ES2255261T3 - Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number
ES2255261T3
ES2255261T3 ES99918037T ES99918037T ES2255261T3 ES 2255261 T3 ES2255261 T3 ES 2255261T3 ES 99918037 T ES99918037 T ES 99918037T ES 99918037 T ES99918037 T ES 99918037T ES 2255261 T3 ES2255261 T3 ES 2255261T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
delm
group
compounds
uelm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99918037T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Lesieur
Frederique Klupsch
Gerald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Michel Langlois
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2255261T3 publication Critical patent/ES2255261T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de **fórmula** donde: A representa: - un sistema cíclico de fórmula (II): en el cual u X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR0 (donde R0 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o SO2Ph), u la representación ¿. significa que el enlace puede ser simple o doble entendiendo que se respeta la valencia de los átomos, u R¿¿ representa un grupo Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 o átomos de halógeno, representando Ra un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, sustituido o no, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido o no, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido o no, polihaloalquilo(C1- C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no, cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido o no, cicloalquenilo(C3-C8) sustituido o no, cicloalquenil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido o no, arilo, arilalquilo(C1- C6) lineal o ramificado.

Description

Nuevos compuestos cíclicos sustituidos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados cíclicos sustituidos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Del estado de la técnica anterior se conocen índoles con cadena retroamida sustituidos con amida o carbamato útiles como antagonistas de la GnRH (WO 9721707) e índoles de cadena amida sustituidos con amida, carbamato o urea útiles como antihipertensivos (US 4803218).
Igualmente se han descrito compuestos benzofurano o benzotiofeno con cadena retro-amida sustituidos con amida o carbamato como agentes antiinflamatorios (EP 685475) o como inhibidores de la resorción ósea.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en relación con los receptores melatoninérgicos.
En los últimos diez años, numerosos estudios han puesto en evidencia el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos así como en el control del ritmo circadiano. No obstante, su tiempo de vida medio es bastante corto debido a su rápida metabolización. Por tanto, sería interesante poder poner a disposición del clínico análogos de la melatonina, metabólicamente más estables y que presenten un carácter agonista o antagonista y de los cuales se pueda esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona en sí.
Además de su acción benéfica en trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico poseen interesantes propiedades farmacológicas sobre el sistema nervioso central, principalmente como ansiolíticos y antipsicóticos (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) y como analgésicos (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222-223) así como para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp 321-341) y de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). Asimismo, estos compuestos han demostrado actividad en ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sobre la ovulación (Science 1987, 227, pp 714-720), en la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp 359-364) y en el tratamiento de la obesidad (Internacional Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp 443-446).
Estos distintos efectos se llevan a cabo mediante receptores específicos de la melatonina. Estudios de biología molecular demostraron la existencia de varios subtipos receptoriales que pueden unirse a esta hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p 50; WO 97.04094). Algunos de estos receptores han podido ser localizados y caracterizados para diferentes especies, entre ellas los mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de dichos receptores, es muy importante disponer de ligandos específicos. Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden constituir, para el clínico, excelentes medicamentos para tratar patologías relacionadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han sido citadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención además de su novedad, presentan una muy alta afinidad con los receptores de la melatonina y/o una selectividad para uno u otro de los subtipos receptoriales melatoninérgicos.
Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
(I)R - A - R'
donde:
\sqbullet A representa:
-
un sistema cíclico de fórmula (II):
1
en el cual
\bullet
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR_{0} (donde R_{0} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o SO_{2}Ph),
\bullet
la representación . . . . significa que el enlace puede ser simple o doble entendiendo que se respeta la valencia de los átomos,
\bullet
R'' representa un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a}, OCOR_{a}, OSO_{2}CF_{3} o átomos de halógeno,
representando R_{a} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sustituido o no, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) sustituido o no, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o no, cicloalquenil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo sustituido o no, heterocicloalquenilo sustituido o no, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, o heterocicloalquenilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no,
-
o un sistema cíclico de fórmula (III):
2
donde R'' y la representación . . . . tienen el mismo significado que anteriormente,
\sqbullet R representa:
un grupo de fórmula (VI):
3
donde
\bullet
R^{2} representa un grupo R_{a} tal y como está definido anteriormente,
\bullet
R^{3} representa un grupo COR'_{a}, CSR'_{a}, CONR'_{a}R''_{a}, CSNR'_{a}R''_{a}, COOR'_{a}, CSOR'_{a} o S(O)_{v}R'_{a} (donde R'_{a} y R''_{a}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores del R_{a} definido anteriormente y pueden igualmente formar, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo cíclico de 5 a 10 eslabones y que puede comprender, además del átomo de nitrógeno por el cual está unido, de uno a tres heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y v vale 1 o 2),
\sqbullet y R' representa un grupo de fórmula (IX):
(IX)- G - R^{5}
donde
\bullet
G representa una cadena alquileno -(CH_{2})_{t}- (donde t vale 2 o 3)
\bullet
y R^{5} representa un grupo
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a} 
\hskip0,3cm
ó 
\hskip0,3cm
--- O --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a},
donde Q representa un átomo de oxígeno o de azufre y R_{a}, R'_{a} y R''_{a} (idénticos o diferentes) se definen de la misma manera que anteriormente, pudiendo R'_{a} y R''_{a} formar con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo cíclico tal y como está definido anteriormente.
entendiéndose que:
-
por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo saturado mono o policíclico de 5 a 10 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
-
por "heterocicloalquenilo" se entiende cualquier grupo mono o policíclico no aromático que contiene una o varias insaturaciones, de 5 a 10 átomos y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
-
el término "sustituido" aplicado a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino o átomos de halógeno,
-
el término "sustituido" aplicado a las expresiones "cicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo", "cicloalquenilalquilo", "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo", "heterocicloalquilalquilo", "heterocicloalquenilalquilo", significa que la parte cíclica de estos grupos está sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino o átomos de halógeno,
-
por "arilo" se entiende cualquier grupo aromático mono o policíclico que contiene de 6 a 22 átomos de carbono, así como el grupo bifenilo,
-
por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo aromático mono o policíclico de 5 a 10 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
los grupos "arilo" y "heteroarilo" pueden estar sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, carboxilo, nitro, amino o átomos de halógeno,
entendiéndose que:
-
cuando A representa un núcleo indólico, R'' representa un átomo de hidrógeno,
-
cuando A representa un núcleo indólico y R representa un grupo -NHCOR'_{a}, -NHCOOR'_{a} o NHCONR'_{a} R''_{a}, entonces G-R^{5} no puede representar un grupo -(CH_{2})_{2}-NHCOR_{b} siendo R_{b} un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o CF_{3},
-
cuando A representa un núcleo benzofurano o benzotiofeno, R'' es diferente de un grupo COPh (con Ph sustituido o no sustituido),
-
cuando A representa un núcleo benzofurano o benzotiofeno, R no puede representar un grupo -NR_{a}COR_{c}, -NHSO_{2}R_{c}, -NHCOCH_{2}R_{c} o NHCONHR_{c} donde R_{c} representa un grupo heterocíclico o arilo,
-
cuando A representa un tetrahidronaftaleno, R^{5} no puede representar un grupo CONR'_{a}R''_{a} tal y como se ha definido anteriormente.
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se puede citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc...
De modo ventajoso, la invención se refiere a aquellos compuestos para los cuales A representa un sistema cíclico de fórmula (II) como por ejemplo (dihidro)benzotiofeno, (dihidro)benzofurano, indol o indolina,o de fórmula (III) como por ejemplo naftaleno o tetrahidronaftaleno.
De modo más ventajoso, los sustituyentes R preferentes de la invención son aquellos representados por un grupo de fórmula (VI) en el cual R^{3} representa un grupo COR'_{a} o COOR'_{a} (donde R'_{a} es tal y como está definido anterior-
mente).
De modo aún más ventajoso, los sustituyentes R preferentes de la invención son aquellos representados por un grupo NCOR'_{a} o NCOOR'_{a} donde R'_{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, polihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, trifluorometilo, vinilo, alilo, progargilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, furilo, tienilo, piridilo, furilmetilo, piridilmetilo.
Los sustituyentes R' preferentes de la invención son aquellos para los cuales G representa una cadena alquileno
{}\hskip17cm -(CH_{2})_{t}- donde t vale 2 o 3, y R^{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,2cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
\hskip0,1cm
ó 
\hskip0,1cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
{}\hskip17cm donde R_{a}, R'_{a}, R''_{a} y Q son como se han definido anteriormente.
De modo aún más ventajoso, los sustituyentes R' preferentes de la invención son aquellos para los cuales G representa un grupo -(CH_{2})_{t}- donde t vale 2 o 3, y R^{5} representa un grupo --- NH
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- R'_{a} donde R'_{a} representa un
{}\hskip17cm grupo alquilo, polihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaquilo, cicloalquenilo, cicloaquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, trifluorometilo, vinilo, alilo, propargilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, furilo, tienilo, piridilo, furilmetilo, piridilmetilo, o G representa un grupo -(CH_{2})_{3}- y R^{5} representa un grupo --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NHR_{a} don-
{}\hskip17cm de R_{a} representa un grupo alquilo, polihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaquilo, cicloalquenilo, cicloaquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, trifluorometilo, vinilo, alilo, propargilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, furilo, tienilo, piridilo, furilmetilo, piridilmetilo.
