1
(s, 3 H), 0,84 (s, 3-H), 1,4-1,55
(m, 9 H), 2,18-2,81 (m, 9 H),
5,15-5,40 (s a,2 H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1 H),
7,23-7,31 (m, 3 H), 7,42-7,50 (m, 4
H), 7,80 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H). MS m/z: 533
(M + 1).
(M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
S-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(180 mg, 0,75 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se le añadió
carbonato potásico (120 mg, 0,86 mmol), seguido de
1-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
(214 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 8
horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante
se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente
se evaporó de los extractos orgánicos secados (MgSO_{4})
combinados y el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando cloruro de
metileno-metanol (96:4) para producir el compuesto
del título (217 mg, 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m),
2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3
(2H, s a), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H,
m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1 H, d), 8,5 5 (1 H, d).
MS m/z: 517 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
R-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(100 mg, 0,417 mmol) en acetonitrilo/agua (4/1) se le añadió
carbonato potásico (57 mg, 0,413 mmol), seguido de
1-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
(100 mg, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante
8 horas y después se concentró al vacío. El residuo
resultante se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El
disolvente se evaporó de los extractos orgánicos secados
(MgSO_{4}) combinados y el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando cloruro de metileno:metanol
(96:4) para producir el compuesto del título (102 mg, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m),
2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3
(2H, s a), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H,
m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d). MS
m/z: 517 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil}-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol
(64,5 mg, 0,131 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5
ml) se le añadieron hidruro sódico (6 mg, 0,158 mmol), dispersión
al 60% en aceite mineral, y después
2-bromo-etil éster del ácido acético
(17 \mul, 0,158 mmol). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La
reacción se interrumpió al día siguiente con agua y se diluyó con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y
después con salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio, el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida para dar el compuesto del título, 132 mg
(100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,73-1,90 (4H, m), 2,07-2,90 (4H,
s), 2,29-2,79 (6H, m), 4,11-4,14
(2H, t a), 4,36-4,40 (2H, t a),
5,23-5,30 (2H, s a), 6,10-6,15 (1H,
t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,24-7,39
(10H, m), 7,56-7,59 (1H, dd),
8,47-8,50 (1H, dd). MS m/z: 577 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 75,8 mg (0,1314 mmol) de
2-(5-{3-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-pro-
pilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etil éster del ácido acético (ejemplo 6) en etanol (5 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico al 15% en agua (2 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, momento en el que el análisis por LC/MS demostró que se había completado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató por dilución con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (42 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, c a), 2,68-2,74 (1 H, d a), 2,80-3,08 (5H, m), 3,30-3,38 (1H, d a), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, s a), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7,26-7,40 (4H, m) 7,56-7,60 (1H, d a), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd) MS m/z: 535 (M).
pilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-etil éster del ácido acético (ejemplo 6) en etanol (5 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico al 15% en agua (2 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, momento en el que el análisis por LC/MS demostró que se había completado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató por dilución con acetato de etilo y lavado con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (42 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, c a), 2,68-2,74 (1 H, d a), 2,80-3,08 (5H, m), 3,30-3,38 (1H, d a), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, s a), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7,26-7,40 (4H, m) 7,56-7,60 (1H, d a), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd) MS m/z: 535 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 6, pero reemplazando
2-bromo-etil éster del ácido
acético por
1-bromo-2-metoxi-etano.
El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el
compuesto del título (27 mg, 39%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,79-0,85 (3H, s), 0,95-1,03 (3H,
s), 3,55-3,12 (8H, m),
3-28-3,45 (2H, m), 3,48 (3H, s a),
3,70-3,78 (2H, s a), 4,06-4,13 (2H,
s a), 5,18-5,28 (2H, s a), 5,92-6,01
(1H, t a), 6,75-6,88 (3H,m).
