ES2259091T3 - Membrana para el uso con dispositivos implantables. - Google Patents

Abstract

Una membrana de biointerfaz para usar con un dispositivo implantable, que comprende: a) un primer dominio distal a dicho dispositivo implantable en el que dicho primer dominio soporta el crecimiento interno de tejido e interfiere con la formación de capa de células de barrera, y b) un segundo dominio proximal a dicho dispositivo implantable en el que dicho segundo dominio es resistente a la unión celular y es impermeable a células y procesos de célula.

Description

Membrana para el uso con dispositivos implantables.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a membranas de biointerfaz que se pueden utilizar con dispositivos implantables tales como dispositivos para la detección de concentraciones de analitos en una muestra biológica, dispositivos de trasplante de células, dispositivos de entrega de fármacos y dispositivos de medición o de entrega de señales eléctricas. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para determinar niveles de analitos usando dispositivos implantables que incluyen estas membranas. Más particularmente, la invención se refiere a nuevas membranas de biointerfaz, a sensores y dispositivos implantables que incluyen estas membranas y a métodos para monitorizar niveles de glucosa en una muestra de fluido biológico usando un dispositivo implantable de detección de analitos.

Antecedentes de la invención

Uno de los dispositivos de detección de analitos más intensamente investigados es un sensor implantable de glucosa para detectar niveles de glucosa en pacientes con diabetes. A pesar del creciente número de individuos diagnosticados con diabetes y los recientes avances en el campo de los dispositivos implantables de monitorización de glucosa, los dispositivos usados actualmente son incapaces de proporcionar datos de forma segura y fiable durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, meses o años) [Véase, por ejemplo, Moatti-Sirat y otros, Diabetología 35:224-30 (1992)]. Hay dos tipos de dispositivos implantables de detección de glucosa usados comúnmente. Estos tipos son los que se implantan intravascularmente y los implantados en tejido.

Con referencia a los dispositivos que se pueden implantar en tejido, una desventaja de estos dispositivos ha sido que tienden a perder su función después de los primeros días o semanas siguientes a la implantación. Al menos una razón para esta pérdida de función se ha atribuido al hecho de que no hay contacto directo con sangre en circulación para entregar muestras a la punta de la sonda del dispositivo implantado. Por estas limitaciones, ha sido difícil obtener previamente niveles de glucosa precisos y continuos. Sin embargo, esta información es a menudo extremadamente importante para pacientes diabéticos para averiguar si se necesita una acción correctiva inmediata con el fin de gestionar adecuadamente su enfermedad.

Algunos dispositivos médicos, incluyendo sensores implantados de analitos, dispositivos de entrega de fármacos y dispositivos de transplante de células, requieren transporte de solutos a través de la interfaz de dispositivo-tejido para una función apropiada. Estos dispositivos incluyen generalmente una membrana, denominada aquí membrana impermeable a las células, que encierra el dispositivo o una porción del dispositivo para impedir el acceso por parte de células inmunes o inflamatorias de huésped a regiones sensibles del dispositivo.

Una desventaja de las membranas impermeables a las células es que a menudo estimulan una respuesta inflamatoria local, llamada respuesta a cuerpo extraño (FBR), que se ha reconocido durante mucho tiempo como limitativa de la función de dispositivos implantados que requieren transporte de solutos. Los esfuerzos previos para superar este problema se han dirigido a incrementar la vascularización local en la interfaz de dispositivo-tejido con éxito limitado.

La FBR se ha descrito bien en la bibliografía y está compuesta por tres capas principales, como se ilustra en la figura 1. La capa más interna 40 de FBR, adyacente al dispositivo, está compuesta generalmente por macrófagos y células gigantes 41 de cuerpo extraño (denominada aquí capa de células de barrera). Estas células forman una monocapa 40 de células íntimamente opuestas sobre toda la superficie 48a de una membrana 48 lisa o microporosa (<1,0 \mum). La capa intermedia 42 de FBR (denominada aquí zona fibrosa), que se encuentra distal a la primera capa con respecto al dispositivo, es una zona ancha (30-100 micrómetros) compuesta principalmente por fibroblastos 43 y matriz fibrosa 44. La capa más externa 46 de FBR es tejido granular conectivo suelto que contiene nuevos vasos sanguíneos 45 (aquí denominada zona vascular 46). Una característica consistente de las capas 40 y 42 más internas es que están desprovistas de vasos sanguíneos. Esto ha llevado a una especulación ampliamente apoyada de que un transporte pobre de moléculas a través de la interfaz 47 de dispositivo-tejido se debe a la falta de vascularización cerca de la interfaz 47 [Scharp y otros, World J. Surg. 8:221-229 (1984); Colton y Avgoustiniatos, J. Biomech. Eng. 113:152-170 (1991)].

Las patentes de Brauker y otros (Patente de Estados Unidos nº 5.741.330) y Butler y otros (Patente de Estados Unidos nº 5.913.998) describen invenciones dirigidas a incrementar el número de vasos sanguíneos adyacentes a la membrana de implante (Brauker y otros) y que crecen dentro (Butler y otros) de la membrana de implante en la interfaz de dispositivo-tejido. La patente de Shults y otros (Patente de Estados Unidos nº 6.001.067) describe membranas que inducen angiogénesis en la interfaz de dispositivo-tejido de sensores implantados de glucosa. La figura 2 ilustra una situación en la que algunos vasos sanguíneos 45 se llevan cerca de una membrana 48 de implante, pero la capa primaria 40 de células adherente a la membrana impermeable a las células bloquea la glucosa. Este fenómeno se describe en mayor detalle posteriormente.

En los ejemplos de Brauker y otros (supra) y Shults y otros, se describen membranas de bicapa que tienen capas impermeables a las células que son porosas y adhesivas a las células. Las células son capaces de entrar en los intersticios de estas membranas y forman monocapas en la capa más interna, lo cual está dirigido a impedir el acceso de células al interior del dispositivo implantado (capas impenetrables por las células). Debido a que las capas impenetrables por las células son porosas, las células son capaces de extender seudópodos dentro de los intersticios de la membrana para adherirse a y aplastarse sobre la membrana, como se muestra en las figuras 1 y 2, bloqueando por ello el transporte de moléculas a través de la interfaz de membrana-tejido. La técnica conocida pretende incrementar la vascularización local con el fin de incrementar la disponibilidad de solutos. Sin embargo, los presentes estudios muestran que, una vez que la monocapa de células (capa de células de barrera) se establece adyacente a la membrana, incrementar la angiogénesis no es suficiente para incrementar el transporte de moléculas tales como glucosa y oxígeno a través de la interfaz de dispositivo-tejido.