De modo aún más ventajoso, los compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales
A representa un sistema cíclico de fórmula (II) o (III),
R representa un grupo NHCOR'_{a} o NHCOOR'_{a} (donde R'_{a} se define como anteriormente) y R' es tal que G representa una cadena alquileno -(CH_{2})_{t}- no sustituida o sustituida donde t vale 2 o 3 y R^{5} representa un grupo
{}\hskip17cm --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a} 
\hskip0,3cm
ó 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, donde R'_{a}R''_{a} y Q son como se han definido
{}\hskip17cm anteriormente.
Más particularmente aún, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales
A representa (dihidro)benzotiofeno, (dihidro)benzofurano, indol, indolina, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno o naftaleno, R representa un grupo NHCOR'_{a} o NHCOOR'_{a} representando R'_{a} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, polihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilaquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, trifluorometilo, vinilo, alilo, propargilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, furilo, tienilo, piridilo, furilmetilo o piridilmetilo,
y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} donde t vale 2 o 3 y R'_{a} representa un grupo alquilo, polihaloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, trifluorometilo, vinilo, alilo, propargilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, furilo, tienilo, piridilo, furilmetilo, piridilmetilo.
Más ventajosamente aún, los compuestos preferentes de la invención son:
naftalenos, dihidronaftalenos o tetrahidronaftalenos, eventualmente sustituidos en posición 3, sustituidos en 7 con un grupo NHCOR_{a} o NHCOOR_{a} (donde R_{a} se define como anteriormente) y sustituidos en 1 con un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} donde t vale 2 o 3 y R'_{a} es como se ha definido anteriormente,
o benzofuranos o benzotiofenos eventualmente sustituidos en posición 2, sustituidos en 5 con un grupo NHCOR_{a} o NHCOOR_{a} (donde R_{a} se define como anteriormente) y sustituidos en 3 con un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} donde t vale 2 o 3 y R'_{a} es como se ha definido anteriormente.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son:
-
N-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida,
-
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzofuran-3-il]etil}ciclopropano carboxamida,
-
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzotiofen-3-il]etil}benzamida,
-
N-{8-[2-([2-fenilacetil]amino)etil]-2-naftil}butanoamida,
-
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)-1-ciclohexano carboxamida
-
N-{8-[2-(heptanoilamino)etil]-2,6-dinaftil}-2-butenoamida,
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}acetamida,
-
N-{3-[2-(acetilamino)etil]benzo[b]-furan-5-il}carbamato de metilo,
-
3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-il-carbamato de metilo,
-
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de tert-butilo,
-
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il(metil)carbamato de tert-butilo,
-
3-[2-(benzoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-[2-(isobutirilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)carbamato de etilo,
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-6-fenil-2-naftil}carbamato de metilo,
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}carbamato de hexilo,
-
8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftilcarbamato de metilo,
-
3-[2-(2-furoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-{2-[(ciclopentilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo.
Los enantiómeros, diaestereoisómeros así como las sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la invención son parte integrante de la misma.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y R' son como se han definido anteriormente,
que se someten a desmetilación utilizando agentes clásicos como HBr, AlCl_{3}, AlBr_{3}, BBr_{3} o sistemas binarios ácidos de Lewis/nucleófilos como AlCl_{3}/PhCH_{2}SH o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo,
para obtener el compuesto de fórmula (XI):
(XI)HO - A - R'
donde A y R' se definen como anteriormente,
que se transforman, mediante la acción de reactivos tales como POCl_{3}, PCl_{5}, Ph_{3}PBr_{2}, PhPCl_{4}, HBr o HI en el derivado halogenado correspondiente de fórmula (XII):
(XII)Hal - A - R'
donde A y R' se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno (los compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse mediante reacciones de intercambio, por ejemplo tratamiento de un derivado clorado con KF en dimetilformamida para conducir al derivado fluorado correspondiente, o tratamiento de un derivado bromado con KI en presencia de sales de cobre para conducir al derivado yodado correspondiente),
que se trata:
con monóxido de carbono y Bu_{3}SnH, catalizando la reacción con paladio(0), para conducir al aldehído correspondiente de fórmula (XIII):
(XIII)H --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- A --- R'
donde A y R' son como se ha definido anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII) que puede obtenerse además mediante técnicas clásicas de litiación a partir del derivado halogenado de fórmula (XII), o mediante el derivado vinílico correspondiente (obtenido a partir del compuesto de fórmula (XII) por la acción de viniltributilestaño y de paladio tetraquis) sometido a ozonolisis, o también por formilación directa del núcleo A según una reacción de Vilsmeier por ejemplo,
compuesto de fórmula (XIII) que se somete a un agente oxidante para obtener el compuesto de fórmula (XIV):
(XIV)HOOC - A - R'
donde A y R' se definen como anteriormente,
que es:
transformado, después de la acción del cloruro de tionilo y a continuación de un aciduro, y de un ácido, en el compuesto de fórmula (XV):
(XV)H_{2}N - A - R'
donde A y R' son como se ha definido anteriormente,
en el cual se condensa:
- O bien un cloruro de acilo ClCOR_{a} o el anhídrido (mixto o simétrico) correspondiente, siendo R_{a} tal y como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/c)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- R'
donde A y R' son como se han definido anteriormente,
que puede ser sometido a la acción de un compuesto de fórmula (XVI):
(XVI)R^{1}{}_{a} - J
donde R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} excepto el átomo de hidrógeno y J representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o un grupo tosilo,
\newpage
para obtener el compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/d)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
donde R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' son como se han definido anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/c) y (I/d) formando el compuesto de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/e)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
donde R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' tienen la misma definición que anteriormente,
compuesto de fórmula (I/e) que se puede someter a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson, por ejemplo, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/f)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
donde R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' son como se han definido anteriormente,
- o bien un compuesto de fórmula (XVII):
(XVII)Q = C = N - R'{}_{a}
donde Q y R'_{a} son como se han definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/g)R'_{a}NH
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NH --- A --- R'
donde R'_{a}, Q, A y R' son como se han definido anteriormente,
que puede someterse a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) para obtener el compuesto de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/h)R^{2}_{a}R'^{2}_{a}N --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
donde Q, R^{1}_{a}, A y R' son como se han definido anteriormente y R^{2}_{a} y R'^{2}_{a,} idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R_{a} salvo el átomo de hidrógeno y no pueden formar una estructura cíclica con el átomo de nitrógeno que los porta,
\newpage
- o bien un compuesto de fórmula (XVIII):
R'_{a} --- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O   \hskip6,2cm  (XVIII) }}
--- Cl
donde R'_{a} es como se ha definido anteriormente,
o su anhídrido correspondiente (R'_{a}OCO)_{2}O,
para obtener el compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/i)R'_{a}O
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- R'
donde R'_{a}, A y R' se definen como anteriormente,
que puede someterse a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) y/o a la acción de un agente de tionación con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/j)R'_{a}O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- A --- R'
donde R_{a}, R'_{a}, Q, A y R' se definen como anteriormente,
- o bien un compuesto de fórmula (XIX):
R_{a}SO_{2}Cl
(XIX)
donde R_{a} es como se ha definido anteriormente,
seguido eventualmente por la acción de un compuesto de fórmula (XVI) para conducir al compuesto de fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/k)R_{a}SO_{2} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R' _{a} }}
--- A --- R'
donde R_{a}, R'_{a}, A y R' se definen como anteriormente,
pudiendo purificarse los compuestos (I/c) a (I/k) según técnicas clásicas de separación; que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables; y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
Los compuestos de partida (X) son o bien comerciales o bien los descritos en la literatura, por ejemplo en las solicitudes de patentes EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP0737670, EP0737685 o WO9738682.
Otro procedimiento ventajoso de la invención referente a la preparación de los compuestos de fórmula (I) se caracteriza porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (XXII):
5
donde R y la representación . . . . se definen como en la fórmula (I), Y'' representa un enlace y en este caso X'' representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR_{0} (donde R_{0} es tal y como se ha definido anteriormente), o X'' y Y'', idénticos o diferentes, representan un grupo C(H)_{q} (donde q vale 1 o 2),
que se somete a una reacción de Wittig y a continuación a una reducción con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
6
donde R, X'', Y'', G y la representación . . . . se definen como anteriormente,
que puede oxidarse con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXIV):
7
donde R, X'', Y'', G y la representación . . . . tienen la misma definición que anteriormente,
que es:
\ding{118}
o bien hidrolizado en medio ácido o básico y sometiéndose, después de una activación bajo la forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR'_{a}R''_{a}, donde R'_{a} y R''_{a} se definen como anteriormente, con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/p), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
8
donde R, X'', Y'', G, R'_{a}, R''_{a} y la representación . . . . se definen como anteriormente,
que se puede someter a un agente de tionación tal como el reactivo de Lawesson para conducir al compuesto de fórmula (I/q), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
9
donde R, X'', Y'', G, R'_{a}, R''_{a} y la representación . . . . se definen como anteriormente,
\ding{118}
o bien hidrolizado en medio ácido o básico y a continuación se transforma en el ácido correspondiente para conducir, después de haberse sometido a un rearreglo Curtius y a una hidrólisis, al compuesto de fórmula (XXV):
10
donde R, X'', Y'' y G son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar con:
- un cloruro de acilo ClCOR'_{a} o su anhídrido (mixto o simétrico) correspondiente, donde R'_{a} es tal y como se ha definido anteriormente, y eventualmente sometido a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) y/o a la acción de un agente de tionación con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/r), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
11
donde R, X'', Y'', G, R_{a}, R'_{a}, Q y la representación . . . . se definen como anteriormente,
- o con un compuesto de fórmula (XVII), sometido eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/s), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
donde R, X'', Y'', G, R_{a}, R'_{a}, R''_{a}, Q y la representación . . . . se definen como anteriormente,
los compuestos (I/p) a (I/s) se pueden purificar según técnicas clásica de separación; se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables; y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásica de separación.
