ES2285704T3 - Formulaciones nuevas para la administracion transdermica de pergolida. - Google Patents
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Abstract
Composición para administrar pergolida a través de una membrana o superficie corporal a una velocidad terapéuticamente eficaz a un individuo que necesita una terapia con pergolida mediante permeación a través de la membrana o superficie corporal, comprendiendo la composición una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable de pergolida y un potenciador de la permeación que comprende una mezcla de monolaurato de glicerol y laurato de metilo.
Description
Formulaciones nuevas para la administración
transdérmica de pergolida.
La presente invención se refiere a la
administración transdérmica eficaz y segura de pergolida para, entre
otras cosas, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Más
particularmente, la invención se refiere a composiciones nuevas, y
dispositivos para la administración de pergolida a un sujeto a
través de una superficie o membrana corporal durante un periodo de
tiempo sostenido, en particular para la coadministración
transdérmica de una sal farmacéuticamente aceptable de pergolida en
combinación con un potenciador de la permeación.
Se notifica que la pergolida,
8-[(metiltio)metil]-6-propilergolina,
un compuesto basado en el sistema cíclico de la ergolina, es un
agonista dopaminérgico que también disminuye las concentraciones
plasmáticas de prolactina. Cuando se utiliza para tratar la
enfermedad de Parkinson, la pergolida se utiliza como un tratamiento
conjunto con levodopa.
La patente US nº 4.166.182 describe la
preparación de pergolida y su administración oral o parenteral como
inhibidor de la prolactina y en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
La solicitud de patente alemana DE 4240798
describe una composición farmacéutica que contiene derivados del
cornezuelo, incluyendo pergolida, para la protección de los nervios.
La composición puede administrarse por vía oral, por vía
sublingual, por vía parenteral, por vía percutánea o por vía
nasal.
La patente US nº 4.797.405 trata sobre
composiciones orales de pergolida estabilizadas que demuestran una
descomposición reducida cuando se exponen a la luz.
El efecto agonista dopaminérgico de la pergolida
ha dado como resultado su utilización en una variedad de
tratamientos, además del tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Por ejemplo, la patente US nº 4.800.204 trata sobre un
procedimiento de control del uso de tabaco mediante la
administración por vía oral o por vía parenteral de un agonista
directo del receptor de dopamina tal como pergolida.
La patente US nº 4.935.429 trata sobre un
procedimiento de tratamiento del abuso de psicoestimulantes mediante
la administración por vía oral o por vía parenteral de un agonista
de la dopamina tal como pergolida.
La patente US nº 5.063.234 trata sobre un
procedimiento de inhibición de la desmineralización ósea mediante
la administración, preferentemente por vía oral, de un derivado del
cornezuelo, tal como pergolida.
La administración oral de pergolida en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson se inicia con una
dosificación de 0,05 mg/día durante los primeros 2 días. La
dosificación se aumenta después gradualmente en 0,1 ó 0,15 mg/día
cada tres días en los siguientes 12 días de tratamiento. La
dosificación puede aumentarse a continuación en 0,25 mg/día cada
tres días hasta que se obtiene una dosificación terapéutica óptima
en un intervalo de aproximadamente 1,5 a 8,0 mg/día. Generalmente,
la dosis diaria se divide en tres dosis orales. Los efectos
secundarios de la administración oral incluyen, pero no se limitan a
náuseas, vómitos, mareos e hipotensión ortostática.
Se ha propuesto la vía transdérmica de
administración parenteral de fármacos y otros agentes biológicamente
activos ("agentes") para una amplia variedad de agentes que
actúan sistémicamente y que actúan localmente o bien de manera
controlada por la velocidad o bien no controlada por la velocidad y
se describe en numerosas publicaciones técnicas tales como las
siguientes: patentes US nº 3.598.122: nº 3.598.123; nº 3.731.683; nº
3.797.494; nº 4.031.894; nº 4.201.211; nº 4.286.592; nº 4.314.557;
nº 4.379.454; nº 4.435.180; nº 4.559.222; nº 4.568.343; nº
4.573.995; nº 4.588.580; nº 4.645.502; nº 4.704.282; nº 4.788.062;
nº 4.816.258; nº 4.849.226, nº 4.908.027; nº 4.943.435 y nº
5.004.610.
