ES2244420T3 - Utilizacion de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I incluyendo sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 son independientemente H o metilo, eventualmente junto con diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y el ronquido.

Description

Utilización de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño.

Esta invención se relaciona con un método de tratamiento de los trastornos del sueño, por ejemplo, de la apnea del sueño y del ronquido.

Los pacientes con apnea del sueño experimentan episodios transitorios de cese de la respiración mientras están dormidos. Cuando esta respiración alterada se asocia a obstrucción de las vías respiratorias altas, se la conoce como apnea del sueño obstructiva. Si la causa del cese de la respiración se debe a algún mecanismo neurogénico, entonces se le conoce como apnea del sueño central (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31ª edición, p. 1545). Aunque se han empleado diversos fármacos para combatir esta condición, sigue necesitándose un tratamiento más eficaz y con menos efectos colaterales.

Según la presente invención, se facilita el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I

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incluyendo sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, eventualmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y los ronquidos, en un humano.

El término trastornos del sueño incluye la apnea del sueño, el ronquido, la somnolencia diurna que resulta de sueño escaso durante la noche y que se reconoce como una causa significativa de accidentes, particularmente accidentes de carretera, y otros trastornos del sueño conocidos para los expertos en la técnica. En un aspecto preferido, la presente invención facilita el uso de los compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la apnea del sueño.

Los compuestos de fórmula I son ventajosos, en el sentido de que pueden ser usados para disponer de un mayor grado de eficacia y de un menor grado de efectos colaterales en comparación con los tratamientos convencionales.

Un compuesto preferido de fórmula I es la N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina o una sal de la misma, por ejemplo, la sal clorhidrato. Una forma preferida de este clorhidrato es su monohidrato.

La preparación y el uso de compuestos de fórmula I, tales como la N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sus sales, en el tratamiento de la depresión están descritos en la Memoria de la Patente Británica 2098602. El uso de compuestos de fórmula I, tales como N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sus sales, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson está descrito en la solicitud PCT publicada WO 88/06444. El uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sus sales en el tratamiento de trastornos de la función cerebral está descrito en la Patente EE.UU. 4939175. El uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilmina en el tratamiento de la obesidad está descrito en la solicitud PCT publicada WO 90/06110. Una forma particularmente preferida de este compuesto es el clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina monohidrato (clorhidrato de sibutramina), que se describe en la Patente Europea Número 230742. El uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina y sus sales para mejorar la tolerancia a la glucosa en humanos que tienen una tolerancia alterada a la glucosa o diabetes mellitus no insulino-dependiente está descrito en la solicitud PCT publicada WO 95/20949.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un solo centro quiral, puede existir en dos formas enantioméricas. La presente invención incluye el uso de los enantiómeros individuales y de mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, por formación de sales o complejos diastereoisoméricos, que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; por formación de derivados diastereoisoméricos, que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización o por cromatografía gaseosa-líquida o líquida; por reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados o no modificados; o por cromatografía gaseosa-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, por ejemplo, sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que, cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.

Los compuestos preferidos de fórmula I son N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina, N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N-metilamina y 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina, incluyendo sus racematos, enantiómeros individuales y mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los enantiómeros individuales pueden ser preparados por síntesis enantioselectiva a partir de precursores ópticamente activos o por resolución del compuesto racémico, que puede ser preparado como se ha descrito anteriormente. Los enantiómeros de aminas secundarias de la fórmula I pueden ser también preparados por preparación del racemato de la amina primaria correspondiente, resolución de esta última en los enantiómeros individuales y conversión después del enantiómero de la amina primaria ópticamente puro en la amina secundaria requerida por métodos que están descritos en la Memoria de la Patente Británica 2098602.

Son ejemplos específicos de compuestos de fórmula I:

(+)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,

(-)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,

(+)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,

(-)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,

(+)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N- dimetilamina,

(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N- dimetilamina,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Las sales clorhidrato son preferidas en cada caso, pero también son adecuadas las bases libres y otras sales farmacéuticamente aceptables.