Los compuestos de fórmula (XXII) son o bien comerciales o bien muy accesibles para el profesional en la materia
\bullet
a partir del compuesto de fórmula (XXVI):
13
donde R es como se ha definido anteriormente y X'' representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR_{0} (donde R_{0} es como se ha definido anteriormente),
(siendo el compuesto de fórmula (XXVI) comercial u obtenido a partir del compuesto de fórmula (XXVI'):
14
donde X''' es como se ha definido anteriormente, mediante reacciones clásicas de sustitución del núcleo aromático),
que se somete a la acción de AlCl_{3}, para conducir al compuesto de fórmula (XXVII):
15
en la cual R y X''' son como se han definido anteriormente,
que se somete a bromación para obtener el compuesto de fórmula (XXVIII):
16
en la cual R y X''' son como se han definido anteriormente,
que se coloca en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (XXIX), caso particular de los compuestos de fórmula (XXII):
17
en la cual R y X''' son como están definidos anteriormente,
\bullet
o a partir del compuesto de fórmula (XXX):
18
en la cual R, X'', Y'' y la representación . . . . tienen la misma definición que anteriormente,
que se cicla, en presencia de ácido polifosfórico, para conducir al compuesto de fórmula (XXII).
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen han demostrado ser útiles para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
En efecto, el estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que éstos no eran tóxicos, que presentaban una fuerte afinidad para los receptores de la melatonina y que poseían importantes actividades sobre el sistema nervioso central y, en particular, se han encontrado propiedades terapéuticas relacionadas con trastornos del sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, así como sobre la microcirculación, que permiten establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad, de depresiones estacionales, de patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio y las fatigas debidas a las diferencias horarias, de la esquizofrenia, de ataques de pánico y de melancolía, de trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, de trastornos psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de Parkinson, de la demencia senil, de trastornos diversos ligados al envejecimiento normal o patológico, de la migraña, de las pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro ámbito de actividad, se comprueba que en el tratamiento, los productos de la invención pueden ser utilizados para las disfunciones sexuales, que poseen propiedades como inhibidores de la ovulación, como inmunomoduladores y que son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento del cáncer.
Preferentemente, los compuestos serán utilizados para tratar depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a las diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos serán utilizados en el tratamiento de depresiones estacionales y de trastornos del sueño.
La presente invención tiene por objeto igualmente las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per ó transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, parches, perlas, tabletas, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o los tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Las preparaciones siguientes conducen a compuestos de la invención o a intermedios de síntesis útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación 1
N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]acetamida
Bajo atmósfera inerte, 27,5 mmol del complejo tribromuro de boro/dimetilsulfuro se disuelven en 100 ml de diclorometano y se agitan durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade una solución de 13,7 mmol de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida en 50 ml de diclorometano y se coloca el medio de reacción a reflujo durante 30 horas. Después de enfriamiento, se hidroliza la reacción con precaución y se evapora el diclorometano. Se extrae entonces el medio con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reagrupadas con una disolución acuosa de bicarbonato de potasio 1M y con una disolución de hidróxido sódico 1M. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra para conducir al compuesto del título.
Preparación 2
N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
Se procede como en la Preparación 1, pero se reemplaza la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida por N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]- 2-fenilacetamida.
En las Preparaciones 3 a 37 se procede como en la Preparación 1, pero se reemplaza la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida por el sustrato de partida metoxilado apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
N-[2-(7-hidroxi-1-naftil)etil]-2-bromoacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
N-ciclohexil-4-(7-hidroxi-1-naftil)butanoamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
N-[3-(7-hidroxi-1-naftil)propil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
N-[2-(7-hidroxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
N-[2-(3-benzoil-7-hidroxi-1-naftil)etil]-N'-propilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
N-{2-[3(ciclopropilmetil)-7-hidroxi-1-naftil]etil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
N-metil-4-(5-hidroxibenzo[b]-furan-3-il)butanoamida 
\newpage
Preparación 18
N-[2-(5-hidroxibenzo[b]-furan-3-il)etil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 21
N-[2-(5-hidroxi-1H-3-indolil)etil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
N-[2-(2-bencil-5-hidroxibenzo[b]-furan-3-il)etil]-1-ciclopropano carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
N-{2-[7-hidroxi-3-naftil-1-naftil]etil}heptanoamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36
N-[2-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38
N-ciclohexil-4-(7-cloro-1-naftil)butanoamida
Se hace burbujear cloro (10 mmol) en diclorofenilfosfina con un flujo tal que la temperatura de reacción se mantenga entre 70 y 80ºC. Después de la adición completa de cloro, el tetracloruro de fenilfosfina así obtenido es un líquido amarillo pálido. Se añaden 10 mmol del producto obtenido en la Preparación 6 en una única porción y se calienta la mezcla de reacción a 160ºC durante la noche. Después de enfriamiento, se vuelca la solución en una mezcla agua/hielo (20 ml) y se neutraliza con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50%. Después de extracción con éter, las fases orgánicas se secan y se concentran a baja presión para dar un residuo que se cromatografía en gel de sílice con el fin de obtener el producto del título puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 40
N-[2-(7-bromo-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
En un matraz de tres bocas de 150 ml equipado con una ampolla de bromo, con un refrigerante provisto de un tubo lleno de cloruro de calcio y con un agitador mecánico, se vierte trifenilfosfina (10 mmol) y acetonitrilo (70 ml). La solución se enfría en un baño de hielo manteniendo la agitación y se añade el bromo (10 mmol). Al final de la adición, se retira el baño de hielo y se añade el producto obtenido en la Preparación 2 (8 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 60-70ºC hasta la desaparición del producto de partida (seguido por CCM). Al final de la reacción, se filtra la mezcla y a continuación se concentra el filtrado a presión reducida. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y a continuación con una disolución saturada de bicarbonato de potasio y nuevamente con agua, se seca luego sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se filtra el residuo en gel de sílice para conducir al producto del título.
En las preparaciones 45 a 72.1 se procede como en la Preparación 40 partiendo del reactivo apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 45
N-[2-(3-benzoil-7-bromo-1-naftil)etil]-N'-propilurea
Producto de partida: Preparación 14
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 57
N-[2-(7-bromo-3-naftil-1-naftil)etil]heptanoamida
Producto de partida: Preparación 35
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 58
N-[2-(7-bromo-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 1
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 60
N-[2-(7-bromo-1-naftil)etil]-2-bromoacetamida
Producto de partida: Preparación 3
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 62
N-[3-(7-bromo-1-naftil)propil]acetamida
Producto de partida: Preparación 8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 64
N-{2-[7-bromo-3-(ciclopropilmetil)-1-naftil]etil}acetamida
Producto de partida: Preparación 15
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 65
N-metil-3-(5-bromobenzo[b]-furan-3-il)butanoamida
Producto de partida: Preparación 17
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 67
N-[2-(5-bromo-1H-3-indolil)etil]benzamida
Producto de partida: Preparación 21
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 68
N-[2-(2-bencil-5-bromobenzo[b]-furan-3-il)etil]-1-ciclopropano carboxamida
Producto de partida: Preparación 23
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 71
N-[2-(7-bromo-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 13
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 72
N-[2-(5-bromobenzo[b]-furan-3-il)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 18
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 72.1
N-[2-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 36
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 73
N-[2-(7-yodo-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
Se calienta a 150-160ºC una mezcla del producto obtenido en la Preparación 40 (2 mmol), yoduro de potasio (30 mmol) y yoduro de cobre (I) (10 mmol) en hexametilfosforamida (6 ml), con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno, hasta que se alcance un porcentaje de conversión del 90% (seguido en CCM). Se añade entonces ácido clorhídrico diluido y a continuación éter y la mezcla se filtra para eliminar las sales de cobre (I) insolubles. La fase orgánica se separa, se lava con una disolución de sulfito de sodio, de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para dar un residuo que se cromatografía en gel de sílice para conducir al producto del título.