Se describe la administración transdérmica de un
compuesto relacionado, lisurida, para tratar la enfermedad de
Parkinson, en las patentes US nº 5.252.335 y nº 5.229.129.
Cuando se investigó en profundidad por primera
vez en los últimos años de 1960, la vía transdérmica de
administración pareció ofrecer muchas ventajas, particularmente con
respecto a agentes que tenían semividas cortas y por tanto,
requerían la dosificación frecuente y repetida o estaban sujetos a
un alto grado de metabolismo de primer paso por el hígado cuando se
administraban por vía oral. Se eliminarían los picos y valles en la
concentración en sangre resultante de las dosis frecuentes y
periódicas de agentes de corta semivida y se sustituirían por una
concentración plasmática sustancialmente constante. Esto no sólo
mejoraría el cumplimiento individual sino que también eliminaría
los periodos alternos de altos efectos secundarios y concentraciones
en sangre ineficaces asociadas con la dosificación en periodos. La
administración del agente a través de la piel directamente al
torrente sanguíneo también eliminaría el metabolismo de primer paso
de los agentes administrados por vía oral.
\newpage
Se supuso inicialmente, en teoría, que cualquier
agente de semivida corta de alta potencia y permeabilidad cutánea
sería adecuado para la administración transdérmica eficaz y segura.
Sin embargo, no ha demostrado que esta suposición es cierta.
El fracaso de la vía transdérmica para
satisfacer las expectativas iniciales de su potencial como portal de
administración se debió principalmente a la increíble variedad de
propiedades con que la naturaleza ha dotado a la piel para
permitirle que realice su función como barrera primaria para impedir
el acceso de sustancias extrañas al interior del organismo. Véase
Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B. M. Knepp,
et al, CRC Critical Reviews and Therapeutic Drug Carrier
Systems, Vol. 4, tema 1 (1987).
Por tanto, se encontró que la vía transdérmica
de administración en lugar de estar disponible para cada agente de
semivida corta de alta potencia y permeabilidad cutánea, sólo está
disponible para unos cuantos agentes que presentan la combinación
apropiada de una gran cantidad de características, la mayoría de las
cuales son impredecibles, requeridas para hacer el agente adecuado
para la administración transdérmica eficaz y segura.
De estas características, las más importantes
son las siguientes:
1. Permeabilidad cutánea. La permeabilidad de la
piel para el agente debe ser suficientemente alta de modo que pueda
administrarse el agente a una velocidad terapéuticamente eficaz a
través de un área de la piel no superior a aproximadamente 200
cm^{2} y preferentemente no superior a 50 cm^{2}. También debe
considerarse la variación de persona a persona en la permeabilidad
cutánea en sitios similares.
2. Fijación a la piel. La piel debajo del
dispositivo de administración transdérmica presenta la capacidad de
producir un depósito cutáneo de fármaco mediante la absorción,
adsorción o fijación de una cierta cantidad del agente. La cantidad
del agente así fijado debe suministrarse a la piel antes que de que
pueda administrarse el agente al torrente sanguíneo en velocidades
constantes terapéuticamente eficaces. Si se fijan a la piel grandes
cantidades del agente, se observarán retardos significativos en el
inicio del efecto terapéutico ("tiempo de demora") junto con
retardos correspondientes e interrupción del efecto con la retirada
del dispositivo. También existe el potencial de que están
contenidas cantidades tóxicas de agentes potentes en la piel debajo
del dispositivo. La fijación a la piel no está relacionada con la
permeabilidad cutánea. Los agentes que son altamente permeables
también podrían estar sumamente unidos produciendo un tiempo de
demora suficientemente largo como para hacerlos inadecuados para su
utilización
pretendida.
pretendida.