Un mecanismo de inhibición del transporte de solutos a través de la interfaz de dispositivo-tejido que no ha sido previamente discutido en la bibliografía es la formación de una barrera uniforme al transporte de analitos por células que forman la capa más interna de la cápsula de cuerpo extraño. Esta capa de células forma una monocapa con células íntimamente opuestas que tienen fuertes uniones célula a célula. Cuando se forma esta capa de células de barrera, no se supera sustancialmente por una vascularización local incrementada. Independientemente del nivel de vascularización local, la capa de células de barrera impide el paso de moléculas que no se pueden difundir a través de la capa. De nuevo, esto se ilustra en la figura 2 en la que los vasos sanguíneos 45 se encuentran adyacentes a la membrana pero el transporte de glucosa se reduce significativamente debido a la naturaleza impermeable de la capa 40 de células de barrera. Por ejemplo, tanto la glucosa como su forma fosforilada no transitan fácilmente por la membrana celular y consecuentemente poca glucosa alcanza la membrana de implante a través de las células de capa de barre-
ra.

Se ha confirmado por los presentes inventores a través de un examen histológico de sensores explantados que el mecanismo más probable para la inhibición del transporte molecular a través de la interfaz de dispositivo-tejido es la capa de células de barrera adyacente a la membrana. Hay una fuerte correlación entre la función deseada del dispositivo y la falta de formación de una capa de células de barrera en la interfaz de dispositivo-tejido. En los presentes estudios, se observó histológicamente que los dispositivos que tenían capas sustanciales de células de barrera sólo eran funcionales el 41% del tiempo después de 12 semanas in vivo. Por el contrario, los dispositivos que no tenían capas significativas de células de barrera eran funcionales el 86% del tiempo después de 12 semanas in vivo.

Consecuentemente, existe la necesidad de una membrana que interfiera con la formación de una capa de barrera y proteja las regiones sensibles del dispositivo frente a una respuesta inflamatoria del huésped.

Sumario de la invención

Las membranas de biointerfaz de la presente invención interfieren con la formación de una monocapa de células adyacente a la membrana, de ahora en adelante denominada aquí capa de células de barrera, que interfiere con el transporte de oxígeno y glucosa a través de una interfaz de dispositivo-tejido.

Se ha de entender que diversas arquitecturas de membrana de biointerfaz (por ejemplo variaciones de las descritas posteriormente) están contempladas por la presente invención y están dentro del alcance de la misma.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona una membrana de biointerfaz, para usar con un dispositivo implantable, que incluye: un primer dominio distal al dispositivo implantable en el que el primer dominio soporta el crecimiento interno del tejido e interfiere con la formación de la capa de células de barrera y un segundo dominio proximal al dispositivo implantable en el que el segundo dominio es resistente a la unión celular y es impermeable a las células y procesos de células.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una membrana de biointerfaz que incluye las propiedades de: favorecer el crecimiento interno de tejido en; interferir con la formación de células de barrera en o dentro de; resistir la unión de células de barrera a; y bloquear la penetración de la célula en la membrana.

Las membranas de biointerfaz de la presente invención permiten una protección a largo plazo de fármacos o células implantadas, así como una información continua refiriéndose, por ejemplo, a niveles de glucosa de un huésped durante extensos períodos de tiempo. Debido a estas capacidades, las membranas de biointerfaz de la presente invención pueden ser extremadamente importantes en la gestión de pacientes trasplantados, pacientes diabéticos y pacientes que requieren tratamiento farmacológico frecuente.

Definiciones

Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación se definen cierto número de términos posteriormente.

El término "membrana de biointerfaz" como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, una membrana permeable que funciona como una interfaz de dispositivo-tejido compuesta por dos o más dominios. Preferiblemente, la membrana de biointerfaz está compuesta por dos dominios. El primer dominio soporta el crecimiento interno de tejido, interfiere con la formación de capa de células de barrera e incluye una configuración de célula abierta que tiene cavidades y una porción sólida. El segundo dominio es resistente a la unión celular e impermeable a las células (por ejemplo macrófagos). La membrana de biointerfaz está hecha de materiales bioestables y puede estar construida en capas, gradientes uniformes o no uniformes (es decir anisotrópicos) o en una configuración de tamaño de cavidad uniforme o no uniforme.

El término "dominio", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, regiones de la membrana de biointerfaz que pueden ser capas, gradientes uniformes o no uniformes (por ejemplo anisotrópicos) o proporcionadas como porciones de membrana.

El término "capa de células de barrera", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, una monocapa cohesiva de células íntimamente opuestas (por ejemplo macrófagos y células gigantes de cuerpo extraño) que se pueden adherir a membranas implantadas e interferir con el transporte de moléculas a través de la membrana.

La frase "distal a", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, la relación espacial entre diversos elementos en comparación con un particular punto de referencia. Por ejemplo, algunas realizaciones de un dispositivo incluyen una membrana de biointerfaz que tiene un dominio disruptivo de células y un dominio impermeable a las células. Si se considera que el sensor es el punto de referencia y el dominio disruptivo de células está posicionado más lejos del sensor, entonces ese dominio es distal al sensor.

El término "proximal a", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, la relación espacial entre diversos elementos en comparación con un punto de referencia particular. Por ejemplo, algunas realizaciones de un dispositivo incluyen una membrana de biointerfaz que tiene un dominio disruptivo de células y un dominio impermeable a las células. Si se considera que el sensor es el punto de referencia y el dominio impermeable a las células está posicionado más cerca del sensor, entonces ese dominio es proximal al sensor.

El término "procesos de célula", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, los seudópodos de una célula.

El término "porciones sólidas", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, un material que tiene una estructura que puede tener una configuración de célula abierta o no, pero en cualquier caso prohíbe a todas las células desplazarse a través de o residir dentro del material.

El término "número sustancial", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, el número de dimensiones lineales dentro de un dominio (por ejemplo poros o porciones sólidas) en el que más de un 50 por ciento de todas las dimensiones son del tamaño especificado, preferiblemente más del 75 por ciento y, más preferiblemente, más del 90 por ciento de las dimensiones tienen el tamaño especificado.