En las preparaciones 78 a 108 se procede como en la Preparación 73, pero se reemplaza el producto de la Preparación 40 por el sustrato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 78
N-[2-(3-benzoil-7-yodo-1-naftil)etil]-N'-propilurea
Producto de partida: Preparación 45
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 91
N-[2-(7-yodo-3-naftil-1-naftil)etil]heptanoamida
Producto de partida: Preparación 57
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 92
N-[2-(7-yodo-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 58
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 94
N-[2-(7-yodo-1-naftil)etil]-2-bromoacetamida
Producto de partida: Preparación 60
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 96
N-ciclohexil-4-(7-yodo-1-naftil)butanoamida
Producto de partida: Preparación 38
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 97
N-[3-(7-yodo-1-naftil)propil]acetamida
Producto de partida: Preparación 62
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 99
N-{2-[7-yodo-3-(ciclopropilmetil)-1-naftil]etil}acetamida
Producto de partida: Preparación 64
\newpage
Preparación 100
N-metil-4-(5-yodobenzo[b]-furan-3-il)butanoamida
Producto de partida: Preparación 65
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 102
N-[2-(5-yodo-1H-3-indolil)etil]benzamida
Producto de partida: Preparación 67
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 103
N-[2-(2-bencil-5-yodobenzo[b]-furan-3-il)etil]-1-ciclopropano carboxamida
Producto de partida: Preparación 68
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 106
N-[2-(7-yodo-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 71
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 107
N-[2-(7-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 72.1
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 108
N-[2-(5-yodobenzo[b]-furan-3-il)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 72
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 109
N-[2-(7-amino-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
Fase A
N-[2-(7-vinil-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
15 mmol del producto obtenido en la Preparación 73, 16 mmol de viniltributilestaño y 0,43 mmol de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio se llevan, bajo agitación, a 110ºC durante 3 horas en 30 ml de N-metilpirrolidinona. Después de evaporación del disolvente, se recoge el residuo en 20 ml de diclorometano y se trata con una disolución acuosa al 10% de fluoruro de potasio. Después de extracción, de concentración a presión reducida y de cromatografía en gel de sílice, se obtiene el producto del título puro.
Fase B
N-[2-(7-formil-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
A una solución de 10 mmol del producto obtenido en la Fase A en una mezcla de 50 ml de dioxano y 25 ml de agua se añaden, a temperatura ambiente, 1,10 g de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol y 8,70 g de periodato de sodio. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, a continuación se filtra la suspensión y se concentra el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para conducir al producto del título.
\newpage
Fase C
Ácido 8-{2-[(2-fenilacetil)amino]etil}-2-naftoico
A una solución de 6,88 mmol del producto obtenido en la Fase B en 30 ml de acetona se añaden, a temperatura ambiente, 2,7 g de permanganato de potasio en 50 ml de una mezcla de acetona y agua (50/50). Se agita la solución durante 2 horas a temperatura ambiente y después se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se cromatografía en gel de sílice para conducir al producto del título.
Fase D
Cloruro de 8-{2-[(2-fenilacetil)amino]etil}-2-naftalenocarbonilo
Se disuelven 5 mmol del producto obtenido en la Fase C en 40 ml de cloruro de tionilo. Después de agitación bajo atmósfera inerte durante 1 hora, se evapora el cloruro de tionilo a presión reducida para conducir al producto del título.
Fase E
N-[2-(7-amino-1-naftil)etil]-2-fenilacetamida
Se enfría en baño de hielo una solución del producto obtenido en la Fase D (20 mmol) en diclorometano (30 ml) que contiene bromuro de tetrabutil-amonio (20 mg). Después de añadir nitruro de sodio (24 mmol) disueltos en 5 ml de agua, se agita fuertemente la solución a 0ºC durante 2 horas. La fase orgánica se separa, se lava con agua (2 x 5 ml) y se seca sobre sulfato de magnesio. Después del filtrado, se añade ácido trifluoroacético (30 mmol) y se agita la solución bajo reflujo durante 60 horas. Después de enfriamiento, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 5 ml) y se concentra a presión reducida. Se recoge entonces el residuo en metanol (20 ml) y se añade agua (80 ml) y carbonato de potasio (30 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentra el medio de reacción a presión reducida hasta un volumen de 60 ml aproximadamente y se extrae 3 veces con éter (3 x 50 ml). Después del secado sobre sulfato de sodio, se filtra la fase orgánica y se evapora a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice para conducir al producto del título.
En las preparaciones 110 a 134, se procede como en el Ejemplo 109 partiendo del sustrato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 110
N-[2-(7-amino-1-naftil)etil]-2-bromoacetamida
Producto de partida: Preparación 94
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 112
N-ciclohexil-4-(7-amino-1-naftil)butanoamida
Producto de partida: Preparación 96
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 113
N-[3-(7-amino-1-naftil)propil]acetamida
Producto de partida: Preparación 97
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 115
N-[2-(7-amino-3-benzoil-1-naftil)etil]-N'-propilurea
Producto de partida: Preparación 78
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 117
N-[2-(7-amino-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 92
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 118
N-{2-[7-amino-3-(ciclopropilmetil)-1-naftil]etil}acetamida
Producto de partida: Preparación 99
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 119
N-metil-4-(5-aminobenzo[b]-furan-3-il)butanoamida
Producto de partida: Preparación 100
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 121
N-[2-(5-amino-1H-3-indolil)etil]benzamida
Producto de partida: Preparación 102
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 123
N-[2-(5-amino-2-bencilbenzo[b]-furan-3-il)etil]-1-ciclopropano carboxamida
Producto de partida: Preparación 103
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 129
N-[2-(7-amino-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 106
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 131
N-[2-(7-amino-3-naftil-1-naftil)etil]heptanoamida
Producto de partida: Preparación 91
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 132
N-[2-(5-aminobenzo[b]-furan-3-il)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 108
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 133
N-[2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 107
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación 140 se obtiene procediendo como en la Preparación 1 a partir del sustrato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 140
N-[2-(5-hidroxi-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 166
N-[2-(5-bromo-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano carboxamida 
\newpage
Se procede como en la Preparación 40 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 140.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 167
N-[2-(5-yodo-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano carboxamida
Se procede como en la Preparación 73 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 166.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 168
N-[2-(5-amino-1-benzofuran-3-il)etil]ciclopropano carboxamida
Se procede como en la Preparación 109 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 167.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 169
N-[2-(5-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)etil]benzamida
Se procede como en la Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 170
N-[2-(5-bromo-1-benzotiofen-3-il)etil]benzamida
Se procede como en la Preparación 40 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 169.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 171
N-[2-(5-yodo-1-benzotiofen-3-il)etil]benzamida
Se procede como en la Preparación 73 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 170.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 172
N-[2-(5-amino-1-benzotiofen-3-il)etil]benzamida
Se procede como en la preparación 109 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 171.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
N-{8-[2-([2-fenilacetil]amino)etil]-2-naftil}butanoamida
A una solución del producto obtenido en la Preparación 109 (10 mmol) en éter (10 ml) y trietilamina (2 ml), se añade gota a gota una solución de cloruro de butanoílo (11 mmol) en solución en éter (5 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente hasta la desaparición de la amina (seguido por CCM). Al final de la reacción, se lava con agua la fase orgánica, se seca y se concentra a presión reducida y se cromatografía en gel de sílice para dar el producto del título.
Ejemplo 2
N-{2-[7-{[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-1-naftil]etil}-2-fenilacetamida
A una solución del producto obtenido en la Preparación 109 (10 mmol) en diclorometano (10 ml), se añade gota a gota una solución de isocianato de ciclohexilo en diclorometano (5 ml). Se agita a temperatura ambiente hasta la desaparición de la amina de partida (seguido por CCM), se evapora la mezcla de reacción, se concentra a presión reducida y a continuación se cromatografía en gel de sílice para conducir al producto del título.
\newpage
Ejemplo 3
N-{2-[7-([anilinocarbotioil]amino)-1-naftil]etil}-2-fenilacetamida
Se procede como en el Ejemplo 2 pero se reemplaza el isocianato de ciclohexilo por isotiocianato de fenilo para obtener el producto del título.
En los ejemplos 4 a 15 se procede como en el Ejemplo 1 a partir de los reactivos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)-1-ciclohexano carboxamida
Producto de partida: Preparación 110
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
N-{6-benzoil-8-[2-{[(propilamino)carbonil]amino}etil]-2-naftil}-2,2-dimetilpropanoamida
Producto de partida: Preparación 115
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
N-{3-[4-(metilamino)-4-oxobutil]benzo[b]-furan-5-il}-3-butiramida
Producto de partida: Preparación 119
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-6-fenil-2-naftil}-1-ciclopentano carboxamida
Producto de partida: Preparación 129
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
N-{8-[2-(heptanoilamino)etil]-2,6-dinaftil}-2-butenoamida
Producto de partida: Preparación 131
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 17 a 23 se obtienen procediendo como en el Ejemplo 2 a partir de los reactivos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
N-ciclohexil-4-{7-[(anilinocarbonil)amino]-1-naftil}butanoamida
Producto de partida: Preparación 112
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
N-{2-[7-{[(bencilamino)carbonil]amino}-3-(ciclopropilmetil)-1-naftil]etil}acetamida
Producto de partida: Preparación 118
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-{2-[2-bencil-5-{[(1-etinilamino)carbonil]amino} benzo[b]-furan-3-il]etil}-1-ciclopropano carboxamida
Producto de partida: Preparación 123
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-[2-(7-{[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Producto de partida: Preparación 129
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 24 a 27 se procede como en el Ejemplo 3 a partir de los sustratos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
N-{2-[7-{[(isobutilamino)carbotioil]amino}-1-naftil]etil}-2-bromoacetamida
Producto de partida: Preparación 110
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-{3-[7-{[([4-metilbencil]amino)carbotioil]amino}-1-naftil]propil}acetamida
Producto de partida: Preparación 113
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
N-metil-4-{5-[([1-etinilaminol]carbotioil)amino]benzo[b]-furan-3-il}butanoamida
Producto de partida: Preparación 119
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
N-{2-[5-{[(butilamino)-carbotioil]amino}-1H-3-indoil]etil} benzamida
Producto de partida: Preparación 121
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 58 a 61 se procede como en el Ejemplo 1 pero se reemplaza el cloruro de ácido por el halógeno carboxilato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
N-{3-[2-(acetilamino)etil]benzo[b]-furan-5-il}carbamato de metilo
Producto de partida: Preparación 132
Punto de fusión: 138 - 140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)carbamato de etilo
Producto de partida: Preparación 110
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-6-fenil-2-naftil}carbamato de metilo
Producto de partida: Preparación 129
\newpage
Ejemplo 61
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}carbamato de hexilo
Producto de partida: Preparación 133
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
N-[2-(5-metoxicarbonilbenzo[b]-furan-3-il)etil]acetamida
Punto de fusión: 121 - 122ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
N-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
Fase A
Ácido 3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-carboxílico
Al éster obtenido en el Ejemplo 62 (2 mmol) disuelto en metanol (90 ml), se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico al 30% (30 ml) y se agita el medio durante una noche. Después de evaporar el metanol, la temperatura del medio de reacción se baja mediante un baño de hielo y se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico (6 N). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora en seco. El residuo obtenido se recristaliza.