3. Irritación. La piel reacciona frente a muchas
sustancias aplicadas tópicamente, particularmente las mantenidas
bajo oclusión, mediante la formación de ampollas o enrojecimiento o
acompañados por sensaciones desagradables de ardor, picor y
escozor. Se utilizan modelos animales para examinar la irritación.
Sin embargo, los modelos animales producen a menudo tanto falsos
positivos como falsos negativos. Existe también una amplia variación
interpersonal en la sensibilidad a la irritación. Un agente debe
ser irritante en un grado mínimo en un gran porcentaje de la
población de individuos potencial con el fin de ser adecuado para la
administración transdérmica eficaz y segura.
4. Sensibilización. La sensibilización es una
reacción alérgica que se induce cuando se aplica por primera vez un
agente a la piel y se produce con la exposición continuada, que
puede tener lugar inmediatamente o tras un periodo prolongado de
exposición aparentemente inocua.
La sensibilización puede ser local, producida
por la exposición tópica, que se manifiesta en sí misma como
dermatitis de contacto acompañada por la formación de ampollas,
picor, enrojecimiento y ardor en el sitio de aplicación. De forma
más grave, la sensibilización puede ser sistémica, producida por la
aplicación tópica pero que se manifiesta en sí misma mediante
reacciones alérgicas más generales en sitios distintos al sitio de
aplicación. De la forma más grave, la sensibilización sistémica
puede estar producida por la administración oral o intravenosa del
fármaco. Si tiene lugar esto último, el individuo no puede tomar el
fármaco por ninguna vía de administración. Se utilizan modelos
animales para examinar la sensibilización. Sin embargo, los modelos
animales producen tanto falsos positivos como falsos negativos.
También existe una amplia variación en la reacción alérgica entre
individuos así como entre sexos, razas y tipos de piel. Es obvio que
un agente transdérmico útil debe ser sensibilizador en un grado
mínimo en un gran porcentaje de la población de individuos
potencial.
5. Propiedades farmacocinéticas. La semivida de
un agente es el tiempo tras la administración en que se ha
eliminado la mitad de la cantidad administrada del organismo. Dado
que las concentraciones en sangre de agentes administrados de
manera continua continuarán aumentando durante aproximadamente seis
semividas antes de que se obtengan concentraciones en sangre
constantes en estado estacionario, un agente debe presentar una
semivida relativamente corta para ser adecuado para la
administración transdérmica continua. No se han determinado las
semividas transdérmicas de la mayoría de los agentes. Cuando se
comparan las semividas de agentes determinadas a partir de la
administración intravenosa con las semividas determinadas a partir
de la administración transdérmica, las semividas transdérmicas son
generalmente más prolongadas pero puede haber una amplia variación
en la semivida entre individuos basado en factores tales como la
edad, sexo, salud y tipo de organismo.
6. Propiedades farmacodinámicas. Los niveles en
sangre constantes pueden no producir los efectos terapéuticos
deseados. Por ejemplo, un efecto terapéutico puede observarse sólo a
la concentración en sangre máxima obtenida de la dosificación en
bolo pero la concentración máxima no puede mantenerse debido a los
efectos secundarios asociados con ella. Además, la administración
continua de muchos agentes produce tolerancia que puede requerir o
bien cierto intervalo libre de agente o bien dosis continuamente
crecientes y, por lo tanto, potencialmente peligrosas del
agente.
7. Potencia. Aunque se requiere cierto grado de
potencia para que el agente administrado por vía transdérmica sea
eficaz, también es posible un agente que sea demasiado potente. A
medida que aumenta la potencia, se requieren menores
concentraciones en sangre y se administran cantidades mucho menores.
