JP7463306B2 - 関節内ステロイドの合併症を軽減する方法 - Google Patents

Description

本発明は、１種または複数種の脂質を含む脂質混合物、及びステロイドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することにより、関節痛を治療し、関節内ステロイドの副作用を最小限に抑える方法に関する。

関節内（ＩＡ）ステロイド療法は、関節の炎症や痛みを軽減するという理由で抗炎症剤を局所的に投与することが５０年以上前から使用されている。この療法は、変形性関節症や他の炎症性疾患に伴う関節痛を一時的に緩和する効果があることが示されている。

しかし、ＩＡステロイド療法を受けた患者において、ＩＡステロイドを使用してから数年後に変形性関節症が急速に進行することが医師により指摘された。その後の生体内及び生体外の研究において、ＩＡステロイドは、プロテオグリカンの分解と損失、関節軟骨の嚢胞と軟骨細胞のアポトーシスを含む、関節軟骨に進行性の損傷を引き起こすことが示された。研究された３種類のステロイド（ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン）のうち、デキサメタゾンは軟骨細胞のアポトーシスの誘発に最も大きく関与する (Ｆ.Ｎａｋａｚａｗａ ｅｌ ａｌ, “Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｎｄ ｉｎｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ” Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ, ２００２； ２０： ７７３－７８１)。

最近の人体研究においては更に、ステロイドが有意に大きい軟骨の体積損失と軟骨毒性を引き起こすといった、ＩＡステロイドの関節軟骨に対する有害な影響が実証された。この理由から、多くの医師はステロイドの使用を制限し、特にコルチコステロイドに関しては、任意の関節に年間３～４回のＩＡ注射を行うように使用を制限した(ＲＷｅｈｌｉｎｇ ｅｔａｌ,“Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ： ａｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ” Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｄｉｓ.２０１７ Ａｕｇ； ９(８)：１８３－１９６)。ただ、１回のＩＡステロイド注射の効果は、１～２週間しか持続しない。更に、ＩＡステロイド注射が４週間以上経ってもまだ効果があることを示す証拠はほとんど見られなかった。従って、ステロイドの使用を年間３～４回のＩＡ注射に限定すると、ＩＡ注射の間に治療効果のギャップが生じ、関節炎の症状を悪化させる。

上記で概説した欠陥を考慮して、満足な治療効果で関節痛を治療できる一方で、副作用プロファイルが少なく、特に軟骨や軟骨細胞の損傷が少ないＩＡステロイド療法が希求されている。本開示は、このような需要及び他の需要に対処する。

本開示の一実施形態によれば、関節内ステロイド（ＩＡステロイド）の治療効果を維持しながら、ＩＡステロイドに関連する副作用を低減するための医薬組成物が提供される。

該医薬組成物は、（ａ）１種または複数種の脂質を含む脂質混合物、及び（ｂ）有効量のＩＡステロイドまたはその薬学的に許容される塩と、を含み、且つ、ＩＡステロイドに関連する副作用が脂質混合物を含まない医薬組成物の副作用と比較して減少する。

他の実施形態において、本開示は、関節痛を治療するため、それを必要とする対象に医薬組成物を投与しながらもＩＡステロイド注射に関連する副作用を軽減するという本明細書に記載された医薬組成物の使用に向けられており、そして、該ＩＡステロイド関連の副作用は、即時放出または標準的なステロイド製剤の関節投与後の対象のＩＡステロイドによって誘発される副作用と比較して軽減する。

また、関節痛治療を必要とする対象に本明細書に記載の有効量の医薬組成物を投与し、且つ、ＩＡステロイド誘発性の副作用が、即時放出または標準的なステロイド製剤の関節投与後の対象のＩＡステロイドによって誘発される副作用と比較して軽減することを含む、関節ステロイド注射に関連する副作用が軽減しながらも関節痛を治療する方法も提供される。

リポソームＤＳＰ組成物の単回投与でイヌにＩＡ注射した後の毒物動態プロファイルである（試験＃８３５１８５１及び＃８３８８１９８）。 リポソームＤＳＰ組成物の単回投与でイヌにＩＡ注射した後の毒物動態プロファイルである（試験＃８３５１８５１及び＃８３８８１９８）。 リポソームＤＳＰ組成物の単回投与または多回投与による治療後のイヌ（試験＃８３５１８５０）及びウサギ（試験＃８２８８８３６）における軟骨のトルイジンブルー染色を示す図である。 リポソームＤＳＰ組成物（ＴＬＣ５９９）、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）、トリアムシノロンアセトニドの持続放出性注射懸濁液（ＥＲ－ＴＡ）または対照組とする生理食塩水による治療後のイヌ（試験＃７９５０３－１８－２ｌ４）における軟骨のトルイジンブルー染色を示す図である。