Punto de fusión: 210 - 211ºC
Fase B
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-carbonilazida
El ácido (1 mmol) obtenido en la Fase A se disuelve en acetona. La temperatura del medio de reacción se baja con ayuda de un baño de hielo, se añade trietilamina (1,5 mmol) y a continuación cloroformiato de etilo (1,5 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añade azida de sodio (1,5 mmol) previamente disuelta en agua (1 ml de agua para 400 mg de azida de sodio) y se deja nuevamente bajo agitación durante 10 minutos. Se extrae el medio con acetato de etilo; a continuación la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora en seco. El ácido obtenido se utiliza sin más purificación en la fase siguiente.
Fase C
N-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
Al ácido obtenido en la Fase B (460 mg, 1,68 mmol) disuelto en diclorometano se añade ácido trifluoroacético (1,82 ml, 2,35 mmol) y se deja bajo agitación durante una noche. Se lava el medio de reacción con agua y a continuación con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y luego se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.
Punto de fusión: 152 - 154ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo
El ácido obtenido en la Fase B del Ejemplo 74 (1 mmol) se calienta a 80ºC durante 1 noche en 5 ml de MeOH y 5 ml de tolueno. Después de evaporación del disolvente, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice.
\newpage
Punto de fusión: 153 - 155ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 63,56 6,00 9,27
% encontrado 63,27 6,02 9,14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de tert-butilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 146 - 148ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 64,12 6,97 8,79
% encontrado 64,03 6,58 8,67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il(metil)carbamato de tert-butilo
A 1,98 mmol del carbamato obtenido en el Ejemplo 76 disuelto en dimetilformamida se añaden, en frío, 2,18 mmol de hidruro de sodio y se deja bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Al medio se añaden 2,37 mmol de yoduro de metilo y se deja agitando durante 4 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza, se extrae con acetato de etilo; a continuación, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El residuo se recristaliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
3-[2-(benzoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
3-[2-(isobutirilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 106 a 108 se obtienen al proceder como en el Ejemplo 1 a partir del sustrato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}acetamida
Producto de partida: Preparación 117
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzofuran-3-il]etil}ciclopropano carboxamida
Producto de partida: Preparación 168
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzotiofen-3-il]etil}benzamida
Producto de partida: Preparación 172
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil} acetamida
Fase A
7-nitro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
Se enfrían en un congelador durante 30 minutos 7 mmol de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. El medio de reacción se coloca a continuación en un baño de alcohol a -15ºC en placa refrigerante. Se prepara la mezcla sulfonítrica (1,1 ml de ácido sulfúrico y 0,73 ml de ácido nítrico) y se lleva a la temperatura del medio de reacción antes de añadirla gota a gota, evitando cualquier calentamiento fuerte del medio. Se deja agitando durante 15 minutos y se realiza una hidrólisis sobre hielo picado. El precipitado amarillo pálido obtenido se lava con agua hasta pH neutro de las aguas de lavado, a continuación se seca en un desecador y se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Punto de fusión: 103,7 - 104,3ºC
Fase B
2-[7-nitro-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]acetonitrilo
En un matraz dos bocas de 50 ml, bajo corriente de nitrógeno, colocado en un baño de alcohol a -15ºC, se añaden, bajo agitación magnética, 0,32 g de hidruro de sodio por partes en 40 ml de THF y, gota a gota, 1,4 g de cianometilfosfonato de dietilo en 10 ml de THF. Al cabo de media hora de agitación, cuando el medio es lo suficientemente homogéneo, se sumerge el matraz en un medio a -78ºC (criostato) y se añade, gota a gota, 1 g del compuesto obtenido en la Fase A disuelto en 20 ml de THF. Se continúa la agitación durante 2 horas bajo corriente de nitrógeno. A continuación se vuelve a llevar el medio de reacción a temperatura ambiente, se hidroliza en hielo y se deja precipitar. Después de escurrir y de lavar con agua hasta pH neutro las aguas de lavado, se extrae con 3 volúmenes de éter. Las fases orgánicas se lavan con 3 volúmenes de agua y se secan. El sólido gris que se obtiene se decolora sobre
carbono.
Punto de fusión: 98,1 - 98,5ºC
Fase C
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil} acetamida
Se disuelven 9 mmol del compuesto obtenido en la Fase B en anhídrido acético (100 ml) y a continuación se añade una punta de espátula de acetato de sodio. Se introduce la mezcla en el autoclave, se añade níquel Raney y se cierra a una presión de 40 bar, bajo agitación a 50 - 60ºC, durante 6 horas. Se filtra el medio, se aclara con alcohol 95º y a continuación se evapora el disolvente. Se hidroliza con 100 ml de agua destilada y se extrae con 3 volúmenes de diclorometano. Se lava la fase orgánica con 2 volúmenes de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se aclara con una mezcla éter/diclorometano y se tritura en éter. El sólido beige claro obtenido se recristaliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 127,7 - 128,7ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% calculado 70,04 8,08 10,21
% encontrado 69,74 8,14 10,43 
\newpage
Ejemplo 114
8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftilcarbamato de metilo
Se procede como en el Ejemplo 1 reemplazando el cloruro de ácido por el halocarboxilato correspondiente.
Producto de partida: Preparación 117
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
3-[2-(2-furoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
3-{2-[(ciclopentilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
8-[2-(3-butenoilamino)etil]-2-naftilcarbamato de metilo
Se procede como en los Ejemplos 74 y 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}-4-fluorobenzamida
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 117.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios farmacológicos
Ejemplo A
Estudio de toxicidad aguda
Se detecta toxicidad aguda después de una administración oral a lotes de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los animales fueron observados a intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas que siguieron al tratamiento. Se evaluó la DL 50, que ocasionó la muerte del 50% de los animales, y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Ejemplo B
Estudio de enlace a los receptores de melatonina en células de pars tuberalis de oveja
Los estudios de enlace a los receptores de la melatonina de los compuestos de la invención se realizaron según técnicas clásicas en células de pars tuberalis de oveja. En los mamíferos, la pars tuberalis de la adenohipófisis se caracteriza, en efecto, por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989).
Protocolo
1) Se preparan membranas de pars tuberalis de oveja y se utilizan como tejido objetivo en experimentos de saturación para determinar la capacidad y afinidad de enlace para 2-[^{125}I]-yodomelatonina.
2) Las membranas de pars tuberalis de oveja se utilizan como tejido objetivo con los diferentes compuestos para someter a test en experimentos de enlace competitivo con respecto a la melatonina.
Cada experimento se realiza por triplicado y se ensaya un rango de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten determinar, después de un proceso estadístico, las afinidades de enlace del compuesto ensayado.
Resultados
Resulta que los compuestos de la invención poseen una fuerte afinidad para los receptores de la melatonina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
1. Estudio de enlace a los receptores mt_{1} y MT_{2} de la melatonina
Los experimentos de enlace a los receptores mt_{1} o MT_{2} se realizan utilizando 2-[^{125}I] yodomelatonina como radioligando de referencia. Se determina la radioactividad retenida con ayuda de un contador de escintilación líquido.
A continuación se realizan experimentos de enlace competitivo por triplicado con los distintos compuestos que se ensayan. Se ensaya un rango de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten determinar las afinidades de enlace de los compuestos ensayados (IC_{50}).
2. Estudio de enlace a los sitios de enlace MT_{3} de la melatonina
Los experimentos de enlace en los sitios MT_{3} se realizan en membranas de cerebro de hámster y se utiliza 2-[^{125}I] yodomelatonina como radioligando. Las membranas se incuban durante 30 minutos con 2-[^{125}I] yodomelatonina a una temperatura de 4ºC y con diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar. Después de la incubación, las membranas se filtran rápidamente y se lavan con un tampón frío mediante un sistema de filtrado. La radioactividad fijada se mide con un contador de escintilación. Los valores de IC_{50} (concentración que inhibe un 50% del enlace específico) se calculan a partir de las curvas competitivas según un modelo de regresión no lineal.