Debido a las variaciones interindividuales normales y la
permeabilidad cutánea, puede no ser posible controlar con precisión
si un individuo está recibiendo 1 \mug/h o 2 \mug/h, por
ejemplo. Para un agente sumamente potente, una administración de 1
\mug/h puede ser totalmente ineficaz y una velocidad de 2
\mug/h letal. Por tanto, el índice terapéutico de un agente, que
es la razón de la concentración en sangre tóxica con respecto a la
concentración en sangre terapéutica, se vuelve extremadamente
importante. Un agente sumamente potente debe presentar también una
ventana terapéutica relativamente amplia con el fin de ser adecuado
para la administración transdérmica.
8. Metabolismo. Una de las ventajas advertidas
de la administración transdérmica es que evita el metabolismo de
"primer paso" del agente por el hígado que está asociado con la
administración oral. Sin embargo, se ha reconocido ahora que la
piel es también un gran órgano metabolizante en el organismo para
algunos fármacos. Por tanto, aunque puede evitarse el metabolismo
de primer paso que se produce después de que un agente administrado
por vía oral entre en el torrente sanguíneo, no puede evitarse el
metabolismo cutáneo, que se produce antes de que el agente entre en
el torrente sanguíneo. El metabolismo cutáneo puede producir
metabolitos que son inertes, irritantes, tóxicos o comparables en
actividad biológica a la del agente. Un agente, para ser adecuado
para la administración transdérmica, debe presentar las propiedades
metabólicas que concuerden con su uso terapéutico en administración
continua.
Lo expuesto anteriormente resume las principales
características que afectan a la idoneidad de un agente para la
administración transdérmica que se han reconocido hasta la fecha.
Indudablemente hay otras, algunas de las cuales no se han
reconocido aún, y, con el fin de que un agente sea adecuado para la
administración transdérmica, debe presentar la combinación correcta
de todas estas características, una combinación de las cuales, tal
como se ilustra por los muy pocos fármacos que son adecuados ahora
para la administración desde dispositivos de administración
transdérmica, es bastante poco frecuente e impredecible.
Es inesperado que la pergolida se administre a
través de la piel a velocidades terapéuticas significativas o bien
como base o bien como sal porque, como indica su nombre químico
monometanosulfonato de
8-[(metiltiolmetil]-6-propilergolina)],
presenta una estructura química compleja que no se presta por sí
misma a penetrar fácilmente a través de membranas biológicas tales
como la piel. Además, es incluso más inesperado que las formas
farmacéuticas transdérmicas dotadas con una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida darían como resultado un
mayor flujo de pergolida a través de la piel que formas
farmacéuticas dotadas con base libre de pergolida.
No obstante, se ha descubierto que la pergolida
puede administrarse de manera eficaz y segura por vía transdérmica
para proporcionar, entre otras cosas, tratamiento para la enfermedad
de Parkinson, con una incidencia reducida de efectos secundarios y
un cumplimiento individual mejorado. Además, la presente invención
proporciona una composición para la administración transdérmica de
pergolida y sistemas de administración para realizar la misma, que
son adecuados para la administración de pergolida de manera continua
a través de una membrana o superficie corporal para conseguir y
mantener niveles terapéuticos en plasma sanguíneo de pergolida en un
individuo. Un aspecto particularmente ventajoso de esta invención
es la capacidad para mantener niveles en plasma sanguíneo
sustancialmente constantes de pergolida en un individuo durante
periodos de tiempo prolongados.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las
formas farmacéuticas transdérmicas dotadas con una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida dan como resultado un mayor
flujo de pergolida a través de la piel que formas farmacéuticas
dotadas con base libre de pergolida. Esto va en contra de los
hallazgos de una cantidad sustancial de la técnica anterior en los
que para una mayoría de agentes que se han sometido a prueba para
la administración transdérmica, está reconocido en la técnica que la
permeabilidad de la piel para la forma no ionizada del fármaco
generalmente es sustancialmente superior a la de la forma ionizada.