定義付け
以下の用語は、上記及び本開示全体を通して使用されるように、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、単数形「一」、「一つ」及び「該」は、文脈から明確に指示されない限り、複数形の参照を含む。

本明細書に記載されているすべての数値は、量、時間的期間などの測定可能な値を指す場合、指定された値から±１０％、±５％、±１％、±０．１％、±０．０１％の変動を含むことを意味し、そのような変動は、別段の指定がない限り、所望の物質の量または期間を得るために適切であるとして、"約"によって修正されたものとして理解される。

本明細書で使用される「関節注射」という用語は、関節痛の部位またはその近くにおける局所注射、関節内注射または関節周囲注射を含む。

本明細書で使用される「有効量」は、関節の痛み、炎症、関節のこわばり及び腫れなどの関節痛を引き起こす疾患の症状及び徴候を軽減し、且つ、ＩＡステロイド注射に関連する副作用を軽減することに十分な医薬組成物の用量を指す。関節痛の原因となる疾患の症状及び徴候の軽減は、適切な臨床尺度によって測定されるように、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはその間の任意の量で軽減できる。

本明細書で使用される「治療する」、「治療される」、または「治療」という用語は、関節痛を引き起こす進行性の構造組織損傷を未然に防ぐ（例えば、予防的）、遅らせる、阻止するまたは逆転させることを含む。また、本出願を通して、治療することとは、関節痛を軽減、緩和、阻害または遅延させ、または既知の技術によって検出される関節痛の完全な改善する方法を意味する。これらには、いくつか例を挙げると、臨床検査、血清または関節吸引物の画像化または分析（例えば、リウマチ因子、赤血球沈降速度）が含むが、これらに限定されない。例えば、開示された方法は、治療前の対象または対照対象と比較して、対象の関節痛が約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％減少するよう治療することが想定される。

「対象」という用語は、関節痛を有する脊椎動物、または関節痛の治療が必要とみなされる脊椎動物を指すことができる。対象は、温血動物、例えば霊長類などの哺乳類、より好ましくはヒトを含む。人間以外の霊長類も対象である。対象という用語には、猫、イヌなどの飼い慣らされた動物、家畜（例えば、牛、馬、豚、羊、山羊など）及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、アレチネズミ、モルモットなど）を含む。従って、獣医学的用途及び医学的製剤は、本開示の意図に含まれる。

「関節痛」という用語は、１つまたは複数の関節の炎症や痛みを伴う関節障害または状態を指す。本明細書で使用される「関節痛」という用語は、既知または未知の、様々な病因および原因の様々なタイプ及びサブタイプの関節炎を含み、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、ループスに伴う関節炎、または滑液包炎、腱滑膜炎、上顆炎、滑膜炎、あるいは他の障害により影響された疼痛性局所組織を含むが、これらに限定されない。

本開示のステロイドの「薬学的に許容される塩」は、塩基で形成される酸性ステロイドの塩、即ち、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような塩基付加塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩のような４アンモニウム塩を含む。同様に、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も塩基性ステロイドに提供することができる。

医薬組成物
一態様において、本開示は、１種または複数種の脂質を含む脂質混合物、及び、有効量のステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＩＡステロイドの治療効果を維持しながら、ＩＡステロイドに関連する副作用を軽減する。ＩＡステロイドの副作用は、軟骨細胞の損傷、軟骨細胞のアポトーシス、プロテオグリカンの損失、関節軟骨の嚢胞、関節軟骨の劣化または関節の破壊を含むが、これらに限定されない。ＩＡステロイドの副作用の評価は、例えば、ＭＲＩなどの非侵襲的検査で行うことができるが、これに限定されない。本明細書に記載の医薬組成物を用いて製剤化されたＩＡステロイドを注射した対象における副作用の軽減は、本明細書に記載の医薬組成物を含まない、即ち、脂質混合物を含まない製剤化されたＩＡステロイドを注射した対象と比較して、１％から、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％までの範囲にあり得る。

一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、ビヒクル、担体、有効成分のための媒体、防腐剤、抗凍結剤またはそれらの組み合わせを更に含む。

一実施形態において、本開示の医薬組成物は、コレステロールの有無にかかわらず、１種または複数種の脂質及び１種または複数種の緩衝液を混合してリポソームを形成し、リポソームを１種以上の増量剤と共に凍結乾燥してケーキ状の脂質混合物を形成し、前記脂質混合物ケーキをステロイドを含む水溶液で再構成してリポソームステロイド組成物を形成し、ここで、リポソームステロイド組成物は、脂質混合物とステロイドを非関連の形態または脂質に関連付けられた形態で含む。「非関連の形態」という用語は、医薬組成物のリン脂質／コレステロール画分からゲル濾過を介して分離可能であり即時放出成分を提供するステロイド分子を指す。

