ES2259480T3 - Productos y metodos de braquiterapia. - Google Patents
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Abstract
Una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos una parte de una superficie de la cápsula se rugosifica, conforma o trata de otro modo de manera que ya no sea lisa.
Description
Productos y métodos de braquiterapia.
Esta invención se refiere a radioterapia. Más en
concreto, se refiere a fuentes radiactivas para uso en
braquiterapia, y en particular a fuentes radiactivas con mejor
visibilidad de imágenes por ultrasonido.
Braquiterapia es un término general que cubre el
tratamiento médico que implica la colocación de una fuente
radiactiva cerca de un tejido enfermo y puede implicar el implante
temporal o permanente o la introducción de una fuente radiactiva en
el cuerpo del paciente. Por lo tanto, la fuente radiactiva se sitúa
cerca de la zona del cuerpo que está siendo tratada. Esto tiene la
ventaja de que se puede suministrar una dosis alta de radiación al
lugar de tratamiento con dosis de radiación relativamente bajas a
tejido sano circundante o interviniente.
La braquiterapia se ha propuesto para uso en el
tratamiento de varias patologías, incluyendo artritis y cáncer, por
ejemplo de mama, cerebro, hígado y ovarios y especialmente cáncer de
próstata en hombres (véase por ejemplo J. C. Blasko y
colaboradores, The Urological Clinics of North America, 23,
633-650 (1996), y H. Ragde y colaboradores,
Cancer, 80, 442-453 (1997)). El cáncer de
próstata es la forma más común de malignidad en hombres en los
Estados Unidos de América, con más de 44.000 muertes en 1995
solamente. El tratamiento puede implicar el implante temporal de
una fuente radiactiva durante un período calculado, seguido de su
extracción siguiente. Alternativamente, la fuente radiactiva puede
ser implantada permanentemente en el paciente y dejar que decaiga a
un estado inerte en un período de tiempo predecible. El uso de
implante temporal o permanente depende del isótopo seleccionado y
la duración e intensidad del tratamiento requerido.
Los implantes permanentes para tratamiento de la
próstata incluyen radioisótopos con vidas medias relativamente
cortas y menores energías con relación a las fuentes temporales. Los
ejemplos de fuentes implantables permanentemente incluyen
yodo-125 o paladio-103 como el
radioisótopo. El radioisótopo está encapsulado generalmente en una
cápsula de titanio para formar una "semilla" que después se
implanta. Los implantes temporales para el tratamiento de cáncer de
próstata pueden implicar iridio-192 como el
radioisótopo.
Recientemente, también se ha propuesto
braquiterapia para el tratamiento de restenosis (para revisiones
véase R. Waksman, Vascular Radiotherapy Monitor, 1998, 1,
10-18, y MedPro Month, enero 1998, páginas
26-32). La restenosis es un reestrechamiento de los
vasos sanguíneos después del tratamiento inicial de enfermedad de
las arterias coronarias.
La enfermedad de las arterias coronarias es una
patología que resulta del estrechamiento o bloqueo de las arterias
coronarias, denominado estenosis, que puede ser debido a muchos
factores incluyendo la formación de placas ateroscleróticas dentro
de las arterias. Dicho bloqueo o estrechamiento se puede tratar por
extracción mecánica de la placa o por introducción de stents para
mantener la arteria abierta. Una de las formas de tratamiento más
comunes es la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA),
también llamada angioplastia de globo. Actualmente se realizan tan
sólo en los Estados Unidos de América más de medio millón de
procedimientos PTCA. En PTCA, se introduce en la arteria coronaria
un catéter que tiene un globo inflable en su extremo distal y se
coloca en el lugar del bloqueo o estrechamiento. El globo se infla
después, lo que da lugar a aplanamiento de la placa contra la pared
de la arteria y al estiramiento de la pared de arteria, dando lugar
a ampliación del paso intraluminal y por lo tanto a mayor flujo
sanguíneo.
PTCA tiene una alta tasa inicial de éxito, pero
30-50% de los pacientes presentan recurrencia
estenótica de la enfermedad, es decir restenosis, dentro de un
período de 6 meses. Un tratamiento propuesto de la restenosis es el
uso de terapia de radiación intraluminal. Se han propuesto varios
isótopos incluyendo iridio-192,
estroncio-90, itrio-90,
fósforo-32, renio-186 y
renio-188 para uso en el tratamiento de la
restenosis.
Las primeras formas de braquiterapia empleaban
perlas radiactivas, por ejemplo perlas incluyendo un material
radiactivo en un recubrimiento inactivo como los descritos en
GB854825.
Las fuentes radiactivas convencionales para uso
en braquiterapia incluyen las llamadas semillas, que son vainas o
cápsulas selladas lisas de un material biocompatible, por ejemplo de
metales como titanio o acero inoxidable, conteniendo un
radioisótopo dentro de una cámara sellada, pero que permite que
salga radiación a través de las paredes de la cápsula/cámara (US
4323055 y US 3351049). Tales semillas solamente son adecuadas para
ser utilizadas con radioisótopos que emiten radiación que puede
penetrar las paredes de la cámara/cápsula. Por lo tanto, tales
semillas se usan en general con radioisótopos que emiten radiación
\gamma o rayos X de baja energía, en vez de con radioisótopos
emisores \beta.
En braquiterapia, es vital para el resultado
terapéutico que el personal médico que administra el tratamiento
conozca la posición relativa de la fuente radiactiva con relación al
tejido a tratar, para asegurar que la radiación se suministre al
tejido correcto y que no se produzca sobredosis o infradosis
localizadas. Por lo tanto, las semillas corrientes incorporan
típicamente un marcador para formación de imágenes por rayos X tal
como un metal radioopaco (por ejemplo plata, oro o plomo). La
posición de la semilla implantada se logra después mediante
formación de imágenes por rayos X, que expone el paciente a una
dosis de radiación adicional. Tales marcadores radioopacos se
conforman típicamente de manera que las imágenes den información
sobre la orientación así como la posición de la semilla en el
cuerpo, puesto que ambas son necesarias para cálculos exactos de la
dosimetría de radiación.
El implante permanente de fuentes radiactivas de
braquiterapia para el tratamiento, por ejemplo, de cáncer de
próstata se puede hacer usando una técnica de laparotomía abierta
con observación directa visual de las fuentes radiactivas y el
tejido. Sin embargo, el procedimiento es relativamente invasivo y
conduce frecuentemente a efectos colaterales indeseables en el
paciente. Se ha propuesto un procedimiento mejorado incluyendo la
introducción de fuentes radiactivas transperinealmente a regiones
predeterminadas de la glándula prostática enferma usando una ruta
de plantilla externa para establecer un punto de referencia para la
implantación (véase por ejemplo Grimm, P. D., y colaboradores,
Atlas of the Urological Clinics of North America, Vol. 2, nº
2, 113-125 (1994)). Comúnmente, estas fuentes
radiactivas, por ejemplo semillas, se introducen por medio de un
dispositivo de aguja mientras que se emplea una galga de profundidad
externa con el paciente en la posición de litotomía dorsal. Para
tratamiento de cáncer de próstata, se administran típicamente 50 a
120 semillas por paciente en una matriz tridimensional derivada de
múltiples introducciones con aguja de semillas lineales espaciadas.
El cálculo de dosis se basa en esta matriz tridimensional compleja,
más datos sobre el volumen del tumor más el volumen de la próstata,
etc.
Este tipo de sistema se describe en US
4.815.449, que se refiere a un sistema de administración para
terapia radiactiva intesticial incluyendo una aguja o cilindro de
punta fina para inserción en tumores. Se colocan una pluralidad de
semillas radiactivas con la aguja.