Así, los valores de IC_{50} encontrados para los compuestos de la invención demuestran un enlace para uno u otro de los subtipos receptoriales, siendo estos valores \leq 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Acción de los compuestos de la invención en los ritmos circadianos de actividad locomotora de la rata
La implicación de la melatonina en el entrenamiento por alternancia día/noche de la mayoría de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y de comportamiento ha permitido establecer un modelo farmacológico para la investigación de ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se ensayan según numerosos parámetros y, en particular, según los ritmos circadianos de actividad locomotora, que representan un marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio se evalúan los efectos de tales moléculas en un modelo experimental particular: a saber, la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Protocolo experimental
Ratas machos de un mes de edad recién llegadas al laboratorio se someten a un ciclo luminoso de 12 h de luz cada 24 horas (LD 12:12).
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se colocan en jaulas equipadas con una rueda unida a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotora y de seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD).
En cuanto los ritmos registrados muestran un entrenamiento estable por el ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se colocan en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando el libre-curso (ritmo que refleja el del reloj endógeno) está claramente establecido, las ratas reciben una administración diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizan visualizando los ritmos de actividad:
-
entrenamiento de los ritmos de actividad por el ciclo luminoso,
-
desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
-
entrenamiento por administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
\newpage
Un programa informático permite:
-
medir la duración y la intensidad de la actividad, el período del ritmo en los animales en libre-curso y durante el tratamiento,
-
eventualmente poner en evidencia, mediante análisis espectral, la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
Resultados
Se muestra claramente que los compuestos de la invención permiten actuar en alto grado sobre el ritmo circadiano vía el sistema melatoninérgico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E
Test de jaulas claras/oscuras
Los compuestos de la invención se ensayan en un modelo de comportamiento, el test de jaulas claras/oscuras, que permite mostrar la actividad ansiolítica de las moléculas.
El aparato está compuesto por dos cajas de polivinilo cubiertas con plexiglás. Una de esas cajas es oscura. Se coloca una lámpara encima de la otra caja, dando una intensidad luminosa en el centro de la misma de 4.000 lux aproximadamente. Un túnel opaco de plástico separa la caja clara de la caja oscura. Los animales se someten a test individualmente durante una sesión de 5 min. El piso de cada caja se limpia entre cada sesión. Al inicio de cada test, el ratón se coloca en el túnel, frente a la caja oscura. El tiempo que pasa el ratón en la caja iluminada y la cantidad de transiciones a través del túnel se registran después de la primera entrada en la caja oscura.
Después de la administración de los compuestos, 30 minutos antes del inicio del test, los compuestos de la invención aumentan de modo significativo el tiempo transcurrido en la jaula iluminada así como la cantidad de las transiciones, lo que demuestra la actividad ansiolítica de los derivados de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F
Actividad de los compuestos de la invención sobre la arteria caudal de ratas
Los compuestos de la invención han sido sometidos a test in vitro en la arteria caudal de la rata. Los receptores melatoninérgicos están presentes en dichos vasos, constituyendo un modelo farmacológico relevante para estudiar la actividad de los ligandos melatoninérgicos. La estimulación de los receptores puede inducir bien sea una vasoconstricción o bien una dilatación, en función del segmento arterial estudiado.
Protocolo
Ratas de 1 mes de edad se acostumbran durante 2 a 3 semanas a un ciclo luz/oscuridad 12 h/12 H.
Después de sacrificarlas, se aísla la arteria caudal y se mantiene en un medio ricamente oxigenado. A continuación se introducen cánulas en ambas extremidades de las arterias, se suspenden verticalmente en una cámara de órgano en un medio apropiado y con perfusión vía sus extremidades proximales. Los cambios de presión en el caudal de perfusión permiten evaluar el efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos.
La actividad de los compuestos se evalúa en segmentos precontraídos por fenilefrina (1 \muM). Se determina la curva concentración-respuesta de modo no acumulativo por adición de una concentración del compuesto estudiado en el segmento precontraído. Cuando el efecto observado ha alcanzado el equilibrio, se cambia el medio y se deja la preparación durante 20 minutos antes de la adición de una misma concentración de fenilefrina y de una nueva concentración del compuesto estudiado.
Resultados
Los compuestos de la invención modifican de modo significativo el diámetro de las arterias caudales precontraídas con fenilefrina.
\newpage
Ejemplo G
Composición farmacéutica: Comprimidos
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg de 3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5- {}\hskip0,4cm ilcarbamato de metilo (Ejemplo 75) 
\dotl
5 g
Almidón de trigo 
\dotl
20 g
Almidón de maíz 
\dotl
20 g
Lactosa 
\dotl
30 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g
Sílice 
\dotl
1 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g

Claims (31)

1. Compuestos de fórmula (I):
(I)R - A - R'
donde:
\sqbullet A representa:
-
un sistema cíclico de fórmula (II):
19
en el cual
\bullet
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR_{0} (donde R_{0} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o SO_{2}Ph),
\bullet
la representación . . . . significa que el enlace puede ser simple o doble entendiendo que se respeta la valencia de los átomos,
\bullet
R'' representa un grupo R_{a}, OR_{a}, COR_{a}, COOR_{a}, OCOR_{a}, OSO_{2}CF_{3} o átomos de halógeno,
representando R_{a} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sustituido o no, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) sustituido o no, cicloalquil (C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, cicloalquenilo(C_{3}-C_{8}) sustituido o no, cicloalquenil(C_{3}-C_{8})alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo sustituido o no, heterocicloalquenilo sustituido o no, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no, o heterocicloalquenilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o no,
-
o un sistema cíclico de fórmula (III):
20
donde R'' y la representación . . . . tienen el mismo significado que anteriormente,
\sqbullet R representa:
un grupo de fórmula (VI):
21
donde
\bullet
R^{2} representa un grupo R_{a} tal y como está definido anteriormente,
\bullet
R^{3} representa un grupo COR'_{a}, CSR'_{a}, CONR'_{a}R''_{a}, CSNR'_{a}R''_{a}, COOR'_{a}, CSOR'_{a} o S(O)_{v}R'_{a} (donde R'_{a} y R''_{a}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores del R_{a} definido anteriormente y pueden igualmente formar, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo cíclico de 5 a 10 eslabones y que puede comprender, además del átomo de nitrógeno por el cual está unido, de uno a tres heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y v vale 1 o 2),
\sqbullet y R' representa un grupo de fórmula (IX):
(IX)- G - R^{5}
donde
\bullet
G representa una cadena alquileno -(CH_{2})_{t}- (donde t vale 2 o 3)
\bullet
y R^{5} representa un grupo
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a} 
\hskip0,3cm
ó 
\hskip0,3cm
--- O --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a},
donde Q R_{a}, R'_{a} y R''_{a} (idénticos o diferentes) se definen de la misma manera que anteriormente, pudiendo R'_{a} y R''_{a} formar con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo cíclico tal y como está definido anteriormente.
entendiéndose que:
-
por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo saturado mono o policíclico de 5 a 10 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
-
por "heterocicloalquenilo" se entiende cualquier grupo mono o policíclico no aromático que contiene una o varias insaturaciones, de 5 a 10 átomos y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
-
el término "sustituido" aplicado a las expresiones "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino o átomos de halógeno,
-
el término "sustituido" aplicado a las expresiones "cicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo", "cicloalquenilalquilo", "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo", "heterocicloalquilalquilo", "heterocicloalquenilalquilo", significa que la parte cíclica de estos grupos está sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino o átomos de halógeno,
-
por "arilo" se entiende cualquier grupo aromático mono o policíclico que contiene de 6 a 22 átomos de carbono, así como el grupo bifenilo,
-
por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo aromático mono o policíclico de 5 a 10 átomos que contienen de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre,
los grupos "arilo" y "heteroarilo" pueden estar sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, carboxilo, nitro, amino o átomos de halógeno,
entendiéndose que:
-
cuando A representa un núcleo indólico, R'' representa un átomo de hidrógeno,
-
cuando A representa un núcleo indólico y R representa un grupo -NHCOR'_{a}, -NHCOOR'_{a} o NHCONR'_{a} R''_{a}, entonces G-R^{5} no puede representar un grupo -(CH_{2})_{2}-NHCOR_{b} siendo R_{b} un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) o CF_{3},
\newpage
-
cuando A representa un núcleo benzofurano o benzotiofeno, R'' es diferente de un grupo COPh (con Ph sustituido o no sustituido),
-
cuando A representa un núcleo benzofurano o benzotiofeno, R no puede representar un grupo -NR_{a}COR_{c}, -NHSO_{2}R_{c}, -NHCOCH_{2}R_{c} o NHCONHR_{c} donde R_{c} representa un grupo heterocíclico o arilo,
-
cuando A representa un tetrahidronaftaleno, R^{5} no puede representar un grupo CONR'_{a}R''_{a} tal y como se ha definido anteriormente.