他の実施形態において、本開示の医薬組成物は、コレステロールの有無にかかわらず、１種または複数種の脂質を溶媒に混合し、次いで溶媒を除去して、粉末またはフィルムの形態の脂質混合物を形成し、脂質混合物の粉末またはフィルムを、ステロイドを含む水溶液と再構成して、水性懸濁液の形態の医薬組成物を得ることによって調製される。

一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約１０％～約５０％の脂質関連ステロイドまたは約５０％～約９０％の非関連ステロイドを含む。他の実施形態において、ステロイドとリン脂質及びコレステロールの組み合わせとの重量比は、約５～８０対１である。さらに他の実施形態において、ステロイドとリン脂質及びコレステロールの組み合わせとの重量比は、約５～４０対１である。例えば、ステロイドとリン脂質及びコレステロールの組み合わせとの重量比は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０対１とすることができる。

脂質混合物
本明細書で提供される医薬組成物の脂質混合物は、脂質または脂質の混合物を指す。脂質混合物は、フィルム、ケーキ、顆粒または粉末の形態であるが、これらに限定されない。

一部の実施形態において、脂質混合物は、１種または複数種の脂質を含む。任意選択として、１種または複数種の脂質は、少なくとも１種の中性脂質及びアニオン性脂質を、２９．５％～９０％：３％～３７．５％のモル百分率で含み、あるいは、２：１～３３：１のモル比で含む。

一実施形態において、リン脂質またはリン脂質の混合物は、コレステロールの有無にかかわらず、脂質混合物にさらに処理される前に、リポソームに予め形成される。

他の実施形態において、リン脂質またはリン脂質の混合物は、コレステロールの有無にかかわらず、脂質混合物にさらに処理される前に、リポソームに予め形成されない。

リポソームは、ナノサイズであり、内部薬剤担持成分を取り囲む脂質単層または脂質二重層を含む。リポソームの非限定的な例としては、小型単層小胞（ＳＵＶ）、大型単層小胞（ＬＵＶ）、多重小胞リポソーム（ＭＶＬ）及び多層小胞（ＭＬＶ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

脂質混合物は、単層構造または二層構造に形成するまたは組み込むことが可能な種々の脂質から製造することができる。本開示で使用される脂質は、両親媒性物質の範疇であり、脂肪酸、グリセロ脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチドなどが挙げられるが、これらに限定されない。１種または複数種のリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、１種または複数種のリン脂質は、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、グリセロール卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジン酸 （ＥＰＡ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、グリセロール大豆ホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジン酸（ＳＰＡ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１,２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン(ＤＯＰＣ)、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ヘキサデシルホスホコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ-ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、１,２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、１,２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、１,２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルイノシトール（ＤＯＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）及びそれらの混合物を含む。

他の実施形態において、脂質混合物は、リン脂質分子に付着した高含水柔軟性中性ポリマーの長鎖を有する親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーの例としては、分子量約２０００～約５０００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ)、メトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ）、ガングリオシドＧＭｉ、ポリシアル酸、ポリ乳酸 (ポリラクチドとも言われる)、ポリグリコール酸 (ポリグリコリドとも言われる)、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリアスパルトアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシエチルアクリレート、誘導体化セルロースであるヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース及び合成ポリマ－を含むが、これらに限定されない。

一実施形態において、脂質混合物はさらにステロールを含む。本開示で使用されるステロールは特に限定されないが、その例としては、コレステロール、植物ステロール(シトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど)、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロステノール、コレステリル－２’－ヒドロキシエチルエーテル 、及びコレステリル－４’－ヒドロキシブチルエーテルなどが挙げられる。脂質混合物のステロール成分は、存在する場合、リポソーム、脂質小胞または脂質粒子製剤の分野で慣用的に使用されるステロールのいずれであってもよい。他の実施形態において、脂質混合物は、約１０％～約３３％のコレステロール、約１５モル％～約３０モル％未満のコレステロール、約１８モル％～約２８モル％のコレステロール、または約２０モル％～約２５モル％のコレステロールを含む。

一部の実施形態において、脂質混合物は、第１のリン脂質及び第２のリン脂質を含む。他の実施形態において、第１のリン脂質は、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＰＣまたはＥＰＣから選択され、第２のリン脂質は、ＰＥＧ－ＤＳＰＥまたはＤＯＰＧである。例示的な実施形態において、脂質混合物は、２９．５％～９０％：３％～３７．５％：１０％～３３％のモル百分率でＤＯＰＣ、ＤＯＰＧ及びコレステロールを含む。