7,25-7,43 (4H, m), 7,55-7,63 (1H, d
a), 8,48-8,55 (2H, d a) MS m/z: 549 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, usando
5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclo-hepten-7-ol
en vez de
2-[5-(3-bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-propan-2-ol
y piperidina racémica en vez de la S-piperidina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3 H), 0,88 (s,
3 H), 1,45 (m, 1H), 2,20 - 2,54 (m, 7 H), 2,66 - 2,77 (m, 2 H), 5,27
(s a, 2 H), 6,11 (t, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,74 - 6,79 (m, 2 H),
7,25 - 7,31 (m, 3 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 8,50 (dd,
1 H). MS m/z: 491 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de
5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol
(250 mg, 0,51 mmol) en dimetilformamida (7 ml) se le añadió hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite, 31 mg, 0,76 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadió
2-bromo-2-metil
propionato de etilo (149 mg, 0,76 mmol). La agitación a 0ºC se
continuó durante 10 min antes que la mezcla se calentara a ta y se
agitara durante 4 h. Después, la reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua; y la fase acuosa se extrajo de nuevo con más
cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron tres veces con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro
de metileno-95:5 cloruro de metileno:metanol) para
producir el compuesto del título (233 mg, 76%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 1,27
(t, 3 H), 1,41 (d, 1 H), 1,50 (s a, 1 H), 1,55 (s, 6 H), 2,18 - 2,56
(m, 7 H), 2,64-2,78 (m, 2 H), 4,24 (c, 2 H), 5,27
(s a, 1 H), 6,09 (t, 1 H), 6,67-6,76 (m, 2 H), 6,87
(d, 1 H), 7,25-7,31 (m, 2 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H),
7,57 (d, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,d0 (d, 1 H). MS m/z: 605 (M +
1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico
del ácido
2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico
(117 mg, 0,193 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió
hidruro de litio y aluminio (solución 10 M en tetrahidrofurano,
0,39 ml, 0,39 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0ºC durante
2 h. El exceso de hidruro se inactivó mediante la adición de una
solución acuosa saturada de tartrato potásico/sódico. La mezcla se
agitó a ta hasta que se formaron dos fases transparentes. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo y se agitó. Los extractos se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El
residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente de cloruro de metileno-90:10 cloruro de
metileno/metanol) para producir el compuesto del título (102 mg,
94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74
(s, 3H), 0,87 (s, 3 H), 1,25 (s, 6H), 1,41 (d, 1 H), 2,18 - 2,55
(m, 9 H), 2,65 - 2,79 (m, 2 H), 3,58 (d, 2 H), 5,20 - 5,40 (s a, 2
H), 6,12 (t, 1 H), 6,74 - 6,84 (m, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 7,25 - 7,32
(m, 3 H), 7,36 -7,42 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 8,51 (dd, 1 H). MS
m/z: 563 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico del ácido
2-(5-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propili-
deno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (158 mg, 0,261 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido sódico (1 N en agua, 1 ml). Después de una ligera exotermia, la mezcla se aclaró. Se añadió una alícuota más de hidróxido sódico (1 N, 1 ml) después de 1 h y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h más a ta. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (2,5 ml). La solución básica se neutralizó (pH = 7) con ácido clorhídrico (1 N) y el compuesto del título se precipitó y se recogió por filtración con succión (86 mg, 57%).
deno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico (158 mg, 0,261 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido sódico (1 N en agua, 1 ml). Después de una ligera exotermia, la mezcla se aclaró. Se añadió una alícuota más de hidróxido sódico (1 N, 1 ml) después de 1 h y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h más a ta. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (2,5 ml). La solución básica se neutralizó (pH = 7) con ácido clorhídrico (1 N) y el compuesto del título se precipitó y se recogió por filtración con succión (86 mg, 57%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 0,80
(s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,47 (s, 6 H), 1,72 (d, 1 H), 2,56 - 2,72
(m, 2 H), 2,83 - 3,00 (m, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 3 H), 3,32 - 3,48
(m, 2 H), 5,18 (s a, 2 H), 6,04 (t, 1 H), 6,69 - 6,84 (m, 2 H),
6,97 (d, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H), 7,67 (dd,
1 H), 8,42 (dd, 1 h). MS m/z: 577 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-2-metil-propiónico
(72 mg, 0,125 mmol) en dimetil formamida (3 ml) se le añadieron
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(48 mg, 0,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (34 mg,
0,25 mmol), hidróxido de amonio (170 \mul, 0,50 mmol) y
trietilamina (100 \mul). Se agitó a ta durante 48 h. La mezcla se
vertió en cloroformo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó
con más cantidad de agua y salmuera; se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de
metileno-90:10 de cloruro de metileno/metanol) para
producir el compuesto del título (22 mg, 31%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,74
(s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 1,42 (d a, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 2,16 -
2,61 (m, 7 H), 2,63 -
2,78 (m, 2 H), 5,20 - 5,40 (s a, 2 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,11 (t, 1 h), 6,68 - 6,82 (m, 3 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 4 H), 7,36 - 7,43 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1 H). MS m/z: 576 (M+1).