Preferiblemente, la introducción o implante de
una fuente radiactiva para braquiterapia se realiza usando técnicas
mínimamente invasivas tal como, por ejemplo, técnicas que implican
agujas y/o catéteres. Es posible calcular para cada fuente
radiactiva una posición que dé el perfil de dosis de radiación
deseado. Esto se puede hacer usando el conocimiento del contenido
de radioisótopos de cada fuente, las dimensiones de la fuente, un
conocimiento exacto de las dimensiones del tejido o tejidos en
relación al que se ha de colocar la fuente, más un conocimiento de
la posición de dicho tejido con relación a un punto de referencia.
Las dimensiones de los tejidos y órganos dentro del cuerpo para uso
en tales cálculos de dosis se pueden obtener antes de la colocación
de la fuente radiactiva utilizando técnicas convencionales de
diagnóstico por formación de imágenes incluyendo formación de
imágenes por rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética
(MRI) y formación de imágenes por ultrasonido. Sin embargo, durante
el procedimiento de colocación de la fuente radiactiva pueden
surgir dificultades que pueden afectar adversamente a la exactitud
de la colocación de la fuente si solamente se utilizan imágenes de
precolocación para guiar la colocación de la fuente. Por ejemplo, el
volumen del tejido puede cambiar como resultado de hinchazón o
drenaje de fluido a y del tejido. La posición y orientación del
tejido pueden cambiar en el cuerpo del paciente con relación a un
punto de referencia interno o externo seleccionado como resultado,
por ejemplo, de manipulación durante procedimientos quirúrgicos, el
movimiento del paciente o cambios del volumen del tejido adyacente.
Así, es difícil lograr la colocación exacta de fuentes para lograr
un perfil de dosis deseado en braquiterapia usando solamente el
conocimiento de la anatomía del tejido y la posición obtenida antes
del procedimiento de colocación. Por lo tanto, es ventajoso poder
obtener visualización en tiempo real del tejido y la fuente
radiactiva. Un método de formación de imágenes especialmente
preferido debido a su seguridad, facilidad de uso y bajo costo, es
la formación de imágenes por
ultrasonido.
ultrasonido.
Durante la colocación de las fuentes radiactivas
en posición, un cirujano puede verificar la posición de tejidos tal
como la glándula prostática usando, por ejemplo, técnicas
transrectales de formación de imágenes por eco de pulsos de
ultrasonido que ofrecen la ventaja de bajo riesgo y conveniencia
tanto para el paciente como para el cirujano. El cirujano también
puede verificar la posición de la aguja relativamente grande
utilizada en procedimientos de implante usando ultrasonido. Durante
el implante o procedimiento de inserción, se puede inferir que la
posición de la fuente puede está próxima a la punta de la aguja u
otro dispositivo usado para el procedimiento. Sin embargo, la
posición relativa de cada fuente radiactiva separada se debería
evaluar después del procedimiento de implante para determinar si
está en una posición deseada o no deseada y para evaluar la
uniformidad de la dosis de radiación terapéutica administrada al
tejido. Las fuentes radiactivas pueden migrar dentro del tejido
después del implante. Sin embargo, el tamaño relativamente pequeño
de fuentes radiactivas de braquiterapia corrientes y las
propiedades de reflexión especular de sus superficies las hacen muy
difíciles de ser detectadas por técnicas de formación de imágenes
por ultrasonido, especialmente cuando están orientadas en
direcciones distintas de sustancialmente ortogonales al haz de
ultrasonido incidente. Incluso desviaciones muy pequeñas de 90° con
relación al haz de ultrasonido incidente producen reducciones
sustanciales de la intensidad de la señal de eco. La visibilidad por
ultrasonido de semillas radiactivas convencionales depende en gran
medida de la orientación angular del eje de la semilla con respecto
al inductor de ultrasonido usado para formación de imágenes. Una
superficie plana lisa hará en general de un espejo, reflejando las
ondas de ultrasonido en la dirección incorrecta a no ser que el
ángulo entre el sonido y la superficie sea de 90°. Una estructura
cilíndrica lisa, tal como una semilla radiactiva convencional,
reflejará ondas en una disposición cónica en forma de abanico que
se extiende un ángulo espacial considerable, pero solamente dará
fuertes reflexiones de ultrasonido cuando forme imágenes a un
ángulo muy próximo a 90°. Por lo tanto, una forma de mejorar la
visibilidad por ultrasonido de semillas radiactivas convencionales
es reducir la dependencia angular del ultrasonido reflejado.
Por lo tanto, se necesitan fuentes radiactivas
para uso en braquiterapia con mejor visibilidad de imágenes por
ultrasonido, y en particular fuentes donde se reduzca la dependencia
de la visibilidad de la orientación angular del eje de la fuente
con respecto al transductor de ultrasonido.
Las reflexiones de ultrasonido pueden ser
especulares (en forma de espejo) o dispersadas (difusas). El tejido
biológico refleja típicamente el ultrasonido de forma dispersada,
mientras que los dispositivos metálicos tienden a ser efectivos
reflectores de ultrasonido. Las superficies lisas relativamente
grandes, como las de las agujas utilizadas en procedimientos
médicos, reflejan las ondas sonoras de manera especular.
Se han realizado esfuerzos por mejorar la
visibilidad por ultrasonido de aparatos quirúrgicos relativamente
grandes, como agujas quirúrgicas, estiletes macizos y cánulas por
tratamiento adecuado de sus superficies tal como rugosificación,
hendido o ataque. Así, US 4.401.124 describe un instrumento
quirúrgico (un dispositivo de aguja hueca) que tiene una red de
difracción inscrita en la superficie para mejorar el coeficiente de
reflexión de la superficie. Las ondas sonoras que chocan en las
ranuras son difractadas o dispersadas como frentes de onda
secundarios en muchas direcciones, y un porcentaje de las ondas es
detectado por el transductor de ultrasonido. La red de difracción
se prevé para uso en el borde delantero de un instrumento quirúrgico
para inserción dentro de un cuerpo o para uso a lo largo de una
superficie de un objeto cuya posición se ha de comprobar mientras
está en el cuerpo.
La Patente de Estados Unidos 4.869.259 describe
un dispositivo médico de aguja que tiene una porción de su
superficie chorreada con partículas para producir una superficie
uniformemente rugosificada que dispersa el ultrasonido incidente de
tal manera que una porción de las ondas dispersadas sea detectada
por un transductor de ultrasonido.
La Patente de Estados Unidos 5.081.997 describe
instrumentos quirúrgicos con partículas reflectoras de sonido
embebidas en una porción de la superficie. Las partículas dispersan
el sonido incidente, y una porción es detectada por un transductor
de ultrasonido.
La Patente de Estados Unidos 4.977.897 describe
un dispositivo de cánula tubular incluyendo una aguja y un estilete
interior en el que se perforan transversalmente uno o varios
agujeros perpendiculares al eje de la aguja para mejorar la
visibilidad por ultrasonido. El estilete interior macizo puede estar
rugorificado o hendido para mejorar la visibilidad sonográfica de
la combinación de aguja/estilete.
WO 98/27888 describe un dispositivo médico
ecogénicamente mejorado en el que una máscara impresa de tinta
conteniendo epoxi no conductora se recubre por transferencia sobre
la superficie del dispositivo, se seca súbitamente, y después
entrecruza térmicamente. Porciones de la aguja no protegidas por la
máscara se quitan por ataque en un paso de electropulido dejando
una configuración de depresiones sustancialmente cuadradas en el
metal desnudo, y la tinta enmascarada se quita con un solvente y
lavado mecánico. Las depresiones dotan al dispositivo de mejorado
ecogenicidad bajo ultrasonido.
La Patente de Estados Unidos 4.805.628 describe
un dispositivo que se introduce o implanta para permanencia a largo
plazo en el cuerpo, dispositivo que se hace más visible a
ultrasonido previendo en el dispositivo un espacio que tiene una
pared sustancialmente impermeable a los gases, llenándose dicho
espacio de un gas o mezcla de gases. La invención se refiere a IUDs
(dispositivos intrauterinos), dispositivos protésicos, marcapasos,
y análogos.