El término "co-continuo", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, una porción sólida en la que existe una línea curva continua en tres dimensiones entre cualesquiera dos puntos de la porción sólida.

El término "bioestable", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, materiales que son relativamente resistentes a la degradación mediante procesos que se encuentran in vivo.

El término "sensor" como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, el componente o región de un dispositivo mediante el cual se puede cuantificar un analito.

El término "analito", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, una sustancia o constituyente químico en un fluido biológico (por ejemplo sangre u orina) que está destinado a ser analizado. Un analito preferido para la medición mediante dispositivos de detección de analitos que incluyen las membranas de biointerfaz de la presente invención es la glucosa.

Los términos "conectado operativamente" y "enlazado operativamente", como se usan aquí, son términos amplios y se usan en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, uno o más componentes que están enlazados con otro(s) componente(s) de una manera que permite la transmisión de señales entre los componentes. Por ejemplo, se pueden usar uno o más electrodos para detectar la cantidad de analito en una muestra y convertir esa información en una señal; la señal se puede transmitir entonces a unos medios electrónicos de circuito. En este caso, el electrodo está "enlazado operativamente" a la circuitería electrónica.

El término "circuitería electrónica", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, los componentes de un dispositivo requeridos para procesar información biológica obtenida de un huésped. En el caso de un dispositivo de medición de analitos, la información biológica se obtiene mediante un sensor con relación a un analito particular en un fluido biológico, proporcionando por ello datos con relación a la cantidad de ese analito en el fluido. Las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.757.022, 5.497.772 y 4.787.398 describen medios electrónicos adecuados de circuito que se pueden utilizar con dispositivos que incluyen la membrana de biointerfaz de la presente invención.

La frase "miembro para determinar la cantidad de glucosa en una muestra biológica", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, cualquier mecanismo (por ejemplo enzimático o no enzimático) mediante el cual se puede cuantificar la glucosa. Por ejemplo, algunas realizaciones de la presente invención utilizan una membrana que contiene glucosa oxidasa que cataliza la conversión de oxígeno y glucosa a peróxido de hidrógeno y gluconato: Glucosa + O_{2} = Gluconato + H_{2}O_{2}. Porque, por cada molécula de glucosa metabolizada, hay un cambio proporcional en el co-reactivo O_{2} y el producto H_{2}O_{2}, uno puede monitorizar el cambio actual bien en el co-reactivo o bien en el producto para determinar la concentración de glucosa.

El término "huésped", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, mamíferos, particularmente humanos.

El término "de manera precisa", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, por ejemplo, que un 90% de los valores medidos de glucosa están dentro de la región "A" y "B" de una rejilla de error de Clarke normalizada cuando las mediciones del sensor se comparan con una medición de referencia estándar. Se entiende que, como cualquier dispositivo analítico, se requiere calibración, validación de calibración y recalibración para el funcionamiento más preciso del dispositivo.

La frase "detección continua de glucosa", como se usa aquí, es un término amplio y se usa en su sentido ordinario, incluyendo, sin limitación, el período en el que la monitorización de concentración de glucosa de plasma se realiza continuamente, por ejemplo alrededor de cada 10 minutos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una ilustración de una clásica respuesta a cuerpo extraño, de tres capas, a una membrana sintética implantada bajo la piel.

La figura 2 es una ilustración de un dispositivo que ha incrementado la neovascularización dentro de la capa intermedia de la respuesta a cuerpo extraño.

La figura 3 es una ilustración de una membrana de la presente invención que incluye un dominio disruptivo de células de barrera compuesto por fibras y un dominio impermeable a las células.

La figura 4 es una ilustración de una sección tridimensional del primer dominio que muestra las cavidades y porciones sólidas.

La figura 5 es una ilustración de un corte transversal del primer dominio en la figura 4 que muestra cavidades y porciones sólidas.

La figura 6A representa un dibujo en corte transveral de un dispositivo implantable de medición de analitos para usar en combinación con una membrana de acuerdo con la presente invención.

La figura 6B representa una vista en despiece ordenado en corte transversal de la cabeza de sensor mostrada en la figura 6A.

La figura 6C representa una vista en despiece ordenado en corte transversal de la región de membrana-electrodo expuesta en la figura 6B.

La figura 7 es una representación gráfica del número de sensores funcionales frente al tiempo (es decir, semanas) que compara dispositivos de control que incluyen solo un dominio ("control") impermeable a las células, con dispositivos que incluyen un dominio impermeable a las células y un dominio de células de barrera, en particular, en el que el dominio disruptivo de células de barrera incluye fibra no tejida ("fibras no tejidas") y en el que el dominio disruptivo de células de barrera incluye silicona porosa ("silicona porosa").

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere generalmente a nuevas membranas de biointerfaz. Más particularmente, la invención proporciona membranas de biointerfaz que se pueden utilizar con dispositivos implantables que permiten monitorizar y determinar los niveles de glucosa en un fluido biológico, una medición particularmente importante para individuos que tienen diabetes.

Aunque la descripción que sigue está dirigida principalmente a dispositivos de monitorización de glucosa que incluyen las membranas de biointerfaz de la presente invención y métodos para su uso, estas membranas de biointerfaz no están limitadas para usarse en dispositivos que miden o monitorizan glucosa. Por el contrario, estas membranas de biointerfaz se pueden aplicar a una variedad de dispositivos, incluyendo, por ejemplo, los que detectan y cuantifican otros analitos presentes en fluidos biológicos (incluyendo, pero no limitándose a, colesterol, aminoácidos y lactato), especialmente aquellos analitos que son sustratos para enzimas de la oxidasa (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.703.756 de Gough y otros, incorporada aquí como referencia), dispositivos de trasplante de células (patentes de Estados Unidos n^{os} 6.015.572, 5.964.745 y 6.083.523), dispositivos de entrega de fármaco (patentes de Estados Unidos n^{os} 5.458.631, 5.820.589 y 5.972.369) y dispositivos eléctricos de entrega y/o de medición tales como dispositivos implantables cardíacos de marcapasos de generación de impulsos (patentes de Estados Unidos n^{os} 6.157.860, 5.782.880 y 5.207.218), dispositivo de electrocardiograma (patentes de Estados Unidos n^{os} 4.625.730 y 5.987.352) y dispositivos eléctricos de estimulación nerviosa (patentes de Estados Unidos n^{os} 6.175.767, 6.055.456 y 4.940.065).