2,78 (m, 2 H), 5,20 - 5,40 (s a, 2 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,11 (t, 1 h), 6,68 - 6,82 (m, 3 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 4 H), 7,36 - 7,43 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1 H). MS m/z: 576 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,1
1-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol
(0,4 g, 0,814 mmol) en dimetil formamida (10 ml). Se añadió hidruro
sódico (0,029 g, 1,22 mmol, 1,5 equiv, 48 mg de una suspensión al
60% en aceite mineral) a temperatura ambiente y el desprendimiento
de gas fue visible. Se añadió bromoacetato de metilo (0,187 g, 1,22
mmol, 116 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
reacción se interrumpió con agua (10 ml). La suspensión resultante
se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos de
acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite. El
aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente de de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de
metileno) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (222 mg, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,7
(s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30 -1,70 (m, 3H), 2,62 - 3,51 (m, 9 H),
3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (s a, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m,
2H), 7,15-733 (m, 6H), 7,62 (d, 1 H), 8,43 (d, 1H);
MS m/z: 564 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster metílico del ácido
(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
(0,060 g, 0,107 mmol) en metanol (1,5 ml). Se añadió hidróxido
sódico (150 \mul, solución madre 1 N) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío
para dar un aceite de color amarillo. El aceite se suspendió en
agua (2 ml) y después se lavó con acetato de etilo (3 x 3 ml).
Después, la capa acuosa se acidificó a pH = 2 y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
al vacío para producir un sólido de color blanco (55 mg, 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,8
(s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12 - 1,31 (m, 6H), 2,68 (d a, 2H), 3,89
(m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10- 3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (s a,
2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40
(m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); MS m/z: 550 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 14, pero reemplazando bromoacetato de
metilo por bromoacetamida. Esto produjo 58 mg del compuesto del
título después de la cromatografía (52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,5
(s a, 6H), 0,78 - 2,90 (m, 10H), 4,35 (s, 1H), 5,22 (s a, 2H), 5,74
(s a, 1H), 6,11 (s a, 1H), 6,55 (s a, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d,
3H), 7,25 (d, 2H), 7,65, (d, 1H); 8,55 (d, 1H); MS m/z: 549 (M +
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster metílico del ácido
(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-iloxi)-acético
(52 mg, 0,0923 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La solución
resultante se enfrió a la temperatura de un baño de hielo y se
añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,369 mmol, 264 \mul
de una solución 1,4 M en tolueno/tetrahidrofurano). La reacción se
agitó durante 4 h a la temperatura de un baño de hielo y después se
calentó a temperatura ambiente durante una noche. El
tetrahidrofurano se retiró por concentración al vacío. El sólido
resultante se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con
cloruro de amonio saturado (10 ml). Los extractos de acetato de
etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío para dar un aceite. El aceite en bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de
cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno) para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (40 mg, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,92
(d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62, (s a, 2H), 2,24 (m, 9H). 3,78 (s, 2H),
6,82 (m, 3H), 7,22 - 7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); MS
m/z: 564 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-(3-(alil-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-propil]-4-(4-cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(0,044 g, 0,08 mmol) en THF (2 ml)/H_{2}O (0,5 ml) y la mezcla se
enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió OsO_{4} (1,07
ml-OsO_{4} al 2,5% en t-butanol) y
se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó
con bisulfito sódico sat. y los extractos orgánicos se retiraron, se
secaron sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron al
vacío y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida
Biotage (metanol al 5%/cloruro de metileno al 95% a metanol al
7,5%/cloruro de metileno al 92,5% a metanol al 15%/cloruro de
metileno al 85%) para producir el compuesto del título (0,025 g,
53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,74 (s, 3H),
0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H),
2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1 H),
3,93 (s, 1H), 5,30 (s a, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d,
1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48
(dd, 1H). ESI-MS m/z: 515 (M + 1), tiempo de
retención 1,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1-[5-(3-Bromo-propilideno)-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
(1,5 g, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (al 77%, 1,2 g, 5,0 mmol). La
mezcla se dejó en agitación a ta durante 12 h y después se inactivó
con salmuera acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y
se evaporaron al vacío. La espuma de color pardo resultante,
1,5 g (95%), se llevó a la siguiente etapa en bruto.
ESI-MS m/z: 374 [M + 1].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
1-[5-(3-bromo-propilideno)-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-il]-etanona
(1,4 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo/agua (12 ml/3 ml) se trató con
4-(4-Cloro-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-ol
(1,0 g, 4,2 mmol) y carbonato potásico (1,1 g, 7,6 mmol). La
suspensión se agitó a ta durante 72 h y se evaporó al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato
de etilo \rightarrow 87:10:3 de acetato de
etilo/metanol/trietilamina) para producir 1,2 g (58%) del compuesto
del título, ESI-MS m/z: 533 [M + 1].
\newpage
Etapa
3
Una solución de
1-(5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-1-oxi-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-7-il)-etanona
(0,43 g, 0,81 mmol) en THF (3 ml) se trató con bromuro de
metil-magnesio (1,4 M, 0,74 ml, 1,0 mmol). La
solución se agitó a ta durante 48 h y se inactivó con salmuera. El
residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los
extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo
\rightarrow 87:10:3 de acetato de etilo/metanol/trietilamina) para
producir 0,10 g (25%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ∂: 0,6 (3H,
s), 0,9 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,99-2,80 (10H, m),
5,30 (2H, s a), 6,18 (1 H, a), 6,89 (1 H, m),
7,25-7,45 (7H, m); 7,50 (1 H, m), 8,55 (1 H, d).
ESI-MS m/z: 549 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
S-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol
(0,27 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano y se trató con
trietilamina (1,50 equiv.) e isocianato de isopropilo (0,4 mmol,
1,50 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 18 h.
La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se
purificó sobre sílice usando gradiente de elución de acetato de
etilo (al 100%) y acetato de etilo/metanol (al 5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,70 (3H, s),
0,90 (3H, s), 1,1 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,6 (1 H, m),
2,30-2,50 (8H, m), 2,70 (2H, m),
3,80-4,00 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,85 (1 H, m), 5,30
(2H, a, s), 6,20 (1 H, t), 6,80-7,00 (2H, dd),
7,20-7,45 (6H, m), 7,60 (1 H, dd), 8,50 (1 H, dd).
ESI-MS m/z: 576 (M + 1), tiempo de retención de UV:
1,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-{3-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-piperidin-1-il]-propilideno}-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-7-ol
(0,15 g, 0,28 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió NaH (0,034 g, 0,84
mmol) y se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. Se añadió
4-(2-cloro-etil)-morfolina
HCl (0,063 g, 0,34 mmol) y la solución se calentó a 50ºC durante 16
h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de
etilo (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre Mg_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y después se
purificaron por cromatografía ultrarrápida Biotage (metanol al
5-10%/diclorometano) para producir el compuesto del
título
(0,050 g).
(0,050 g).
^{1}H RMN (MeOD) \delta: 0,73 (3H, s), 0,85
(3H, s), 2,39-2,90 (11 H, m),
3,29-3,31 (3H, m), 3,69-3,72 (4H,
m), 4,1 (2H, t), 5,20 (2H, s a), 6,18 (1 H, t),
6,74-6,79 (2H, m), 6,89 (1H, d),
7,27-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H,
m), 7,79 (1H, dd), 8,46 (1H, dd). ESI-MS m/z: 604
(M), tiempo de retención de UV: 1,20 min.
Claims (24)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- n es de uno a cuatro;
- \quad
- M es >NR^{2} o >CR^{1}R^{2};
- \quad
- R^{1} es -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4} o -NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{2} es -H, -OH, un halógeno, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, -NR^{5}R^{6}, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -O-(grupo alifático sustituido o sin sustituir) o -C(O)-(grupo aromático sustituido o no sustituido) o -C(O)-(grupo alifático sustituido o no sustituido);
- \quad
- R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente -H, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático sustituido; o
- \quad
- R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico no aromático o heterocíclico sustituido o sin sustituir;
- \quad
- R^{70} y R^{71} son independientemente -H, -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -OC(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
- \quad
- R^{72} y R^{73} son independientemente -OH, -N_{3}, un halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aminoalquilo, -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -SH, -S-(grupo alifático), -S-(grupo alifático sustituido), -O-C(O)-(grupo alifático), -O-C(O)-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O)O-(grupo alifático sustituido), -COOH, -CN, -CO-NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, un grupo acilo, un grupo acilo sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o -O-(grupo aromático sustituido o sin sustituir);
- \quad
- Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- X_{1} es -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -NR_{c}-CH_{2}-, -CH_{2}-NR_{c}-, -SO-CH_{2}-, -CH_{2}-SO-, -S(O)_{2}-CH_{2}, -CH_{2}-S(O)_{2}-, -CH=CH-, -NR_{c}-CO-, un enlace, -O-, o -CO-NR_{c}-;
- \quad
- R_{c} es -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido;
- \quad
- los Anillos A y B están sin sustituir o sustituidos;
- \quad
- dicho grupo acilo es un carbonilo alifático, carbonilo aromático, sulfonilo alifático o sulfonilo aromático; dicho grupo alifático es un alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- dicho grupo aromático se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo, 2-antracilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, tetrahidronaftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzooxazolilo, 2-bencimidazolilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, acridinilo, 3-benzoisoxazolilo, benzociclopentilo y benzociclohexilo; dicho grupo heterocíclico no aromático es un anillo no aromático de cinco a ocho miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y sulfuro; dicho grupo alifático sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo oxo, grupo epoxi, anillo heterocíclico no aromático, grupo bencilo, grupo bencilo sustituido, grupo aromático o un grupo aromático sustituido, un grupo eliminador de electrones, halo, azido, -CN, -CON R^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS (O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60}NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O) OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -O-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}- (grupo heterocíclico no aromático);
- \quad
- dicho anillo heterocíclico no aromático sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en =O, =S, grupo eliminador de electrones, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{1}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH)_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o no sustituido), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático);
- \quad
- dicho grupo aromático sustituido, un grupo bencilo sustituido, el Anillo A cuando esta sustituido y el Anillo B cuando está sustituido, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo eliminador de electrones, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, halo, azido, -CN, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}R^{25}, -OS(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, -SO_{3}H, guanidino, oxalo, -C(=NR^{60})NR^{21}R^{22}, =NR^{60}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O) O-R^{20}, -Q-H, -Q-(grupo alifático), -Q-(grupo alifático sustituido), -Q-(arilo), -Q-(grupo aromático), -Q-(grupo aromático sustituido), -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo aromático sustituido o sin sustituir), -Q-(grupo heterocíclico no aromático) y -Q-(CH_{2})_{p}-(grupo heterocíclico no aromático);
- \quad
- Q es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -OS(O)_{2}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -NHC(O)-, -OC (O)NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)_{2}NH-, -NHS(O)_{2}-, -C(NR^{23})NHNH-, -NHNHC(NR^{23}), -NR^{24}C(O)- o -NR^{24}S(O)_{2}-;
- \quad
- R^{20}, R^{21} y R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo aromático, un grupo heterocíclico no aromático, -NHC(O)-O-(grupo alifático), -NHC(O)-O-(grupo aromático) o -NHC(O)-O-(grupo heterocíclico no aromático) o R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir;
- \quad
- R^{23} es -H, un grupo alifático, un grupo bencilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico no aromático; R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico no aromático o R^{24} y R^{25} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir.
- \quad
- R^{60} es -H, -OH, -NH_{2}, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido.