En un aspecto, la presente invención se refiere, por tanto, a dotar
el depósito de un dispositivo de administración transdérmica con
una sal farmacéuticamente aceptable de pergolida, preferentemente
mesilato de pergolida, junto con un potenciador de la
permeación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "transdérmico" pretende ser administración percutánea
y transmucosa, es decir, el paso de pergolida a través de la piel o
tejido mucoso íntegro e intacto hacia la circulación sistémica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "pergolida" pretende ser no sólo la forma básica de
pergolida sino también formas de sal farmacéuticamente aceptable de
pergolida.
Tal como se utiliza en la presente memoria el
término "sal" pretende ser, pero no se limita a, sales
farmacéuticamente aceptables tales como cloruros, acetatos,
sulfatos, fosfatos y mesilatos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "tratamiento con pergolida" pretende ser todos los
estados médicos para los que está o estará indicada la pergolida,
incluyendo, sin limitación, como psicotónico y en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson, migraña, respuestas alérgicas,
urticaria, hipertensión, endometritis, y otros estados asociados
con los agonistas dopaminérgicos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "individuo" pretende ser un mamífero vivo e incluye,
sin limitación, seres humanos y otros primates, animales de cría y
animales para deportes, tales como ganado, cerdos y caballos, y
mascotas, tales como gatos y perros.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "nivel en plasma sanguíneo terapéutico" pretende ser
el nivel de pergolida en plasma sanguíneo que logra un efecto
terapéutico y normalmente está dentro del intervalo de
aproximadamente 100 pg/ml- 2000 \mug/ml.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
expresión "velocidad terapéuticamente eficaz" pretende ser una
velocidad de administración de pergolida eficaz para lograr niveles
terapéuticos en plasma sanguíneo de pergolida en un individuo
durante el periodo de administración.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
expresión "periodo de tiempo sostenido" o "periodo de
administración" pretende ser al menos aproximadamente B horas y
normalmente pretenderá ser un periodo en el intervalo de
aproximadamente uno a aproximadamente siete días.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "área predeterminada de la piel" pretende ser un
área definida de piel o tejido mucoso íntegro, intacto. Esa área
estará habitualmente en el intervalo de aproximadamente 1 cm^{2}
a aproximadamente 100 cm^{2}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "potenciador de la permeación" pretende ser un agente
o una mezcla de agentes que aumenta la permeabilidad de la piel
frente a la pergolida.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "potenciación de la permeación" pretende ser un
aumento en la permeabilidad de la piel frente a la pergolida en
presencia de un potenciador de la permeación en comparación con la
permeabilidad de la piel frente a la pergolida en ausencia de un
potenciador de la permeación.
La presente invención se refiere a
composiciones, y dispositivos para la administración transdérmica de
pergolida en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, entre
otras cosas. Se ha descubierto que la pergolida puede administrarse
con seguridad y de manera eficaz por vía transdérmica a través de
una membrana o superficie corporal a una velocidad terapéuticamente
eficaz para un periodo de tiempo sostenido, predeterminado con el
fin de proporcionar un resultado terapéutico eficaz. La presente
invención se refiere a la administración transdérmica de pergolida
junto con un potenciador de la permeación adecuado.
Un dispositivo de la invención comprende un
vehículo o matriz adaptado para situarse en relación de transmisión
de pergolida o de pergolida y potenciador de la permeación con
respecto a la piel u otro sitio corporal seleccionado. El vehículo
o matriz contiene cantidades suficientes de pergolida y un
potenciador de la permeación para coadministrar continuamente
pergolida a una velocidad terapéuticamente eficaz al sitio junto con
el potenciador de la permeación durante el periodo de
administración.
Las figuras adjuntas, que se incorporan y
constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran formas
de realización de la invención y, junto con la descripción sirven
para explicar los principios de la invención.
La figura 1 es una sección transversal a través
de una vista en perspectiva esquemática de una forma de realización
de un sistema terapéutico transdérmico según esta invención antes de
la aplicación a la piel.