一実施形態において、脂質混合物は、脂肪酸またはカチオン性脂質（即ち、生理的ｐＨで正味の正電荷を運ぶ脂質）を含まない。

一部の実施形態において、脂質混合物は、そのリポソームが標的分子を有する標的細胞と特異的に結合することを可能にするための標的部位として作用する抗体またはペプチドの脂質複合体を更に含んでもよい。標的分子の非限定的な例としては、ＴＮＦ-ｏｃ及びＢ細胞表面抗原、例えばＣＤ２０を含むが、これらに限定されない。他の抗原、例えば、ＣＤ１９、ＨＥＲ－３、ＧＤ２、Ｇｐ７５、ＣＳ１タンパク質、メソセリン、ｃＭｙｃ、ＣＤ２２、ＣＤ４、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ３０、Ｇｐ７５、ＣＤ３８、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＶＥＧＦまたはＴＧＦを使用してもよい。

本開示で調製されるリポソームは、小胞を調製するために使用される従来技術によって生成することができる。これらの技術は、エーテル注射法(Ｄｅａｍｅｒ ｅｔ ａｌ., Ａｃａｄ.Ｓｃｉ. (１９７８) ３０８： ２５０)、界面活性剤法(Ｂｒｕｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ａｃｔａ (１９７６) ４５５： ３２２)、凍結融解法(Ｐｉｃｋ ｅｔ ａｌ., Ａｒｃｈ.Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.(１９８１) ２１２： １８６)、逆相蒸発法(Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ａｃｔａ． (１９８０) ６０１： ５５９ ７１)、超音波処理法(Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (１９６９) ８：３４４)、エタノール注射法(Ｋｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (１９７７) １６：３９３２)、押出法(Ｈｏｐｅ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ａｃｔａ (１９８５) ８１２：５５ ６５)、フレンチプレス法(Ｂａｒｅｎｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ., ＦＥＢＳ Ｆｅｔｔ.(１９７９) ９９：２１０)及びＳｚｏｋａ, , Ｊｒ., ｅｔａｌ., Ａｎｎ.Ｒｅｖ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ｂｉｏｅｎｇ.９：４６７ (１９８０)に詳述された方法を含む。上記の工程はすべて、小胞を形成するための基礎技術であり、これらの工程は、参照により本明細書に組み込まれる。滅菌後、予め形成されたリポソームは、容器に無菌で入れられ、次いで凍結乾燥されて粉末またはケーキを形成する。脂質混合物が予め形成されたリポソームを含む実施形態において、リポソームは、溶媒注入法により得られ、次いで、凍結乾燥により脂質混合物に形成される。脂質混合物は、１種または複数種の増量剤を含む。一実施形態において、脂質混合物は、１種または複数種の緩衝剤を更に含む。

増量剤には、ポリオールまたは糖アルコール、例えばマンニトール、グリセロール、ソルビトール、右旋性グルコース、スクロース、および／またはトレハロース、そしてアミノ酸、例えばヒスチジン、グリシンを含むが、これらに限定されない。好ましい増量剤としては、マンニトールが挙げられる。

緩衝剤としては、りん酸二水素ナトリウム二水和物、無水りん酸水素二ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。

脂質混合物がリポソームに予め形成されていない脂質を含む実施形態において、脂質混合物は、エタノール、メタノール、ｔ－ブチルアルコール、エーテル及びクロロホルムを含むがこれらに限定されない適切な有機溶媒に溶解し、そして、加熱、真空蒸発、窒素蒸発、凍結乾燥または他の従来の溶媒除去手段によって乾燥させることによって調製することができる。

本開示によりサポートされる脂質混合物の調製の具体を、以下に記載する。

関節注射のためのステロイド
本明細書に記載の医薬組成物中のステロイドは、関節注射に適したステロイドまたはその製薬学的に許容される塩を含む。ステロイドの例としては、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドなどのコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のステロイドは、関節内（ＩＡ）注射に適したコルチコステロイドである。

本開示において有用なＩＡステロイドは、天然に存在する任意のステロイドホルモン、合成ステロイド及びそれらの誘導体を含む。ＩＡステロイド、誘導体またはその製薬学的に許容される塩の例としては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、チクソコルトールピバル酸エステル、フルオシノロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－吉草酸、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオン酸、フルオコルトロンカプロン酸、ピバリン酸フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、フルオロメトロン、メドリゾンリメキソロン、ベクロメタゾン、クロプレドノール、コルチバゾール、デオキシコルトン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フロオロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルランドレノロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾンまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ＩＡステロイドは水溶性ステロイドである。他の例示的な実施形態において、ＩＡステロイドは、クープマンの分類に従って、グループＢ及びグループＣのステロイドから選択されるものである(Ｓ.Ｃｏｏｐｍａｎ ｅｔ ａｌ., “Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｃｒｏｓｓ－ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｆｒｏｍ ｔｏｐｉｃａｌ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ” Ｂｒ ＪＤｅｒｍａｔｏｌ.１９８９ Ｊｕｌ； １２１(１)：２７－３４)。