Los dispositivos implantables para detectar concentraciones de analitos en un sistema biológico pueden utilizar las membranas de biointerfaz de la presente invención para interferir con la formación de una capa de células de barrera, asegurando por ello que el sensor recibe concentraciones de analitos representativas de las de la vasculatura. Los dispositivos de entrega de fármaco pueden utilizar las membranas de biointerfaz de la presente invención para proteger el fármaco alojado dentro del dispositivo de las células inmunes o inflamatorias del huésped que podrían dañar o destruir potencialmente el fármaco. Además, la membrana de biointerfaz impide la formación de una capa de células de barrera que podría interferir con la dispensación apropiada del fármaco desde el dispositivo para el tratamiento del huésped. Correspondientemente, los dispositivos de trasplante de células pueden utilizar las membranas de biointerfaz de la presente invención para proteger las células trasplantadas del ataque por parte de las células de respuesta inmunes o inflamatorias del huésped mientras que simultáneamente permiten que los nutrientes, así como otras moléculas biológicamente activas necesitadas por las células para sobrevivir, se difundan a través de la membrana.

Los materiales contemplados para usar en preparar la membrana de biointerfaz también eliminan o retrasan significativamente la biodegradación. Esto es particularmente importante para dispositivos que miden continuamente concentraciones de analitos. Por ejemplo, en un dispositivo de medición de glucosa, las superficies de electrodo del sensor de glucosa están en contacto con (u operativamente conectadas con) una fase delgada de electrolito, que a su vez está cubierta por una membrana que contiene una enzima, por ejemplo glucosa oxidasa, y un sistema de polímero. La membrana de biointerfaz cubre esta membrana de enzima y sirve, en parte, para proteger el sensor de factores y fuerzas externas que pueden tener como resultado la biodegradación. Retrasando significativamente la biodegradación en el sensor, se pueden recoger datos precisos durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, de meses a años). Correspondientemente, la biodegradación de la membrana de biointerfaz de dispositivos implantables de transplante de células y dispositivos de entrega de fármaco podría permitir que entrasen células inmunes o inflamatorias del huésped en estos dispositivos, comprometiendo por ello la función a largo plazo.

Los dispositivos y las sondas que están implantados en tejido subcutáneo provocarán casi siempre una cápsula de cuerpo extraño (FBC) como parte de la respuesta del cuerpo a la introducción de un material extraño. Por lo tanto, la implantación de un sensor de glucosa tiene como resultado una reacción inflamatoria aguda seguida de la construcción de tejido fibrótico. Por último, un FBC madura que incluye principalmente un tejido fibroso vascular se forma alrededor del dispostivo (Shanker y Greisler, Inflammation and Biomaterials en Greco RS, ed. Implantation Biology: The Host Response and Biomedical Devices, págs. 68-80, CRC Press (1994)).

En general, la formación de una FBC ha descartado la recogida de información continua fiable porque se creía previamente que aislaba el sensor del dispositivo implantado en una cápsula que contenía fluido que no imitaba los niveles de analitos (por ejemplo, glucosa y oxígeno) en la vasculatura del cuerpo. Similarmente, la composición de una FBC ha impedido la estabilización del dispositivo implantado, contribuyendo a artefactos de movimiento que también ofrecen resultados no fiables. De este modo, convencionalmente, la práctica de los expertos en la técnica ha sido intentar minimizar la formación de FBC usando, por ejemplo, una geometría de aguja de corta duración o revestimientos de sensor para minimizar la reacción de cuerpo extraño.

En contraste con la práctica conocida convencionalmente, las enseñanzas de la presente invención reconocen que la formación de FBC es el caso dominante que rodea la implantación a largo plazo de cualquier sensor y se debe gestionar para soportar en lugar de obstaculizar o bloquear el rendimiento de sensor. Se ha observado que durante los períodos tempranos que siguen a la implantación de un dispositivo de detección de analitos, particularmente un dispositivo de detección de glucosa, los sensores de glucosa funcionan bien. Sin embargo, después de unos pocos días hasta dos o más semanas de implantación, estos dispositivos pierden su función. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 5.791.344 y Gross y otros ("Performance Evaluation of the Minimed Continuous Monitoring System During Patient Home Use", Diabetes Technology and Therapuetics, vol. 2 número 1, págs. 49-56, 2000) han comunicado un sensor de glucosa oxidasa (que ha sido aprobado para uso en humanos por la Food and Drug Administration) que funcionaba bien durante varios días siguientes a la implantación pero pierde su función rápidamente después de 3 días. Se ha observado un comportamiento similar de dispositivo con este sensor implantable. Estos resultados sugieren que hay suficiente vascularización y, por lo tanto, perfusión de oxígeno y glucosa para soportar la función de un sensor implantado de glucosa durante los pocos primeros días siguientes a la implantación. La formación de nuevos vasos sanguíneos claramente no es necesaria para la función de un sensor electroquímico con mediación de glucosa oxidasa implantado en el tejido subcutáneo durante al menos varios días después de la implantación.

Se ha observado que esta falta de función de sensor después de varios días es debida lo más probablemente a células, tales como células polimorfonucleares y monocitos, que migran al sitio de herida durante los pocos primeros días después de la implantación. Estas células consumen glucosa y oxígeno. Si hay una sobreabundancia de tales células, pueden agotar la glucosa y/o el oxígeno antes de que sea capaz de alcanzar la capa de enzima de sensor, reduciendo por tanto la sensibilidad del dispositivo o volviéndolo no funcional. Después de los primeros pocos días, la inhibición adicional de la función de dispositivo se puede deber a células que se asocian con la membrana del dispositivo y bloquean físicamente el transporte de glucosa adentro del dispositivo (es decir, células de barrera). No se esperaría que la vascularización incrementada superase el bloqueo de células de barrera. La presente invención contempla el uso de arquitecturas particulares de membrana de biointerfaz que interfieren con la formación de capa de células de barrera en la superficie de la membrana. Estas membranas también se pueden usar con una variedad de dispositivos implantables (por ejemplo dispositivos de medición de analitos, particularmente dispositivos de medición de glucosa, dispositivos de trasplante de células, dispositivos de entrega de fármaco y dispositivos de medición y de entrega de señal eléctrica).