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R representa un grupo de fórmula (VI) en el cual R^{3} representa un grupo COR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R representa un grupo de fórmula (VI) en el cual R^{3} representa un grupo COOR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R' representa un grupo G-R^{5} en el cual G
{}\hskip17cm representa una cadena alquileno -(CH_{2})_{t}- donde t vale 2 o 3 y R^{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a},
{}\hskip17cm --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, donde R_{a}, R'_{a}, R''_{a} y Q son tal y como se han definido en la reivindicación
{}\hskip17cm 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que R' representa un grupo G-R^{5} en el cual R^{5} representa un grupo -NHCOR'_{a} o -CONHR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (II), sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (III), sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (II), R representa un grupo -NHCOR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un
{}\hskip17cm grupo de fórmula (IX) donde R_{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
{}\hskip17cm donde Q, R_{a}, R'_{a} y R''_{a} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (II), R representa un grupo -NHCOOR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un
{}\hskip17cm grupo de fórmula (IX) donde R^{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
{}\hskip17cm donde Q,R_{a}, R'_{a} y R''_{a} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (III), R representa un grupo -NHCOR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un
{}\hskip17cm grupo de fórmula (IX) donde R^{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
{}\hskip17cm donde Q, R_{a}, R'_{a} y R''_{a} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un sistema cíclico de fórmula (III), R representa un grupo -NHCOOR'_{a} donde R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un
{}\hskip17cm grupo de fórmula (IX) donde R^{5} representa un grupo --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- R'_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a}, 
\hskip0,3cm
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NR'_{a}R''_{a},
{}\hskip17cm donde Q, R_{a}, R'_{a} y R''_{a} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo naftaleno, dihidro o tetrahidronaftaleno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzofurano o dihidrobenzofurano, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzotiofeno o dihidrobenzotiofeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo indol o indolina, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo naftaleno, dihidro o tetrahidronaftaleno, R representa un grupo -NHCOR_{a}, donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzofurano o dihidrobenzofurano, R representa una grupo -NHCOR_{a}, donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzotiofeno o dihidrobenzotiofeno, R representa un grupo -NHCOR_{a}, donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
19. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo indol o indolina, R representa un grupo -NHCOR_{a}, donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
20. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo naftaleno, dihidronaftaleno o tetrahidronaftaleno, R representa un grupo -NHCOOR_{a} o -N(alq.)COOR_{a} donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y alq. representa un grupo alquilo, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
21. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzofurano o dihidrobenzofurano, R representa -NHCOOR_{a} o -N(alq.)COOR_{a} donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y alq. representa un grupo alquilo y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
22. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo benzotiofeno o dihidrobenzotiofeno, R representa un grupo -NHCOOR_{a} o -N(alq.)COOR_{a} donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y alq. representa un grupo alquilo, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
23. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 tales que A representa un núcleo indol o indolina, R representa un grupo -NHCOOR_{a}, -N(alq.)COOR_{a} donde R_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y alq. representa un grupo alquilo, y R' representa un grupo -(CH_{2})_{t}-NHCOR'_{a} o -(CH_{2})_{t}-CONHR'_{a} donde t vale 2 o 3, y R'_{a} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
24. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
-
N-{3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida,
-
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzofuran-3-il]etil}ciclopropano carboxamida,
-
N-{2-[5-(acetilamino)-1-benzotiofen-3-il]etil}benzamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
25. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
-
N-{8-[2-([2-fenilacetil]amino)etil]-2-naftil}butanoamida,
-
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)-1-ciclohexano carboxamida
-
N-{8-[2-(heptanoilamino)etil]-2,6-dinaftil}-2-butenoamida
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftil}acetamida,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
26. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
-
N-{3-[2-(acetilamino)etil]benzo[b]-furan-5-il}carbamato de metilo,
-
3-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de tert-butilo,
-
3-[2-(acetilamino)etil]-1-benzofuran-5-il(metil)carbamato de tert-butilo,
-
3-[2-(benzoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-[2-(isobutirilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-[2-(2-furoilamino)etil]-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
-
3-{2-[(ciclopentilcarbonil)amino]etil}-1-benzofuran-5-ilcarbamato de metilo,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
27. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
-
N-(8-{2-[(2-bromoacetil)amino]etil}-2-naftil)carbamato de etilo,
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-6-fenil-2-naftil}carbamato de metilo,
-
N-{8-[2-(acetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil}carbamato de hexilo,
-
8-[2-(acetilamino)etil]-2-naftilcarbamato de metilo,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
28. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (X):
22
en la cual A y R' son tal y como se han definido anteriormente,
que se someten a desmetilación utilizando agentes clásicos como HBr, AlCl_{3}, AlBr_{3}, BBr_{3} o sistemas binarios ácidos de Lewis/núcleofilos como AlCl_{3}/PhCH_{2}SH, o BBr_{3}/Me_{2}S por ejemplo, para obtener el compuesto de fórmula (XI):
(XI)HO - A - R'
en la cual A y R' se definen como anteriormente,
que se transforman, mediante la acción de reactivos tales como POCl_{3}, PCl_{5},Ph_{3}PBr_{2}, PhPCl_{4}, HBr o HI, en el derivado halogenado correspondiente de fórmula (XII):
(XII)Hal - A - R'
en la cual A y R' se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno (pudiendo obtenerse los compuestos de fórmula (XII) mediante reacciones de intercambio, por ejemplo tratamiento de un derivado clorado con KF en dimetilformamida para conducir al derivado fluorado correspondiente, o tratamiento de un derivado bromado con KI en presencia de sales de cobre para conducir al derivado yodado correspondiente),
que se trata:
con monóxido de carbono y Bu_{3}SnH, catalizando la reacción con paladio(0), para conducir al aldehído correspondiente de fórmula (XIII):
(XIII)H --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- A --- R'
donde A y R' son como se han definido anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII) que puede obtenerse además mediante técnicas clásicas de litiación a partir del derivado halogenado de fórmula (XII), o mediante el derivado vinílico correspondiente (obtenido a partir del compuesto de fórmula (XII) por acción de viniltributilestaño y de paladio tetraquis) sometido a ozonolisis, o también por formilación directa del núcleo A según una reacción de Vilsmeier por ejemplo,
compuesto de fórmula (XIII) que se somete a un agente oxidante para obtener el compuesto de fórmula (XIV):
(XIV)HOOC - A - R'
en la cual A y R' son como se han definido anteriormente, que es:
transformado, después de la acción de cloruro de tionilo y a continuación de un aziduro, y de un ácido, en el compuesto de fórmula (XV):
(XV)H_{2}N - A - R'
en la cual A y R' son como se han definido anteriormente,
en el cual se condensa:
- o bien un cloruro de acilo ClCOR_{a} o su anhídrido (mixto o simétrico) correspondiente, para los cuales R_{a} es como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/c)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- R'
en la cual A y R' son como se han definido anteriormente,
que puede ser sometido a la acción de un compuesto de fórmula (XVI):
(XVI)R^{1}{}_{a} - J
en la cual R^{1}_{a} puede tomar todos los valores de R_{a} excepto el átomo de hidrógeno y J representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o un grupo tosilo,
para obtener el compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/d)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
en la cual R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' son como se han definido anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (I/c) y (I/d) el compuesto de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/e)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
en la cual R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' tienen la misma definición que anteriormente,
compuesto de fórmula (I/e) que se puede someter a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson, por ejemplo, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/f)R_{a} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
en la cual R_{a}, R^{1}_{a}, A y R' son tales y como están definidos anteriormente,
- o bien un compuesto de fórmula (XVII):
(XVII)Q = C = N - R'{}_{a}
en la cual Q y R'_{a} son como se han definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/g)R'_{a}NH
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- NH --- A --- R'
en la cual R'_{a}, Q, A y R' son como se han definido anteriormente,
que puede someterse a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) para obtener el compuesto de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/h)R^{2}_{a}R'^{2}_{a}N --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{1}  _{a} }}
--- A --- R'
en la cual Q, R^{1}_{a}, A y R' son como se han definido anteriormente y R^{2}_{a} y R'^{2}_{a,} idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R_{a} salvo el átomo de hidrógeno y no pueden formar una estructura cíclica con el átomo de nitrógeno que los porta,
- o bien un compuesto de fórmula (XVIII)
(XVIII)R'_{a} --- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- Cl
en la cual R'_{a} es como se ha definido anteriormente,
o su anhídrido correspondiente (R'_{a}OCO)_{2}O,
para obtener el compuesto de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/i)R'_{a}O
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NH --- A --- R'
en la cual R'_{a}, A y R' se definen como anteriormente,
que puede someterse a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) y/o a la acción de un agente de tionación con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/j)R'_{a}O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Q}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- A --- R'
en la cual R_{a}, R'_{a}, Q, A y R' se definen como anteriormente,
- o bien un compuesto de fórmula (XIX)
(XIX)R_{a}SO_{2}Cl
en la cual R_{a} es como se ha definido anteriormente,
seguido eventualmente por la acción de un compuesto de fórmula (XVI) para conducir al compuesto de fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
(I/k)R_{a}SO_{2} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R' _{a} }}
--- A --- R'
en la cual R_{a}, R'_{a}, A y R' se definen como anteriormente,
los compuestos (I/c) a (I/k) pudiendo ser purificados según técnicas clásicas de separación; que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables; y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
29. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (XXII):
23
en la cual R y la representación . . . . se definen como en la reivindicación 1), Y'' representa un enlace, y en este caso X'' representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR_{0} (donde R_{0} es tal y como se define anteriormente), o X'' y Y'', idénticos o diferentes, representan un grupo C(H)_{q} (donde q vale 1 o 2),
que se somete a una reacción de Wittig y a continuación a una reducción con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXIII):
24
en la cual R, X'', Y'', G y la representación . . . . se definen como anteriormente,
que puede oxidarse con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXIV):
25
en la cual R, X'', Y'', G y la representación . . . . tienen la misma definición que anteriormente,
que es:
\ding{118} o bien hidrolizado en medio ácido o básico y se somete, después de activación bajo la forma de cloruro de ácido o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR'_{a}R''_{a} en la cual R'_{a} y R''_{a} se definen como anteriormente, con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/p), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
26
en la cual R, X'', Y'', G, R'_{a} , R''_{a} y la representación . . . . se definen como anteriormente,
que se puede someter a un agente de tionación como el reactivo de Lawesson para conducir al compuesto de fórmula (I/q), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
27
en la cual R, X'', Y'', G, R'_{a}, R''_{a} y la representación . . . . se definen como anteriormente,
\ding{118} o bien hidrolizado en medio ácido o básico y a continuación se transforma en el ácido correspondiente para conducir, después de haberse sometido a un rearreglo Curtius y a una hidrólisis, al compuesto de fórmula (XXV):
28
en la cual R, X'', Y'' y G son como se han definido anteriormente,
que reacciona con:
- un cloruro de acilo ClCOR'_{a} o su anhídrido (mixto o simétrico) correspondiente, para los cuales R'_{a} es como se ha definido anteriormente, seguido eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) y/o a la acción de un agente de tionación, con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/r), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
29
en la cual R, X'', Y'', G, R_{a,} R'_{a}, Q y la representación . . . . se definen como anteriormente,
- o con un compuesto de fórmula (XVII) seguido eventualmente de la acción de un compuesto de fórmula (XVI), con el fin de conducir al compuesto de fórmula (I/s), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
30
en la cual R, X'', Y'', G, R_{a,} R'_{a}, R''_{a}, Q y la representación . . . . se definen como anteriormente,
los compuestos (I/p) a (I/s) se pueden purificar según técnicas clásicas de separación; se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
30. Composiciones farmacéuticas que contienen los productos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
31. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 30 útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos ligados al sistema melatoninérgico.