ＩＡステロイドの薬学的に許容される塩は、非毒性の無機または有機塩基から形成された非毒性の塩を含む。例えば、非毒性塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの無機塩基、及びアミンなどの有機塩基により形成することができる。

また、ＩＡステロイドの薬学的に許容される塩は、非毒性の無機または有機酸から形成された非毒性の塩を含む。有機及び無機酸の例は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ－グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ソルビン酸、安息香酸などである。

ＩＡステロイドは、関節炎の症状や徴候を軽減するために、関節注射によって任意の有効量で投与することができる。それらは、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１８ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１８ｍｇ、約４ｍｇ～約３００ｍｇ、約４ｍｇ～約１００ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１８ｍｇの範囲の用量で投与できる。一部の実施形態において、本開示の医薬組成物のＩＡステロイドは、１ミリリットル（ｍＬ）当たり、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１８ｍｇ、約４ｍｇ～約３００ｍｇ、約４ｍｇ～約１００ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、または約４ｍｇ～約１８ｍｇの範囲の濃度である。

一部の実施形態において、本開示の医薬組成物のＩＡステロイドは、少なくとも１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３４ｍＭまたは３５ｍＭの濃度であり、及び任意に、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５ｍＭ～約３５ｍＭ、約１５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５ｍＭ～約２５ｍＭまたは約２０ｍＭ～約２５ｍＭの範囲の濃度である。

ヒトにおけるＩＡステロイドの有用な用量は、それらの生体外活性及び動物モデルにおける生体内活性を比較することによって決定される。マウス、および他の動物における有効量からヒトににおける有効量を推定するための方法は、当技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４９３８９４９号を参照する。

投与されるＩＡステロイドの投与量は、治療される状態の重症度、特定の製剤、及びレシピエントの体重や全身状態、副作用の重症度などの他の臨床的な要因に依存する。

医薬組成物は、治療される状態に対して適切な期間にわたって、単回投与の処置で投与されてもよいし、多回投与の処置で投与されてもよい。医薬組成物は、都合よく適切な間隔で投与することができ、その間隔は例えば、１週間、２週間、６週間、１ヶ月、２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月または症状や徴候が解消されるまで、の期間に１回とすることができる。一群の実施形態において、少なくとも２回の関節注射による多回投与治療が、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２２週間、及び２３週間からなる群から選択される投与間隔で投与される。

本開示のＩＡステロイドはｄｄＨ２０または適切な緩衝液のいずれかに混合して、リポソームステロイド組成物の調製に使用するためのステロイドを含む水溶液を形成することができる。一部の実施形態において、ＩＡステロイドは水溶性であり、且つ、脂質に共有結合していない。ここで脂質とは、ステロール、リン脂質またはパルミチン酸などの脂肪酸を含むがこれらに限定されない。水中におけるＩＡステロイドの適切な溶解度は、例えば、少なくとも４ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬであり、任意選択として４ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬであるが、これらに限定されない。

関節の痛みや炎症を治療し、且つＩＡステロイドに伴う副作用を軽減する方法
通常は、対象の関節軟骨には、コルチコステロイドなどのステロイドのＩＡ投与後に、急速に進行性の変性または損傷が起きる。これは、軟骨の損傷、軟骨のアポトーシス、プロテオグリカンの損失、関節軟骨の劣化または関節の破壊を含むＩＡステロイドの副作用によるものである。

本開示の１つの態様は、対象におけるＩＡステロイドの副作用を最小限に抑えて関節痛を治療する方法を目指しており、本明細書に記載されているような医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、且つ、ＩＡステロイドによって誘発される副作用は、即時放出または標準的なステロイド製剤の投与後の対象における副作用と比較して軽減される。一実施形態において、対象は、変形性関節炎、関節リウマチ、急性痛風関節炎などの関節炎を有する。

また、本明細書に開示された医薬組成物を投与することにより、関節痛の治療を必要とする対象においてコルチコステロイド誘発性関節症またはＩＡステロイドに関連する副作用を最小化するための方法も提供される。