La figura 2 es una vista en sección transversal
a través de otra forma de realización de esta invención.
La figura 3 es una vista en sección transversal
a través de otra forma de realización de esta invención.
La figura 4 es una vista en sección transversal
a través de otra forma de realización de esta invención.
La figura 5 es una gráfica del flujo de base de
pergolida a través de la epidermis humana, in vitro, a 35ºC,
de diversos dadores acuosos y no acuosos.
La figura 6 es una gráfica del flujo de mesilato
de pergolida a través de la epidermis humana, in vitro, a
35ºC, de diversos dadores acuosos y no acuosos.
La figura 7 es una gráfica de la liberación
acumulativa de base de pergolida a través de la epidermis humana a
35ºC, in vitro desde un sistema de matriz de EVA con diversos
potenciadores de la permeación.
La figura 8 es una gráfica de la liberación
acumulativa de mesilato de pergolida a través de la epidermis
humana a 35ºC, in vitro, desde un sistema de matriz de EVA
con diversos potenciadores de la permeación.
La figura 9 es una gráfica de la liberación
acumulativa de base de pergolida a través de la epidermis humana a
35ºC in vitro, desde un sistema de matriz de EVA con diversos
potenciadores de la permeación.
La figura 10 es una gráfica de la liberación
acumulativa de mesilato de pergolida a través de la epidermis
humana a 35ºC, in vitro, desde un sistema de matriz de EVA
con diversos potenciadores de la permeación.
La figura 11 es una gráfica de la liberación
acumulativa de base de pergolida a través de la epidermis humana
in vitro a 35ºC, desde un sistema de EtOH que presenta una
membrana de control de la velocidad de EVA (18% de acetato de
vinilo) con diversos potenciadores de la permeación y adhesivo de
contacto en línea a base de poliisobutileno/aceite mineral
precargado con fármaco.
La figura 12 es una gráfica de la liberación
acumulativa de mesilato de pergolida a través de la epidermis
humana, in vitro, a 35ºC, desde un sistema de EtOH que
presenta una membrana de control de la velocidad de EVA (18% de
acetato de vinilo) con diversos potenciadores de la permeación y
adhesivo de contacto en línea a base de poliisobutileno/aceite
mineral precargado con fármaco.
La figura 13 es una gráfica del flujo de base de
pergolida a través de la epidermis humana, in vitro, a 35ºC,
desde un sistema de EtOH que presenta una membrana de control de la
velocidad de EVA (28% de acetato de vinilo) con diversos
potenciadores de la permeación y adhesivo de contacto en línea a
base de poliisobutileno/aceite mineral precargado con fármaco.
La figura 14 es una gráfica del flujo de
mesilato de pergolida a través de la epidermis humana, in
vitro, a 35ºC, desde un sistema de EtOH que presenta una
membrana de control de la velocidad de EVA (28% de acetato de
vinilo) con diversos potenciadores de la permeación y adhesivo de
contacto en línea a base de poliisobutileno/aceite mineral
precargado con fármaco.
La figura 15 es una gráfica del flujo de
mesilato de pergolida a través de la epidermis humana, in
vitro, a 35ºC, desde diversos sistemas de mesilato de
pergolida/GML/laurato de metilo/EVA 40 sin adhesivo.
La figura 16 es una gráfica del flujo de
mesilato de pergolida a través de la epidermis humana, in
vitro, a 35ºC, desde diversos sistemas de mesilato de
pergolida/GML/acetato de dodecilo/EVA 40 sin adhesivo.
La figura 17 es una gráfica del flujo de
mesilato de pergolida a través de la epidermis humana, in
vitro, a 35ºC, desde diversos sistemas de mesilato de
pergolida/GML/lactato de laurilo/EVA 40 sin adhesivo.
La figura 18 es una gráfica de la comparación de
flujo de los copotenciadores de GML laurato de metilo, lactato de
laurilo y acetato de dodecilo en combinación con aceite mineral a
través de la epidermis humana, in vitro, a 35ºC, desde
diversos sistemas de mesilato de pergolida/GML/ copotenciador/aceite
mineral/EVA 40 sin adhesivo.
