CN101472884A

CN101472884A - 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途

Info

Publication number: CN101472884A
Application number: CNA2007800226839A
Authority: CN
Inventors: R·N·哈里斯三世; J·M·克雷斯; D·B·雷普克; R·S·施特布勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-06-20
Filing date: 2007-06-14
Publication date: 2009-07-01
Also published as: KR101066306B1; US20100130742A1; US20080015256A1; AU2007263084A1; WO2007147771A3; JP2009541252A; WO2007147771A2; MX2008015843A; US7981923B2; EP2035370A2; KR20090017621A; IL195477A0; CA2653758A1; BRPI0713736A2; US7671235B2

Abstract

式(I)、(II)或(III)的化合物或其药物可接受盐，其中m、n、q、Ar、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所定义。还提供了式(I)－(III)化合物的制备方法，包含式(I)－(III)化合物的组合物以及使用它们的方法。

Description

1，2，3，4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途

本发明涉及取代的萘满，即1，2，3，4-四氢化萘化合物，与之相关的组合物、制备方法及其制备药物的用途。

在脑中作为主要的调节神经递质的5-羟基色胺(5-HT)的作用是通过大量的受体家族5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7介导的。基于脑中存在高水平的5-HT6受体mRNA，人们声称5-HT6受体在中枢神经***障碍的病理和治疗中可能起作用。特别是，已经确定5-HT2选择性和5-HT6选择性配体潜在地用于治疗某些CNS障碍，所述CNS障碍例如是帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情绪障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知性记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如厌食、食欲过盛和肥胖、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、药物滥用如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

的戒断、精神***症和与脊柱创伤和/或头部损伤如脑积水有关的障碍。还预期这些化合物可用于治疗某些胃肠(GI)障碍，如功能性肠障碍。参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5以及A.J.Slright等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。

尽管已公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是，人们仍然需要用于调节5-HT6受体、5HT2A受体或二者的化合物。

本发明一方面提供了式I化合物或其药物盐，

其中：

M为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R¹彼此独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e或-C(＝O)-R^e，其中t为0-2，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地为氢或烷基，且R^f为氢、烷基、烷氧基或羟基；

R²为氢或烷基；且

R³为烷基、卤代烷基或-NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵彼此独立地为氢、烷基或羟基烷基；

条件是当m为0、n为1、R²为氢且R³为甲基或-NH₂时，Ar不是3-氟苯基。

本发明另一方面提供了式II化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²为氢或烷基；且

R⁴为烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或-(CH₂)_p-NR⁵R⁶，其中

p为0或1；

R⁵为氢或烷基；且

R⁶为氢、烷基、胍基、羟基烷基或烷氧基烷基，

前提条件是：

当m为0且R⁴为-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂或-CH₂OH时，Ar不是3-氟苯基；

当m为0且R⁴为-NH₂或胍基时，Ar不是苯基或3-氟苯基；

当m为1，R¹为处于1，2，3，4-四氢化萘环体系8位的氟，且R⁴为甲基时，Ar不是苯基，

当m为0且R⁴为甲基时，Ar不是3-氟苯基或吲哚-3-基；且

当m为0且R⁴为甲氧基或乙氧基时，Ar不是3-氟苯基或2-氟-苯基。

本发明的另一方面提供了式III化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

q为0-3；

当q为0或1时A为-CH₂-，当q为2或3时A为-CH₂-或-SO₂-；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R¹彼此独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)_t-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e或-C(＝O)-R^e，其中t为0-2，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e彼此独立地为氢或烷基，且R^f为氢、烷基、烷氧基或羟基；且

R⁵为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氧代、杂烷基或氰基。

本发明另一方面提供了式VII化合物或其药物盐，

其中：

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁸为氢或烷基；且

R⁹为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基；且

R¹⁰和R¹¹中的一个为氟或羟基，而另一个为氢。

本发明还提供包含上述化合物的药物组合物的制备方法和使用方法。

本发明提供化合物、与之相关的组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。在本发明的具体实施方式中提供芳基磺酰基1，2，3，4-四氢化萘化合物和相关的药物组合物及其用于治疗中枢神经(CNS)疾病和胃肠道障碍的方法。

本公开中引用的所用出版物均全部引入本文作为参考。

定义

除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中，所用的下列术语具有下文中给出的定义。必须注意的是，在本说明书和权利要求书中，所使用的单数形式也包括复数形式，上下文中明确指出的除外。

“激动剂”是指增强另一化合物或受***点的活性的化合物。

“拮抗剂”是指削弱或阻止另一化合物或受***点作用的化合物。

“烷基”是指单价直链或支链饱和的烃部分，其仅由碳原子和氢原子组成，并具有1-12个碳原子。“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基(即“C₁-C₆烷基”)。烷基基团的实例包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“亚链烯基”是指具有2-6个碳原子的直链不饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。

“烷基羰基”指式-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的烷基。

“烷基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷基羰基，所述的这些基团均如本文所定义。

“烷基磺酰基”指式-SO₂-R基团，其中R为如本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷基”指式-R-SO₂-R′基团，其中R′为烷基，R为亚烷基，所述的这些基团均如本文所定义。

“烷基磺酰基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷磺酰基烷基，所述这些基团均如本文所定义。

“烷基亚磺酰氨基烷基”指式-R-NR′-SO₂-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷基，所述这些基团均如本文所定义。

“烷氧基”指-OR基团，其中R为如本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“烷氧基羰基”指式-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的烷氧基。

“烷氧基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷氧基羰基，所述的基团均如本文所定义。

“烷氧基羰基烷基”指式-R-C(O)-R′基团，其中R′为烷氧基和R为亚烷基，所述的基团如本文所定义。

“烷氧基羰基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷氧基羰基烷基，所述的基团均如本文所定义。

“烷氧基烷基”为式-R-OR′基团，其中R′为烷基，R为亚烷基，所述的基团均如本文所定义。

“烷氧基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R＂为烷氧基烷基，所述的基团均如本文所定义。

“氨基”指-NRR′基团，其中R和R′彼此独立地为氢或如本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”和“二烷基氨基”。

“脒基”指式：

或

基团，其中每个R独立地为氢或如本文所定义的烷基。“N-氰基脒基”指式或

基团，其中R′为氰基，R为氢或如本文所定义的烷基。

“氨基磺酰基”指-SO₂-R基团，其中R为-NR′-，R′为氢或如本文所定义的烷基。

“脒基烷基”指-R-R′基团，其中R′为脒基，R为亚烷基，所述的基团均如本文所定义。

“氨基烷基”指-R-R′基团，其中R′为氨基，且R为亚烷基，所述的基团均如本文所定义。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。

“烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R′为氢或本文所定义的烷基，R＂为本文所定义的烷基且R为如本文所定义的亚烷基。“二烷基氨基烷基”指其中R′为烷基的烷基氨基烷基。

“氨基羰基”指式-C(O)-R基团，其中R为如本文所定义的氨基。

“氨基羰基烷基”指式-R-C(O)-R′基团，其中R′为本文所定义的氨基，R为本文所定义的亚烷基。

“氨基羰基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R＂为本文所定义的氨基羰基烷基。

“氨基烷基羰基”指式-C(O)-R-R′基团，其中R′为本文所定义的氨基，且R为本文所定义的亚烷基。

“氨基烷基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R＂为如本文所定义的氨基羰基烷基。

“氨基亚磺酰氨基烷基“指式-R-NR′-SO₂-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，而且R＂为本文所定义的氨基。

“芳基”指由单-、双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。如本文中所定义，芳基基团可以任选被取代。芳基部分的实例包括但不局限于苯基、萘基、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯砜基、二苯基异亚丙基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，并且包括它们的部分氢化的衍生物。

“亚芳基”是指其中芳基如本文中所定义的二价芳基。“亚芳基”包括例如，邻-、间-和对-亚苯基(1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可任选地如本文中所定义被取代。

“芳基烷基”和“芳烷基”可以相互交换地使用，它们是指-R-R’基团，其中R是如本文中所定义的亚烷基，R’是如本文中所定义的芳基；例如，苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳烷基的实例。

“环烷基”是指由单环或双环组成的饱和的碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别说明，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，并且它们的部分不饱和衍生物，如环己烯基、环戊烯基等。

“环烷基烷基”指式-R-R′部分，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的环烷基。

“胍基”指式基团，其中R彼此独立地为氢或烷基，R′为氢、烷基或苯基，R＂为氢、烷基或氰基。＂胍基＂的苯基部分可如本文所定义任选被取代。“N-氰基胍基”指胍基式中的R＂为氰基。

“胍基烷基”为-R-R′基团，其中R′为本文所定义的胍基且R为本文所定义的亚烷基。“N-氰基胍基烷基”指R′为本文所定义的N-氰基胍基。

＂胍基羰基烷基”指式-R-C(O)-R′基团，其中R′为本文所定义的胍基，且R为本文所定义的亚烷基。

“杂烷基”指如本文中所定义的烷基，其中一个、两个、三个氢原子被独立选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数)的取代基替换，应当理解，杂烷基的连接点是通过碳原子连接，其中的R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括单不局限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

“杂芳基”指具有5-12个环原子的单环或双环一价基团，其具有至少一个含有一个、两个或三个选自N，O或S的环杂原子的芳香环，其余环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点将在芳环上。杂芳基环可以如本文所定义任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不局限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、pyridazyl、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

革基、二氮杂

基、吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。前述的杂芳基部分可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”，“四氢嘧啶基”等。

“杂亚芳基”是指二价杂芳基基团，其中杂芳基是如本文所定义的。“杂亚芳基”可以如本文中所定义任选地被取代。“杂亚芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。

“杂芳基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，而且R＂为本文所定义的杂芳基。

术语“卤代”和“卤素”可交替使用，指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”指本文所定义的烷基中一个或多个氢原子已经被相同或不同的卤素替换。示例性的卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟代烷基(例如，-CF₃)等。

“杂环氨基”指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基和其余环原子形成亚烷基基团的饱和环。

“杂环基”指由掺有一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一到三个环组成的一价饱和部分。杂环可以如本文所定义任选被取代。杂环部分的实例包括但不局限于哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，并且包括它们的部分不饱和衍生物。

“羟基烷基”指本文所定义的烷基被羟基一、二或三取代。

“羟基烷基羰基”指式-C(O)-R-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。

“羟基烷基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R＂为本文所定义的羟基烷基羰基。

“羟基烷基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，而且R＂为本文所定义的羟基烷基。

“咪唑啉基”指式

基团，更优选式

基团，其中R为氢或烷基。“咪唑啉基”可与“4，5-二氢-1H-咪唑-2-基”交替使用。

“咪唑啉酮基”指式基团，更优选式

基团，其中R为氢或烷基。

“咪唑啉酮基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R＂为本文所定义的咪唑啉酮基。

“咪唑啉基烷基”指-R-R′基团，其中R′为本文所定义的咪唑啉基，且R为亚烷基。

“咪唑啉基氨基烷基”指-R-R′-R＂基团，其中R＂为本文所定义的咪唑啉基，R′为氨基，且R为亚烷基。“咪唑啉基氨基烷基”的氨基部分可任选被烷基取代。

“咪唑基羰基”指式

基团，其中R为氢或如本文所定义的烷基。

“咪唑啉基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，而且R＂为本文所定义的咪唑啉基。

“咪唑基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂的基团，其中R为亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R＂为咪唑基。

“咪唑啉基烷基”为式-R-R＂的基团，其中R为亚烷基且R＂为本文所定义的咪唑啉基。

“咪唑啉基羰基氨基烷基”指式-R-C(O)-NR′-R＂的基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，而且R＂为本文所定义的咪唑啉基。

“嘧啶基氨基烷基”指基团-R-R′-R＂，其中R＂为嘧啶基(优选嘧啶-2-基)，R′为氨基，而且R为亚烷基。“嘧啶基氨基烷基”的嘧啶基部分如本文所定义可任选被取代，而且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任选被烷基取代。

“吡咯基羰基”指式

的基团，其中R为氢或如本文所定义的烷基。

“吡咯基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂的基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，且R＂为本文所定义的吡咯基羰基。

“吡咯烷基羰基”指式

的基团，其中R为氢或本文所定义的烷基。

“吡咯烷基羰基氨基烷基”指式-R-NR′-R＂的基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为氢或本文所定义的烷基，而且R＂为本文所定义的吡咯烷基羰基。

“四氢嘧啶基”指1，4，5，6-四氢嘧啶基，优选1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，而且如本文所述可任选被取代。“四氢嘧啶基”包括5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。

“四氢嘧啶基氨基烷基”指-R-NR′-R＂基团，其中R＂为本文所定义的四氢嘧啶基，R′为氢或本文所定义的烷基，且R为本文所定义的亚烷基。“脲”或“脲基”可交替使用，它们指下式基团：

其中R彼此独立地为氢或烷基。

“尿烷基”指基团R-R′，其中R′为本文所定义的脲，R为本文所定义的亚烷基。

当“任选取代的”结合“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”使用时，意味着芳基、苯基、杂芳基或杂环基任选独立地被1-4个、优选1-2个选自下述的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)_n-COOR(其中n为整数0-5，R’和R”独立地为氢或烷基，而且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n为整数0-5，R’和R”独立地为氢或烷基，而且R^a和R^b彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。

“离去基团”是指在合成有机化学中具有常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不局限于卤素、烷基磺酰基氧基或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的苄基氧基、异丙氧基、酰基氧基等。

“调节剂”是指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不局限于如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或情况可能但不必须出现，这种描述包括事件或情况出现的情况，也包括事件或情况不出现的情况。

“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在描述的反应条件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非相反指明，本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“药物可接受的”是指在制备药物组合物中是有用的，并且通常是安全且无毒的，且在生物学方面和其它方面都符合需要，包括在兽医和人用药物中均是可接受的。

化合物的“药物可接受的盐”是指如本文所定义的药物可接受的盐，其具有所需的母体化合物的药理学活性。这样的盐包括：

与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或

当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换形成的盐；或者与有机或无机碱配位而形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的药物可接受的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当理解，当涉及药物可接受的盐时，也包括如本文中所定义的酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形)。

术语“前-药”和“前药”在本文中可相互交换使用，它指的是当将该前药给予哺乳动物个体施用时在体内释放具有式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药是通过修饰式I化合物中一个或多个官能团制备的，这种修饰可在体内被裂解，释放出母体化合物。前药包括式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基键合到在体内可被裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基的任何基团上。前药的实例包括但不局限于式I化合物中的羟基官能团的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、式I化合物中的氨基官能团的N-酰基衍生物(如N-乙酰基)N-曼尼斯碱、席夫碱和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中的醛和酮官能团的肟、乙缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。

“保护性基团”或“保护基团”是指在多官能化合物中选择地阻断一个反应位点的基团，使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的位点进行，其含义与合成化学中的常规意义相同。本发明的某些方法依赖保护基团阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文可相互交换使用，它指的是在合成过程中能保护氮原子不发生不符合需要的反应的有机基团。示例性的氮保护基团包括但不局限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择能容易去除并能经受下面的反应的基团。

“溶剂化物”是指或者含有化学计量量的或者含有非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。有些化合物在结晶固体状态下易于截留固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一分子或多分子的水与一分子的物质结合而形成的，其中，水保持其分子状态，为H₂O，这种结合能够形成一或多水合物。

“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，包括但不局限于人类；非人类的灵长类，如猩猩和其它的猿类和猴物种；家畜，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家禽，如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不局限于鸟等。术语“个体”不指定特定的年龄或性别。

“治疗有效量”是指当给个体施用以治疗疾病状态时足以对该疾病状态实施治疗的化合物的量。“治疗有效量”将因以下因素而变化，这些因素包括所述的化合物、被治疗的疾病状态、被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、施用的途径和形式、主治医师或兽医师的判断，以及其它因素。

当述及一个变量时，术语“上面定义的那些”和“本文中定义的那些”包括该变量的广泛定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。

疾病状态的“治疗”或“处理”包括：

(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状在可能暴露于或有疾病状态倾向但没有经历或显示疾病状态症状的个体中不发展；

(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(iii)减轻疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时地或永久地减轻。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以产生指示的和/或符合需要的产物。应当理解，产生指示的和/或符合需要的产物的反应不必从最初添加的两种试剂的混合直接产生，即可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，最终形成指示的和/或符合需要的产物。

通常，本申请中采用的命名是基于AUTONOM^TM 4.0版，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein研究所计算机***。

本申请中示出的化学结构是用 2.2版制备的。本文给出的结构中的碳原子、氧原子或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。

一方面，本发明提供式I化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²为氢或烷基；且

条件是，当m为0、n为1、R²为氢且R³为甲基或-NH₂时，Ar不是3-氟苯基。

本发明的另一方面提供了式II化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²为氢或烷基；且

p为0或1；

R⁵为氢或烷基；且

R⁶为氢、烷基、胍基、羟基烷基或烷氧基烷基，

条件是：

当m为0且R⁴为-NH₂或胍基时Ar不是苯基或3-氟-苯基；

当m为1，R¹为处在1，2，3，4-四氢化萘环8-位的氟而且R⁴为甲基时，Ar不是苯基；

当m为0且R⁴为甲基时，Ar不是3-氟苯基或吲哚-3-基；且

本发明另一方面提供了式III化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

q为0-3；

当q为0或1时A为-CH₂-，且当q为2或3时A为-CH₂-或-SO₂-；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

应该理解的是，本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且包括可能形成的各种异构体混合物。

此外，本发明的范围还包括式I、II和III化合物的溶剂化物和盐。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，n为1。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，n为2。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，n为3。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0或1且R¹为卤素(优选氟)。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素(优选氟)，且R¹位于1，2，3，4-四氢化萘环体系的5-或8-位。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，且n为1。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，n为1，且Ar为任选取代的苯基。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，n为1，且Ar为任选用卤素(优选氟)取代的苯基。

在式I、式II或式III的某些实施方式中，m为1，R¹为氟，n为1，且Ar为任选用卤素(优选氟)取代的苯基。

在式III的某些实施方式中，A为-CH₂-。

在式III的某些实施方式中，q为0。

在式III的某些实施方式中，q为1。

在式III的某些实施方式中，q为2。

在式III的某些实施方式中，q为3。

在式III的某些实施方式中，q为0且A为-CH₂-。

在式III的某些实施方式中，q为1且A为-CH₂-。

在式III的某些实施方式中，q为2且A为-CH₂-。

在式III的某些实施方式中，q为3且A为-CH₂-。

在式III的某些实施方式中，q为1，A为-CH₂-，且R⁵为氢或羟基。

在式III的某些实施方式中，q为2，R⁵为氢，且A为-SO₂-。

在式I的某些实施方式中，主题化合物是式IVa或IVb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

R⁷彼此独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)_r-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e或-C(＝O)-R^e，其中r为0-2，R^a、R^b、R^c和R^d彼此独立地为氢或烷基，且R^e为氢、烷基、烷氧基或羟基；且

m、n、R¹、R²和R³均如本文所定义。

在式II的某些实施方式中，主题化合物为式Va或Vb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

m、n、R¹、R²和R⁴均如本文所定义。

在式III的某些实施方式中，主题化合物为式VIa或VIb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

m、n、A、R¹和R⁵如本文所定义。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，n为1。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，n为2。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，n为3。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1且R¹为卤素，优选氟。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，优选氟，且R¹位于1，2，3，4-四氢化萘环体系的5-或8-位。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，且n为1。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，n为1，且s为0或1。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1，R¹为卤素，n为1，s为0或1，且R⁷为卤素，优选氟。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为1，R¹为氟，n为1，s为1，且R⁷为卤素，优选氟。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为1，R¹为处于1，2，3，4-四氢化萘环体系5-或8-位的氟，n为1，s为1，且R⁷为卤素，优选氟。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为0或1，R¹为处于1，2，3，4-四氢化萘环体系5-或8-位的氟，n为1，s为1，且R⁷为3-氟。

在式IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb的某些实施方式中，m为1，R¹为处于1，2，3，4-四氢化萘环体系5-或8-位的氟，n为1，s为1，且R⁷为3-氟。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为0。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为1。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为2。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为3。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为0。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为1且A为-CH₂-。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为2且A为-CH₂-。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，q为3且A为-CH₂-。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，n为1，q为1，A为-CH₂-且R⁵为氢或羟基。

在式VIa或式VIb的某些实施方式中，n为1，q为2，R⁵为氢，且A为-SO₂-。

本发明的另一方面提供式VII化合物或其药物盐，

其中：

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁸为氢或烷基；且

R¹⁰和R¹¹中的一个为氟或羟基，而另一个为氢。

在式VII的某些实施方式中，n为1。

在本发明的另一方面，提供选自下述的化合物：

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺；

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2，2-二甲基-丙酰胺；

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺；

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-异丁酰胺；

C，C，C-三氟-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲磺酰胺；

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-丙酰胺；

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺；

C-[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

N-[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺；

[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-二甲基-胺；

(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺；

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺；

5-氨基甲基-2-(3-氟-苯磺酰基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇；

N-[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-乙酰胺；

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-2-羟基-乙酰胺；

[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

3-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-1H-吡咯；

C-[6-(噻唑-5-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；

2-羟基-N-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺；

2-{[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙醇；

[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

C-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

2-{[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙醇；

2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-异噻唑烷1，1-二氧化物；

(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-脲；

2-{[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙醇；

2-{[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酰胺；

[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

3-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-丙烷-1-磺酸；

N-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-乙酰胺；和

1-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇

1-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇。

在本文中任何R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h为烷基或含有烷基部分的情况下，这样的烷基优选是低级烷基，即C₁-C₆烷基，且更优选C₁-C₄烷基。

本发明的代表性化合物和每一个化合物的熔点或质谱M+H都列在表1中。表1中，在一些情况下，熔点是以相应的加成盐示出的。

表1

表1

本发明另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药物可接受载体的组合物。

本发明另一方面还提供了治疗个体中枢神经***(CNS)疾病状态的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式I化合物。疾病状态可包括如精神病、精神***症、躁狂型抑郁、神经障碍、记忆障碍、多动症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿病。

本发明另一方面还提供了治疗个体胃肠道障碍的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

本发明另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。

合成

本发明化合物可通过在下文所示和描述的举例说明性合成反应方案中描述的多种方法制备。

制备这些化合物所用的起始原料和试剂通常是或者从商品供应商如Aldrich化学公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献所述的过程制备，所述参考文献例如是“Fieser和Fieser的有机合成试剂(Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)”；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；“Rodd的碳化合物化学(Rodd’s Chemisry ofCarbon Compounds)”，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增补版；和“有机反应(Organic Reactions)”，Wiley & Sons：New，York，2004，1-56卷。下面的合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应方案进行各种改进，并且建议本领域技术人员在参考了本申请所含的公开内容后进行这些改进。

如果需要的话，合成反应方案的起始原料和中间体可采用常规的技术分离和纯化，这些技术包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以利用常规的手段表征，包括物理常数和光谱数据。

除非相反指明，本文中描述的反应优选在下列条件下进行，即在惰性气氛、大气压力下，反应温度为约-78℃到约150℃，更优选为约0℃到约125℃，最优选且方便地在约室温(或环境温度)如约20℃进行。

下述方案A描述了可用于制备本发明化合物的一种合成方法，其中Ar，m和R¹如本文中所定义。1，2，3，4-四氢化萘化合物的许多种合成途径是已知的并可用于制备目标化合物，方案A的方法只是示例性的。方案A方法的具体实例在下述实验部分提供。

方案A

在方案A的步骤1中，酮化合物a进行烷基化/氰基化反应生成芳基磺酰基腈化合物b。酮化合物可包括，例如芳基磺酰胺基四氢萘酮或芳基氨基磺酰基四氢萘酮。酮化合物a可通过多种本领域公知的技术制备。步骤1的烷基化反应可通过下述过程实现：在碘化锌存在下在极性质子惰性溶剂条件下用氰化三甲基甲硅烷处理酮化合物a，接着用对甲苯磺酸或类似酸处理。

在步骤2中，腈化合物b进行环原子还原反应以生成腈化合物c。该还原反应消除了由步骤1形成的剩余不饱和，而且可利用铂或钯催化剂使用氢气进行。

在步骤3进行第二还原反应以还原化合物c的腈基并且提供氨基甲基化合物d。化合物d为本发明式I化合物。

对本领域的技术人员来说，方案A方法的许多变化是可能的，而且也是显而易见的。在某些实施方式中，步骤2和3的还原反应可以在一个步骤中进行。在其他实施方式中，步骤2的还原反应可以省略以提供附加的不饱和。胺化合物d可进行附加的烷基化反应，反应只用合适的保护/去保护以提供单烷基氨基或二烷基氨基化合物。胺化合物d还可以进行后续反应以形成脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其他的官能团。此类附加反应的具体实例在下述实施例中提供。

参照方案B，论述了主题化合物的另一合成路径，其中Y为离去基团并且在每次出现中可以相同或不同，R为低级烷基并且在每次出现中可以相同或不同，而且Ar、m、X、R¹、R³和R⁴如本文所定义。

方案B

在方案B的步骤1中，酮化合物a进行烷基化反应以提供羟基酯化合物e。烷基化步骤1可通过下述过程进行：用锌和碘化物处理酮化合物a，接着用卤代烷基酯化合物如溴代丙酸乙酯处理(其中Y为溴，n为1，R³和R⁴为氢，且R为乙基)。

在步骤2中，羟基酯化合物e通过用对甲苯磺酸处理脱水以生成不饱和酯化合物f。在某些实施方式中，步骤2的脱水可在步骤1过程中同时出现，因此步骤2可以省略。

还原反应发生在步骤3中，期间，通过在合适的铂或钯催化剂存在下用氢气处理，化合物f中剩余的不饱和度被氢化，生成酯化合物g。

在步骤4中，化合物g先进行还原反应，之后进行烷基磺酰基化反应以生成化合物h。该步骤可通过用还原剂如氢化铝锂处理化合物g进行以形成醇(没有显示)，后者然后用烷基磺酰基卤化物如甲磺酰氯处理。

芳基磺酸酯化合物h在步骤5氨基化提供胺化合物i。在许多实施方式中，这种氨基化可包括用叠氮化钠处理磺酸酯化合物h以形成叠氮基化合物(没有显示)，后者然后用氢化铝锂或类似的还原剂还原，接着酸处理以生成胺i。

与方案A的情况相同，对本领域技术人员来说方案B方法的许多变化是可能的，而且它们本身提示本领域技术人员。在此类变化中，磺酸酯化合物h可以用氰化物处理以形成腈化合物，后者再依次还原生成胺。

方案A的化合物d或方案B的化合物i的胺基团可进行各种反应以提供各种R²官能团，如方案C所示。

方案C

在方案B中，化合物d可以是Boc保护的，然后在还原条件下进行烷基化反应以形成甲氨基化合物i。化合物e可进行另一种烷基化反应(没有显示)以生成相应的二甲基氨基或其他的二烷基氨基化合物。

化合物d还可以与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐在胺催化剂存在下于极性质子惰性溶剂条件下反应以生成胍化合物k。或者，化合物d可以与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应以生成甲脒化合物m。作为另一种选择，化合物d可以用2-甲基硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑处理以生成咪唑啉基氨基化合物n。作为另一种选择，化合物d可以与酰亚胺乙酯(ethylimidate)(乙酰亚氨酸乙酯)反应以提供乙脒化合物o。

对于本领域熟练技术人员来说，方案A、方案B和方案C的许多变化是可能的且是显而易见的。此类附加反应的具体实例在下述实施例中提供。

效用

本发明化合物对5-HT受体(包括5-HT₆受体、5-HT_2A受体或二者)具有选择的亲和性，预期这些受体对治疗下述疾病有用，如某些CNS疾病，如帕金森疾病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癫痫症、强迫症、情绪障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(如厌食、易饿病和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、药物(如***、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂

类)滥用的戒断、精神***症以及与脊柱创伤和/或头部损伤(如脑积水)有关的障碍。还预期这些化合物能用于治疗某些GI(胃肠)障碍如功能性肠障碍和肠易激综合征。

试验

本发明化合物的药理学是通过得到技术验证的方法测定的。测定试验化合物在5-HT₆受体和5-HT_2A受体在放射配体结合和功能测定中的亲和性的体外技术如下所述。

施用和药物组合物

本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的化合物、其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋的混合物或其药物可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药物可接受的载体，以及任选的其它治疗和/或预防疾病的成分。

通常，本发明化合物以治疗有效量、通过任何起类似作用的已接受药物的施用方式进行施用。合适的剂量范围通常是每天1-500毫克，优选每天1-100毫克，最优选每天1-30毫克，施用剂量取决于多种因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用涉及的适应症和涉及的医学从业者的偏爱和经验。在不进行过分实验而依靠个人知识和本申请公开内容情况下，治疗这些疾病的领域中的普通技术人员对于给定疾病可以确定本发明化合物的治疗有效量。

通常，本发明化合物以药物制剂施用，所说的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺部、***或胃肠外(包括肌肉、动脉、膜内(intrathecal)、皮下和静脉内)施用的药物制剂，或是适于吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式通常是采取方便的日剂量方案的口服施用方式，所述日剂量方案可以根据痛苦的程度进行调节。

本发明一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起可以制成药物组合物的形式和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，添加或不添加额外的活性化合物或成分，单位剂量形式可包含为了达到与被采用的日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以下列形式使用，如固体制剂，如片剂或填充胶囊、半固体制剂、散剂、持续释放制剂，或液体制剂如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或直肠施用或***施用的栓剂；或胃肠外用的灭菌注射液形式。因此，每片包含约1毫克活性成分，或更宽地约0.01到约100毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂量形式。

本发明化合物可制成多种口服施用剂型。药物组合物和剂型可包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物或其药物可接受的盐。药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊包封物质的物质。在散剂中，载体通常是本身为细碎活性成分混合物的细碎固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以合适的比例混合，并被压制成需要的形状和大小。散剂和片剂优选包含约1％到约70％的活性成分。合适的载体包括但不局限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意指包括带有胶囊包封材料作为载体的活性化合物的制剂，提供一种胶囊，该胶囊中含有或不含有载体的活性成分被载体包围。类似地，本发明也包括扁胶囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁胶囊剂和锭剂可以制成适合口服施用的固体形式。

适于经口施用的其它形式包括液体型制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、含水混悬剂，或在使用前不久转变为液体型制剂的固体形式制剂。乳剂可被制成溶液，如丙二醇水溶液，或可包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或***胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。含水混悬剂可通过用粘性物质将细碎活性成分分散在水中来制备，所述的黏性物质例如是天然的或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除活性成分外，可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、合成或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可制成胃肠外施用制剂(如通过注射，如静脉推注注射剂(bolus injection)或输液)并且可以单位剂量形式置于安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加防腐剂的多剂量容器中。本发明组合物可以为如混悬剂、溶液或在油或水载体中的乳剂，如聚乙二醇水溶液中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)，并且可包含配方剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可是散剂，通过无菌固体的无菌分离获得或通过溶液冻干获得，在使用前用合适的溶媒如无菌无热原水配制。

本发明化合物可制成局部施用于表皮的形式，如软膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可以在添加合适的增稠剂和/或胶凝剂下用水或油性基质进行配制。洗剂可用水或油性基质进行配制，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括：包含置于通常是蔗糖、***胶或黄蓍胶的风味基质中的活性剂的锭剂；包含置于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性剂的锭剂；和包含置于适当液体载体中的活性成分的嗽口剂。

本发明化合物可制成如栓剂的形式施用。首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并例如通过搅拌均匀分散活性成分。然后将熔化的均质混合物倾倒入方便大小的模具中、冷却并固化。

本发明化合物可制成***施用形式。***栓剂、止血栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除含活性成分外，还含有本领域熟知的合适成分如载体。

本发明化组合物可制成鼻腔施用形式。溶液或混悬剂通过常规的方式如用点滴器、吸液器或喷雾器直接施加入鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式供给。在使用点滴器或吸液器的后者情况下，可以通过给患者施用合适的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在使用喷雾器的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明化合物可制成气雾剂施用形式，尤其是通过呼吸道，包括通过鼻内的施用形式。化合物通常具有小粒度如约5微米数量级或更小。这种粒度可通过本领域已知的方法如微粉化获得。活性成分以带有合适的抛射剂的加压包装形式提供，所述抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，如化合物置于合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将会形成凝胶体。粉末组合物可以单位剂量形式如置于如明胶或泡状包装的胶囊或弹药筒中，通过吸入器可施用粉末。

如果需要，制剂可用适于持续地或控制地释放活性成分的肠包衣包裹。例如，本发明化合物可制成透皮或皮下的药物递送装置。当必须持续释放该化合物时和当患者服从治疗方案至关重要时，最好采用这种递送***。透皮递送***中的化合物经常粘附在与皮肤粘合的固体载体上。目标化合物也可与渗透促进剂如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送***通过外科手术或注射皮下***皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜(如硅胶)或生物可降解聚合物(如聚乳酸)中。

药物制剂优选是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有独立的制剂，如包装的片剂、胶囊和装在瓶中或安瓿中的粉剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁胶囊剂或锭剂本身，或者可以是这些形式中任何合适数量的包装形式。

在Remington中描述了其它合适的药物载体和制剂：The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania。包含本发明化合物的代表性的药物制剂在下述的实施例中描述。

实施例

给出下述的制备例和实施例以使本领域的技术人员更清楚地理解和实施本发明。这些制备例和实施例不应当认为是对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的举例说明和代表。下述缩写可在实施例中使用。

缩写

DCM 二氯甲烷/二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

tBuOH 叔丁醇

gc 气相色谱

HMPA 六甲基磷酰胺

hplc 高效液相色谱

mCPBA 间-氯苯甲酸

MeCN 乙腈

NMP N-甲基吡咯烷酮

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

LDA 二异丙胺锂

TLC 薄层色谱

制备1

6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

该制备例中描述的合成方法依照方案D所示的方法进行。

方案D

步骤1

4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯

在氩气氛下将3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mmol)于35mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入到得到加热(48℃)的丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，290.7mmol)和粉状KCN的溶液中。该反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后倒入500mL水中。水相先后500mL Et₂O萃取两次，然后用250mLEtOAc萃取1次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂以生成50.89g(242.2mmol，84.93％)油状的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯。MS：211(M+H)⁺。

步骤2

4-(3-氟-苯基)-丁酸

4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1mL，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)于乙二醇(150mL)的溶液在氩气下加热至回流并且回流2小时。冷却该反应混合物并且用1.5升水稀释，加入500mL Et₂O，通过在搅拌下加入6M HCl使混合物酸化，之后另外加入500mL Et₂O。除去有机层，水层用500mLEt₂O/EtOAc(3:1)萃取两次(每次用量250mL)，合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄干燥。在减压下蒸发溶剂获得褐色油状物，其通过硅胶利用己烷/EtOAc(9:1)进行洗脱。在减压下除去溶剂获得18.44g(101.21mmol，75.26％)油状的4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS：183(M+H)⁺。

步骤3

6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将甲磺酸(75mL)和P₂O₅的溶液在85℃下搅拌15分钟，此时大多数的P₂O₅已经溶解。另外滴加15mL甲磺酸，并且在85℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入500mL水中并且用400mL EtOAc萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO₃、水和饱和盐水洗涤，然后通过MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂获得油状物，其通过硅胶利用己烷/EtOAc(9:1)进行洗脱。在减压下除去溶剂获得6.06g，36.91mmol，53.97％)黄色油状的6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：165(M+H)⁺。

步骤4

6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫醇(4.07g，3.79ml，36.92mmol)和K₂CO₃(9.28g，67.12mmol)在50ml的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液在氩气下加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入500ml的水中，并用300ml的乙酸乙酯稀释。分离各层，用250ml EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂，获得油状物，其通过硅胶用己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱。减压下除去溶剂，获得8.05g(31.65mmol，94.31％)浅黄色油状的6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：255(M+H)⁺。

步骤5

6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)在MeOH/MeCN(各50ml)中的溶液在室温下搅拌。将OXONE^TM(过氧基单硫酸钾，77.83g，126.60mmol)溶于50ml的水中并加入到搅拌的反应液中。搅拌反应混合物15小时，然后减压蒸发。得到的水性残留物用500ml水稀释，并用300ml的EtOAc萃取三次。合并的萃取物用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂，获得油状物，其通过硅胶先用己烷、再用氯仿洗脱。减压下除去溶剂，获得6.55g(22.87mmol，72.27％)的白色固体，用EtO₂/己烷重结晶。MS：287(M+H)⁺。

类似地，在步骤4用3-氯苯硫醇按上述的方法制备6-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)⁺。

制备2

7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

本制备中描述的合成方法按照方案E所示的方法进行。

方案E

步骤1：

4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸

将氟苯(50ml，530mmol)和三氯化铝(156g，1.17mol)加入到500ml的二氯甲烷中，搅拌反应混合物。将琥珀酸酐(50g，500mmol)一次性加入到搅拌的反应混合物中，反应混合物在室温下搅拌2小时。小心加入10％的HCl停止反应，并将反应混合物加入到500ml的水中。用250ml的二氯甲烷萃取含水混合物两次，将合并的有机层干燥(MgSO₄)，并在减压下蒸发，获得62g(316mmol，59.6％)的4-(4-氟-苯基)-4-氧代丁酸粗固体。MS：197(M+H)⁺。

步骤2：

4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸

将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉状的碳酸钾(13.8g，100mmol)加入到25ml的二甲亚砜(DMSO)中。将反应混合物加热至110℃，保持2小时，然后冷却，通过加入250ml的水稀释。含水混合物用100ml的乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发，获得11g(38.5mmol，75.5％)的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固体。MS：287(M+H)⁺。

步骤3：

4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸

将粉末锌(66g)用2％HCl洗涤，加入到HgCl₂(6g)在50ml的6M HCl的溶液中。剧烈振荡混合物5分钟，滗析过量的液体。然后将混合物加入到机械搅拌的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)在450ml的6M HCl的悬浮液中，在室温下搅拌反应混合物5天。然后滗析混合物以除去过量的HCl，通过加入250ml水停止反应。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物三次，在减压下干燥合并的有机层。获得5.0g(18.4mmol，81％)的4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固体。MS：273(M+H)⁺。

步骤4：

7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶于50ml四氢呋喃(THF)中。加入草酰氯(1.8ml，20mmol)和一滴DMF，搅拌反应混合物1小时，然后在减压下蒸发至干。得到的残留物溶于40ml的1，2-二氯乙烷中，一次性加入三氯化铝(0.85g，25mmol)。搅拌反应混合物1小时，通过加入2％的HCl停止反应。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物两次，干燥(MgSO₄)合并的有机层，并蒸发获得2.54g(10mmol，55.5％)胶质残留物状的7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：255(M+H)⁺。

步骤5：

7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

溶于50ml MeOH中，在室温下搅拌。将OXONE^TM(13.5g，22mmol)溶于10ml的水中并加入到搅拌的反应液中。将反应混合物搅拌8小时后，然后减压蒸发。得到的含水残留物用200ml水稀释，并用100ml的乙酸乙酯萃取三次。用MgSO₄干燥合并的萃取物，并在减压下除去溶剂得到油状物，将该油状物通过硅胶用1:1的乙酸乙酯/己烷洗脱。减压下除去溶剂，获得1.7g(5.9mmol，59％)的油状7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)⁺。类似地，用4-氟苯硫醇按步骤2的方法制备7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)⁺。

实施例1

C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺

本实施例中描述的合成方法按照方案F所示的方法进行。

方案F

步骤1

6-苯磺酰基-3,4-二氢-萘-1-腈

合并来自上述制备例1的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.0g，14mmol)、氰化三甲基甲硅烷(10.0g，100mmol)和碘化锌(0.25g)并且在氮气下搅拌15小时。然后通过加入200mL Et₂O稀释反应混合物，用冷水洗涤，干燥(MgSO₄)有机层，并且在减压下蒸发获得油状物。将所获得的油状物溶于250mL甲苯，并加入0.5g对甲苯磺酸。回流该反应混合物3小时，冷却，并且在减压下除去溶剂。粗产物在中压下通过硅胶用溶于己烷的5％EtOAc洗脱获得1.8g(6.1mmol，44％)油状的(外消旋)6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈。MS：296(M+H)⁺。

步骤2

6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-腈

将6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈(5.1g，17.2mmol)、70mL EtOH和50mL乙酸放入Parr容器中，加入1.0g10％碳载钯(Fluka Chemica Co.)。在55psi氢气压下振摇反应混合物15小时。用氮气吹扫Parr容器并且过滤反应混合物。将滤液加入到500mL水中，水性混合物用200mL EtOAc萃取两次。干燥(MgSO₄)合并的有机层并且蒸发，获得4.6g(15.5mmol，90％)油状的6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-腈。MS：298(M+H)⁺。

步骤3

C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺

将6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-腈溶于100mL无水四氢呋喃(THF)中，并且在于冰浴冷却的同时搅拌混合物。将硼烷-THF配合物(40mL)加入到冷的且搅拌的溶液中，并且在氮气室温下搅拌该反应混合物15小时。通过加入20mL20％HCl和60mL甲醇小心地使反应混合物停止反应。在减压下除去溶剂，通过滴加1M NaOH处理水性残留物直至呈碱性。残留物用100mL EtOAc萃取两次，干燥(MgSO₄)有机层并蒸发。粗产物用溶于EtOH的稀HCl酸化，并且用EtOAc重结晶获得3.1g作为盐酸盐的C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺。MS：302(M+H)⁺。

类似地，在步骤1使用合适的萘酮化合物制备下述化合物：

2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基胺，MS：302(M+H)⁺；

C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，MS：337(M+H)⁺；和

C-[7-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，MS：320(M+H)⁺。

实施例2

[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺

本实施例中描述的合成方法按照方案G所示的方法进行。

方案G

将C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺(1.1g，3.2mmol)和双碳酸二叔丁酯(DiBOC，0.8g，3.7mmol)溶于50mL干燥THF中，并且在室温(25℃)氮气下搅拌该反应混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物溶于50mL Et₂O并且过滤。在减压下蒸发滤液，获得BOC-保护的C-[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，该产物直接溶于干燥二甲基甲酰胺(20mL)并且在冰浴中冷却。用己烷洗涤氢化钠(0.17g，于油中，重量60％，大约4.3mmol)，并且将洗涤过的固体加入到反应混合物中。该反应混合物在冰浴温度下搅拌3小时，之后加入0.25mL(4.0mmol)碘代甲烷。再连续搅拌另外的3小时，之后将250mL冷的0.5％HCl水溶液加入到反应混合物。用100mL Et₂O萃取该含水混合物两次，干燥(MgSO₄)合并的有机层并且在减压下蒸发获得油状物。将获得的油状物溶于20mL THF并且加入20mL溶于Et₂O的HCl。蒸发溶剂，所获得的固体从EtOH-Et₂O重结晶获得0.3g作为盐酸盐的[6-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺。MS：351(M+H)⁺。

实施例3

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙脒

本实施例中描述的合成方法按照方案H所示的方法进行。

方案H

将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(0.4g，1.32mmol)和酰亚胺乙酯(酰亚氨基酸乙酯，0.17g，1.32mmol)溶于10mL无水乙醇中，并且在室温氩气氛下搅拌反应混合物8小时。在减压下除去溶剂获得油状物粗品，后者作为草酸盐用Et2O/EtOH重结晶。MS：343(M+H)⁺。

实施例4

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍

本实施例中描述的合成方法按照方案I所示的方法进行。

方案I

将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(1.0g，3.5mmol)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.5g，3.5mmol)和1.2mL二乙基异丙胺(7.0nnol)溶于10mL DMF。将该反应混合物加热到100℃持续3小时，然后通过加入75mL水冷却并稀释。用100mL EtOAc萃取该含水混合物两次，干燥(MgSO₄)合并的有机层。在减压下蒸发除去溶剂，所获得的油状物通过中压色谱(硅胶，MeOH/CHCl₃/NH₄OH 10:89:1)纯化获得0.4g(1.16mmol，33％)的N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-胍，MS：344(M+H)⁺。

实施例5

(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺

本实施例中描述的合成方法按照方案J所示的方法进行。

方案J

将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(100mg，0.31mmol)和2-甲基硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(76mg，0.31mmol)加入到2mL的CH₂Cl₂中，并且将反应混合物加热到轻度回流直到所有溶剂蒸发。将反应混合物加热到150℃持续30分钟，然后冷却。通过滴加NaOH水溶液使粗混合物碱化，然后通过利用短硅胶柱的制备型液相色谱(CH₂Cl₂/MeOH90:10)纯化。除去溶剂获得57mg(47％)的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺。MS：370(M+H)⁺。

实施例6

(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2- 基)-胺

本实施例中描述的合成方法按照方案K所示的方法进行。

方案K

将C-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(0.125g，0.41mmol)和5，5-二甲基-2-甲基硫烷基-六氢-嘧啶盐酸盐加入到2mL CH₂Cl₂中，并且将反应混合物加热到轻度回流直到所有溶剂蒸发。将反应混合物加热到150℃持续30分钟，然后冷却。通过滴加NaOH水溶液使粗混合物碱化，然后通过制备型液相色谱(CH₂Cl₂/MeOH 90:10)和用CH₂Cl₂/醚重结晶纯化，获得58mg(31％)的(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺。MP：140-145℃。MS：413(M+H)⁺。

实施例7

2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺

本实施例中描述的合成方法按照方案L所示的方法进行。

方案L

步骤1

(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯

在室温下搅拌无水苯(25mL)、粉状金属锌(0.505g，7.72mmol)、I₂(0.01g)和6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的溶液/混悬液10分钟。加入溴代丙酸乙酯(0.784mL，1.18g，7.07mmol)并且将反应混合物加热到回流持续2.5小时。冷却反应混合物，用300mL水稀释并且用250mL EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且在减压下蒸发，获得(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯。MS：375(M+H)⁺。

步骤2

(6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基)-乙酸甲酯

(6-苯磺酰基-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯(1.28g，3.42mmol)和对甲苯磺酸(0.50g)于250mL苯的溶液利用迪安-斯达克分水器回流2小时。冷却该反应混合物并且将其倒入500mL EtOAc中，用水、饱和NaHCO₃洗涤有机相并且干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发，获得黑色油状物，其通过在硅胶上洗脱(己烷:EtOAc 7:3)纯化，获得0.991g(2.78mmol，81.2％)白色晶体状固体。MS：357(M+H)⁺。

步骤3

(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯

在1L Parr容器中，将(6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基)-乙酸甲酯(5.63g，15.8mmol)溶于300mL EtOAc中，并且加入1.0g钯/活性碳。在50psi氢气压下振摇该反应混合物8小时，之后通过CELITETM塞过滤混合物。在减压下蒸发滤液，获得油状物，将其溶于己烷:EtOAc(3:2)并通过硅胶洗脱，获得5.22g(14.56mmol，92.2％)的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯。MS：359(M+H)⁺。

步骤4

甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯

在氩气氛下将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸甲酯(5.22g，14.56mmol)于无水Et₂O(50mL)中的溶液冷却到0℃，通过注射器滴加溶于THF的21.84mL氢化铝锂(21.84mmol)。另外加入50mL干燥THF，搅拌反应混合物1小时。通过加入500mL水小心地使反应混合物停止反应，所获得的含水混合物用250mL EtOAc萃取两次。蒸发有机层，获得的粗油通过硅胶用1:1己烷:EtOAc洗脱纯化。蒸发溶剂，获得的固体溶于50mL无水二氯甲烷。将溶液冷却到0℃，并且加入吡啶(4.0mL，49.5mmol)和甲磺酰氯(1.69mL，21.84mmol)。搅拌反应混合物3小时，在此期间使反应混合物升温到室温。将反应混合物倒入500mL饱和NaHCO₃水溶液中，并且用250mL EtOAc萃取混合物三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂，获得油状物，将其溶于苯并且共沸以除去剩余的吡啶。除去溶剂，将获得的油状物溶于二氯甲烷并且通过硅胶用1:1的己烷:EtOAc洗脱。再次除去溶剂，获得白色固体状的甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(4.44g，11.25mmol，77.3％)，MS：396(M+H)⁺。

步骤5

2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺

在室温氩气氛下搅拌甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(1.12g，2.84mmol)于干燥DMF(25mL)的溶液。加入固体碘化钾(0.25g)和叠氮化钠(0.185g，2.84mmol)，搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倒入500mL水中，用150mL EtOAc萃取该含水混合物四次。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并且在减压下蒸发，获得油状物，将其通过硅胶用己烷:EtOAc(3:2)洗脱纯化。在除去溶剂后，将获得的油状物溶于干燥THF，冷却到0℃，通过注射器将溶于THF(5.68mmol)的5.68mL氢化铝锂滴入到搅拌的反应混合物中。使该反应混合物升温到室温(约30分钟)，通过加入250mL水使其停止反应。用250mL EtOAc萃取含水溶液两次，用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并且在减压下蒸发获得油状物。将获得的油状物溶于MeOH，加入2mL溶于Et₂O的2M HCl，小心地温热溶液，然后冷却。所获得的残留物由MeOH/Et₂O重结晶，获得0.17g(0.483mmol，17％)的2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺盐酸盐。MS：316(M+H)⁺。

类似地，在步骤1分别使用7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮、5-苯基磺酰基-茚满-1-酮和6-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备下述化合物：

2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基胺，MS：316(M+H)⁺；

2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基)-乙基胺，MS：302(M+H)⁺；和

2-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙基胺，MS：334(M+H)⁺。

实施例8

N′-[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-N，N-二甲基-甲脒

本实施例中描述的合成方法按照方案M所示的方法进行。

方案M

将2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺(0.1g，0.32mmol)加入到5mL二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并且将反应混合物加热到95℃持续2小时。冷却反应混合物并且通过加入100mL水使其停止反应。用150mLEtOAc萃取含水混合物两次，用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，并且在减压下蒸发获得油状物。将粗品油状物溶于二氯甲烷并通过硅胶用1:1的己烷:EtOAc洗脱，之后在减压下除去溶剂，获得0.1g(0.26mmol，81％)的N′-[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-N，N-二甲基-甲脒。MS：386(M+H)⁺。

实施例9

2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-二甲基-胺

本实施例中描述的合成方法按照方案N所示的方法进行。

方案N

使用有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，61(11)，3849-3862(1996)描述的方法，将0.680g(2.16mmol)的2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙胺和含水甲醛(0.439mL的37％的溶液，5.40mmol)于35mL的1，2-二氯乙烷的溶液在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)₃(2.75g，12.96mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。缓慢地加入饱和NaHCO₃水溶液使反应停止，并且用250mL的EtOAc萃取含水混合物两次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发溶剂，获得油状物，将其通过硅胶用己烷/EtOAc(6:4:)洗脱，获得2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-二甲基-胺。将其作为草酸盐重结晶，0.340g(0.90mmol，41.6％)。MS：344(M+H)⁺。

实施例10

3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺

本实施例中描述的合成方法按照方案O所示的方法进行。

方案O

步骤1

3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈

在氩气氛下，甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(1.21g，3.07mmol)、氢化钾(0.799g，12.27mmol)和碘化钾(0.25g)于50mL DMF中的溶液在搅拌下加热到95℃持续24小时。冷却反应混合物并将其倒入500mL水中。用EtOAc萃取含水混合物三次，用水、饱和盐水洗涤合并的有机相，并且干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发溶剂，获得油状物，将其通过在硅胶上(己烷:EtOAc 1:1)洗脱纯化。在减压下除去溶剂获得0.950g(2.97mmol，95.1％)白色晶体固体状的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈。MS：326(M+H)⁺。

步骤2

3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺

将3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈(0.740g，2.27mmol)溶于干燥THF，并且在室温氩气氛下搅拌反应混合物。滴加BH₃THF(6mL)，搅拌反应混合物15小时。通过小心地加入10％HCl水溶液使反应混合物停止反应，之后搅拌10分钟。将反应混合物置于减压下以除去THF。获得的含水溶液用10mL EtOH稀释，加入0.5M NaOH溶液碱化，并且升温到75℃持续15分钟。冷却该溶液并且用150mL EtOAc萃取三次。用水、饱和盐水洗涤合并的有机层，并且干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发溶剂，获得油状物，通过在硅胶(MeOH:CHCl₃ 5:95)上洗脱纯化。除去溶剂获得0.190g(0.577mmol，25.4％)油状的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙胺，后者作为草酸盐用EtOH/EtOAc重结晶(0.140g，0.334mmol，总收率14.7％)。MS：330(M+H)⁺。

实施例11

3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒

本实施例中描述的合成方法按照方案P所示的方法进行。

方案P

将3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙腈(0.45g，1.4mmol)溶于15mL EtOH和10mL CHCl₃的混合物中，该溶液用氮气冲洗2分钟，然后用HCl气体冲洗15分钟，之后，反应混合物在HCl气体下静置48小时。在减压下蒸发反应混合物至干，获得的残留物溶于15mL EtOH和10mLCHCl₃的混合物中。将溶液滴入50mL冰冷却的NH₃于MeOH的溶液(饱和)。过滤溶液除去NH₄Cl，在真空下浓缩，并且溶于CH₂Cl₂、EtOAc和MeOH(1:1:1)混合物中。通过过滤将NH₄Cl从有机溶液中除去，并且在减压下除去溶剂，获得0.32g(0.94mmol，67％)油状的3-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙脒。MS：343(M+H)⁺。

实施例12

1-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-1H-咪唑

本实施例中描述的合成方法按照方案Q所示的方法进行。

方案Q

将甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酯(0.250g，0.634mmol)、咪唑(0.173g，2.54mmol)、碳酸钾(0.175g，1.27mmol)和碘化钾(0.25g)加入到50mL乙腈中，并且在氩气下回流反应混合物16小时。冷却反应混合物并倒入300mL水中，用250mL EtOAc萃取两次，用水、饱和盐水洗涤合并有机层，并且干燥(MgSO₄)。在减压下除去溶剂，获得油状物，将其通过硅胶柱用MeOH/CHCl₃(5:95)洗脱纯化。在减压下除去溶剂，获得0.180g(0.491mmol，77.5％)油状的1-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙基]-1H-咪唑。该油状产物用EtOH/HCl重结晶生成0.130g相应的盐酸盐(0.323mol，50.9％)。MS：367(M+H)⁺。

实施例13

S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺

本实施例中描述的合成方法按照方案R所示的方法进行。

方案R

步骤1

R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇

该步骤依照Salunkhe和Burkhardt在Tetrahedron Letters 38(9)：1523(1997)描述的通用方法进行。在干燥氮气氛下将1.4mL(1.4mmole)1.0M的S-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(oxazaborolidine)于甲苯和2.8mL(15.8mmole)硼烷-二乙基苯胺配合物于15mL甲苯的溶液在30℃下加热。在2小时内滴加3.5g(13.8mmole)6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮于15mL甲苯的溶液。在30-32℃下搅拌该反应混合物1小时。在20分钟内滴加甲醇(5.0mL)，接着滴入10mL 1.0N盐酸。搅拌该混合物20分钟，然后用50mL***稀释。有机相用25mL水洗涤两次，用20mL饱和氯化钠洗涤1次，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩。残留物用醚/己烷重结晶，获得R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇，3.49g(98％)，熔点：74-75℃。M+H＝256；[α]_D＝-30.8°(c＝1，CHCl₃)。在Chiracel OD(20microns)上进行手性HPLC，用溶于己烷的5％异丙醇洗脱，保留时间＝10.9min，99.9ee。

步骤2

S-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯

该步骤依照Hillier等人在Organic Letters 6(4)：573(2004)描述的通用方法进行。将3.3g(12.9mmole)R-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇、5.97g(25.7mmole)三乙基甲烷三甲酸酯和2.3mL(25.7mmole)97％三甲基膦于60mL甲苯的溶液在氮气下冷却到-55℃。经30分钟滴入纯二异丙基偶氮二甲酸酯(5.06mL，25.7mmole)。将反应混合物在-55℃下搅拌半小时，然后经过2小时温热到22℃，并且在22℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该溶液。在残留物中加入50mL 3N氢氧化钠。用200mL***萃取混合物。有机相用25mL 3N氢氧化钠洗涤两次，用25mL水洗涤1次，用25mL1N盐酸洗涤两次，用25mL饱和氯化钠洗涤1次，干燥(硫酸镁)，并且在减压下浓缩。残留物用50mL 50％***/己烷研磨。通过过滤除去沉淀的二异丙基肼二甲酸。浓缩滤液，并且将残留物置于使用230-400目硅胶的中压色谱中，用溶于己烷的10％乙酸乙酯洗脱，获得3.71g(61％)固体状产物。通过手性HPLC(Chiralpak OJ，溶于己烷的10％异丙醇，保留时间＝10.5分钟)测定该产物为90ee。通过用***/己烷重结晶获得的分析试样具有熔点85-86℃，M+H＝470，[α]_D＝+30.2°(c＝1.0，CHCl₃)，并且通过手性HPLC分析确定其为98.8ee。

步骤3

R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸

将2.6mL3N氢氧化钠加入到0.6g(1.3mmole)90ee的S-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯于10mL甲醇和2mL水的溶液中。将反应混合物在回流下加热18小时。在减压下浓缩混合物，将残留物溶于10mL冰醋酸。该溶液在回流下加热4小时，然后在减压下浓缩。残留物在20mL 0.1N盐酸和30mL乙酸乙酯之间分配。有机相用10mL水、10mL饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，获得油状的R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸，0.38g(98％)，M+H＝299。使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将该酸试样转化为甲基酯。Chiralpak OJ手性HPLC(10％异丙醇/己烷)显示90ee。

步骤4

S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

向0.38g(1.27mmole)90ee R-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸于6mL二氯甲烷的溶液中加入2滴DMF和0.22mL(2.55mmole)草酰氯。该溶液在23℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残留物溶于6mL丙酮并且在冰浴中冷却到0℃。滴加0.206g(3.18mmole)叠氮化钠于2mL水的溶液，并且在30分钟内从0℃到22℃搅拌该反应混合物。用20mL水稀释混合物，加入25mL饱和氯化钠，并且用50mL甲苯萃取混合物。干燥(硫酸镁)有机相，然后在回流下加热30分钟。在减压下浓缩溶液，并且将残留物溶于10mL四氢呋喃中。将获得的溶液滴入2.5mL 0.2M氢化锂铝于四氢呋喃的溶液中。反应混合物在23℃下搅拌30分钟，然后回流20分钟。滴加水直到不再产生气体。过滤混合物并且在减压下浓缩，残留物在20mL 6N盐酸和25mL***之间分配。在冰浴中冷却水相并利用固体氢氧化钠小球使其呈强碱性。用35mL***萃取混合物，干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。将残留物溶于10mL四氢呋喃中并加入0.12g(0.54mmole)双碳酸二叔丁酯于2mL四氢呋喃的溶液。反应混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残留物置于230-400目硅胶的低压柱，用溶于己烷的5％乙酸乙酯洗脱进行色谱处理。获得油状的S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，0.13g(27％)M+H＝384。

步骤5

S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将0.175g(1.02mmole)间-氯过苯甲酸加入到0.13g(0.34mmole)S-甲基-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯于5mL二氯甲烷的溶液中。反应混合物在23℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩溶液并且将残留物溶于25mL***中。该溶液用5mL5％氢氧化钠和15mL水洗涤2次。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩，获得白色泡沫状的S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，0.1g(71％)，M+H＝416。手性HPLC(Chiralpak AS，溶于己烷的25％异丙醇)保留时间＝16.9分钟，90ee。

步骤6

S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺三氟乙酸盐

将1.0mL三氟乙酸加入到0.1g(0.24mmole)90ee的S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯于1.0mL二氯甲烷的溶液中。在23℃下搅拌该混合物15分钟。在减压下浓缩溶液，残留物用乙酸乙酯/***重结晶，获得作为三氟乙酸盐的S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺，0.093g(90％)，熔点：146-147℃，M+H＝316，[α]_D＝+0.4°(c＝1.0，甲醇)。

实施例14

R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺

本实施例中描述的合成方法按照方案S所示的方法进行。

方案S

步骤1

三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯

将6-羟基四氢萘酮(12g，0.072mole)和三乙胺(10mL，0.072mole)溶于200ml二氯甲烷并且在冰浴中冷却。滴加三氟甲磺酸酐(20g，0.072mole)，并且搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物倒入200mL水中，分离有机层并且通过硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，获得15.5g油状的三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯。MS：295(M+H)⁺。

步骤2

6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(13.0g，0.044mole)、苯亚磺酸钠(7.25g，0.044mole)、4，5-二(二苯膦-9，9-二甲基Xanthos)(1.1g，0.004mole)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，0.004mole)、碳酸铯(5.0g)和四丁基氟化铵(5mL，溶于THF，1M)全部加入到100mL甲苯中，回流该反应混合物4小时。将反应混合物冷却到室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。利用硫酸镁干燥有机层，并且在减压下除去溶剂。获得的残留物通过中压色谱用二氯甲烷洗脱纯化，获得5.5g的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。熔点：121℃。MS：287(M+H)⁺。

步骤3

S-6-苯硫基(Benzenesulfaoyl)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇

该步骤依照Salunkhe和Burkhardt于Tetrahedron Letters 38(9)：1523(1997)描述的通用方法进行。将R-2-甲基CBS氧杂硼啶(oxaborilidine)(2.2mL，(0.002mole，1M，于甲苯中)和二乙基苯胺-硼烷配合物(4.6mL，0.026mole)于200mL甲苯的溶液加热到35℃。在2小时内滴加6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(6.5g，0.022mole)于100mL甲苯的溶液。先用20mL 10％HCl，接着用30mL甲醇使反应停止，并且搅拌反应混合物30分钟。用200mL水稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物用甲苯/MTBE重结晶，获得6g的S-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇。熔点：136℃。MS：288(M+H)⁺。手性HPLCChiralpak AD(用溶于己烷的5％ IPA洗脱，保留时间＝29.7分钟)的分析结果为99％+ee。

步骤4

R-2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2-乙氧基羰基-丙二酸二乙酯

将S-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(2.0g，6.9mmole)、三甲基膦(13.9mL，13.9mmol，1M，于THF中)和三乙基亚甲基三甲酸酯(2.9mL，13.9mmol)一起溶于75mL甲苯中，将反应混合物的温度降低到-50℃。在25分钟内滴入偶氮基二甲酸二叔丁酯(di-t-butylazidodicarboxylate)(3.2g，13.9mmol)于15mL THF的溶液，并且在-50℃下搅拌另外的30分钟。使反应混合物温热到25℃，连续搅拌3小时。在水和乙酸乙酯之间分配该反应混合物，用硫酸镁干燥有机相。在减压下除去溶剂，并且通过中压色谱用溶于己烷的25％乙酸乙酯洗脱纯化，获得1.3g的R-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯。MS：504(M+H)⁺。

步骤5

S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯

将R-2-乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯(1.3g，2.6mmol)、氯化锂(0.33g，7.8mmol)和0.2mL水加入到20mL二甲基亚砜中。回流该反应混合物2小时，然后冷却到室温。用40mL水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，在减压下除去溶剂，获得0.8g油状的S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯。MS：359(M+H)⁺。手性HPLC(chiralpak AD，用溶于己烷的20％IPA洗脱，保留时间12.2分钟)分析的结果为96％ee。

步骤6

(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸

将S-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯(0.8g，2.23mmol)和10mL 10％ NaOH加入到20mL乙醇中，回流反应混合物30分钟。用100mL水稀释反应混合物并且用10％ HCl酸化。用乙酸乙酯萃取含水混合物，有机层用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残留物用MTBE重结晶，获得0.4g的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸。MS：331(M+H)⁺。熔点：144℃。

步骤7

R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺

将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸(0.3g，1.0mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)溶于15mL丙酮中，并且在冰浴中冷却反应混合物。在搅拌下于5分钟内将氯甲酸正丁酯(0.15mL，1.1mmol)滴入到该反应混合物中。另外搅拌220分钟后，滴加溶于5mL水的叠氮化钠(0.13g，2.1mmol)。在冰浴温度下再搅拌该反应混合物20分钟。通过加入50mL水使反应停止，用70mL甲苯萃取获得的含水混合物。利用硫酸镁干燥甲苯溶液并且过滤。然后将甲苯溶液加热到回流持续30分钟，冷却到室温，并且在减压下除去溶剂。将获得的残留物溶于10mL THF和30mL***混合物中，并且在冰浴中冷却。滴加氢化锂铝(3mL，1M，于醚中)，并且在冰浴温度下搅拌该混悬液3小时。用3mL 10％ NaOH使反应停止，加入硫酸钠干燥剂。通过过滤回收有机溶液并且在减压下除去溶剂，在30分钟后获得过滤后的混合物。蒸发有机溶液，获得油状的R-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲胺。MS：316(M+H)⁺。

实施例15

R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-基甲基]-甲基-胺

本实施例中描述的合成方法按照方案T所示的方法进行。

方案T

步骤1

6-碘代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

2.5克(12.3mmole)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙酰胺于20mL的20％硫酸的混合物在90°下加热45分钟。使该溶液冷却到室温，期间6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮硫酸盐(没有显示)作为固体块状物沉淀。将20mL水和20mL冰醋酸加入到该固体。获得的溶液在冰浴中搅拌，并且在0.5小时内滴加1.72g(25mmoles)亚硝酸钠于15mL水的溶液。将反应混合物缓慢地倒入搅拌良好的8g(48mmoles)碘化钾于80mL水的溶液中。用200mL***萃取该混合物，有机相先用水洗涤，然后用饱和的亚硫酸氢钠洗涤，最后用饱和氯化钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并在减压下浓缩。通过使用230-400目硅胶的低压硅胶色谱以溶于己烷的5％乙酸乙酯为洗脱剂对残留物进行处理。获得白色固体状的6-碘代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，3.12g(94％)，熔点：77-78°。

步骤2

S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇

将R-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(MCBSOB，3.7mL(3.7mmoles)1.0M，于甲苯中)和硼烷-二乙基苯胺配合物(BDEA，7.5mL，42mmoles)于40mL甲苯的溶液加热到30°。在2.5小时内滴加6-碘代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10g，36.8mmoles)于40mL甲苯的溶液。反应混合物在30°下另外搅拌0.5小时。在该溶液中加入(在室温下)20mL甲醇。0.25小时后，缓慢地加入50mL 1N盐酸。搅拌该混合物20分钟，然后用200mL***萃取。有机相用1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并在减压下浓缩。向获得的油状残留物中加入100mL热己烷。当结晶完成后，收集白色固体并干燥，获得S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇，9.62g(95％)。熔点：102-103°，M^+.＝274，[α]_D＝+12.2°(c＝1，氯仿)。

步骤3

R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯

在S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(9.5g，34.7mmoles)和三乙基甲烷三甲酸酯(TEMTC，16g，69.3mmoles)于150mL甲苯的溶液中加入70mL溶于甲苯的1.0M三甲基膦。在氮气下搅拌该溶液并且冷却到-50°。在0.5小时内滴入纯二异丙基偶氮二甲酸酯(DIADC，14mL，69.3mmoles)。在减压下浓缩该溶液。向残留物中加入100mL水和100mL 3N氢氧化钠。用***萃取混合物，有机相依次用3N氢氧化钠、水、1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤。在干燥(硫酸镁)后，在减压下浓缩溶液。向残留物中加入25mL***。10分钟后，通过过滤除去二异丙基-1，2-肼二甲酸酯晶体沉淀。在减压下浓缩滤液，以溶于己烷的7％乙酸乙酯为洗脱剂使用230-400目硅胶的低压硅胶色谱对残留物进行处理。获得白色晶体固体状的R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯(由己烷)，14.84g(88％)，熔点86-87°，[α]_D＝-20.3°(c＝1，氯仿)，M^+.＝488。

步骤4

S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸

向R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙二酸二乙酯(14g，28.7mmoles)于25mL甲醇的溶液中加入60mL水和60mL 3N氢氧化钠。在回流下加热反应混合物20小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入200mL冰醋酸。在回流下加热溶液3小时，然后在减压下浓缩。残留物在60mL水和300mL***之间分配。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。残留物用***/己烷重结晶，获得S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸，7.6g(84％)，熔点90-91°，M^+.＝316，[α]_D＝+20°(c＝1，氯仿)。

步骤5

R-C-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐

向S-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基乙酸(28.4g，90mmoles)于350mL二氯甲烷的溶液中加入5滴DMF和12mL(0.135mole)草酰氯。在23°下搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶于250mL丙酮，并且将溶液冷却到0°。在0.5小时内滴加亚硝酸钠(12g，0.18mole)于80mL水的溶液。用400mL水和200mL饱和氯化钠稀释反应混合物。用500mL甲苯萃取反应混合物，干燥(硫酸镁)有机相，在回流下加热0.5小时。在减压下浓缩溶液。将残留物溶于150mL二噁烷，并且在40分钟内将其滴入250mL浓盐酸的沸腾溶液。滗析溶液分离少量的焦油，滗出的热液体在减压下浓缩。残留物由乙醇/***重结晶，获得作为盐酸盐的R-C-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，23.3g(80％)，熔点：276-277°，M⁺＝287，[α]_D＝-2.8°(c＝1，甲醇)。

步骤6

R-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

在搅拌下向R-C-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐(15g，46.4mmoles)和8mL三乙胺于250mL THF的混合物中滴加双碳酸二叔丁酯(10.9g，49.9mmoles)于50mL THF的溶液。在23℃下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。残留物在300mL***和150mL水之间分配。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。残留物由***/己烷重结晶，获得R-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，12.91g(72％)，熔点121-122°，M⁺＝387，[α]_D＝+24°(c＝1，氯仿)。

步骤7

R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

该步骤依照Itoh和Mase于Organic Letters 6(24)：4587(2004)描述的通用方法进行。在15mL二噁烷中混合R-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.29mmoles)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(0.059g，0.064mmoles)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(0.074g，0.128mmoles)、二异丙基乙基胺(0.333g，2.58mmoles)和3-甲氧基-苯硫酚(0.2g，1.42mmoles)。该反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后用50mL***稀释并过滤。用10mL水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩。以溶于己烷的10％乙酸乙酯为洗脱剂通过使用230-400目硅胶的低压柱色谱对残留物进行处理。洗脱后的产物由己烷重结晶，获得R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，0.46g(89％)，熔点73-74℃，M⁺＝399，[α]_D＝+26.6°(c＝1，氯仿)。

步骤8

R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

向R-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.5mmole)于10mL二氯甲烷的溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.3g，1.34mmole，77％固体)。在23°下搅拌该反应混合物0.5小时。在减压下浓缩溶液，残留物在50mL乙酸乙酯和30mL 5％氢氧化钠之间分配。用饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩，获得R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，0.21g(97％)，M⁺Na＝454。

步骤9

R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.46mmole)于3mL DMF的溶液中加入0.025g(1mmole)100％氢化钠。向该混合物中加入碘代甲烷(0.1mL，1.6mmole)。在23°℃下搅拌反应混合物2小时，然后用25mL水稀释，并且用40mL乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩。以溶于己烷的20％乙酸乙酯为洗脱剂通过使用230-400目硅胶的低压柱色谱对残留物进行处理。获得泡沫状的R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，0.15g(73％)，M^+.＝445，[α]_D＝+16.4°(c＝1，甲醇)。

步骤10

R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺

在减压下浓缩R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.27mmole)于2mL TFA的热溶液。向获得的残留物中加入溶于***的0.5mL甲醇和1.0mL 1N盐酸。将混合物加热到沸腾持续30秒，然后在减压下浓缩。通过用甲醇/乙酸乙酯/***重结晶获得R-[6-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-基甲基]-甲基-胺盐酸盐，0.08g(78％)，熔点194-195°，M⁺H＝346，[α]_D＝-3.4°(c＝1，甲醇)。

类似地，利用实施例15的步骤制备下述化合物：

R-C-[6-(-3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐:熔点188-189℃，M⁺H＝332，[α]_D＝-6.0°(c＝1，甲醇)；

R-C-[6-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐；熔点265-266℃，M⁺H＝380；

R-C-[6-(1H-吡唑-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；熔点181-182℃，M⁺H＝292；

R-C-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺草酸盐：熔点196-197℃，M⁺H＝306；

R-C-[6-(3H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M⁺H＝341；

R-C-[6-(5-氟-3H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M⁺H＝359；

R-C-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M⁺H＝291；

R-甲基-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-胺盐酸盐，M⁺H＝305；

R-C-[6-(6-氟-3H-苯并咪唑-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺草酸盐，M⁺H＝360；

R-C-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，熔点248-249℃，M⁺H＝320，[α]_D＝+25.2°(c＝1，甲醇)；

R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲基-胺盐酸盐，M⁺H＝334，[α]_D＝+18.5°(c＝1，甲醇)；

R-C-(6-苯磺酰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺盐酸盐，M⁺H＝320，[α]_D＝+11.2°(c＝0.5，甲醇)；

[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺草酸盐，M⁺H＝334；和

乙基-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-胺草酸盐，M⁺H＝348。

实施例16

R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈

本实施例中描述的合成方法按照方案U所示的方法进行。

方案U

步骤1

R-[6-(3-氰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

该步骤使用的3-氰基苯亚磺酸钠依照下述步骤制备：将亚硫酸钠(3.2g，25.2mmoles)于10mL水的溶液加热到80℃，并向其中滴加3-氰基苯磺酰氯(2.55g，12.6mmoles)于7mL THF的溶液和碳酸氢钠(2.1g，25.2mmoles)溶液。用***萃取该混合物并且在减压下浓缩水相，加热，通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器过滤。在减压下浓缩滤液，获得1.92g(81％)3-氰基苯亚磺酸钠，熔点216-218℃。

依照Cacchi等人于J.Organic Chemistry：69(17)：5608-5614(2004)描述的通用方法，R-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，1.0mmole)、3-氰基苯亚磺酸钠(0.246g，1.3mmole)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(0.05g，0.054mmole)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.062g，0.108mmole)、碳酸铯(0.53g，1.5mmole)和四-正丁基氯化铵(0.362g，1.3mmole)于10mL甲苯的混合物在95°℃下加热4小时。用80mL乙酸乙酯稀释反应混合物并且用饱和氯化钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。以溶于己烷的25％乙酸乙酯为洗脱剂通过用230-400目硅胶的低压柱色谱对残留物进行处理。获得泡沫状的R-[6-(3-氰基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，0.2g(47％)，M^+.＝426，[α]_D＝+5°(c＝1，甲醇)。

步骤2

R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈

依照实施例15步骤9和10的方法，制备草酸盐形式的R-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基)-苄腈，熔点212-213℃，M⁺H＝327，[α]_D＝+5.8°(c＝1，DMSO)；

实施例17

R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案V所示的方法进行。

方案V

步骤1

6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

该步骤依照Eaton等人在Organic Chemistry 38(23)：4071-4073(1973)描述的通用方法进行。在65℃下加热伊顿试剂(Eaton’s reagent)，该试剂由32g五氧化二磷和192mL甲磺酸制备。加入4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸(12.85g，64.19mmoles，依照Repke等人在US5538988中描述制备)于30mL甲磺酸的溶液并且在65℃下加热反应混合物35分钟。将混合物倒在1L碎冰上，用500mL 2份***与1份乙酸乙酯的混合物萃取产物。用饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)。在减压下浓缩溶液。通过由己烷重结晶分离6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，9.55g(82％)，熔点57-58℃。

步骤2

8-氟-6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将6，8-二氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.0g，5.5moles)和苯硫酚钾(0.81g，5.5mmole)于4mL DMSO的混合物在50℃下加热0.5小时。用30mL 0.1N盐酸稀释混合物，然后用50mL***萃取。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得8-氟-6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，0.871g(58％)，熔点112-113℃，M⁺H＝273。

步骤3

R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

通过下述步骤获得R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：依照上述实施例15步骤2-6制备(8-氟-6-苯硫基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(没有显示)，然后利用实施例15步骤8的方法将硫烷基化合物氧化为磺酰基产物。M⁺H＝420。

步骤4

R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺

在减压下浓缩R-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.24mmole)于2mL TFA的热溶液。将残留物溶于5mL吡啶，加入0.5mL乙酸酐。在23℃下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩溶液，残留物在25mL氯仿和5mL水之间分配。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩，获得均匀泡沫状的R-N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺，0.06g(69％)，M⁺H＝362。

类似地制备R-N-[6-(1H-吲哚-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-乙酰胺，M⁺H＝383。

实施例18

R-2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-3，5-二氢-咪唑-4- 酮

本实施例中描述的合成方法按照方案W所示的方法进行。

方案W

R-C-[6-氟-苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺(0.28g，0.877mmole)、2-甲硫基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(0.25g，0.96mmole，依照Chen等人于WO9736859描述的方法制备)和氢氧化钠(0.038g，0.96mmole)于6mL乙醇的混合物在回流下加热22小时。在减压下将该溶液浓缩至1/3体积，用25mL乙酸乙酯稀释，并且用10mL 5％碳酸钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。以其中包含0.25％氢氧化铵的氯仿中的浓度梯度2-15％的甲醇为洗脱剂通过使用230-400目硅胶的柱色谱对残留物进行处理。获得白色固体状的R-2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-3，5-二氢-咪唑-4-酮，0.205g(58％)，M⁺H＝402。

实施例19

C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺

本实施例中描述的合成方法按照方案X所示的方法进行。

方案X

步骤1

R-硫代乙酸S-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯

R-(6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.2mmoles)、硫代乙酸钾(0.713g，6.24mmoles)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.301g，0.52mmole)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(0.275g，0.3mmoles)和二异丙基乙基胺(1.34g，10.4mmoles)于50mL二噁烷的混合物在23℃下搅拌18小时。用100mL***稀释混合物并且过滤。用0.1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤滤液。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。以己烷中浓度梯度10-15％的乙酸乙酯为洗脱剂通过用230-400目硅胶的低压柱色谱对残留物进行处理。获得白色固体状的R-硫代乙酸S-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯，0.9g(52％)，熔点68-69°，M⁺H＝336，[α]_D＝+32.5°(c＝1，氯仿)。

步骤2

R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

向R-硫代乙酸S-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]酯(0.84g，2.5mmoles)于10mL甲醇的溶液中加入1.0mL(4mmole)4M氢氧化钠。立即在减压下浓缩该溶液，残留物在10mL1.0M盐酸和50mL***之间分配。用水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并且在减压下浓缩，获得晶体固体状的R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，0.7g(95％)，熔点98-99°，M^+.＝293，[α]_D＝+27.6°(c＝1，氯仿)。

步骤3

(R)4-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫烷基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

该步骤使用的6-氟-4-碘代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯依照Weber等人于WO 9400124描述的方法由5-氟-3-碘代-苯-1，2-二胺制备。简单地说，将5-氟-3-碘代-苯-1，2-二胺(1.3g，5.16mmoles)和1.5mL 96％甲酸的混合物在100°下搅拌3小时，然后冷却，加入35mL 5％氢氧化钠。在冰浴中冷却该混合物，收集获得的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，获得1.16g(86％)6-氟-4-碘代-1H-苯并咪唑，熔点210-211℃。1.0g(3.8mmoles)所述的苯并咪唑、双碳酸二叔丁酯(0.92g，4.2mmole)和5mg二甲基氨基吡啶于15mL二噁烷的混合物在80℃下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。通过以溶于己烷的30％乙酸乙酯为洗脱剂的230-400目硅胶柱色谱处理对残留物进行纯化，获得结晶固体状的6-氟-4-碘代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，1.38g(100％)，熔点73-74℃。

6-氟-4-碘代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.33g，0.92mmole)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(0.047g，0.05mmole)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.058g，0.1mmole)、二异丙基乙基胺(0.32mL(1.84mmole)和R-(6-巯基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.02mmole)于6mL二噁烷的混合物在50℃下搅拌1.5小时。用30mL***稀释该混合物并且用2.5％盐酸、水和0.75M碳酸钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并且在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱处理：首先以溶于己烷的5-40％乙酸乙酯为洗脱剂通过230-400目的硅胶，然后以溶于己烷的50％乙酸乙酯为洗脱剂通过ActivityI(中性氧化铝)。获得油状的(R)-4-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫烷基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，0.32g(66％)。NMR(CDCl₃)ppm δ：8.39(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝8.7Hz)，7.29(m，3H)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝10Hz)，4.67(m，1H)，3.44(m，1H)，3.32(m，1H)，3.0(m，1H)，2.76(m，2H)，1.81(m，4H)，1.70(s，9H)，1.60(s，9H)。

步骤4

(R)-C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺

采用实施例15步骤8的方法，用间-氯过苯甲酸处理(R)-4-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硫烷基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。获得的4-[5-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-磺酰基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯依照实施例15步骤10的方法脱保护，获得C-[6-(6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺，M+H＝360。

实施例20

(R)-N-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N′-氰基-胍

通过依照J.Med.Chem.47，12，3201(2004)报道的方法用二苯基氰基亚氨酸酯处理C-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺制备(R)-N-[6-(2-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N′-氰基-胍。

实施例21

(R)-1-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-3-甲基-脲

通过依照Najer等人于Bull.Soc.Chim.Fr.；1069-1071(1957)报道的方法用异氰酸甲酯处理C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺制备(R)-1-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-3-甲基-脲。

实施例22

N-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-胍

本实施例中描述的合成方法按照方案Y所示的方法进行。

方案Y

将溶于30mL DMF的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸(0.30g，0.80mmole)和羰基二咪唑(0.13g，0.90mmole)在室温下搅拌3小时。加入硫酸胍(90mg)，然后加入0.1ml二异丙基乙基胺，并且搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，通过过滤收集形成的白色晶体，用水洗涤，真空下干燥，获得190mg的N-[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-胍，M+H＝372。

类似地，由[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酸制备(R)-N-{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙酰基}-胍，M+H＝390。

实施例23

N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲基氨基-乙酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案Z所示的方法进行。

方案Z

步骤1

({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄基酯

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.2g，0.56mmole)、(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(0.15g，0.67mmole)、1-羟基苯并***(0.11g，0.84mmole)、0.16g的N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(0.16g，0.84mmole)和三乙胺(0.50ml，3.36mmole)溶于30mL二氯甲烷并且在室温下搅拌24小时。用0.2ml水使反应停止，然后用硅胶吸收全部混合物，并且用乙酸乙酯洗脱进行中压色谱处理，获得0.15g油状的({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄基酯。

步骤2

在室温搅拌下将0.1g的10％在碳上的钯加入到({[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(0.15g)于20ml甲醇和2ml甲酸的溶液中。搅拌3小时后，通过硅藻土过滤混合物，并且浓缩澄清的滤液至干。残留物用乙酸乙酯和***重结晶，获得0.090g的N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-甲基氨基-乙酰胺甲酸酯：M+H＝391。

实施例24

2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-N-甲基-乙酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案AA所示的方法进行。

方案AA

步骤1

{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmole)和三乙胺(0.2ml，1.55mmole)于25ml二氯甲烷中一起搅拌3分钟，然后在冰浴中冷却溶液。加入二羟乙酸乙酯(0.32ml，1.55mmole)于甲苯的50％溶液，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3.08mmle)。搅拌反应4小时，然后通过加入2％的碳酸钠溶液使反应停止。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下气提至油，获得{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯。所述盐酸盐用***-甲醇结晶。获得：0.42g，M+H＝406。

步骤2

将{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-乙酸乙酯(0.42g)溶于20ml溶于甲醇的1摩尔甲胺中。该溶液在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩至油状物，将油状物溶于乙醇，并且加入溶于***的1NHCl以使2-{[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基}-N-甲基-乙酰胺作为盐酸盐沉淀。获得：0.045g，M+H＝391。

实施例25

(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲

本实施例中描述的合成方法按照方案BB所示的方法进行。

方案BB

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmole)和氰酸钾(0.137g，1.69mmol)加入到搅拌的30mL水中，并且将混合物加热到60℃持续5分钟。然后将反应混合物冷却到室温，通过过滤收集获得的白色沉淀，用冷水洗涤，在真空下干燥，获得0.408g的(R)-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲，M+H＝363。

实施例26

(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲磺酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案CC所示的方法进行。

方案CC

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.5g，1.41mmole)溶于20mL二氯甲烷和0.5mL吡啶中，并且在冰浴中冷却该混合物。滴入甲磺酰氯(0.16g，1.41mmol)，在冰浴温度下搅拌反应混合物5分钟，然后使其温热到室温。通过加水使反应混合物停止反应，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)、过滤并在减压下浓缩。残留物用***重结晶，获得0.39g的(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲磺酰胺，M+H＝398。

实施例27

N-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-乙酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案DD所示的方法进行。

方案DD

步骤1

乙酸{[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲酯

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.12g，0.338mmole)、1-羟基苯并***(0.07g，0.507mmol)、乙基碳二亚胺(0.10g，0.507mmol)、三乙胺(0.3mL，2.0mmol)和乙酸2-氧代-丙基酯(0.05g，0.40mmol)溶于10mL二氯甲烷中。在室温下搅拌反应混合物24小时。用水使反应停止，全部混合物吸收于硅胶并且以乙酸乙酯/己烷(3:1)为洗脱剂进行中压色谱处理，获得0.1g的乙酸{[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲酯。

步骤2

将乙酸{[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酰基}-甲酯(0.1g)溶于10mL甲醇，并且加入2mL 2M的NaOH水溶液。在搅拌下将反应混合物加热到60℃持续20分钟，然后冷却并且在减压下浓缩。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥(MgSO₄)，并且在减压下浓缩。用甲基叔丁基醚/己烷(1:1)重结晶油性残留物，获得80mg的N-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-乙酰胺，MS(M+H)＝378。

实施例28

N-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案EE所示的方法进行。

方案EE

将[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-甲基-胺盐酸盐(0.4g，1.13mmol)溶于10mL二氯甲烷和2.0mL吡啶中，在冰浴中冷却混合物。滴入甲磺酰氯(0.2mL)，并且在冰浴温度下搅拌反应混合物10分钟，然后温热至室温。通过加水使反应停止，并且用二氯甲烷萃取。有机层用1％HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在减压下浓缩。残留物在中压下通过硅胶用1:1:EtOAc/己烷洗脱，获得310mg的N-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺，M+H＝412。