Se puede administrar el compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas conocidas de dosificación farmacéutica. La cantidad que hay que administrar del compuesto dependerá de una serie de factores, incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la condición y la historia médica pasada del paciente y siempre quedará dentro de la prudente discreción del médico asistente, pero generalmente se contempla que la dosificación del compuesto que se va a administrar estará dentro del margen de 0,1 a 50 mg, preferiblemente de 1 a 30, mg al día dados en una o más dosis.

Las formas de dosificación oral son las composiciones que se prefiere fabricar para el tratamiento de los trastornos del sueño y éstas son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Se pueden preparar tabletas a partir de una mezcla del compuesto activo con rellenantes, por ejemplo, fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz; agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio; ligantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona, y otros ingredientes eventuales que se sabe en la técnica que permiten la formación de tabletas a partir de la mezcla por métodos conocidos. Las tabletas pueden ser recubiertas, si se desea, usando métodos y excipientes conocidos, que pueden incluir un revestimiento entérico usando, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas pueden ser formuladas de un modo conocido para los expertos en la técnica de tal forma que den una liberación mantenida de los compuestos. Dichas tabletas pueden ser provistas, si se desea, de revestimientos entéricos por métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de acetato ftalato de celulosa. De forma similar, se pueden preparar cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, por métodos conocidos y, si se desea, se les puede dotar de revestimientos entéricos de un modo conocido. Los contenidos de la cápsula pueden ser formulados usando métodos conocidos para disponer de una liberación mantenida del compuesto activo. Las tabletas y las cápsulas pueden contener cada una convenientemente de 1 a 50 mg del compuesto activo, preferiblemente 10 mg ó 15 mg.

Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente suspensor no tóxico, tal como carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo, aceite de cacahuete. El compuesto activo puede ser formulado en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente, o se pueden añadir a un vehículo acuoso adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, una pareja
efervescente formada por un ácido y una sal carbonato o bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido.

Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I pueden ser formulados en una composición que el paciente retenga en la boca, de tal forma que el compuesto activo se administre a través de la mucosa bucal.

Las formas de dosificación adecuadas para administración rectal son formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, supositorios con bases de manteca de cacao o de polietilenglicol.

Las formas de dosificación adecuadas para administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, suspensiones estériles o soluciones estériles en un solvente adecuado.

Las formas de dosificación para administración tópica pueden consistir en una matriz en la que se dispersan los compuestos farmacológicamente activos, de tal forma que los compuestos quedan en contacto con la piel para administrar los compuestos transdérmicamente. Se puede preparar una composición transdérmica adecuada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral, vaselina y/o una cera, por ejemplo, cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerador transdérmico potencial, tal como sulfóxido de dimetilo o propilenglicol. Alternativamente, los compuestos activos pueden ser dispersados en una base de crema, gel o ungüento farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo contenida en una formulación tópica debe ser tal que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto durante el período de tiempo durante el cual se pretende que la formulación tópica esté sobre la piel.

El compuesto terapéuticamente activo de fórmula I puede ser formulado en una composición que se dispersa como un aerosol en la cavidad oral o nasal de los pacientes. Dichos aerosoles pueden ser administrados desde un paquete de bomba o desde un paquete presurizado que contenga un propulsor volátil.

Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I pueden ser también administrados por infusión continua a partir de una fuente externa, por ejemplo, por infusión intravenosa, o a partir de una fuente del compuesto colocada dentro del organismo. Como fuentes internas, se incluyen reservorios implantados que contienen el compuesto que se ha de infundir y que se libera continuamente, por ejemplo, por ósmosis, e implantes que pueden ser (a) líquidos, tales como una suspensión oleosa del compuesto que se ha de infundir, por ejemplo, en forma de un derivado muy escasamente hidrosoluble, tal como una sal dodecanoato o un éster lipofílico, o (b) sólidos, en forma de soporte implantado, por ejemplo, de resina sintética o de material céreo, para el compuesto que se ha de infundir. El soporte puede ser un solo cuerpo que contenga todo el compuesto o una serie de varios cuerpos que contengan parte del compuesto que se ha de administrar. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto a lo largo de un prolongado período de tiempo.