La región de interfaz de sensor se refiere a la región de un dispositivo de monitorización responsable de la detección de un analito particular. Por ejemplo, en algunas realizaciones de un dispositivo de monitorización de glucosa, la interfaz de sensor se refiere a esa región donde una muestra biológica contacta (directamente o después del paso a través de una o más membranas o capas) con una enzima (por ejemplo, glucosa oxidasa). La región de interfaz de sensor puede incluir una membrana de biointerfaz de acuerdo con la presente invención que tiene diferentes dominios y/o capas que pueden cubrir y proteger una membrana subyacente de enzima y los electrodos de un dispositivo implantable de medición de analito. En general, las membranas de biointerfaz de la presente invención impiden el contacto directo de la muestra de fluido biológico con el sensor. Las membranas sólo permiten que pasen sustancias seleccionadas (por ejemplo analitos) del fluido a través de ellas para la reacción en el dominio inmovilizado de enzima. Las membranas de biointerfaz de la presente invención son bioestables e impiden la formación de célula de barrera. Las características de esta membrana de biointerfaz se discuten ahora con más detalle.

I. Membrana de Biointerfaz

La membrana de biointerfaz está construida por dos o más dominios. Haciendo referencia ahora a la figura 3, preferiblemente, la membrana incluye un dominio 50 impermeable a las células proximal a un dispositivo implantable, también denominado segundo dominio; y un dominio disruptivo de células, que en la realización ilustrada incluye fibras 49 no tejidas, distal a un dispositivo implantable, también denominado primer dominio.

A. Dominio (Primero) Disruptivo de Células de Barrera

Como se ha descrito anteriormente, el dominio más externo de la membrana de la invención incluye un material que soporta el crecimiento interno de tejido. El dominio disruptivo de células de barrera puede estar compuesto por una configuración de célula abierta que tiene cavidades y porciones sólidas. Por ejemplo, la figura 4 es una ilustración de un corte tridimensional 60 de un dominio disruptivo de células de barrera que tiene porciones sólidas 62 y cavidades 64. Las células pueden entrar en las cavidades. Sin embargo, no se pueden desplazar a través de o existir en su totalidad dentro de las porciones sólidas. Las cavidades permiten que la mayoría de las sustancias las atraviesen, incluyendo, por ejemplo, los macrófagos.

La configuración de célula abierta da lugar a un dominio sólido co-continuo que contiene más de una cavidad en tres dimensiones sustancialmente a lo largo de la totalidad de la membrana. Además, las cavidades y las interconexiones de cavidad se pueden formar en capas que tienen diferentes dimensiones de cavidad.

Con el fin de describir mejor las dimensiones de cavidades y porciones sólidas, se puede utilizar un plano bidimensional 66 cortado a través del dominio disruptivo de células de barrera (figura 5). Una dimensión a través de una cavidad 64 o porción sólida 62 se puede describir como una línea lineal. La longitud de la línea lineal es la distancia entre dos puntos que se encuentran en la interfaz de la cavidad y la porción sólida. De este modo, un número sustancial de cavidades no tiene menos de 20 micrómetros en la dimensión más corta y no tiene más de 1000 micrómetros en la dimensión más larga. Preferiblemente, un número sustancial de cavidades no tiene menos de 25 micrómetros en la dimensión más corta y no tiene más de 500 micrómetros en la dimensión más larga.

Lo que es más, la porción sólida no tiene menos de 5 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 2000 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas. Preferiblemente, la porción sólida no tiene menos de 10 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 1000 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas y, más preferiblemente, no tiene menos de 10 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 400 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas.

La porción sólida puede estar compuesta por politetrafluoroetileno o polietileno-co-tetrafluoroetileno. Preferiblemente, la porción sólida incluye poliuretanos o copolímeros en bloque y, más preferiblemente, está compuesta por silicona.

En realizaciones deseadas, la porción sólida está compuesta por silicona porosa o fibras no tejidas. Las fibras no tejidas están hechas preferiblemente de poliéster o polipropileno. Por ejemplo, la figura 3 ilustra cómo las fibras no tejidas 49 sirven para interrumpir la continuidad de las células, de modo que no son capaces de formar una clásica respuesta de cuerpo extraño. Pueden estar presentes todos los tipos de célula que están implicados en la formación de una FBR. Sin embargo, son incapaces de formar una monocapa celular ordenada estrechamente opuesta, paralela a la superficie del dispositivo, como en una típica respuesta de cuerpo extraño a una superficie lisa. En este ejemplo, la dimensión de 10 micrómetros proporciona una superficie adecuada ara células gigantes de cuerpo extraño, pero las fibras están tan próximas como para permitir y fomentar el crecimiento interno de vasos sanguíneos 45 y vascularizar la región de biointerfaz (figura 3). Dispositivos con fibras más pequeñas se han usado en invenciones previas, pero tales membranas son propensas a la exfoliación debido a las fuerzas aplicadas por las células en los intersticios de la membrana. Después de la exfoliación, las células son capaces de formar capas de barrera en la superficie microporosa o lisa de la capa bioprotectora si está adherida a las células o tiene poros de tamaño suficiente para la penetración física de procesos de célula, pero no de células completas.

Cuando las fibras no tejidas son utilizadas como la porción sólida de la presente invención, las fibras no tejidas pueden ser mayores que 5 micrómetros en la dimensión más corta. Preferiblemente, las fibras no tejidas tienen alrededor de 10 micrómetros en la dimensión más corta y, más preferiblemente, las fibras no tejidas son mayores o iguales que 10 micrómetros en la dimensión más corta.

Las fibras no tejidas pueden estar construidas de polipropileno (PP), cloruro de polivinilo (PVC), fluoruro de polivinilideno (PVDF), polibutilen tereftalato (PBT), polimetil metacrilato (PMMA), poliéter éter cetona (PEEK), poliuretanos, polímeros de celulosa, polisulfonas, y copolímeros en bloque de los mismos incluyendo, por ejemplo, copolímeros en dibloques, en tribloques, alternantes, aleatorios y de injerto (se discuten copolímeros en bloque en las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.803.243 y 4.686.044, incorporadas aquí como referencia). Preferiblemente, las fibras no tejidas están compuestas por poliolefinas, poliéster, policarbonatos o politetrafluoroetileno.