Según la presente invención, se ha descubierto
que la pergolida puede administrarse al cuerpo humano a una
velocidad terapéuticamente eficaz a través de la vía transdérmica
con el fin de tratar la enfermedad de Parkinson, entre otras cosas,
cuando se coadministra con un potenciador de la permeación adecuado.
Pueden lograrse niveles terapéuticos en plasma sanguíneo de 100
pg/ml a 2000 pg/ml según esta invención. Los flujos representativos
a través de la piel in vitro de pergolida a través de la piel
humana están comprendidos entre 0,1 y 8,0 \mug/cm^{2} h,
dependiendo de la forma de la pergolida (base o sal), el potenciador
de la permeación, y de si estaba presente un adhesivo de contacto
en línea en la trayectoria de flujo del fármaco. La pergolida se
administra preferentemente con un flujo de al menos 1,0
\mug/cm^{2} h.
Se estima que pueden lograrse niveles
terapéuticos en plasma sanguíneo en un plazo de aproximadamente 5 a
10 horas tras la aplicación del primer parche. Cuando se aplica un
sistema posterior, no se experimenta un periodo de demora de
ninguna administración de pergolida debido a la presencia de un
depósito cutáneo de pergolida que queda del sistema anterior, por
tanto, se administra continuamente la pergolida en todas las
aplicaciones del sistema posteriores con el fin de mantener niveles
terapéuticos en plasma sanguíneo de pergolida durante un periodo de
tiempo sostenido. El sistema se adapta fácilmente para tratamientos
de duración más corta o más prolongada, pero generalmente 72 horas
es la duración preferida para un tratamiento individual.
Puede lograrse la velocidad de administración de
pergolida deseada aumentando o disminuyendo el área superficial del
dispositivo de administración transdérmica sin afectar al flujo. Por
ejemplo, para un flujo cutáneo de pergolida de 1,1 \mug/cm^{2}
h, un parche que presenta un área superficial de aproximadamente 60
cm^{2} administraría aproximadamente 1,6 mg de pergolida durante
un periodo de 24 horas. En la presente invención, se utiliza un
potenciador de la permeación que comprende monolaurato de glicerol y
laurato de metilo.
La presente invención también ha descubierto que
se preferían ciertos adhesivos como el adhesivo de contacto en
línea cuando se utilizaba uno en el sistema de pergolida
transdérmico terapéutico. Más particularmente, se descubrió que los
sistemas que utilizan adhesivos de poliisobutileno como el adhesivo
de contacto en línea dieron como resultado un mayor flujo de
pergolida a través de la piel que cuando se utilizaron otros
adhesivos, tales como adhesivos de acrilato.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una composición para administrar pergolida a través de una membrana
o superficie corporal a una velocidad terapéuticamente eficaz a un
individuo que necesita tratamiento con pergolida mediante
permeación a través de la membrana o superficie corporal,
comprendiendo la composición una cantidad de una sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida y un potenciador de la
permeación que comprende una mezcla de monolaurato de glicerol y
laurato de metilo.
El fármaco puede estar presente en la
composición en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 20% en
peso.
Esta invención encuentra utilidad particular en
la administración de pergolida a través de la piel. Sin embargo,
también es útil en la administración de pergolida a través de la
mucosa. Según esta invención, se sitúan la pergolida con un
potenciador de la permeación en relación de transmisión de fármaco o
fármaco y potenciador de la permeación con respecto a una
superficie corporal apropiada, preferentemente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable del mismo, y se mantiene en su sitio
durante el periodo de administración deseado.
La pergolida y el potenciador de la permeación
normalmente se dispersan dentro de una matriz o vehículo
fisiológicamente compatible, tal como se describirá con más detalle
a continuación, que puede aplicarse directamente al cuerpo como una
pomada, gel, crema, supositorio o comprimido sublingual o bucal.