En algunas formulaciones, puede ser beneficioso usar los compuestos de fórmula I en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo, según se obtiene por molienda de energía fluida.

En las composiciones, el compuesto activo puede asociarse, si se desea, a otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles.

Así, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y el ronquido. Preferiblemente, el trastorno del sueño es la apnea del sueño.

La eficacia de los compuestos de fórmula i en el tratamiento de la apnea del sueño quedó demostrada por los datos presentados a continuación y por una prueba clínica en un grupo de población relevante.

Se han usado inhibidores de la recaptación de monoaminas para tratar algunos de los trastornos aquí descritos. Sin embargo, se sabe que estos compuestos sufren de una serie de inconvenientes. En primer lugar, dichos compuestos no son efectivos en todos los pacientes. En segundo lugar, cuando los compuestos son efectivos, no proporcionan una curación completa del trastorno. En tercer lugar, se producen muchos efectos colaterales no deseados conocidos con este tipo de compuesto. Dichos efectos colaterales incluyen náusea, disfunción sexual, ligera pesadez de cabeza, somnolencia, sudoración, temblor, boca seca, astenia, insomnio, diarrea, dolor de cabeza, vómito, ansiedad, somnolencia, mareo, fiebre, rash o reacciones alérgicas, artralgia, mialgia, convulsiones, hipomanía y manía.

La sibutramina (Fórmula I, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = CH_{3}) tiene un perfil farmacológico que es único entre los inhibidores de la recaptación de monoaminas. A través de sus metabolitos farmacológicamente activos (metabolito 1, R_{1} = H, R_{2} = CH_{3} en la Fórmula I y metabolito 2, R_{1} = H, R_{2} = H en la Fórmula I), la sibutramina inhibe la recaptación de las tres monoaminas, diferenciándola de los inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina (5-HT), por ejemplo, la fluoxetina, de los inhibidores de la recaptación selectiva de noradrenalina, por ejemplo, la desipramina, de los inhibidores de la recaptación selectiva de la dopamina, por ejemplo, el bupropión, y de los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, por ejemplo, la venlafaxina (Tabla 1). Es esta combinación única de acciones farmacológicas lo que hace que la sibutramina y los otros compuestos de fórmula I sean eficaces en el tratamiento de la apnea del sueño. Los siguientes ensayos fueron realizados de una forma similar a las descritas en WO 98/41528.

TABLA 1 Comparación de los perfiles de recaptación de monoaminas in vitro de los Ejemplos 1 y 2 y diversos inhibidores de la recaptación de monoaminas de referencia en tejido de cerebro de rata

	Ki (nM)
	[^{3}H]Noradrenalina	[^{3}H]5-HT	[^{3}H]Dopamina
Ejemplo 1	3	18	24
Ejemplo 2	5	26	31
Bupropión	2.590	18.312	409
Desipramina	2	200	4.853
Fluoxetina	320	11	2.025
Venlafaxina	196	26	2.594

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Los resultados son las medias de \geq 3 determinaciones independientes.

Ejemplo 1

\hskip0.5cm

R_{1} = H, R_{2} = CH_{3} en la Fórmula I

Ejemplo 2

\hskip0.5cm

R_{1} = H, R_{2} = H en la Fórmula I Prueba clínica

Diseño del estudio: Se realizó un estudio exploratorio abierto con 5 pacientes voluntarios que sufrían de obesidad clínicamente relevante (BMI > 30) y apnea del sueño. Todos lo pacientes (3 mujeres, 2 varones) fueron tratados con sibutramina a 10 ó 15 mg/kg diarios a lo largo de un período de 6 a 14 semanas. No se aplicó ningún otro tratamiento de control.