他の態様において、本明細書に記載の医薬組成物からのＩＡステロイドの持続的で且つ定常状態での放出は、関節軟骨の損傷または破壊を誘発しない。

本明細書で提供される医薬組成物は、様々な追加の治療薬と組み合わせて使用することができ、ここで治療薬としては、これらに限らないが、鎮痛薬 (例えばブピバカイン、ロピバカインまたはリドカイン)、ヒアルロン酸製剤(例えばSynvisc-One（登録商標）)、非ステロイド性抗炎症薬 (例えばイブプロフェン)、予防維持薬(例えばメトトレキサート)またはバイオ医薬品(例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブまたはリツキシマブ)を含む。一部の実施形態において、特許請求された医薬組成物及び追加治療薬は、単一の治療組成物に製剤化され、且つ、特許請求された医薬組成物および追加治療薬は、同時に投与される。或は、特許請求された医薬組成物及び追加治療薬は、互いに分離したものであり、例えば、それぞれが分離した治療組成物に製剤化され、且つ、特許請求された医薬組成物および追加治療薬は、単回投与または多回投与として、同じ経路または異なる経路により、治療レジメン中に同時にまたは異なる時間に投与される。

以下の実施例は、本開示による医薬組成物、方法または使用を更に例示する。これらの例は、単に本開示による医薬組成物、方法または使用を例示することを意図しており、限定的であると解釈されるべきではない。

実施例１：脂質混合物の調製
ＤＯＰＣ、ＤＯＰＧ、コレステロールを含む脂質を６７．５：７．５：２５のモル％で配合し、フラスコ内で約４０℃の９９．９％のエタノールに溶解して脂質溶液を形成した。卓上超音波浴を脂質の溶解に用いた。

溶解した脂質溶液を蠕動ポンプにより１００ｍＬ/ｍｉｎで１．０ｍＭリン酸ナトリウム溶液に添加して、プロリポソーム懸濁液を調製した。次いで、このプロリポソーム懸濁液を細孔径が０．２μｍのポリカーボネート膜に６～１０回を通した。得られたリポソーム混合物において、リポソームは、約１２０～１４０ｎｍの平均小胞直径を有する（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａ Ｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ-９０、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫにより測定）。

リポソーム混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ ２ Ｍｉｎｉ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ Ｂｉｏｍａｘ－１００Ｃ（０．１ｍ^２）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ, ＭＡ, ＵＳＡ）を用いたタンジェント流ろ過システムで透析し、濃縮した後、０．２μｍの滅菌フィルターを用いて滅菌した。

濾過したリポソーム混合物の脂質濃度をリン分析で定量し、且つ、濾過したリポソーム混合物をマンニトール２％濃度のマンニトールで製剤化し、０．２μｍの滅菌フィルターを用いて再度滅菌した。次に滅菌されたリポソーム混合物を凍結乾燥させ、ケーキ状の脂質混合物を得た。

実施例２：医薬組成物の調製
１３．２ｍｇ／ｍｌのデキサメタゾンリン酸ナトリウム(ＤＳＰ)（Ｃ_２２Ｈ_２８ＦＮａ_２Ｏ_８Ｐ、分子量：５１６．４１ｇ／Ｌ）及び４ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウムを含むＤＳＰ溶液に、実施例1に記載の脂質混合物を混合することにより、本開示による医薬組成物を調製し、これによりＤＳＰの最終濃度が１２．０ｍｇ／ｍｌ(２３．２ｍＭ)であるリポソームＤＳＰ組成物を得た。

実施例３：関節ステロイドの異なる用量による副作用の軽減に関する医薬組成物の生体内評価
生体内試験は、ＩＡステロイドの異なる用量による副作用の軽減に関する医薬組成物の有効性を評価するためにビーグル犬を使用して実施した。０．９％塩化ナトリウムを含む溶液と実施例1に記載の脂質混合物とを混合することにより、溶媒対照群を調製した。

ビーグル犬を５つのグループに分け、それぞれの膝に以下のＩＡ注射を行った。
Ａ群（ｎ＝８）：生理食塩水の単回ＩＡ注射（膝あたりに１．５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム）。
Ｂ群（ｎ＝８）：溶媒対照群の単回ＩＡ注射（膝あたりに１．５ｍＬのＤＳＰを含まない脂質混合物の懸濁液）。
Ｃ群（ｎ＝８）：実施例２のリポソームＤＳＰ組成物の単回ＩＡ注射（膝あたりに０．３４ｍＬの医薬組成物。その中に４ｍｇのＤＳＰが含まれる）。
Ｄ群（ｎ＝８）：実施例２のリポソームＤＳＰ組成物の単回ＩＡ注射（膝あたりに１．０ｍＬの医薬組成物。その中に１２ｍｇのＤＳＰが含まれる）。
Ｅ群（ｎ＝８）：実施例２のリポソームＤＳＰ組成物の単回ＩＡ注射（膝あたりに１．５ｍＬの医薬組成物。その中に１８ｍｇのＤＳＰが含まれる）。

ビーグル犬を、各膝に試験組成物をＩＡ注射してから３ヶ月後に屠殺した。膝軟骨中のプロテオグリカンの損失を評価するために、トルイジンブルー染色を使用した。プロテオグリカンの損失の重症度は、以下の基準に基づいて点数化する。
点数０：プロテオグリカンの損失なし
点数１：プロテオグリカンの損失が少ない
点数２：わずかなプロテオグリカンの損失
点数３：中等度のプロテオグリカン損失
点数４：顕著なプロテオグリカンの損失
点数５：重度のプロテオグリカン損失