El grosor del dominio disruptivo de células no tiene menos de alrededor de 20 micrómetros y no tiene más de alrededor de 2000 micrómetros.

B. Dominio (Segundo) Impermeable a las Células

La respuesta inflamatoria que inicia y sustenta una FBC está asociada a desventajas en la práctica de detección de analitos. La inflamación está asociada con la invasión de células de respuesta inflamatoria (por ejemplo macrófagos) que tienen la capacidad de sobrecrecer en la interfaz formando capas de células de barrera que pueden bloquear el transporte a través de la membrana de biointerfaz. Estas células infamatorias pueden también biodegradar muchos biomateriales artificiales (algunos de los cuales eran, hasta fecha reciente, considerados no biodegradables). Cuando se activan por un cuerpo extraño, los macrófagos de tejido se hacen grano, liberando, desde su sistema de mieloperoxidasa citoplásmica, hipoclorito (cloruro de cal) y otras especies oxidativas. Es conocido que el hipoclorito y otras especies oxidativas descomponen una variedad de polímeros. Sin embargo, se cree que los poliuretanos con base de policarbonato son resistentes a los efectos de estas especies oxidativas y han sido denominados biodurables.

Además, debido a que el hipoclorito y otras especies de oxidación son especies químicas de corta duración in vivo, la biodegradación no ocurrirá si los macrófagos se mantienen a una distancia suficiente de la membrana activa de enzima.

La presente invención contempla el uso de biomateriales impermeables a las células de unos pocos micrómetros de grosor o más (es decir, un dominio impermeable a las células) en la mayoría de sus arquitecturas de membrana. Deseablemente, el grosor del dominio impermeable a las células no tiene menos de alrededor de 10 micrómetros y no tiene más de alrededor de 100 micrómetros. Este dominio de la membrana de biointerfaz es permeable al oxígeno y puede ser permeable a la glucosa o no y está construido de materiales biodurables (por ejemplo durante un período de varios años in vivo) que son impermeables a las células de huésped (por ejemplo macrófagos) tales como, por ejemplo, mezclas de polímero de poliuretano con base de policarbonato y PVP.

El dominio más interno de la membrana de la invención no es adherente para las células (es decir, el dominio impermeable a las células), lo que se contrapone a las invenciones de Brauker y otros (supra) y Shults y otros (supra). En ambas patentes previas, se proporcionan ejemplos en los que la membrana impenetrable por las células (Brauker y otros) o membrana de biointerfaz (Shults y otros) son derivadas de una membrana conocida como Biopore® como un soporte de cultivo de célula vendido por Millipore (Bedford, MA). En presencia de ciertas moléculas extracelulares de matriz, y también in vivo, muchos tipos de células son capaces de adherirse fuertemente a esta membrana haciéndola incapaz de servir como dominio no adherente. Adicionalmente, ya que permiten la adherencia de células a la capa más interna de la membrana favorecen la formación de capa de células de barrera que reduce la capacidad de la membrana para transportar moléculas a través de la interfaz de dispositivo-tejido. Lo que es más, cuando estas células se multiplican, causan presión por último entre las capas de membrana teniendo como resultado la exfoliación de las capas y el fallo catastrófico de la membrana.

Como se describió anteriormente, en una realización de la membrana de la invención, el segundo dominio es resistente a la unión celular y es impermeable a las células y está preferiblemente compuesto por un material bioestable. El segundo dominio puede estar formado a partir de materiales tales como los enumerados anteriormente para el primer dominio y como copolímeros o mezclas con polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona (PVP), poli-hidroxi-etil-metacrilato, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, poliéteres, tal como polietilenglicol, y copolímeros en bloque de los mismos que incluyen, por ejemplo, copolímeros en dibloques, en tribloques, alternantes, aleatorios y de injerto (se discuten copolímeros en bloque en las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.803.243 y 4.686.044, incorporadas aquí como referencia).

Preferiblemente, el segundo dominio está compuesto por un poliuretano y un polímero hidrófilo. Deseablemente, el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona. En una realización de este aspecto de la invención, el segundo dominio es poliuretano que comprende no menos de 5 por ciento en peso de polivinilpirrolidona y no más de 45 por ciento en peso de polivinilpirrolidona. Preferiblemente, el segundo dominio comprende no menos de 20 por ciento en peso de polivinilpirrolidona y no más de 35 por ciento en peso de polivinilpirrolidona y, más preferiblemente, poliuretano que comprende alrededor de 27 por ciento en peso de polivinilpirrolidona.

Como se describió anteriormente, en una realización deseada el dominio impermeable a las células está compuesto por una mezcla de polímero compuesta por un poliuretano no biodegradable que comprende polivinilpirrolidona. Esto impide la adherencia de células in vitro e in vivo y permite que muchas moléculas se difundan libremente a través de la membrana. Sin embargo, este dominio impide la entrada o el contacto de la célula con elementos de dispositivo que se sitúan bajo la membrana, e impiden la adherencia de células, y por lo tanto impiden la formación de una capa de células de barrera.

II. Dispositivos Implantables de Monitorización de Glucosa que usan las Membranas de Biointerfaz

Las arquitecturas de membrana únicas de la presente invención se pueden usar alrededor de la interfaz de sensor de un dispositivo implantable. Tales dispositivos pueden incluir cualesquiera componentes electrónicos particulares (por ejemplo, electrodos, circuitería, etc.). De hecho, las membranas de la presente invención se pueden usar virtualmente con cualquier dispositivo de monitorización adecuado para la implantación (o sujeto a modificación que permita la implantación); dispositivos adecuados incluyen: dispositivos de medición de analitos, dispositivos de trasplante de células, dispositivo de entrega de fármaco, dispositivos de medición y de entrega de señal eléctrica y otros dispositivos tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.703.756 de Gough y otros y 4.994.167 de Shults y otros; la patente de Estados Unidos nº 4.703.756 de Gough y otros, y la patente de Estados Unidos nº 4.431.004 de Bessman y otros; estando incorporado aquí como referencia el contenido de cada una, y Brinda y otros, Anal. Chem. 63:1692-96 (1991).