Método: Se pidió a pacientes que estaban dispuestos a perder peso y que habían obtenido prescripciones para Reductil® (Knoll) de su médico que participaran en este estudio de observación voluntario. Todos los pacientes estuvieron dispuestos a cambiar sus hábitos dietéticos durante el tratamiento y a realizar un entrenamiento físico al menos moderado (dos veces por semana durante al menos media hora). Se entrevistó a los pacientes antes y después del tratamiento y se pidió a sus compañeros que hicieran observaciones en cuanto al comportamiento de ronquidos. Se pidió a los pacientes que hicieran su propia valoración de la gravedad de la somnolencia diurna y a sus compañeros que hicieran observaciones objetivas acerca de la frecuencia y la intensidad de los ronquidos, así como observaciones sobre los signos de apnea.

Resultados: El BMI medio era de 34 antes del tratamiento y de 29 al final del tratamiento. En cada caso, se produjo pérdida de peso bajo el tratamiento, como media 14 kg (= 14,6%, abarcando desde -7% hasta -22%). Todos los pacientes eran roncadores de ligeros a intensos antes del período de tratamiento (puntuación media 2,2 en una escala de 0-3) y 4 de 5 pacientes molestaban a sus compañeros de sueño significativamente. Todos los pacientes dejaron de respirar durante el sueño nocturno, según refirieron sus compañeros de sueño. Todos los pacientes describieron somnolencia diurna de moderada a grave (puntuación media 2 en una escala de 0-3). Después del tratamiento, los ronquidos se habían reducido a una media de escala de 1, según observaron sus compañeros de sueño. Los pacientes describieron que su escala de somnolencia se redujo de 2,0 a 0,6. Subjetivamente, todos se sentían mejor y 4 de 5 tenían una somnolencia diurna claramente reducida. El índice de despertar ID mejoró de una media de 23,5 a 10,0. Esto representa una disminución media de -57% (que abarca de -25% a -67%). Tres de 5 pacientes describieron que la facilidad para respirar con la boca cerrada había mejorado con el tratamiento de sibutramina, mientras que esto no fue observado por 2 pacientes.

Los efectos beneficiosos de los compuestos de fórmula I a dosis de 15 mg y 20 mg diarios pueden ser también confirmados en una prueba clínica doble ciego, aleatoria y controlada por placebo usando cuestionarios o registrando los ECGs de Holter con un dispositivo de registro de grabación en cinta Rozin/Ge TeMed durante 24 a 36 horas antes y después del período de tratamiento, usando cintas de tipo IEC-I. Los datos del ECG pueden ser procesados por ordenador para estudiar los despertares.

En un estudio clínico con 150 pacientes que sufrían de obesidad clínicamente relevante, muchos de ellos con graves problemas de apnea del sueño, se seleccionó arbitrariamente a un subgrupo de 36 pacientes para reconocimiento del despertar/apnea ayudado por ordenador. Se registraron dos noches consecutivas la semana 1 (pre-tratamiento) y la semana 12 de tratamiento y se evaluó el número de despertares por hora de tiempo de sueño. Los resultados prueban que hay un efecto clínicamente significativo en la reducción del número de despertares para el tratamiento con Sibutramina a 20 mg diarios. En comparación con el placebo, esto es significativo a un nivel del 5% (p = 0,0227). En algunos pacientes con somnolencia diurna claramente excesiva, los signos de la somnolencia quedaron claramente reducidos.

Claims (5)

1. Uso de un compuesto de fórmula I

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incluyendo sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, eventualmente junto con diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y el ronquido.

2. El uso reivindicado en la reivindicación 1, donde el trastorno del sueño es la apnea del sueño.

3. El uso reivindicado en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina.

4. El uso reivindicado en la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula I es clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina en forma de su monohidrato.

5. el uso reivindicado en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, donde el compuesto es seleccionado entre:

(+)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,

(-)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,

(+)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,

(-)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,

(+)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N- dimetilamina,

(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N- dimetilamina,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.