McGahan, J.P., en "Laboratory assessment of
ultrasonic needle and catheter visualization", JOURNAL OF
ULTRASOUND IN MEDICINE, 5(7), 373-7, (Julio
1986) evaluó siete materiales de catéter diferentes para su
visualización sonográfica in vitro. Aunque cinco de los
siete materiales de catéter tenían una detección sonográfica de
buena a excelente, los catéteres de nylon y polietileno se
visualizaban pobremente. Además, se comprobaron varios métodos de
mejorar la visualización de agujas. La visualización sonográfica de
agujas se facilitó mediante varios métodos incluyendo
rugosificación o hendido de la aguja exterior o estilete interior y
la colocación de un alambre de guía a través de la aguja.
Sin embargo, nada de la técnica anterior antes
mencionada describe o sugiere métodos para mejorar la visibilidad
por ultrasonido de fuentes radiactivas para uso en braquiterapia,
incluyendo las fuentes radiactivas relativamente mucho más pequeñas
o semillas para uso en implantes permanentes, ni la necesidad de
proporcionar mejor visibilidad por ultrasonido de tales fuentes. En
efecto, el campo de la braquiterapia se opone a cambiar el diseño de
las cápsulas de semilla, puesto que ha permanecido esencialmente
sin cambiar y ha seguido teniendo éxito comercial durante más de 20
años, junto con el hecho de que cualquier cambio puede tener
implicaciones normativas o de seguridad nuclear, y por lo tanto se
evitaría típicamente. Además, cualquier cambio podría considerarse
un aumento de la probabilidad de problemas de "adhesión" de las
semillas a las agujas, etc,, es decir, se considera altamente
deseable que las semillas se muevan suavemente dentro de las agujas,
cánulas, etc. La "adhesión" de semillas dentro de los
dispositivos de carga es un problema conocido por los médicos y
puede presentar un riesgo para la seguridad. Así, si se aplica
presión excesiva para mover una semilla adherida, es sabido que la
cápsula de la semilla se puede romper con la consiguiente liberación
radiactiva, contaminación, etc. Por lo tanto, la técnica tiende a
hacer las semillas más lisas (o al menos que tengan menos
rozamiento) en vez de hacer aparentemente lo contrario.
Una vez implantadas, se desea que las semillas
queden permanentemente en el lugar de implante. Sin embargo,
semillas individuales pueden en raras ocasiones migrar dentro del
cuerpo del paciente alejándose del lugar de implante o introducción
inicial. Esto es altamente indeseable desde una perspectiva clínica,
por ejemplo, porque puede conducir a la administración de una dosis
insuficiente a un tumor u otro tejido enfermo y/o a la exposición
de tejido sano a la radiación. Por lo tanto, también se necesitan
fuentes radiactivas para uso en braquiterapia que muestren una
reducida tendencia a migrar dentro del cuerpo del paciente en
comparación con las semillas de braquiterapia convencionales.
Por lo tanto, según un aspecto de la presente
invención se facilita una semilla radiactiva para uso en
braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula
biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos
una parte de una superficie de la cápsula está rugosificada,
conformada o tratada de otro modo de tal manera que ya no sea lisa.
El tratamiento superficial puede mejorar la visibilidad por
ultrasonido de la fuente y/o reducir la tendencia de la fuente a
migrar una vez implantada en el cuerpo del paciente.
Los radioisótopos adecuados para uso en las
semillas de braquiterapia radiactivas de la invención son conocidos
en la técnica. Los radioisótopos especialmente preferidos incluyen
paladio-103 y yodo-125.
Los vehículos adecuados para el radioisótopo
dentro de la cápsula biocompatible pueden incluir materiales como
plástico, grafito, zeolitas, cerámica, vidrios, metales, matrices
poliméricas, resinas de intercambio iónico u otros materiales
preferiblemente porosos. Alternativamente, el vehículo se puede
hacer de metal, por ejemplo plata, o puede incluir una capa de
metal recubierta sobre un sustrato adecuado. Los materiales de
sustrato adecuados incluyen un segundo metal como oro, cobre o
hierro, o plástico macizo, tal como polipropileno, poliestireno,
poliuretano, alcohol polivinílico, policarbonato, Teflon^{TM},
nylon, delrin y Kevlar^{TM}. Los métodos de chapado adecuados son
conocidos en la técnica e incluyen deposición química, deposición
catódica, técnicas de deposición iónica, chapado sin electrodo y
electrodeposición.
El material vehículo puede estar en forma de una
perla, alambre, filamento o varilla. Tales materiales vehículo se
pueden encapsular en un depósito hermético hueco, por ejemplo una
cápsula metálica, para proporcionar una fuente sellada o
"semilla", o el vehículo se puede recubrir con una envuelta
electrochapada, por ejemplo una capa de un metal tal como plata o
níquel. El radioisótopo puede estar atrapado físicamente en o sobre
el vehículo, por ejemplo por adsorción, o puede estar unido
químicamente a él de alguna forma. Alternativamente, la fuente
puede incluir un depósito hermético hueco que encapsule directamente
el radioisótopo sin necesidad de vehículo.
Los materiales de cápsula biocompatibles
adecuados incluyen metales o aleaciones metálicas tales como
titanio, oro, platino y acero inoxidable; plástico tal como
poliésteres y polímeros de vinilo, y polímeros de poliuretano,
polietileno y poli(acetato de vinilo), revistiéndose el
plástico con una capa de un metal biocompatible; compuestos tales
como compuestos de grafito, y vidrio tal como matrices incluyendo
óxido de silicio. La cápsula también se puede recubrir en el
exterior con un metal biocompatible, por ejemplo oro o platino. El
titanio y el acero inoxidable son metales preferidos para tales
cápsulas, especialmente titanio.
El radioisótopo también se puede incorporar en
una matriz polimérica, o un plástico o compuesto cerámico, y/o
puede formar parte de una pared de la cápsula. Por ejemplo, si se
utiliza una aleación de metal para formar una cápsula, un
componente de la aleación puede ser un radioisótopo adecuado. Si la
cápsula se hace de un material compuesto, un componente del
compuesto puede ser un radioisótopo adecuado.
La semilla deberá ser de un tamaño general y
dimensiones adecuadas para su uso previsto. Por ejemplo, las
dimensiones generales son preferiblemente tales que la semilla se
pueda administrar al lugar de tratamiento usando técnicas
convencionales, por ejemplo usando una aguja hueca o un catéter. Las
semillas para uso en el tratamiento de cáncer de próstata son, por
ejemplo, típicamente de forma sustancialmente cilíndrica y de
aproximadamente 4,5 mm de largo con un diámetro de aproximadamente
0,8 mm, de tal manera que se puedan suministrar al lugar de
tratamiento usando una aguja hipodérmica. Para uso en el tratamiento
de restenosis, una semilla deberá ser de dimensiones adecuadas para
introducirse dentro de una arteria coronaria, por ejemplo con una
longitud de aproximadamente 10 mm y un diámetro de aproximadamente 1
mm, preferiblemente una longitud de aproximadamente 5 mm y un
diámetro de aproximadamente 0,8 mm, y muy preferiblemente con una
longitud de aproximadamente 3 mm y un diámetro de aproximadamente
0,6 mm. Las semillas para uso en el tratamiento de restenosis se
suministran típicamente al lugar de tratamiento usando metodología
de catéter convencional.
Las semillas de la invención pueden ser
utilizadas como implantes permanentes o para introducción temporal
en un paciente. La elección del radioisótopo y el tipo de semilla,
más el método de tratamiento usado, depende en parte de la
patología a tratar.
En el sentido en que se usa aquí, el término
"rugosificada, conformada o tratada de otro modo" significa una
superficie o parte de una superficie que no es lisa ni está pulida
como en las semillas de braquiterapia regulares o convencionales,
sino que incluye irregularidades o discontinuidades de algún tipo.