ES99918037T 1998-05-12 1999-05-10 Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2255261T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805957 1998-05-12
FR9805957A FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 1998-05-12 Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2255261T3 true ES2255261T3 (es) 2006-06-16

Family

ID=9526252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99918037T Expired - Lifetime ES2255261T3 (es) 1998-05-12 1999-05-10 Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES99918036T Expired - Lifetime ES2255260T3 (es) 1998-05-12 1999-05-10 Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99918036T Expired - Lifetime ES2255260T3 (es) 1998-05-12 1999-05-10 Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (18)

Country Link
US (6) US6605632B1 (es)
EP (2) EP1077927B1 (es)
JP (2) JP2002514620A (es)
CN (2) CN1300277A (es)
AT (2) ATE312073T1 (es)
AU (2) AU747301B2 (es)
BR (2) BR9911783A (es)
CA (2) CA2331870C (es)
DE (2) DE69933149T2 (es)
DK (2) DK1077928T3 (es)
ES (2) ES2255261T3 (es)
FR (1) FR2778662B1 (es)
HU (2) HUP0101813A3 (es)
NO (2) NO20005714D0 (es)
NZ (2) NZ507691A (es)
PL (2) PL195613B1 (es)
WO (2) WO1999058495A1 (es)
ZA (2) ZA200006529B (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
FR2814165B1 (fr) 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL366311A1 (en) * 2000-12-11 2005-01-24 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857011B1 (fr) * 2003-07-04 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives du benzothiophene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
BRPI0510642A (pt) * 2004-05-05 2007-11-20 Hoffmann La Roche arilsulfonil benzodioxanos úteis para modulação do receptor de 5-ht6, do receptor de 5ht2a ou ambos
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
ATE396183T1 (de) * 2004-12-21 2008-06-15 Hoffmann La Roche Chromanderivate und ihre verwendung als liganden des 5-ht-rezeptors
CN101111472A (zh) * 2004-12-21 2008-01-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途
EP1831159B1 (en) * 2004-12-21 2010-01-20 F. Hoffmann-Roche AG Tetralin and indane derivatives and uses thereof
KR100899061B1 (ko) 2004-12-21 2009-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트랄린 및 인단 유도체 및 이의 용도
EP1831203A1 (en) 2004-12-21 2007-09-12 F. Hoffmann-Roche AG Chroman derivatives and uses thereof in the treatment of cns disorders
CA2628173A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007067257A2 (en) 2005-12-02 2007-06-14 Vanderbilt University Broad-emission nanocrystals and methods of making and using same
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
CA2654822A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
CN101472884A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途
KR101064001B1 (ko) * 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도
CA2701115A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP2163551B1 (en) 2008-09-08 2011-11-16 Cadila Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CN104292125B (zh) * 2014-08-14 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 萘衍生物及其在药物上的应用
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP2018502889A (ja) 2015-01-20 2018-02-01 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ イソエルゴリン化合物およびその使用
EP3253753A4 (en) * 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
MX2018006223A (es) 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN111132980A (zh) 2017-06-01 2020-05-08 Xoc制药股份有限公司 用于医学的麦角灵衍生物
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108156986A (zh) * 2018-01-04 2018-06-15 山东农业大学 外源褪黑素对苹果矮化自根砧木幼苗臭氧胁迫缓解效应的应用
EP4334298A1 (en) 2021-06-14 2024-03-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2705095B1 (fr) * 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5350748A (en) * 1993-08-18 1994-09-27 Warner-Lambert Company 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE69517433T2 (de) * 1994-09-12 2001-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
AU4569496A (en) * 1995-02-24 1996-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetralinyl- and indanyl-ethylamides
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2238376C (en) * 1995-12-05 2006-08-15 Darwin Discovery Limited Benzofuran carboxamides and sulphonamides
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101012391B1 (ko) 2008-11-11 2011-02-09 엘지전자 주식회사 무선 통신 시스템에 있어서, 하향링크로 서브프레임 지정 정보를 전송하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US6872851B1 (en) 2005-03-29
WO1999058496A1 (fr) 1999-11-18
US6605632B1 (en) 2003-08-12
AU747301B2 (en) 2002-05-16
JP2002514620A (ja) 2002-05-21
FR2778662B1 (fr) 2000-06-16
PL344048A1 (en) 2001-09-24
CA2331870A1 (fr) 1999-11-18
DE69933147D1 (de) 2006-10-19
CA2331877A1 (fr) 1999-11-18
ES2255260T3 (es) 2006-06-16
DE69933147T2 (de) 2006-12-21
DK1077927T3 (da) 2006-04-18
US20050124682A1 (en) 2005-06-09
CA2331877C (fr) 2006-02-28
US7115752B2 (en) 2006-10-03
AU748567B2 (en) 2002-06-06
CN1304400A (zh) 2001-07-18
ZA200006528B (en) 2001-11-14
NO20005714L (no) 2000-11-13
NZ507692A (en) 2002-06-28
ZA200006529B (en) 2001-05-22
WO1999058495A1 (fr) 1999-11-18
CA2331870C (fr) 2007-05-08
US20040002491A1 (en) 2004-01-01
AU3610399A (en) 1999-11-29
BR9911771A (pt) 2001-10-02
EP1077928A1 (fr) 2001-02-28
CN1300277A (zh) 2001-06-20
NO20005715L (no) 2000-11-13
ATE312073T1 (de) 2005-12-15
EP1077928B1 (fr) 2005-12-07
NO20005715D0 (no) 2000-11-13
EP1077927A1 (fr) 2001-02-28
PL344012A1 (en) 2001-09-24
AU3610499A (en) 1999-11-29
US20040002490A1 (en) 2004-01-01
NZ507691A (en) 2002-05-31
BR9911783A (pt) 2002-12-31
HUP0101813A2 (hu) 2001-11-28
DE69933149D1 (de) 2006-10-19
PL195613B1 (pl) 2007-10-31
DK1077928T3 (da) 2006-04-18
HUP0101800A2 (en) 2001-10-28
HUP0101813A3 (en) 2002-10-28
ATE312072T1 (de) 2005-12-15
JP2002514619A (ja) 2002-05-21
DE69933149T2 (de) 2006-12-21
NO20005714D0 (no) 2000-11-13
EP1077927B1 (fr) 2005-12-07
US7126012B2 (en) 2006-10-24
HUP0101800A3 (en) 2002-12-28
US7183318B2 (en) 2007-02-27
US20050059729A1 (en) 2005-03-17
FR2778662A1 (fr) 1999-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2255261T3 (es) Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2197062T3 (es) Derivados de carboximidas dimericos sustituidos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US7462741B2 (en) Naphthalene compounds
ES2200794T3 (es) Nuevos derivados dimericos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2248365T3 (es) Derivados bifenilo sustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2853649A1 (fr) Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7435850B2 (en) Naphthalene compounds
CA2309771C (fr) Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent