ES2254425T3 - Sistema de administracion transdermica para la administracion de lerisetron. - Google Patents

Abstract

Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de principio activo adhesivo de contacto basado en aditivo(s) de contacto de silicona, conteniendo Lerisetron, unido a dicha capa superior y a una capa protectora amovible.

Description

Sistema de administración transdérmica para la administración de Lerisetron.

La presente invención se refiere a preparados farmacéuticos para la administración del principio activo Lerisetron a la piel. También se refiere a la utilización de dichos preparados para la aplicación transdérmica de este principio activo a los pacientes para la prevención y terapia de nauseas y vómitos.

El principio activo Lerisetron pertenece a la clase de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. Sirve para el tratamiento en general de nauseas y vómitos. Este principio activo puede utilizarse en especial para reducir o eliminar las nauseas o los vómitos provocados por la radioterapia o la quimioterapia.

En la patente US 5,256,665 se describe un procedimiento para la fabricación de derivados de 2-piperazinilbenzimidazol, y otros, del principio activo Lerisetron.

En la administración oral de este principio activo, especialmente durante una quimioterapia o una radioterapia, pueden surgir problemas como por ejemplo, intolerancia gastrointestinal, absorción entérica baja y metabolismo rápido "First-Pass" en el hígado. Este último efecto en particular puede hacer necesaria una mayor frecuencia de aplicación.

La administración transdérmica del correspondiente principio activo, por ejemplo mediante la utilización de sistemas de administración transdérmica (SAT), permite evitar el paso por el tracto gastrointestinal y, consecuentemente, también el efecto "First-Pass". Se trata de formas de presentación que se aplican sobre la piel y transfieren a esta el principio activo que contienen. En general, los SAT pueden aumentar el valor terapéutico de un preparado de uso médico al asegurar una transferencia constante del medicamento al torrente sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado.

Este tipo de SAT presentan de típicamente una estructura formada por una capa soporte impermeable al medicamento, una capa reservorio que contiene medicamento, según los casos una membrana de control, así como una capa adhesiva de contacto para la fijación a la piel, pudiendo ser esta última la misma capa reservorio que contiene el medicamento. La capa que contiene el medicamento puede contener además otros ingredientes, p. ej., plastificantes, aglutinantes, solubilizadores, estabilizantes, cargas, sustancias soporte y acelerantes de permeación. Las sustancias farmacéuticas inocuas que entran en consideración al seleccionar dichos ingredientes son conocidas por el experto.

Si bien los SAT son en principio conocidos como formas de presentación, la formulación de un principio activo concreto, por ejemplo, Lerisetron, en forma de SAT representa un cierto desafío y pueden surgir diversos problemas. Así, para que pueda utilizarse de modo terapéutico, un SAT tiene que permitir un flujo de principio activo suficiente a través de la piel. Por otra parte tiene que tener buena estabilidad y no debe sufrir alteraciones, particularmente durante el almacenamiento. La elección de polímeros adecuados para el reservorio de principio activo puede resultar difícil, ya que estos polímeros tienen que ser compatibles con el correspondiente principio activo. Aparte de esto, la fabricación del SAT tiene que poder hacerse a un coste económico.

Por todo ello, un objetivo de la presente invención era la puesta a punto de una forma de presentación transdérmica para el principio activo Lerisetron que permita un flujo in vivo de principio activo suficientemente elevado y que pueda fabricarse a un coste económico por medio de procedimientos de fabricación corrientes.

Este objetivo se consigue según la invención a través de un preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT) según la reivindicación 1, el cual presenta un reservorio de principio activo adhesivo de contacto que contiene Lerisetron de al menos una capa a base de adhesivo(s) de contacto de silicona. Estos adhesivos de contacto, y en su caso otros polímeros, forman la matriz polimérica del reservorio de principio activo. Por adhesivos de contacto de silicona se entienden adhesivos de contacto basados en una estructura de tipo polidimetilsiloxano.

El reservorio de principio activo está unido a una capa protectora impermeable al principio activo. Además, el preparado farmacéutico en forma de SAT según la invención presenta una capa protectora amovible que se separa de la capa adhesiva antes de aplicar el SAT adhesivo de contacto a la piel.

Se ha comprobado que la formulación indicada anteriormente a base de adhesivo(s) de contacto de silicona es particularmente ventajosa, puesto que el Lerisetron posee por un lado una elevada permeabilidad en la matriz de silicona del reservorio de principio activo y, por otro lado, su afinidad hacia dicha matriz es baja. Además, los adhesivos de contacto de silicona presentan una gran compatibilidad con el principio activo Lerisetron. Por otra parte, también es ventajoso el hecho de que las propiedades adherentes permanecen constantes, incluso cuando hay oscilaciones de temperatura y humedad.

Según la invención los preparados farmacéuticos en forma de sistemas de administración transdérmica que contienen Lerisetron de acuerdo con la reivindicación 2 también pueden tener un reservorio de principio activo adhesivo de contacto de al menos una capa, el cual está construido a base de polímeros seleccionados del grupo que comprende poliisobutilenos, politerpenos, copolímeros de etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en caliente.

El reservorio de principio activo conteniendo Lerisetron del SAT según la invención también puede estar construido a partir de una mezcla de al menos dos polímeros, los cuales pueden seleccionarse del grupo que comprende adhesivos de contacto de silicona, poliisobutilenos, politerpenos, copolímeros de etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en caliente.

El reservorio de principio activo está construido básicamente de una matriz polimérica de al menos una capa que contiene el principio activo Lerisetron y, según el caso, los ingredientes adicionales indicados más adelante.

De acuerdo con una forma de realización especial está previsto que al menos una capa de la matriz polimérica del reservorio de principio activo contenga componentes poliméricos del grupo de las celulosas sustituidas, preferiblemente del grupo de las metilcelulosas o las etilcelulosas.

Básicamente, el principio activo Lerisetron puede encontrarse en el reservorio de principio activo en forma de moléculas dispersas o en solución, aunque también es posible una formulación, en la que el principio activo se encuentra en forma de dispersión grosera, en forma coloidal o como suspensión.

Preferiblemente se intenta conseguir una concentración de principio activo lo más alta posible en
la(s) capa(s) conteniendo principio activo del reservorio de principio activo para alcanzar una velocidad de liberación (flujo de principio activo) alta. A ser posible, la concentración de Lerisetron debería alcanzar la solubilidad de saturación. Las capas que contienen principio activo pueden estar también sobresaturadas, en cuyo caso se sobrepasa la solubilidad de saturación. De todos modos hay que tener en cuenta que a concentraciones muy altas de principio activo la estabilidad física del principio activo en el reservorio puede resultar afectada. Por esta razón, en los SAT según la invención se intenta trabajar a concentraciones de principio activo en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, prefiriéndose particularmente concentraciones de principio activo en el intervalo de 1 a 10% en peso. Los datos de concentración se refieren a la masa total de las capas que contienen principio activo.

Cuando el principio activo tiene que estar en solución en el reservorio de principio activo es conveniente que la formulación de la matriz polimérica del reservorio de principio activo contenga un solubilizador. Como ejemplos de solubilizadores cabe citar: 1,2-propanodiol, alcohol tetrahidrofurfurílico, transcutol, butanodiol, glicerina, PEG 400, dietiltoluamida, monoisopropilidenglicerina, prefiriéndose particularmente como solubilizador el 1,2-propanodiol. Ha resultado ventajoso que la proporción de solubilizador sea de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 35% en peso, referida a peso total del SAT.

En determinadas circunstancias la incorporación de un solubilizador a la matriz polimérica puede generar un sistema de dos fases o el principio activo Lerisetron puede estar en forma de dispersión. Especialmente en estos casos resulta ventajoso añadir un emulsionante a la matriz polimérica que contiene principio activo.

El emulsionante se incorpora habitualmente antes de la formación del sistema difásico. El emulsionante se añade a la fase externa coherente y la fase dispersa se va añadiendo paulatinamente, o bien el emulsionante se incorpora a la fase interna dispersa.

Como alternativa también puede incorporarse el emulsionante una vez formado el sistema difásico.

Como emulsionantes entran en consideración, por ejemplo, dodecilsulfato sódico, lecitina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, éster graso de sorbitan, éster graso de sorbitan polioxietilenado, glicéridos de ácido graso polioxietilenados y ésteres grasos polioxietilenados.

También ha demostrado ser particularmente beneficioso que el reservorio de principio activo contenga adicionalmente al menos un potenciador de penetración a través de la piel ("enhancer") para conseguir un flujo de principio activo lo más elevado posible a través de la piel durante la aplicación del SAT que contiene Lerisetron según la invención. Como potenciadores de penetración a través de la piel son, por ejemplo, adecuadas las sustancias seleccionadas del grupo que comprende ésteres grasos polioxietilenados, ésteres de sorbitan polioxietilenados, ésteres grasos de sorbitan, ésteres grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y metanol, etanol o isopropanol, y ésteres de alcoholes grasos y ácido acético o ácido láctico. Como ejemplos de potenciadores de penetración citamos decanol, dodecanol, ácido oleico, dietanolamina de ácido oleico, ácido mirístico, monolaurato de sorbitan, polioxilauriléter (p. ej., Brij®). Se prefiere los éteres de alcoholes grasos polioxietilenados, con especial preferencia el polioxilauriléter (como el Brij®, p. ej., Brij® 30) como potenciador principal de penetración a través de la piel. Con objeto de optimizar el flujo de principio activo pueden utilizarse también, según la invención, combinaciones de dos o más sustancias potenciadoras de la penetración.

La(s) capa(s) de matriz polimérica del reservorio de principio activo puede(n) contener también plastificantes para influir sobre las propiedades físicas de la matriz adhesiva de contacto. Como plastificantes sirven sobre todo las sustancias seleccionadas del grupo que comprende hidrocarburos, alcoholes, ácidos carboxílicos y sus derivados, éteres, ésteres y aminas. La concentración del plastificante o plastificantes puede ser de 0 a 30% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, referida a peso de reservorio de principio activo.

El reservorio de principio activo de los preparados farmacéuticos conteniendo Lerisetron en forma de SAT según la invención en su forma de realización más simple es una matriz polimérica monocapa. No obstante, según la invención hay previstas otras formas de realización que se caracterizan porque el SAT presenta una estructura laminar del reservorio de principio activo con al menos dos capas matriz poliméricas.

En un reservorio de principio activo multicapa de este tipo puede aprovecharse la posibilidad de que las capas matriz poliméricas individuales presenten concentraciones diferentes de principio activo, potenciador(es) de penetración a través de la piel o emulsionante(s).

Al utilizar una matriz polimérica multicapa se dan también posibilidades de variación adicionales en cuanto a la selección de los polímeros adhesivos de contacto. Por ejemplo, puede ser conveniente que al menos dos capas matriz poliméricas se diferencian en sus polímeros estructurales, conteniendo preferiblemente al menos una capa matriz polimérica componentes poliméricos procedentes del grupo de polímeros indicado en la reivindicación 2. Las distintas capas pueden presentar también adhesivos de contacto de silicona diferentes.

Caso de ser necesaria una regulación de la liberación de principio activo que no se realiza mediante otros mecanismos, el reservorio de principio activo también puede ir equipado en su cara de transferencia (cara próxima a la piel) con una membrana de control que regula la transferencia del principio activo a la piel. Los materiales apropiados de la membrana a utilizar para este fin son conocidos por el experto.

Según una forma de realización especial el principio activo Lerisetron en el preparado en forma de SAT según la invención también puede encontrarse en un reservorio de principio activo en forma de bolsa. Este reservorio de principio activo en forma de bolsa está lleno con una matriz líquida, de viscosidad elevada, semisólida o tixotrópica que contiene principio activo, siendo particularmente ventajoso que el reservorio de principio activo semisólido o tixotrópico contenga un gelificante. La cara posterior de la bolsa alejada de la piel tiene que ser impermeable al principio activo y la cara orientada hacia la piel tiene que ser permeable al principio activo. Una membrana permeable al principio activo también puede controlar, opcionalmente, la regulación de la liberación del principio activo.

La estructura del SAT según la invención comprende, además del mencionado reservorio de principio activo, una capa superior impermeable al principio activo y una hoja plástica protectora amovible igualmente impermeable al principio activo.

Como material para la capa superior sirven numerosas hojas de material plástico compatibles con la piel como, por ejemplo, hojas de cloruro de polivinilo, etilenvinilacetato, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno o derivados de celulosa. Son particularmente adecuados como material para la capa superior los poliésteres, que se caracterizan por tener una especial resistencia. En determinados casos puede ser conveniente dotar a la capa superior constituida por material de hoja plástica con un recubrimiento adicional, p. ej., mediante vaporización con metales u otras sustancias aditivas bloqueadoras de la difusión conocidas por el experto como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o similares.

Los materiales para la capa protectora amovible pueden ser básicamente los mismos que se utilizan para la capa superior, con la condición de someter dicha capa protectora a un tratamiento superficial adecuado, p. ej., un fluorosiliconado, para que pueda despegarse de la capa adhesiva de contacto que cubre y pueda retirarse antes de la aplicación del SAT. Como capas protectoras amovibles pueden utilizarse también otros materiales, por ejemplo, papel tratado con politetrafluoretileno, celofán, cloruro de polivinilo o similares.

Los SAT conteniendo Lerisetron según la invención se detallan a continuación con ayuda de un ejemplo de fabricación.

Ejemplo

Los SAT según la invención se fabrican del modo siguiente: primero se disuelve el principio activo Lerisetron y un potenciador apropiado (p. ej., Brij® 30) en un solubilizador (p. ej., 1,2-propanodiol) de modo que la concentración de Lerisetron alcance a ser posible la solubilidad de saturación. Según el caso la solubilidad también puede estar sobresaturada. Esta solución se añade con agitación adecuada al adhesivo de silicona, el cual se encuentra disuelto a su vez en un disolvente, y se dispersa hasta obtener una dispersión líquido-líquido lo más homogénea posible. Esta dispersión se aplica uniformemente con un dispositivo apropiado sobre una hoja plástica de soporte (p. ej., capa superior). A continuación se elimina el disolvente del adhesivo de silicona y los posibles residuos de solubilizador mediante un secado controlado. El laminado obtenido de este modo se lamina a continuación con otra hoja plástica (p. ej., hoja plástica protectora). Por último se cortan por troquelado los SAT individuales de una superficie determinada y se empaquetan en un embalaje adecuado. Se ha comprobado que con un SAT de este tipo puede conseguirse una velocidad de transferencia de Lerisetron a la piel suficiente para fines terapéuticos. En las mediciones de permeación del principio activo realizadas a 37ºC en epidermis humana se obtuvieron permeaciones de principio activo de 100-600 \mug/cm^{2}d. Este flujo de principio activo es suficiente para aplicaciones terapéuticas.

El ejemplo demuestra que los SAT que contienen Lerisetron según la invención pueden fabricarse mediante procedimientos de fabricación que permiten una producción sencilla y económica.

Los preparados conteniendo Lerisetron en forma de SAT según la invención pueden utilizarse ventajosamente para administrar dicho principio activo por vía transdérmica a los pacientes para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos, por ejemplo las náuseas y vómitos provocados como consecuencia de una quimioterapia o una radioterapia al correspondiente paciente.

La administración transdérmica prevista según la invención es particularmente ventajosa en las situaciones anteriormente mencionadas, ya que permite una administración sistémica del principio activo Lerisetron evitando su paso por el sistema gastrointestinal. En particular en los pacientes que sufren de náuseas y vómitos es casi imposible administrar medicamentos de modo fiable, seguro y eficaz por vía oral. Además, la administración transdérmica del principio activo Lerisetron propuesta según la invención es más tolerable por el paciente que una administración equivalente por vía oral, ya que de este modo puede evitarse una sobrecarga innecesaria del ya de por si lesionado o irritado tracto gastrointestinal.

Un paciente aquejado de náuseas o vómitos, por ejemplo como resultado de una radioterapia o una quimioterapia, puede ser tratado con el principio activo Lerisetron para aliviar o suprimir estos síntomas pegando sobre la piel del paciente en cuestión un SAT conteniendo Lerisetron según la invención y repitiendo este proceso a intervalos determinados en caso necesario. De este modo puede crearse un nivel sistémico eficaz de principio activo desde el punto de vista terapéutico.

Los SAT conteniendo Lerisetron según la invención también son especialmente útiles en la prevención de náuseas o de vómitos antes de una quimioterapia o de una radioterapia. En este caso se aplican los SAT conteniendo Lerisetron sobre la piel del correspondiente paciente preferiblemente antes del comienzo de la quimioterapia o la radioterapia.

En consecuencia, el principio activo Lerisetron puede utilizarse según la invención para fabricar un preparado de uso médico en forma de un SAT para la administración transdérmica del principio activo Lerisetron a las personas, siendo apropiado dicho preparado para la prevención y la terapia de náuseas o vómitos, preferiblemente para la prevención y la terapia de las náuseas y los vómitos como consecuencia de la quimioterapia o de la radioterapia.

Claims (18)

1. Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de principio activo adhesivo de contacto basado en aditivo(s) de contacto de silicona, conteniendo Lerisetron, unido a dicha capa superior y a una capa protectora amovible.

2. Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de principio activo adhesivo de contacto basado en polímeros del grupo que comprende poliisobutileno, politerpeno, copolimeros de etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en caliente, y una capa protectora amovible.

3. Preparado según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene una combinación de al menos dos adhesivos de contacto seleccionados del grupo de adhesivos de contacto indicados en la reivindicación 1 y en la reivindicación 2.

4. Preparado según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos una capa matriz del reservorio de principio activo contiene componentes poliméricos del grupo de las celulosas sustituidas, preferiblemente del grupo de las etilcelulosas o de las metilcelulosas.

5. Preparado según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de principio activo, referida a la masa total de la(s) capa(s) que contienen principio activo, se encuentra en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, preferiblemente en el intervalo de 1 a 10% en peso, prefiriéndose especialmente que la concentración de principio activo alcance la solubilidad de saturación, o rebase esta.

6. Preparado según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo Lerisetron se encuentra en forma de dispersión molecular en el reservorio de principio activo.

7. Preparado según alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principio activo Lerisetron se encuentra en forma de dispersión grosera, en forma coloidal o como suspensión en el reservorio de principio activo.

8. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene como componente adicional al menos un solubilizador del grupo de los alcoholes polivalentes, preferiblemente 1,2-propanodiol.

9. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene como componente adicional al menos un potenciador de penetración a través de la piel, preferiblemente del grupo de los éteres de alcoholes grasos polioxietilenados, con especial preferencia polioxilauriléter.

10. Preparado según la reivindicación 9, caracterizado porque el potenciador o potenciadores de penetración a través de la piel está(n) seleccionado(s) del grupo que comprende ésteres grasos polioxietilenados, ésteres grasos de sorbitan polioxietilenados, ésteres grasos de sorbitan, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y metanol, etanol o isopropanol, y ésteres de alcoholes grasos y ácido acético o ácido láctico.

11. Preparado según las reivindicaciones 9 6 10, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene al menos dos potenciadores de penetración a través de la piel combinados.

12. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene como componente adicional al menos un emulsionante, preferiblemente del grupo que comprende dodecilsulfato de sodio, lecitina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, ésteres grasos de sorbitan, ésteres grasos de sorbitan polioxietilenado, glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados y ésteres de ácidos grasos polioxietilenados.

13. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el reservorio de principio activo contiene como componente adicional al menos un plastificante, siendo la concentración del plastificante o plastificantes, referida al reservorio de principio activo, de 0 a 30% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, y estando seleccionado el plastificante o plastificantes preferiblemente del grupo que comprende hidrocarburos, alcoholes, ácidos carboxílicos y sus derivados, éteres, ésteres y aminas.

14. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sistema de administración transdérmica presenta una estructura laminar del reservorio de principio activo con al menos dos capas matriz poliméricas.

15. Preparado según la reivindicación 14, caracterizado porque las al menos dos capas matriz poliméricas presentan concentraciones diferentes de principio activo, potenciador(es) de penetración a través de la piel o emulsionante (s).

16. Preparado según las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque las al menos dos capas matriz poliméricas se diferencian en los polímeros que forman sus estructuras, conteniendo preferiblemente al menos una de las capas matriz poliméricas compuestos poliméricos de los grupos de polímeros indicados en la reivindicación 2.

17. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el reservorio de principio activo del SAT tiene forma de bolsa y está lleno con una matriz líquida, de viscosidad elevada, semisólida o tixotrópica que contiene principio activo, conteniendo preferiblemente el reservorio de principio activo semisólido o tixotrópico un gelificante.

18. Utilización del principio activo Lerisetron para la fabricación de un preparado de uso médico según alguna de las reivindicaciones 1 a 17 para la administración transdérmica del principio activo Lerisetron a personas para la prevención y la terapia de náuseas o vómitos, preferiblemente para la prevención y la terapia de náuseas o vómitos como consecuencia de quimioterapia o radioterapia.