Las irregularidades o discontinuidades se puede disponer en una
configuración regular o puede ser aleatorias, o pueden estar
presentes una mezcla de regiones aleatorias y regulares. Las
irregularidades o discontinuidades pueden tomar la forma de
ranuras, rayas, abrasiones, depresiones o análogos practicadas,
presionadas, estampadas, atacadas o hendidas de otro modo en una
superficie. Las irregularidades o discontinuidades también pueden
tomar la forma de rebordes, protuberancias, ondulaciones o análogos
que se alzan de una superficie.
Si se requiere una semilla con mejor visibilidad
por ultrasonido, la rugosificación, conformación u otro tratamiento
deberá tener lugar sobre una porción suficiente de la superficie de
la cápsula de manera que la dispersión de ultrasonido por la
semilla sea sustancialmente omnidireccional. La rugosificación,
conformación u otro tratamiento se pueden producir sustancialmente
sobre toda la superficie de la cápsula, en uno o ambos extremos, en
el centro o en cualquier otra porción de la superficie.
Preferiblemente, la rugosificación, conformación u otro tratamiento
es tal que la semilla sea visible a ultrasonido sustancialmente en
todas las orientaciones con relación al haz incidente.
Para mejor visibilidad por ultrasonido, el
tamaño de las irregularidades o discontinuidades en la superficie
de las semillas deberá ser tal que la visibilidad de las imágenes
formadas por ultrasonido de las semillas se mejore con respecto a
una semilla similar con una superficie lisa. Preferiblemente, cada
irregularidad individual refleja y/o dispersa ultrasonido de manera
omnidireccional. Típicamente, las irregularidades serán de una
amplitud hasta aproximadamente un cuarto de una longitud de onda del
ultrasonido implicado en agua. A una frecuencia de ultrasonido de
7,5 MHz, ésta es aproximadamente 50 \mum, por ejemplo
40-60 \mum. Dependiendo de la frecuencia del
ultrasonido, pueden ser adecuadas amplitudes de aproximadamente 30 a
aproximadamente 90 \mum. Dentro de este rango de tamaño, se
prefieren las irregularidades más grandes debido a un aumento de la
energía reflejada. Las amplitudes más bajas, por ejemplo inferiores
a aproximadamente 20 \mum, pueden no proporcionar una mejora
considerable de la visibilidad por ultrasonido.
La rugosificación, conformación u otro
tratamiento puede tomar la forma de producción de ranuras,
depresiones, rayas o análogos en una superficie de la cápsula. Las
ranuras, etc, se pueden disponer aleatoriamente en la superficie o
en configuraciones más regulares, por ejemplo en formas geométricas
y configuraciones tales como cuadrados y círculos, o como líneas
que se extienden sustancialmente paralelas o perpendiculares a un
eje de la fuente, o en una disposición helicoidal. Preferiblemente,
las ranuras, etc, no se disponen en una configuración altamente
repetitiva con más de 1 repetición por cuarto de longitud de onda
puesto que tales configuraciones pueden actuar como retículos
ópticos y dan lugar a una pérdida de omnidireccionalidad en el
retorno del eco. La rugosificación, conformación u otro tratamiento
adecuados dependerán en parte del tamaño exacto y la forma de la
fuente radiactiva en cuestión, y se pueden determinar fácilmente
usando experimentos por tanteos.
Preferiblemente, las irregularidades o
discontinuidades tienen forma de una ranura helicoidal (por ejemplo,
con un perfil sinusoidal) en la superficie de la cápsula. El paso
de la hélice se puede elegir para obtener máximos de primer orden
en la intensidad del ultrasonido reflejado a ciertos ángulos
específicos con respecto a la orientación ortogonal. Por ejemplo,
para una semilla radiactiva convencional de 4,5 mm de largo y 0,8
mm de diámetro, un paso de aproximadamente 0,6 mm dará un máximo a
10° de la ortogonal con ultrasonido a 7,5 MHz, mientras un paso de
aproximadamente 0,3 mm dará un máximo a 20° de la ortogonal. En
dicha semilla la profundidad máxima a mínima de la ranura deberá
ser de aproximadamente 40 a 60 µm. La separación de ranuras
repetidas a lo largo del eje de una fuente no debería ser demasiado
pequeña; de otro modo se puede producir un mínimo de dispersión de
ultrasonido a ángulos próximos a 90° (es decir, ortogonales).
Preferiblemente, la semilla incluirá una
sustancia radioopaca, por ejemplo plata u otro metal, de tal manera
que las semillas puedan ser visualizadas usando técnicas de
formación de imágenes por rayos X además de formación de imágenes
por ultrasonido.
Las semillas preferidas de la invención son
semillas incluyendo una cápsula metálica o cápsula que encapsula un
radioisótopo, con o sin un vehículo, que se puede visualizar por
técnicas de formación de imágenes tanto por ultrasonido como por
rayos X.
Una ventaja de usar las semillas de la invención
en braquiterapia es que la señal de ultrasonido y la imagen se
pueden leer, medir y analizar por software informático adecuado de
forma suficientemente rápida para permitir a un médico planificar
dosimetría en tiempo real. Esto es ventajoso desde el punto de vista
clínico tanto para el paciente como para el personal médico. Sin
embargo, las semillas de la invención pueden ser utilizadas en
procesos que implican cualquier tipo de aplicación de dosimetría que
utilice información obtenida debido a la visibilidad por
ultrasonido de las fuentes.
Además, un médico puede usar la misma técnica de
formación de imágenes, es decir ultrasonido, ya en posición durante
la cirugía para confirmar tanto la posición y el tamaño del órgano
(por ejemplo, la próstata) como la colocación de la semilla. Esto
podría permitir al médico calcular si hay que introducir semillas
adicionales, por ejemplo en situaciones donde la configuración de
la dosis tenga que ser recalculada en base a la posición
"real" de las semillas.
Las semillas radiactivas de la invención pueden
ser suministradas dentro de un material biodegradable
sustancialmente lineal, por ejemplo como en el producto
RAPIDStrand^{TM} que se puede adquirir de
Medi-Physics, Inc., de Illinois, Estados Unidos de
América. Preferiblemente, las fuentes se espacian uniformemente (por
ejemplo, con una separación de 10 mm en RAPIDStrand^{TM}) para
permitir una dosimetría de radiación más igual/uniforme y las
dimensiones de la matriz son tales que todo el conjunto se pueda
cargar en una aguja para administración a un paciente. El material
biodegradable puede ser una sutura o un polímero biocompatible
adecuado.
La superficie rugosificada, conformada o tratada
de otro modo de una semilla de la invención se puede producir por
varios métodos diferentes. En otro aspecto de la invención, se
facilita un método para incrementar la visibilidad por ultrasonido
de una semilla radiactiva para uso en braquiterapia incluyendo un
radioisótopo y una cápsula biocompatible sellada, incluyendo el
método rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie
o parte de una superficie de la cápsula para obtener por ello
irregularidades o discontinuidades de dimensiones y disposición
efectivas para mejorar la reflexión de ultrasonido para facilitar su
detección.
Por ejemplo, si la semilla incluye un
radioisótopo encapsulado en una cápsula esencialmente cilíndrica o
un material encapsulante, la superficie exterior de la cápsula o
material encapsulante se puede rugosificar o conformar pasando la
semilla por un troquel rebordeado o dentado o un dispositivo de
enroscar para formar ranuras en la superficie. Un efecto similar se
puede producir por fresado. La superficie también se puede
rugosificar como resultado de rozamiento mecánico, por ejemplo
mediante el uso de un cepillo de alambre o una lima, o un papel
lija de calidad adecuada, por ejemplo, un grano basto. La superficie
exterior también puede ser sometida a ataque, por ejemplo usando un
láser o cuchilla de chorro de agua, o por ataque electrolítico.
También se puede usar chorreado, por ejemplo chorreado con arena. El
chorreado se puede hacer en seco o en húmedo como en chorreado con
chorro de agua.
Si la semilla incluye un soporte electrochapado,
el proceso de electrochapado propiamente dicho puede conducir a una
superficie suficientemente rugosificada para la finalidad de la
invención.
La fabricación de semillas radiactivas
incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula sellada de metal o
aleación de metal implica en general la provisión de un tubo
metálico adecuado, uno de cuyos extremos se sella por ejemplo por
soldadura para formar un recipiente. El radioisótopo se introduce
después en el recipiente y el otro extremo también se sella, por
ejemplo por soldadura, para obtener una semilla sellada.
Alternativamente, una cápsula o envuelta se puede formar por
estampado en una prensa de un núcleo de metal o por vaciado, moldeo
o formación de un núcleo de metal fundido, o maquinando o perforando
un núcleo macizo de metal, o fundiendo y reformando y solidificando
material metálico o sujetando un tapón en el extremo de un tubo por
medios como soldadura o enroscado, o mediante el uso de calor para
expandir y después contraer el tapón al enfriarse. La superficie
exterior de la cápsula puede ser rugosificada, conformada o tratada
de otro modo en cualquier etapa del proceso de fabricación. Para
facilitar la fabricación, la rugosificación, la conformación u otro
proceso de tratamiento preferiblemente se produce antes de cargar el
radioisótopo en la cápsula, más preferiblemente en el tubo metálico
no radiactivo antes de sellar el extremo, y muy preferiblemente en
una sección larga de tubo metálico antes de cortarla en segmentos
cortos adecuados para ser utilizado al formar recipientes. La
rugosificación, conformación u otro proceso de tratamiento no
debería ser tal que se ponga en peligro la integridad de la
cápsula. Preferiblemente, el grosor de la pared de la cápsula se
mantiene mientras la forma general después del proceso de
tratamiento es tal que la superficie ya no sea
lisa.
lisa.
En otro aspecto de la invención, se facilita un
método para la preparación de una semilla radiactiva incluyendo un
radioisótopo y un depósito hermético biocompatible sustancialmente
cilíndrico, del que al menos una parte de su superficie está
rugosificada, conformada o tratada de otro modo de manera que ya no
sea lisa, incluyendo el método rugosificar, conformar o tratar de
otro modo una superficie exterior o parte de una superficie exterior
de la cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica de la fuente
para obtener por ello irregularidades o discontinuidades en la
superficie exterior.
En otro aspecto de la invención, se facilita
otro método para la preparación de una fuente radiactiva incluyendo
un radioisótopo y una cápsula biocompatible sellada de la que al
menos una parte de su superficie está rugosificada, conformada o
tratada de otro modo de manera que ya no sea lisa, incluyendo el
método
- (i)
- rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie o parte de una superficie de una cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para proporcionar irregularidades o discontinuidades de dimensiones;
- (ii)
- cargar un radioisótopo en el material de cápsula biocompatible de paso (i); y
- (iii)
- sellar la cápsula biocompatible.
Por ejemplo, un tubo metálico de pared fina
adecuado tal como un tubo metálico de titanio se puede deformar
mecánicamente antes de la introducción del material radiactivo y de
soldar los extremos para formar una fuente sellada. Se puede
producir una ranura helicoidal lisa en ambas superficies interna y
externa del tubo sin afectar al grosor de la pared mediante el uso
de un proceso de rizado adecuado. En primer lugar, se puede
introducir en el tubo metálico una herramienta de soporte de forma
cilíndrica y con roscas exteriores de un paso y profundidad
adecuados. La herramienta de soporte deberá encajar apretadamente
dentro del tubo. Posteriormente puede aplicarse de forma forzada
una herramienta de rizado a la superficie exterior del tubo. La
forma de la herramienta de rizado deberá coincidir con la de la
herramienta de soporte. La herramienta de rizado puede constar de
dos o más partes, cubriendo cada parte un sector diferente de la
superficie del tubo. Después de la operación de rizado, la
herramienta de soporte se puede sacar por simple torsión debido a su
rosca helicoidal roscada.
También se puede producir una o varias ranuras
helicoidales presionando suavemente un borde metálico afilado a la
superficie de una cápsula mientras la cápsula se lamina sobre una
superficie sólida a un ángulo pequeño, antes o después de sellar la
cápsula para formar una fuente radiactiva.
Si se desea una mejor visibilidad por
ultrasonido de una semilla, alternativamente o además de la
rugosificación, conformación o tratamiento de la superficie
exterior, la superficie interior de la cápsula puede ser
rugosificada, conformada o tratada de otro modo antes de la
introducción del radioisótopo. Por ejemplo, una superficie no
uniforme o rugosificada dentro de una cápsula se puede introducir
por medio de un macho de roscar para crear roscas helicoidales o de
tornillo dentro de la cápsula. El macho de roscar puede morder,
hendir o formar una configuración de rosca cuando se gire a la
cápsula. La separación de las roscas en el interior de una cápsula
se puede establecer a cualquier dimensión deseado obtenible por
roscado del interior de de la cápsula. El roscado se puede hacer
antes de sellar un extremo (es decir, en un precursor tubular de la
cápsula) o después de sellar un extremo (es decir, en un
recipiente). Preferiblemente, el tubo se somete a hendido antes de
sellarse en un extremo.
Si la superficie interior de una cápsula está
rugosificada, conformada o tratada de otro modo, el grosor general
de la pared de la cápsula no debería ser tan grande que no penetre
ultrasonido al interior de la cápsula y se refleje de ella. Los
espesores adecuados pueden ser determinados fácilmente por
experimentación. Es adecuado un grosor de la pared de la cápsula de
hasta aproximadamente 0,1 mm.
El grosor de la pared de una cápsula que
encapsula un radioisótopo depende de al menos la energía del
radioisótopo y la naturaleza del vehículo. Por ejemplo, las fuentes
^{125}I convencionales usan para contención cilindros de titanio
de 50 \mum de grosor que son suficientes para bloquear partículas
beta emitidas por ^{125}I, dejando pasar suficientes rayos gamma
y rayos X de baja energía para impacto terapéutico. Sin embargo, si
se utilizase una cápsula de aluminio, el grosor de pared tendría que
cambiar para capturar adecuadamente cualesquiera partículas beta
emitidas. Correspondientemente, si se utilizase una cápsula
polimérica, se tendría que revestir, por ejemplo con una
"pintura" de óxido de titanio o chaparse con un metal para
modificar o bloquear las emisiones de partículas beta si el
plástico propiamente dicho no las capturase. Se puede usar fuentes
de energía más alta con vehículos más gruesos que las fuentes de
energía más baja.
El número de rebordes, roscas, ranuras
helicoidales o espirales o análogos en una superficie interior o
exterior de una cápsula puede ser, por ejemplo, del orden de desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 por mm de longitud del
cuerpo de cápsula.
El tubo o cápsula puede tener incisiones con al
menos una configuración de rebordes, roscas o ranuras y
opcionalmente con más de una configuración de diferentes roscas
espirales o helicoidales de avance que pueden estar en el mismo
sentido o en el contrario a la mano. El grosor o la profundidad de
cada reborde, rosca o ranura puede variar desde aproximadamente 1
\mum a aproximadamente la mitad del grosor de la pared de la
cápsula si se desea. Se puede formar en la cápsula dos o más
rebordes, roscas o ranuras de separación diferente, mano diferente,
y/o espesores o profundidades diferentes para obtener una amplia
variedad de configuraciones de hendidura en el interior de su
superficie o hendir sobre la superficie exterior de la cápsula para
obtener una amplia variedad de configuraciones de rayado en su
exterior.
El grosor de la pared de la cápsula puede estar
preferiblemente dentro de las especificaciones expuestas para las
fuentes radiactivas y semillas de braquiterapia convencionales, o se
pueden seleccionar de la forma óptima útil en braquiterapia
mediante experimentación clínica. Opcionalmente, al comienzo de la
rugosificación, conformación u otro procedimiento de tratamiento,
la pared de la cápsula puede ser más gruesa de lo deseado
finalmente, y el grosor excedente se puede quitar durante el
procedimiento, por ejemplo durante el roscado del interior de la
cápsula.
La rugosificación o conformación en la
superficie exterior de una cápsula según la invención puede tomar la
forma de indentaciones en la superficie. Las indentaciones pueden
tener forma de dientes, escalones, ranuras o salientes en la
superficie de la cápsula. Tales indentaciones se pueden agrupar en
parte de la superficie para formar un agrupamiento, y/o se pueden
establecer en filas en parte de la superficie. Un diente indentado
tiene un borde subtendido de la superficie más largo que un segundo
borde que también está subtendido de la superficie, encontrándose
los dos bordes en un punto común o pico. La dirección del diente
indentado se define como la dirección en el plano del borde más
corto. En otro aspecto, los bordes de los dientes pueden ser de
longitud similar, y los dientes pueden ser sustancialmente
simétricos en dos dimensiones. En otro aspecto, los dientes pueden
ser cónicos, piramidales o trigonales o de otra forma geométrica
donde se logre una punta. Los dientes pueden ser de tamaño uniforme
o no uniforme, y los dientes pueden incluir más de una indentación.
Cuando haya más de un grupo de indentaciones, deberán estar
separadas en la superficie de la fuente y no todas deberán
extenderse en la misma dirección. Habrá preferiblemente dos
conjuntos de indentaciones en lados opuestos de una semilla, y más
preferiblemente extendiéndose en direcciones contrarias.
La rugosificación, conformación u otro
tratamiento de una superficie exterior de la semilla de la invención
puede reducir la tendencia de las semillas a migrar o moverse una
vez implantadas dentro de un paciente en comparación con las
semillas lisas convencionales. Las indentaciones en dos o más
porciones de la superficie de una semilla son especialmente
adecuadas a este respecto. Tales indentaciones también pueden
lacerar el tejido durante el implante, dando lugar a la formación
de tejido cicatrizado que también puede ayudar a mantener la
semilla implantada en posición. Preferiblemente, la rugosificación,
conformación u otro tratamiento son suficientes para reducir la
tendencia de una semilla a migrar, pero no son tales que las
semillas no se puedan suministrar al lugar de tratamiento usando
metodología y técnicas de manipulación convencionales. El grado
adecuado de rugosificación, etc, se puede hallar mediante
experimentación por el método de tanteo.
Si la semilla incluye una cápsula incluyendo un
material compuesto, la superficie exterior de la cápsula puede ser
rugosificada explotando las diferencias de las propiedades físicas
de los materiales incluidos en el compuesto. Por ejemplo, si el
compuesto incluye una mezcla de polímeros que están separados en
fase en la mezcla y tienen diferentes propiedades de solubilidad en
un solvente particular, la superficie puede ser rugosificada
exponiéndola a dicho solvente y haciendo por ello que parte de la
mezcla se disuelva. Alternativamente, si el compuesto incluye un
polímero y una sal, la exposición a un disolvente adecuado puede
disolver la sal, pero no el polímero, y por lo tanto producir
rugosificación de la superficie.
Una cápsula incluyendo un material polimérico o
cerámico podría hacerse "rugosa" arrastrando partículas de
materiales solubles en agua dentro del material de la cápsula. Por
ejemplo, partículas de cloruro de sodio que son sustancialmente
insolubles en la mayoría de las masas poliméricas fundidas podrían
ser arrastradas en una cápsula polimérica. A la exposición a agua o
simplemente por colocación dentro del tejido de interés, las
partículas de cloruro de sodio se pueden disolver dejando una
superficie "rugosa" en la cápsula. El efecto hiperosmótico
resultante alrededor de la fuente también puede provocar una
respuesta fisiológica, que podría servir para anclar la fuente más
de lo normal y evitar así el movimiento posterior de la fuente.
Se podría preparar una cápsula de compuesto
cerámico a partir de dos o más materiales cerámicos diferentes,
pero compatibles, de tal manera que la exposición de la cápsula a
ácido o base podría disolver selectivamente uno o varios de los
componentes de vehículo dando lugar a una superficie rugosificada
adecuada. Por ejemplo, una combinación de óxido de aluminio y óxido
de titanio podría efectuar una disolución selectiva en soluciones
fuertemente básicas puesto que el aluminio es soluble a un pH muy
alto mientras titanio pasiviza y no se disuelve en dichos
medios.
Alternativamente, se puede exponer una cápsula a
una solución corrosiva de tal manera que la superficie se corroa de
forma no uniforme dando lugar a una superficie rugosificada
adecuada. Por ejemplo, el acero inoxidable es susceptible a
corrosión por fisuras por la acción de ion cloruro en un entorno
oxidante a valores de pH más bajos.
Las semillas de braquiterapia convencionales
pueden ser rugosificadas, conformadas o tratadas de otro modo
usando el método de la invención para mejorar la visibilidad de sus
imágenes formadas por ultrasonido. Por ejemplo, se podría mejorar
la visibilidad por ultrasonido de las semillas radiactivas descritas
en US 5.404.309, US 4.784.116 y US 4.702.228. Estas semillas
incluyen una cápsula y dos pelets radiactivos separados por un
marcador radioopaco dentro de la cápsula. El marcador opaco imparte
a las semillas detectabilidad por formación de imágenes por rayos
X. La rugosificación de la superficie de tales cápsulas se podría
lograr por ejemplo por limado abrasivo o rayado de la superficie.
Además, la rugosificación abrasiva se podría realizar exclusivamente
en la región de la cápsula próxima al marcador opaco en cada diseño
para impartir por ello mejor detectabilidad por ultrasonido a la
cápsula además de detectabilidad por formación de imágenes por rayos
X. La región de la cápsula que está próxima a los pelets
radiactivos no puede ser rugosificada, de manera que el grosor de
la pared de la cápsula permanece sustancialmente uniforme alrededor
de los pelets radiactivos. Por lo tanto, la dosis de radiación
recibida de dicha cápsula parcialmente rugosificada cuando está
implantada en un paciente puede no cambiar sustancialmente con
respecto a la dosis de radiación de una cápsula convencional no
rugosificada completamente. El cálculo y la administración de la
dosis de radiación pueden ser entonces independientes de la
profundidad o extensión de la rugosificación superficial en la
región del marcador opaco. Igualmente, la rugosificación en la
región del marcador se puede hacer a profundidades y en grados que
puedan cambiar el grosor de la pared de la cápsula sin alterar
sustancialmente el perfil de dosis de radiación que reciba
el
paciente.
paciente.
Las semillas de la invención también se pueden
usar en un método de tratamiento de una patología sensible a
terapia por radiación, por ejemplo cáncer, artritis o restenosis,
que incluye la colocación temporal o permanente de una semilla
radiactiva incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula
biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos
una parte de una superficie de la cápsula está rugosificada,
conformada o tratada de otro modo para obtener por ello
irregularidades o discontinuidades, en el lugar a tratar dentro de
un paciente durante un período suficiente de tiempo para
administrar una dosis terapéuticamente eficaz.
La invención se ilustra mejor, a modo de
ejemplo, con referencia a los dibujos siguientes:
La figura 1 ilustra una realización de una
semilla radiactiva según la invención.
La figura 2 ilustra otra realización de una
semilla radiactiva según la invención.
La figura 3 ilustra un tubo metálico adecuado
para ser utilizado en la producción de una realización de una
semilla radiactiva según la invención.
La figura 4 ilustra una vista en sección
transversal del tubo de metal de la figura 3 durante la operación
de rizado.
Las figuras 5 y 6A a D son imágenes por
ultrasonido de un hilo metálico y tubos metálicos rugosificados
usando realizaciones de los métodos de la invención.
La figura 7A es una imagen de una cápsula de
semilla de titanio convencional y las figuras 7B y 7C son imágenes
de cápsulas de semilla similares rugosificadas usando realizaciones
del método de la invención. La figura 7D muestra en forma gráfica
la intensidad retrodispersada en función del ángulo del eje de la
semilla en relación al haz de ultrasonido para cápsulas de semilla
de las figuras 7A a C.
La figura 8 muestra en forma gráfica la
intensidad retrodispersada en función del ángulo del eje de la
semilla en relación al haz de ultrasonido para una cápsula de
semilla convencional y dos cápsulas de semilla modificadas según la
invención.
La figura 1 es una ilustración esquemática de
parte de una fuente 1 con bordes dentados 2, extendiéndose las
indentaciones en direcciones contrarias en bordes opuestos.
La figura 2 es una ilustración esquemática de
una semilla sellada 3 según una realización de la invención. La
semilla incluye una cápsula de metal, por ejemplo titanio, 4 sellada
en ambos extremos 5. El interior y/o el exterior de la cápsula
tiene una rosca 6 formada por ataque. La cápsula contiene una
varilla de plata 7 recubierta con una capa de yoduro de plata
conteniendo ^{125}I. La varilla de plata 7 es detectable por
técnicas de formación de imágenes por rayos X.
La figura 3 ilustra un tubo de metal (por
ejemplo titanio) 8 que se ha sometido a una operación de rizado
para formar ranuras helicoidales 9 en su exterior e interior. Dicho
tubo es adecuado para ser utilizado en la producción de una semilla
radiactiva sellada según la invención.
La figura 4 ilustra de forma esquemática una
vista en sección transversal del tubo metálico 8 de la figura 3
durante la operación de rizado. El tubo se riza entre una
herramienta de soporte 10 y una herramienta de rizado 11, hecha de
cuatro segmentos diferentes.
Las figuras 5 y 6A a D son imágenes por
ultrasonido que se explican con más detalle en los ejemplos
siguientes.
Las figuras 7A a D y 8 también se explicarán con
más detalle en los Ejemplos.
La invención se ilustrará mejor con referencia a
los siguientes Ejemplos no limitativos:
Se rugosificó mecánicamente una sección de 12 mm
de largo de un hilo de cobre de 0,8 mm de diámetro usando alicates
con una mordaza dentada, pero sin quitar material del alambre. La
visibilidad por ultrasonido se comparó con la de una porción lisa
no rugosificada del mismo alambre. Los resultados se muestran en la
figura 5, que es una imagen por ultrasonidos de modo B de muestra
del alambre en un depósito de agua obtenida con un escáner Vingmed
CFM-750 a 5 MHz.
En la figura 5, 12 es la porción rugosificada de
12 mm de largo del alambre; 13 es el borde inferior del depósito de
agua utilizado en el experimento; 14 es una porción lisa del alambre
y 15 es una reflexión especular de la sección lisa del alambre a un
ángulo de 90° al ultrasonido incidente. La región más brillante del
alambre en la imagen por ultrasonidos es la porción rugosificada,
ilustrando que la rugosificación de la invención aumenta en gran
medida la visibilidad por ultrasonido.
Se obtienen resultados similares si la
superficie de una cápsula de semilla de titanio convencional se
rugosifica de la misma forma.
Se colocó un hilo de nylon monofilamento recto,
fino (0,1 mm de diámetro) en un baño de agua, y se tomaron imágenes
con un escáner por ultrasonido Vingmed CFM-750 a 7,5
MHz. El alambre se colocó extendiéndose en diagonal a través de la
imagen, a un ángulo de 45° con respecto a la dirección del haz de
sonido en el centro del sector de imagen. Este alambre sirvió como
un soporte para piezas de tubo de titanio que podían entrar y salir
del campo central de la imagen. Los tubos de titanio eran los
usados para formar cápsulas convencionales para la producción de
semillas de braquiterapia (longitud 5 mm, diámetro 0,8 mm, grosor de
pared 0,05 mm), pero sin extremos soldados y el inserto radiactivo.
Se tomaron imágenes de piezas de tubo con diferentes modificaciones
superficiales en la misma posición exacta, y sin cambiar la
geometría o los parámetros del escáner. Una característica común de
todos los segmentos de tubo de los que se tomaron imágenes, son
artefactos de difracción en los extremos no cerrados. Así,
solamente se pueden hacer comparaciones de rendimiento válidas
estudiando las regiones centrales de los tubos. Además, se observó
un halo brillante en las imágenes detrás de los tubos, producido muy
probablemente por reverberaciones acústicas dentro de la estructura
del tubo.
Se hicieron Las modificaciones superficiales
siguientes: a) rectificado abrasivo fino, b) rectificado abrasivo
basto, c) deformación basta sin pérdida de material, y d) ninguna
modificación en la superficie original.
Las figuras 6A a D muestran las imágenes por
ultrasonido resultantes. Todas las modificaciones dieron lugar a
una mejor visibilidad de la porción central de las semillas en
comparación con la cápsula sin modificar d). Se observó mejor
rendimiento con rectificado fino, a).
Se montó un transductor de 7,5 MHz de banda
ancha (Panametrics V320) en la pared de la cámara de medición. Con
un diámetro de 13 mm y una distancia focal de 50 mm este transductor
tiene un campo acústico parecido al de un transductor en fase
típico utilizado en aplicaciones TRUS clínicas.
Se colocó una semilla de braquiterapia en un
soporte que se podía girar a ángulos definidos con relación a la
dirección del haz de ultrasonido. La semilla se encoló a la punta de
una aguja, sobresaliendo del soporte de espécimen, con cola de
cianoacrilato de manera que el centro de gravedad de la semilla
coincidiese con el eje rotacional del soporte. La rotación angular
se podía establecer con una exactitud de medio grado, que es de
gran importancia dada la alta dependencia angular del retrodispersor
US. El soporte también se podía ajustar por traslación para colocar
la semilla en el punto focal del transductor y fijar en los
experimentos.
Se excitó el transductor con un pulso de banda
ancha de un receptor de pulsos Panametrics 5800. La señal recibida
se adquirió con un osciloscopio LeCroy 9310 y se digitalizó. La
señal de radiofrecuencia (RF) muestreada (fs = 50 MHz) se
transfirió posteriormente a un ordenador para procesado
adicional.
Se comprobaron tres semillas diferentes; una
semilla no modificada y dos semillas diferentes modificadas. La
semilla no modificada (A) era idéntica a una semilla estándar a
excepción de que no se había cargado con yodo radiactivo. Las
dimensiones de la semilla eran 0,8 x 4,2 mm y el grosor de pared del
tubo de titanio era 50 micras. Se modificaron dos semillas
similares presionando suavemente un borde metálico afilado a la
superficie de la semilla mientras se laminaba la semilla sobre una
superficie maciza en un ángulo pequeño. La deformación resultante
era una o varias ranuras helicoidales que se extendían a lo largo de
la longitud completa de la semilla. Una de las semillas modificadas
(B) se colocó sobre papel lija muy fino para rozamiento durante la
deformación y se produjo una ranura helicoidal de 0,058 mm de
profundidad, 0,1 mm de anchura y aproximadamente 0,54 mm de paso.
La otra semilla modificada (C) se colocó sobre una lámina de caucho
fina durante la deformación y el resultado era varias ranuras
helicoidales más finas con aproximadamente 0,03 mm de profundidad y
una espaciación de ranuras de 0,2 mm. Las figuras 7A, 7B y 7C
muestran vistas ampliadas de las semillas A, B y C,
respectivamente. Las imágenes se transfirieron a un programa de
análisis de imágenes (Optimas) para mediciones de las
deformaciones. El programa de procesado de imágenes se calibró
usando la longitud no distorsionada de la semilla como referencia y
se promediaron varias mediciones del grosor, anchura y paso de
ranura para una caracterización representativa de la distorsión de
la superficie de la
semilla.
semilla.
Se realizó una serie de mediciones que
representaban la retrodispersión por ultrasonido de cada una de las
semillas en toda la gama completa de ángulos de incidencia (-65 a 65
grados). Después de la colocación exacta al ángulo deseado, se
transmitieron 10 pulsos de ultrasonido a una PRF de 10 Hz y los ecos
recibidos se digitalizaron y almacenaron. Los 10 pulsos se
promediaron coherentemente antes del procesado adicional. Se
comprobaron tres métodos diferentes para estimación de las
intensidades del eco retrodispersado; a) el cuadrado de la amplitud
máxima, b) la integral de la señal en una puerta de 0,5 microsegundo
alrededor de la amplitud máxima, y c) la integral de una versión de
paso de banda filtrado (5-9 MHz) de la señal en una
puerta de tiempo de 1 microsegundo centrada como en b). El método
a) representa mejor el "brillo" de la semilla en una imagen por
ultrasonidos, mientras que los métodos b) y c) representan más
nítidamente la energía retrodispersada general. Los tres métodos
produjeron muy resultados similares para todas las semillas y
ángulos y aquí se usan los resultados del método a). Además, se
tomaron imágenes de líneas de exploración individuales detectadas de
la envuelta a ángulos diferentes para visualización. Estas imágenes
representan directamente el aspecto de una sección pequeña de la
imagen conteniendo la semilla como en una imagen de modo B
normal.
Los resultados numéricos de la intensidad
retrodispersada se presentan en forma gráfica en la figura 7D. La
intensidad a incidencia normal (es decir, con el eje de la semilla
ortogonal al haz de ultrasonido) era muy similar entre las
diferentes muestras. Para la semilla no modificada A, la intensidad
retrodispersada disminuyó muy rápidamente con el alejamiento
creciente del ángulo de la normal. A un ángulo de 10 grados en
cualquier dirección, la intensidad llegó al mínimo aproximadamente
23 dB por debajo del nivel de incidencia normal (0 grados).
Considerando las mediciones, la semilla sería drásticamente menos
visible, si lo fuese, a ángulos superiores a \pm2,5 grados de la
incidencia normal. La intensidad retrodispersada incrementó de nuevo
a medida que el ángulo de incidencia se aproximaba a 60 grados
puesto que la punta de la semilla entró en el haz de ultrasonido y
el sonido se reflejó de la punta redondeada de la
semilla.
semilla.
Las semillas modificadas B y C tenían una
reducción mucho menos pronunciada de la intensidad retrodispersada
con un ángulo de incidencia creciente. La intensidad no disminuyó
más de aproximadamente 10 dB en las dos semillas modificadas dentro
de \pm60 grados del ángulo de incidencia, y por lo tanto se espera
que las semillas sean visibles en una banda angular mucho más
grande que la semilla no modificada. Con ángulos menores se pudieron
observar variaciones de las intensidades producidas por
interferencia constructiva y destructivo del sonido reflejado en
las ranuras. Ésta era más pronunciada en la semilla B puesto que
aquí la configuración helicoidal era más profunda y más definida
que en la semilla C. La dispersión de energía dispersada mediante
ángulos más grandes para las semillas modificadas en comparación
con la semilla no modificada no afectó considerablemente a la
intensidad retrodispersada a incidencia normal.
Se investigó la visibilidad por ultrasonido de
tres tipos de semilla en un maniquí de próstata. El maniquí de
próstata era un maniquí comercializado y se introdujeron semillas en
el maniquí usando la preparación clínica para implante de semilla:
es decir, máquina de ultrasonido B&K el usando un transductor de
ultrasonido transrectal de 7,5 MHz; software de planificación de
tratamiento MMS; hardware B&K para implante de semillas; agujas
estándar de implante de semillas de calibre 18.
Se investigaron tres tipos de semillas
diferentes. Las semillas de referencia (ref) eran semillas ficticias
(es decir, no radiactivas) correspondientes a las semillas
comercializadas por Medi-Physics, Inc., bajo el
número de modelo 6711. Las semillas A correspondían a la semilla de
referencia modificada mediante la adición de cinco ranuras
espaciadas longitudinalmente alrededor de la porción central de cada
semilla y se prepararon semillas AC de manera análoga a la semilla
B del Ejemplo 3.
Las semillas se implantaron en un rango de
ángulos con relación al haz de ultrasonido (siendo 0°
correspondiente al eje largo de la semilla ortogonal al haz de
ultrasonido) y se midió la visibilidad por ultrasonido de las
semillas implantadas.
La figura 8 muestra los resultados para los tres
tipos diferentes de semilla. Cuando el haz de ultrasonido chocó en
una semilla dentro del maniquí con una desviación de 0° \pm 2° (es
decir: a exactamente 90° al eje largo de la semilla) había poca
diferencia entre la referencia y las semillas modificadas de la
invención. Sin embargo, cuando las semillas se implantaron a un
ángulo al haz ultrasonido, las semillas modificadas retenían su
ecogenicidad en medida mucho mayor
que las semillas de referencia.
que las semillas de referencia.
Claims (18)
1. Una semilla radiactiva para uso en
braquiterapia incluyendo un radioisótopo dentro de una cápsula
biocompatible sellada sustancialmente cilíndrica, donde al menos
una parte de una superficie de la cápsula se rugosifica, conforma o
trata de otro modo de manera que ya no sea lisa.
2. Una semilla radiactiva según se reivindica en
la reivindicación 1, donde al menos una parte de una superficie
cilíndrica es una superficie rugosificada, conformada o tratada de
otro modo de manera que ya no sea lisa.
3. Una semilla radiactiva según se reivindica en
la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde la superficie
rugosificada, conformada o tratada de otro modo es la superficie
exterior de la cápsula.
4. Una semilla radiactiva como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la superficie
rugosificada, conformada o tratada de otro modo es eficaz para
mejorar la visibilidad por ultrasonido.
5. Una semilla radiactiva como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la cápsula incluye
oro, titanio, platino o acero inoxidable.
6. Una semilla radiactiva como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la superficie
rugosificada, conformada o tratada de otro modo incluye ranuras,
rayas, abrasiones o depresiones.
7. Una semilla radiactiva según se reivindica en
la reivindicación 6, donde las ranuras, rayas, abrasiones o
depresiones están dispuestas aleatoriamente en la superficie.
8. Una semilla radiactiva según se reivindica en
la reivindicación 6, donde las ranuras, rayas, abrasiones o
depresiones están dispuestas en una configuración regular.
9. Una semilla radiactiva como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la superficie
rugosificada, conformada o tratada de otro modo incluye rebordes,
protuberancias, ondulaciones o indentaciones que se alzan de la
superficie.
10. Una semilla radiactiva como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el radioisótopo es
paladio-103 o yodo-125.
11. Un método para la preparación de una semilla
radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 que incluye rugosificar, conformar o tratar de otro modo una
superficie exterior o parte de una superficie exterior de la
cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para obtener por
ello irregularidades o discontinuidades de dimensiones en la
superficie exterior.
12. Un método para la preparación de una semilla
radiactiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 que incluye:
- (i)
- rugosificar, conformar o tratar de otro modo una superficie o parte de una superficie de una cápsula biocompatible sustancialmente cilíndrica para proporcionar irregularidades o discontinuidades de dimensiones;
- (ii)
- cargar un radioisótopo en el material de cápsula biocompatible de paso (i); y
- (iii)
- sellar la cápsula biocompatible.
13. Un método según se reivindica en la
reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la rugosificación o
conformación de la superficie se logra pasando un troquel rebordeado
o dentado, o un dispositivo de enroscar, por fresado,
rugosificación por rozamiento mecánico, ataque, rizado o chorreado
en húmedo o en seco.
14. Un método según se reivindica en la
reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la rugosificación o
conformación de la superficie implica la disolución selectiva de un
componente de un material compuesto biocompatible.
15. Un método según se reivindica en la
reivindicación 14, donde el material compuesto es un compuesto
cerámico, una mezcla de polímeros, o un material polimérico o
cerámico con materiales solubles arrastrados en él.
16. Un método como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 12 a 15, donde la rugosificación o
conformación de la superficie se aplica a la superficie exterior de
la cápsula biocompatible.
17. Una composición que incluye una
multiplicidad de semillas radiactivas como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 dentro de un material
biodegradable sustancialmente lineal.
18. Una composición según se reivindica en la
reivindicación 17, donde el material biodegradable es
semirrígido.
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