Se hace referencia ahora a la figura 6A, que muestra un dispositivo de medición de analitos para usar en combinación con una membrana de acuerdo con la presente invención. En esta realización, un cuerpo cerámico 1 y un cabezal cerámico 10 alojan la electrónica de sensor que incluye una placa 2 de circuito, un microprocesador 3, una batería 4 y una antena 5. Lo que es más, el cuerpo cerámico 1 y el cabezal 10 poseen una junta 6 de estrechamiento complementario que está sellada con epoxia. Los electrodos están subsecuentemente conectados a la placa de circuito mediante un casquillo 8.

Como se indica en detalle en la figura 6B, tres electrodos sobresalen a través del cabezal cerámico 10, un electrodo 21 de trabajo de platino, un contraelectrodo 22 de platino y un electrodo 20 de referencia de plata/cloruro de plata. Cada uno de estos está herméticamente cobresoldado 26 al cabezal cerámico 10 y fijado adicionalmente con epoxia 28. La región 24 de detección está cubierta con la membrana de detección descrita posteriormente y el cabezal cerámico 10 contiene una hendidura 29 de modo que la membrana puede estar fijada en posición con una junta tórica.

La figura 6C representa una vista en despiece ordenado en corte transversal de la región 24 de membrana-electrodo expuesta en la figura 6B detallando la punta de sensor y las capas funcionales de membrana. Como se representa en la figura 6C, la región de membrana-electrodo incluye la membrana 33 de biointerfaz de la invención y una membrana 32 de detección. Los extremos superiores de los electrodos están en contacto con la fase 30 de electrolito, una fase de fluido que fluye libremente. La fase de electrolito está cubierta por la membrana 32 de detección que incluye una enzima, por ejemplo, glucosa oxidasa. A su vez, la membrana 33 de interfaz de la invención cubre la membrana 32 de enzima y sirve, en parte, para proteger el sensor de fuerzas externas que pueden tener como resultado la fractura por esfuerzo ambiental de la membrana 32 de detección.

III. Experimental

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar ciertos aspectos y realizaciones preferidas de la presente invención y no han de ser tomados como limitativos del alcance de la misma.

En la descripción precedente y la divulgación experimental que sigue, las siguientes abreviaturas son de aplicación: Eq y Eqs (equivalentes); mEq (miliequivalentes); M (molar); mM (milimolar); \muM (micromolar); N (normal); mol (moles); mmol (milimoles); \mumol (micromoles; nmol (nanomoles); g (gramos); mg (miligramos); \mug (microgramos); Kg (kilogramos); L (litros); mL (mililitros); dL (decilitros); \muL (microlitros); cm (centímetros); mm (milímetros); \mum (micrómetros); nm (nanómetros); h y hr (horas); min. (minutos); s y seg. (segundos); Cº (grados centígrados); Astor Wax (Titusville, PA); BASF Wyandotte Corporation (Parsippany, NJ); Data Sciences, Inc. (St. Paul, MN); Douglas Hansen Co., In. (Minneapolis, MN); DuPont (DuPont Co., Wilmington, DE); Exxon Chemical (Houston, TX); GAF Corporation (New York, NY); Markwell Medical (Racine, WI); Meadox Medical, Inc. (Oakland, NJ); Mobay (Mobay Corporation, Pittsburgh, PA); Sandoz (East Hanover, NJ); y Union Carbide (Union Carbide Corporation, Chicago, IL).

Ejemplo 1 Preparación de Membrana de Biointerfaz con Fibras No Tejidas

El dominio disruptivo de células de barrera se puede preparar a partir de una membrana de filtración de fibra de poliéster no tejida. El dominio impermeable a las células se puede extender entonces sobre esta capa de dominio. El dominio impermeable a las células se preparó colocando aproximadamente 706 g de dimetilacetamida (DMAC) en un cuenco de acero inoxidable de 3 L al cual se añadieron una solución de poli(carbonato-uretano) (1325 g, Chronoflex AR 25% sólidos en DMCA y una viscosidad de 5100 cp) y polivinilpirrolidona (125 g, Plasdone K-90D). El cuenco se ajustó entonces a un mezclador planetario con una hoja de tipo pala y el contenido se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Esta solución fue entonces extendida sobre el dominio disruptivo de células de barrera mediante un borde de cuchillo arrastrado dejando un hueco de 152 \mum y secada a 60ºC durante 24 horas. La membrana se asegura entonces mecánicamente al dispositivo de detección mediante una junta tórica.

Ejemplo 2 Preparación de Membrana de Biointerfaz con Silicona Porosa

El dominio disruptivo de células de barrera puede estar compuesto por una lámina de silicona porosa. La silicona porosa fue adquirida a Seare Biomatrix Systems, Inc. El dominio impermeable a las células se preparó colocando aproximadamente 706 gm de dimetilacetamida (DMAC) en un cuenco de acero inoxidable de 3 L al cual se añadieron una solución de policarbonatouretano (1325 g, Chronoflex AR 25% sólidos en DMAC y una viscosidad de 5100 cp) y polivinilpirrolidona (125 g, Plasdone K-90D). El cuenco se ajustó entonces a un mezclador planetario con una hoja de tipo de pala y el contenido se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de revestimiento de dominio impermeable a las células se extendió entonces sobre un forro de liberación de PET (Douglas Hansen Co.) usando un cuchillo sobre rodillo ajustado a un hueco de 305 \mum. Entonces esta película se secó a 152ºC. La película final tenía un grosor de aproximadamente 38 \mum. La membrana de biointerfaz se preparó presionando la silicona porosa en el dominio impermeable a las células, de colada. La membrana se asegura entonces mecánicamente al dispositivo de detección mediante una junta tórica.

Ejemplo 3 Método de Ensayo para una Función de Dispositivo de Medición de Glucosa

La función de sensor in vivo se determinó correlacionando la salida de sensor con valores de glucosa en sangre derivados de un medidor externo de glucosa en sangre. Se ha descubierto que los perros no diabéticos no experimentan cambios rápidos de glucosa en sangre, incluso después de la ingesta de una comida alta en azúcar. De este modo, una solución de dextrosa al 10% fue infundida dentro del perro de sensor implantado. Un segundo catéter se coloca en la pata opuesta con el propósito de la recogida de sangre. El sensor implantado fue programado para transmitir a intervalos de 30 segundos usando un electroimán de impulsos. Una solución de dextrosa fue infundida a un ritmo de 9,3 ml/minuto durante los primeros 25 minutos, 3,5 ml/minuto durante los siguientes 20 minutos, 1,5 ml/minuto durante los siguientes 20 minutos, y se apagó entonces la bomba de infusión. Se midieron por duplicado valores de glucosa en sangre cada cinco minutos en un medidor de glucosa en sangre (LXN Inc., San Diego, CA) durante la duración del estudio. Un ordenador recogió la salida de sensor. Entonces los datos se compilaron y se representaron en una gráfica en una hoja de cálculo, se alinearon en el tiempo y se desplazaron en el tiempo hasta que se consiguió un valor cuadrático óptimo. El valor cuadrático refleja lo bien que el sensor rastrea los valores de glucosa en
sangre.