实施例29

(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基磺酰胺

本实施例中描述的合成方法按照方案FF所示的方法进行。

方案FF

将C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺盐酸盐(0.25g，0.7mmole)、硫酰胺(70mg)和水(10mL)加入到30mL二噁烷中。回流该反应混合物24小时，然后冷却并且在减压下浓缩。用EtOAc重结晶残留物，获得280mg的(R)-N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基磺酰胺，MS M+H＝399。

实施例30

1-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇

本实施例中描述的合成方法按照方案GG所示的方法进行。

方案GG

步骤1

1-((R)-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇

在氮气氛和冰浴温度下，向搅拌的C-((R)-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲胺(0.79g，2.75mmol)于异丙醇(6mL)的溶液中滴入表溴醇((0.38g，2.8mmol)。撤除冰浴，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。加入三乙胺((0.39mL，2.8mmol)，反应混合物先在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，在减压下浓缩，残留物吸收于EtOAc。用水和0.5M碳酸钠水溶液洗涤EtOAc溶液，通过MgSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过HPLC(己烷/EtOAc1:1-50％己烷/27％EtOA/15％MeOH/8％浓NH₄OH)对残留物进行色谱处理，获得0.5g(53％)的1-((R)-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇，MSM+H＝344。

步骤2

1-[(R)-6-(3-氟-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇

在氩气氛下，在5mL二噁烷中混合1-((R)-6-碘代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇(0.172g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g，0.025mmoles)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.029g，0.05mmol)、二异丙基乙胺(1mmol)和3-氟-苯硫酚(0.13g，1.0mmoles)。将反应混合物在60°下搅拌45分钟，然后冷却并且用EtOAc稀释。有机层用1.5M碳酸钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(己烷/EtOAc1:1-50％己烷/27％EtOA/15％MeOH/8％浓NH₄OH)对残留物进行色谱处理，获得0.08g(47％)的1-[(R)-6-(3-氟-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇，MS M+H＝344。

步骤3

向1-[(R)-6-(3-氟-苯硫基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇(0.08g，0.23mmol)于MeOH(4mL)的溶液中加入OXONE^TM(0.307g，0.5mmol)于2.5mL水的溶液。在室温下搅拌该反应混合物36小时。用EtOAc吸收混合物，有机层用1.5M碳酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型TLC(己烷/EtOAc/MeOH5:4:1)纯化残留物，获得0.06g的1-[(R)-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇，MS M+H＝376。

实施例30

制剂

如下表中所示，配制通过不同途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。

口服施用的组合物

成分％wt./wt.

活性成分 20.0％

乳糖 79.5％

硬脂酸镁 0.5％

将各成分混合，分配到每个含约100mg的胶囊中；每个胶囊提供约一天的总剂量。

口服施用的组合物

成分％wt./wt.

活性成分 20.0％

硬脂酸镁 0.5％

交联羧甲基纤维素钠 2.0％

(Crosscarmellose sodium)

乳糖 76.5％

PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％

将各成分混合并用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的压片机制成片剂(含约20mg的活性化合物)。

口服施用的组合物

成分量

活性化合物 1.0g

富马酸 0.5g

氯化钠 2.0g

对羟基苯甲酸甲酯 0.15g

对羟基苯甲酸丙酯 0.05g

粒状糖 25.5g

山梨醇(70％的溶液) 12.85g

Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g

矫味剂 0.035ml

着色剂 0.5mg

蒸馏水加至100ml

将各成分混合形成口服施用的混悬剂。

胃肠外制剂

成分％wt./wt.

活性成分 0.25g

氯化钠足量到等渗

注射用水 100ml

将活性成分溶于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液成为等渗溶液。将溶液用剩余的注射用水补足重量，通过0.2微米的膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分％wt./wt.

活性成分 1.0％

聚乙二醇1000 74.5％

聚乙二醇4000 24.5％

将各成分熔融在一起并在蒸汽浴下混合，并倒入含2.5g总重量的模具中。

局部制剂

成分克

活性化合物 0.2-2

Span60 2

吐温60 2

矿物油 5

凡士林 10

对羟基苯甲酸甲酯 0.15

对羟基苯甲酸丙酯 0.05

BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01

水足量到100

将除水以外的所有成分在搅拌下混合并加热到约60℃。然后在剧烈搅拌下，在约60℃时加入足量水使各成分乳化，然后加入水使足量到约100g。

鼻腔喷雾剂制剂

将几种含约0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液制成鼻腔喷雾剂制剂。制剂任选含非活性成分，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。鼻腔喷雾剂制剂每次喷雾动作一般可经过鼻腔喷雾计量泵递送约50-100微升的制剂。一般的给药方案是每4-12小时喷2-4次。

实施例31

本实施例阐明了式I化合物在体外的放射性配体结合研究。

本发明化合物在体外的结合活性的测定如下。5-HT₆配体亲和性的一式双份测定是通过竞争性结合来源于稳定表达重组人5-HT₆受体的HEK293细胞的细胞膜中的[³H]LSD来进行的。5-HT_2A配体亲和性的一式双份测定是通过竞争性结合来源于稳定表达重组人5-HT_2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[³H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶酚(piperidinol))乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)来进行的。通过Monsma等(Molecular Pharmacology，Vol.43，pp320-327(1993))描述的方法从HEK293细胞系制备膜，并如Bonhaus等(Br J Pharmacol.Jun；115(4)；622-8(1995))所述，由CHO-K1细胞系制备膜。为评估在5-HT₆受体上的亲和性，所有的测定都在37℃下、于pH7.4的分析缓冲液中以250微升的反应体积进行，该分析缓冲液含50mM Tris-HCl、10mM MgSO₄、0.5mMEDTA、1mM抗坏血酸。为评估在5-HT_2A受体上的亲和性，所有的测定都在32℃下、于pH7.4的分析缓冲液中以250微升的反应体积进行，该缓冲液含50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl₂。含[³H]LSD或[³H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的分析管在振荡的水浴中在37℃保温75分钟(对5-HT₆)或在32℃保温60分钟(对5-HT_2A)，用Packard 96孔细胞采集器过滤到Packard GF-B板(用0.3％的PEI预先浸泡)并用冰冷的50mMTris-HCl洗涤三次。结合的[³H]LSD或[³H]酮色林用Packard TopCount进行测定，表示为每分钟的放射活性计数。

[³H]LSD或[³H]酮色林从结合位点的置换通过拟合浓度-结合数据为4-参数对数方程来定量：

其中，Hill是Hill斜率，[配体]是竞争放射配体的浓度，IC₅₀是放射配体产生放射配体半最大特定结合的浓度。特定的结合窗(binding window)是Bmax和基值参数之间的差值。

用该实施例的方法检测式I化合物并发现其是5-HT₆选择性拮抗剂、5-HT_2A选择性拮抗剂或两者。例如，化合物C-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺对5-HT₆的pKi为大约10.0。另外，对5-HT2A的pKi数据举例如下：

表2：

Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A
Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A	Cpd.#	pKi5-HT2A	1	8.8	11	7.3	19	6.8	27	6.8
2	7.6	12	9.0	20	6.8	28	6.8	1	8.8	11	7.3	19	6.8	27	6.8
2	7.6	12	9.0	20	6.8	28	6.8	3	8.0	13	6.3	21	8.6	29	8.4
4	6.2	14	7.7	22	6.3	30	6.8	3	8.0	13	6.3	21	8.6	29	8.4
4	6.2	14	7.7	22	6.3	30	6.8	5	6.3	15	7.2	23	6.3	31	6.9
6	6.3	16	7.9	24	7.4	32	7.6	5	6.3	15	7.2	23	6.3	31	6.9
6	6.3	16	7.9	24	7.4	32	7.6	8	7.3	17	7.1	25	8.1	34	6.9
10	7.7	18	8.6	26	8.4	35	8.9	8	7.3	17	7.1	25	8.1	34	6.9

实施例29

认知促进

本发明化合物的认知促进特性可以用动物的认知实验模型：目标认识任务模型进行。采用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。化合物是当天制备的，并将化合物溶于生理盐水中，测试三个剂量。施用总是在T1之前60分钟皮下注射施用(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射东莨菪碱氢溴酸盐。两个相同的测试组用24只大鼠进行，这种实验做两次。剂量的试验顺序是随机确定的。实验按双盲方案进行。所有的大鼠用每一剂量条件处理一次。目标认知测试按Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiologicalstudies of memory in rats.1：Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59描述的方法进行。

尽管已经参照其具体实施方案对本发明作了描述，但是应该理解的是，在不脱离本发明精神和范围的前提下本领域技术人员可以作各种修改并且可以作等量代换。另外，为适应具体情况、材料、物质组成、方法、方法的一个步骤或多个步骤可以作许多修改，进而适应本发明的客观精神和范围。所有的此类修改都规定在附属的权利要求范围内。

Claims

1.式I化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²为氢或烷基；且

条件是，当m为0、n为1，R²为氢且R³为甲基或-NH₂时，Ar不是3-氟苯基。

2.式II化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²为氢或烷基；且

p为0或1；

R⁵为氢或烷基；且

R⁶为氢、烷基、胍基、羟基烷基或烷氧基烷基；

条件是：

当m为0且R⁴为-NH₂或胍基时，Ar不是苯基或3-氟-苯基；

当m为1，R¹为处于1，2，3，4-四氢化萘环体系8-位的氟，且R⁴为甲基时，Ar不是苯基，

当m为0且R⁴为甲基时，Ar不是3-氟苯基或吲哚-3-基；和

3.式III化合物或其药物盐，

其中：

m为0-3；

n为1-3；

q为0-3；

当q为0或1时A为-CH₂-，且当q为2或3时A为-CH₂-或-SO₂-；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

4.权利要求1的化合物，其中m为0。

5.权利要求1的化合物，其中n为1。

6.权利要求1的化合物，其中m为0或1，且R¹为卤素。

7.权利要求1的化合物，其中m为0或1，R¹为卤素，且R¹位于1，2，3，4-四氢化萘环体系的5-或8-位。

8.权利要求1的化合物，其中m为0或1，R¹为卤素，且n为1。

9.权利要求1的化合物，其中m为0或1，R¹为卤素，n为1，且Ar为任选取代的苯基。

10.权利要求1的化合物，其中m为0或1，R¹为卤素，n为1，且Ar为任选用卤素取代的苯基。

11.权利要求3的化合物，其中A为-CH₂-且q为1。

12.权利要求3的化合物，其中A为-SO₂-且q为2。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IVa或IVb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

R⁷彼此独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)_r-R^a、-C(＝O)-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-N(R^d)-C(＝O)-R^e或-C(＝O)-R^e，其中r为0-2，R^a、R^b、R^c和R^d彼此独立地为氢或烷基，R^e为氢、烷基、烷氧基或羟基；且

m、n、R¹、R²和R³如权利要求1所述。

14.权利要求2的化合物，其中所述的化合物为式Va或Vb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

m、n、R¹、R²和R⁴如权利要求2所述。

15.权利要求3的化合物，其中所述化合物为式Va或Vb或其药物盐，

其中：

s为0-4；

m、n、A、R¹和R⁵如权利要求1所述。

16.式VII化合物或其药物盐：

其中：

n为1-3；

Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁸为氢或烷基；和

R¹⁰和R¹¹中的一个为氟或羟基，而另一个为氢。

17.选自下述的化合物：

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺；

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-异丁酰胺；

N-(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-丙酰胺；

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-乙酰胺；

C-[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

5-氨基甲基-2-(3-氟-苯磺酰基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-醇；

N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-2-羟基-乙酰胺；

[5-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

C-[6-(噻唑-5-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

C-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲胺；

(6-苯磺酰基-8-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-脲；

[6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-脲；

N-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-2-羟基-乙酰胺；

1-[6-(1H-吡咯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇；和

18.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-17中任意一项的化合物和药物可接受的载体。

19.用作治疗活性物质的根据权利要求1-17中任意一项的化合物。

20.根据权利要求1-17中任意一项的化合物用于制备治疗与5-HT6受体调节剂、5-HT2A受体调节剂或二者有关的疾病的药物的用途。

21.根据权利要求20的用于治疗选自下述的中枢神经***疾病状态的用途：精神病、精神***症、狂躁型抑郁、神经障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿病。

22.根据权利要求20的用于治疗和/或预防胃肠道障碍的用途。

23.如上文所述的发明。