- \quad
- t es de cero a tres;
- \quad
- u es cero o uno; y
- \quad
- p es de uno a cinco.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el Anillo A está sin sustituir y B está sustituido en la posición
para con respecto al átomo de carbono del anillo B que está unido a
X_{1} en el anillo C y Z se representa por la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R^{40} es -OH, -COOH, -NO_{2}, halógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido, -NR^{24}R^{25}, -CONR^{24}R^{25}, -NR^{24}C(O)-(grupo alifático), -NR^{24}C(O)-(grupo alifático sustituido), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático), -NR^{24}S(O)_{2}-(grupo alifático sustituido), -C(O)O-(grupo alifático), -C(O) O-(grupo alifático sustituido), -C(O)-(grupo alifático), -C(O)-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo alifático), -O-(grupo alifático sustituido), -O-(grupo aromático), -O-(grupo aromático sustituido), un grupo eliminador de electrones, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}OC(O)R^{20}, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)-NR^{21}R^{22} o -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-NHC(O)O-R^{20}; R^{20}, R^{21} o R^{22} son independientemente -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo aromático, un grupo aromático sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o
- \quad
- R^{21} y R^{22}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático;
- \quad
- R^{24} y R^{25} son independientemente -H, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido;
- \quad
- u es cero o uno; y
- \quad
- t es un número entero de cero a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el
que
- \quad
- M es >CR^{1}R^{2};
- \quad
- R^{1} es -H o -OH; y
- \quad
- R^{2} es un grupo aromático sustituido, donde dicho grupo aromático sustituido es 4-halofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el
que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo
que consiste en 4-clorofenilo,
4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3 en el
que X_{1} es -CH_{2}-O-.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en el
que al menos uno de R^{70}, R^{71}, R^{72} y R^{73} es un
grupo alifático o un grupo alifático sustituido; en el que
- \quad
- dicho grupo alifático es un alquilo C_{1}-C_{6} y dicho grupo alifático sustituido es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -(O)_{u}-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{20} y -O-(grupo alifático); t es de cero a tres; u es cero o uno; y
- \quad
- R^{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el
que
- \quad
- R^{70} y R^{71} son ambos -H; y
- \quad
- R^{72} y R^{73} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el
que R^{72} es -CH_{3}.
9. Un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal fisiológicamente
aceptable del
mismo,
en la que:
n es de uno a cuatro;
M es >CR^{1}R^{2}_{;}
R^{1} es -OH;
R^{2} es 4-halofenilo;
R^{70} y R^{71} son -H, y R^{72} y
R^{73} son -CH_{3}; o
R^{70} y R^{71} son -CH_{3}, y R^{72} y
R^{73} son -H;
Z es
X_{1} es -CH_{2}-O-; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
y
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el
que dicho 4-halofenilo se selecciona entre el grupo
que consiste en 4-clorofenilo,
4-bromofenilo y 4-fluorofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que R^{70} y R^{71} son -H, R^{72} y R^{73} son -CH_{3},
n es dos y el compuesto tiene la estructura:
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el
que R^{40} es
13. Un compuesto que tiene la estructura:
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{2} es 4-halofenilo; y
R^{40} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
y
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el
que R^{40} es
15. El compuesto de la reivindicación 13 en el
que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
4-clorofenilo, 4-bromofenilo y
4-fluorofenilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en el
que R^{2} es 4-clorofenilo.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16 y una vehículo fisiológicamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en terapia.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad asociada con el reclutamiento
aberrante de leucocitos, la activación aberrante de leucocitos o el
reclutamiento y la activación aberrantes de leucocitos.
20. Uso de la reivindicación 19, donde dicha
enfermedad se selecciona entre el grupo consistente en artritis,
aterosclerosis, arteriosclerosis, reestenosis, lesión de
isquemia-reperfusión, diabetes mellitus, psoriasis,
esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino,
rechazo de un órgano o tejido trasplantado, enfermedad de injerto
contra hospedador, alergia y asma.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria crónica.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un
medicamento para tratar la esclerosis múltiple.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un
medicamento para tratar la artritis.
24. Uso de la reivindicación 23, donde dicha
artritis es la artritis reumatoide.
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