Ejemplo 4 Evaluación in vivo de dispositivos de medición de glucosa que incluyen las membranas de biointerfaz de la presente invención

Para ensayar la importancia de una membrana disruptiva de células, los sensores implantables de glucosa que comprenden las membranas de biointerfaz de la presente invención se implantaron en perros en los tejidos subcutáneos y se monitorizaron semanalmente para la respuesta de glucosa. Se compararon dispositivos de control que comprenden sólo un dominio impermeable a las células ("Control") frente a dispositivos que comprenden un dominio impermeable a las células y un dominio disruptivo de células de barrera, en particular en los que el dominio disruptivo de células de barrera era bien una fibra no tejida ("Fibras No Tejidas") o bien silicona porosa ("Silicona Porosa").

Cuatro dispositivos de cada condición se implantaron subcutáneamente en el abdomen ventral de perros normales. Semanalmente, se infundió glucosa a los perros como se describió en el ejemplo 3 con el fin de incrementar sus niveles de glucosa en sangre desde aproximadamente 120 mg/dl hasta aproximadamente 300 mg/dl. Se determinaron valores de glucosa en sangre con un medidor LXN de glucosa en sangre a intervalos de 5 minutos. Se transmitieron valores de sensor a intervalos de 0,5 minutos. Se hizo un análisis de regresión entre los valores de glucosa en sangre y el valor de sensor más cercano en un minuto. Los dispositivos que ofrecieron un valor cuadrático mayor que 0,5 se consideraron funcionales. La figura 7 muestra, para cada condición, el número de dispositivos funcionales durante el período de 12 semanas del estudio. Ambos dispositivos de ensayo dieron un rendimiento mejor que los dispositivos de control durante las primeras 9 semanas del estudio. Todos los dispositivos de silicona porosa eran funcionales en la semana 9. Dos de cuatro dispositivos de fibra de polipropileno eran funcionales en la semana 2, y tres de cuatro eran funcionales en la semana 12. Por el contrario, ninguno de los dispositivos de control fueron funcionales hasta la semana 10, después de lo cual dos fueron funcionales durante las tres semanas restantes. Estos datos muestran claramente que el uso de una capa disruptiva de células en combinación con una capa impermeable a las células mejora la función de los sensores implantables de glucosa.

La descripción y los materiales experimentales presentados anteriormente están destinados a ser ilustrativos de la presente invención a la par que no limitan el alcance de la misma. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer variaciones y modificaciones sin salir del espíritu y el alcance de la presente invención. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan ahí como referencia en su totalidad.

Claims (24)

1. Una membrana de biointerfaz para usar con un dispositivo implantable, que comprende:

a) un primer dominio distal a dicho dispositivo implantable en el que dicho primer dominio soporta el crecimiento interno de tejido e interfiere con la formación de capa de células de barrera, y

b) un segundo dominio proximal a dicho dispositivo implantable en el que dicho segundo dominio es resistente a la unión celular y es impermeable a células y procesos de célula.

2. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho primer dominio está compuesto por una configuración de célula abierta que tiene cavidades y una porción sólida.

3. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha configuración de célula abierta comprende una profundidad mayor que una cavidad en tres dimensiones sustancialmente a lo largo de la totalidad del dominio.

4. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que un número sustancial de dichas cavidades no tiene menos de 20 micrómetros en la dimensión más corta y no tiene más de 1000 micrómetros en la dimensión más larga.

5. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que un número sustancial de dichas cavidades no tiene menos de 25 micrómetros en la dimensión más corta y no tiene más de 500 micrómetros en la dimensión más larga.

6. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que dichas cavidades e interconexiones de cavidad están formadas en capas que tienen diferentes dimensiones de cavidad.

7. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que dicha porción sólida no tiene menos de 5 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 2000 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas.

8. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que dicha porción sólida no tiene menos de 10 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 1000 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas.

9. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que dicha porción sólida no tiene menos de 10 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más cortas y no tiene más de 400 micrómetros en un número sustancial de las dimensiones más largas.

10. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que dicha porción sólida comprende silicona.

11. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que dicha porción sólida comprende poliuretanos.

12. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que dicha porción sólida comprende copolímeros en bloque.

13. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que dicha porción sólida está hecha de un material seleccionado del grupo que consiste en politetrafluoroetileno, polietileno-co-tetrafluoroetileno, poliolefinas, poliésteres y policarbonatos.

14. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en la que dicha porción sólida comprende fibras no tejidas.

15. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha porción sólida está compuesta por fibras no tejidas mayores que 5 micrómetros en la dimensión más corta.

16. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha porción sólida está compuesta por fibras no tejidas de alrededor de 10 micrómetros en la dimensión más corta.

17. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha porción sólida está compuesta por fibras no tejidas mayores o iguales que 10 micrómetros en la dimensión más corta.

18. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha porción sólida está compuesta por fibras no tejidas mayores que 10 micrómetros en la dimensión más corta.

19. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que dicho segundo dominio está compuesto por un material bioestable.

20. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho material bioestable está compuesto por un poliuretano y un polímero hidrófilo.

21. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho material bioestable es poliuretano que comprende polivinilpirrolidona.

22. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho segundo dominio es poliuretano que comprende no menos de 5 por ciento en peso de polivinilpirrolidona y no más de 45 por ciento en peso de polivinilpirrolidona.

23. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho segundo dominio es poliuretano que comprende no menos de 20 por ciento en peso de polivinilpirrolidona y no más de 35 por ciento en peso de polivinilpirrolidona.

24. Una membrana de biointerfaz de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho segundo dominio es poliuretano que comprende alrededor de 27 por ciento en peso de polivinilpirrolidona.