表１には、リポソームＤＳＰ組成物の投与量が異なる群（Ｃ群、Ｄ群、Ｅ群）において、ＤＳＰの投与量にかかわらず、プロテオグリカンの損失の程度が類似していることが示されている。イヌの各膝にリポソームＤＳＰ組成物の単回ＩＡ注射（用量の範囲４ｍｇ～１８ｍｇ）の投与後、膝軟骨の７５％～１００％においてプロテオグリカンの損失は見られずまたは最小限であり、これは膝軟骨の１００％においてプロテオグリカンの損失が見られずまたは最小限であった生理食塩水対照群（Ａ群）での結果と同様であった。

実施例４．医薬組成物の毒性／毒物動態プロファイルと薬物動態プロファイル
本実施例の目的は、実施例２のリポソームＤＳＰ組成物の軟骨損傷を、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）やトリアムシノロンアセトニド持続放出性注射懸濁液（ＥＲ-ＴＡ）といった現在のステロイド治療と比較して評価することであり、並びに健康なイヌ及びウサギを対象とした５つの前臨床試験におけるＩＡ注射後の結果で、実施例２のリポソームＤＳＰ組成物の毒物動態（Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＴＫ）／薬物動態（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ、ＰＫ）プロファイルを評価することである。

４つの毒性試験において、リポソームＤＳＰ組成物（ＴＬＣ５９９と表記）または他の被験物質のＩＡ注射後に軟骨組織を検査した。プロテオグリカンの損失は、プロテオグリカンを染色するカチオン染料であるトルイジンブルーによって評価した。プロテオグリカンの染色強度の低下は、軟骨の損傷および潜在的な軟骨毒性を示唆する。２つのＴＫ／ＰＫ試験では、デキサメタゾンリン酸塩（ＤＰ）濃度を定量し、ＴＫ／ＰＫプロファイルを評価した（表２）。ＤＳＰはＤＰのナトリウム塩の形態である。

図１Ａは、イヌの滑液中のリン酸デキサメタゾンの平均濃度が示され、その滑液は、メスおよびオスのイヌの両膝に４及び１８ｍｇ／膝の用量レベルでのリポソームＤＳＰ組成物の単回投与ＩＡ注射後、２．５時間後、４８時間後、９６時間後、１６８時間後および３６０時間後にサンプリングされた。

図１Ｂは、イヌの滑液中のリン酸デキサメタゾンの濃度が示され、その滑液は、両膝に１８ｍｇ／膝（合計３６ｍｇ／動物）の用量レベルでのＴＬＣ５９９の単回投与ＩＡ注射後、１５日、３０日、４５日、９０日及び１２０日でサンプリングされた。

リポソームＤＳＰ組成物のＩＡ注射後、滑液中のＤＰ濃度は２．５時間～４８．０時間の間に高レベルを維持し、そして３６０時間続いた（図１Ａ）。また、ＤＰは投与３０日後から１２０日後まで同程度の濃度を維持しており（図１Ｂ）、関節内の局所的な曝露が長期化していることが示されている。

リポソームＤＳＰ組成物の単回投与または多回投与による処置後のイヌ（試験＃８３５１８５０）及びウサギ（試験＃８２８８８３６）の軟骨のトルイジンブルー染色が図２に示されている。

試験＃８３５１８５０において、イヌは、膝関節にリポソームＤＳＰ組成物１２ｍｇ／膝を投与され、処置後８日目（パネルＡ１）、３１日目（パネルＡ２）及び９１日目（パネルＡ３）に屠殺された。試験＃８２８８８３６において、ウサギは膝関節にリポソームＤＳＰ組成物１．２ｍｇ／膝を単回投与され、処置後１５日目（パネルＢｌ）及び３１日目（パネルＢ２）に屠殺され、また、ウサギは膝関節にリポソームＤＳＰ組成物１．２ｍｇ／膝を２回（１ヶ月後の２回目の投与）投与され、処置後９１日目（パネルＢ３）に屠殺された。

図２に示されるように、イヌ、ウサギ共にトルイジンブルー染色の強度変化やヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色の形態変化は認められず、繰り返し投与してもプロテオグリカンの損失や軟骨の損傷は認められない。

高用量ＴＡとＥＲ－ＴＡの単回投与後のイヌの軟骨のトルイジンブルー染色（試験＃７５９０３－１８－２１４）が図３に示されている。高用量ＴＡ及びＥＲ-ＴＡは、生理食塩水と比較して有意にプロテオグリカンの損失が示され、低用量ＥＲ-ＴＡは、生理食塩水と同様に、等用量ＴＡと比較して有意にプロテオグリカンの損失が示された（図３）。対照的に、リポソームＤＳＰ組成物（ＴＬＣ５９９と表記）は、プロテオグリカンのレベルが治療後３０日目でも生理食塩水と同等であることが示された（図２）。

その結果、ＥＲ－ＴＡ、特に低用量レベル（２．１ｍｇ／膝）では、ＴＡ単独よりも多くのプロテオグリカンの損失及び基礎軟骨毒性をもたらすことが観察された。このデータにより、リポソームＤＳＰ組成物が２つの従来品と比べて毒性が有意に低いことが示された。

試験＃７５９０３－ｌ８－２１４において、イヌに生理食塩水、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）２．１ｍｇ／膝、１８．７５ｍｇ／膝（それぞれ「ＴＡ２．１ｍｇ」、「ＴＡ１８．７５ｍｇ」と表記）、トリアムシノロンアセトニド持続放出性注射懸濁液２．１ｍｇ／膝、１８．７５ｍｇ／膝（それぞれ「ＥＲ－ＴＡ２．１ｍｇ」及び「ＥＲ－ＴＡ１８．７５ｍｇ」と表記）、又は膝関節用リポソームＤＳＰ組成物１２ｍｇ／膝（「ＴＬＣ５９９が１２ｍｇ (６０ｍｇのＴＡに相当)」と表記）を投与した。

試験＃８３５１８５１において、リポソームＤＳＰ組成物を４回反復投与したイヌでは、リポソームＤＳＰ組成物の最初の投与と最後の投与との間で、毒性とＴＫプロファイルに有意な差が認められず、多回投与及び単回投与で軟骨の安全性プロファイルが類似していることが示唆された。リポソームＤＳＰ組成物は、重大な副作用なく繰り返し投与でき、且つ、変形性関節症の長期的管理において安全で効果的な治療法である。

本開示による医薬組成物としてのリポソームＤＳＰ組成物、新規なＤＳＰの持続放出性製剤は、単回のＩＡ注射後の関節内のＤＳＰの高レベル曝露且つ４ヶ月まで同様のレベルで維持されたことが示されている（図１Ｂ）。

イヌ及びウサギの前臨床試験において、ＩＡ注射のリポソームＤＳＰ組成物の単回投与及び多回投与による著しい軟骨毒性は認められなかった。対照的に、単回投与のＴＡ及び単回投与のＥＲ－ＴＡの両方において、軟骨における中等度のプロテオグリカンの損失が観察された（図３）。

Claims (11)

1. 対象の関節痛を治療すると共に関節内（ＩＡ）ステロイドによって誘発される副作用を軽減するための医薬組成物であって、
   該医薬組成物は、
   （ａ）１,２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール（ＤＯＰＧ）、及びコレステロールを含む脂質混合物、及び
   （ｂ）１５ｍＭ～４０ｍＭ濃度範囲にある有効量のＩＡステロイド、またはその薬学的に許容される塩、を含み、当該ＩＡステロイドはクープマンの分類に従ってグループＣのステロイドから選択されるものであり、
   関節注射によって投与されるものであり、
   前記副作用は、軟骨細胞の損傷、軟骨細胞のアポトーシス、プロテオグリカンの損失、関節軟骨の嚢胞、関節軟骨の劣化、関節の破壊、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、
   前記医薬組成物。
2. 前記ＩＡステロイドは、水溶性ステロイドである、請求項１の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物のＩＡステロイドは、約１５ｍＭ～約３０ｍＭ及び約２０ｍＭ～約２５ｍＭからなる群から選択される濃度である、請求項１の医薬組成物。
4. 前記ＩＡステロイドは、コルチコステロイドである、請求項１の医薬組成物。
5. 前記ＩＡステロイド、またはその薬学的に許容される塩は、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、フルオコルトロン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１の医薬組成物。
6. 前記ＩＡステロイドの有効量は、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１の医薬組成物。
7. 前記ＩＡステロイドの有効量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項１の医薬組成物。
8. 前記ＩＡステロイドの有効量は、約４ｍｇ～約１８ｍｇである、請求項１の医薬組成物。
9. 前記医薬組成物は、少なくとも２回の関節注射によって投与される、請求項８の医薬組成物。
10. 前記少なくとも２回の関節注射は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間及び２３週間からなる群から選択される投与間隔で投与される、請求項９の医薬組成物。
11. 前記少なくとも２回の関節注射は、約１０～１４週間の投与間隔で投与され、各関節注射あたりのＩＡステロイドは、用量が８ｍｇ～１８ｍｇのデキサメタゾンリン酸ナトリウムである、請求項１０の医薬組成物。

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