Cuando se utiliza en la forma de un líquido, pomada, loción, crema
o gel aplicados directamente a la piel, es preferible, aunque no
necesario, ocluir el sitio de administración. Tales composiciones
pueden contener también otros potenciadores de la permeación,
estabilizadores, colorantes, diluyentes, pigmentos, vehículos,
cargas inertes, excipientes, agentes gelificantes,
vasoconstrictores, y otros componentes de composiciones tópicas tal
como se conoce en la técnica.
En otras formas de realización, se
administrarían la pergolida y el potenciador de la permeación desde
un dispositivo transdérmico tal como se describirá con más detalle
a continuación. Se ilustran ejemplos de dispositivos de
administración transdérmica adecuados en las figuras 1 a 4. En las
figuras, se utilizan los mismos números de referencia en todas las
diferentes figuras para designar componentes iguales o similares.
Las figuras no están dibujadas a escala.
A continuación, haciendo referencia ahora a la
figura 1, una forma de realización preferida de un sistema
terapéutico transdérmico según esta invención comprende un
dispositivo de administración transdérmica 10 que comprende un
depósito 12, preferentemente en la forma de una matriz que contiene
pergolida y un potenciador de la permeación dispersos en ella. El
depósito 12 está intercalado entre un refuerzo 14 y una capa de
adhesivo de contacto en línea 16. El dispositivo 10 se adhiere a la
superficie de la piel 18 por medio de la capa de adhesivo 16. La
capa de adhesivo 16 puede contener opcionalmente el potenciador de
la permeación y/o pergolida. Se prevé normalmente un revestimiento
antiadherente desprendible (no mostrado en la figura 1) a lo largo
de la superficie expuesta de la capa de adhesivo 16 y se retira
antes de la aplicación del dispositivo 10 a la piel 18.
Opcionalmente, una membrana de control de la velocidad (no mostrada)
puede estar presente entre el depósito 12 y la capa de adhesivo 16.
Aunque las realizaciones preferidas de esta invención utilizan un
adhesivo en línea, tal como se muestra en la figura 1, pueden
emplearse otros medios para mantener el sistema sobre la piel.
Tales medios incluyen un anillo periférico de adhesivo fuera de la
trayectoria del fármaco desde el sistema hasta la piel o la
utilización de otros medios de sujeción, tales como hebillas, cintas
y bandas elásticas para el brazo.
Alternativamente, tal como se muestra en la
figura 2, puede unirse el dispositivo transdérmico terapéutico 20 a
la piel o la mucosa de un individuo por medio de un recubrimiento 22
de adhesivo. El dispositivo 20 se compone del depósito 12,
preferentemente en la forma de una matriz que contiene pergolida y
un potenciador de la permeación, dispersos en la misma. Se
proporciona una capa de refuerzo 14 adyacente a una superficie del
depósito 12. Un recubrimiento 22 de adhesivo mantiene el dispositivo
sobre la piel y puede fabricarse junto con, o proporcionarse por
separado de, los elementos restantes del dispositivo. Con ciertas
formulaciones, puede ser preferible el recubrimiento 22 de adhesivo
con respecto al adhesivo 16 de contacto en línea tal como se
muestra en la figura 1. La capa de refuerzo 14 preferentemente es
ligeramente mayor que el depósito 12, y de esta manera impide que
los materiales en el depósito 12 interaccionen de manera adversa con
el adhesivo en el recubrimiento 22. Opcionalmente, puede preverse
una membrana de control de la velocidad (no mostrada en la figura
2) sobre el lado proximal a la piel del depósito 12. También se
prevé un revestimiento 24 antiadherente desprendible con el
dispositivo 20 y se retira justo antes de la aplicación de
dispositivo 20 a la piel.
En la figura 3, el dispositivo de administración
transdérmica 30 comprende un depósito de pergolida y potenciador de
la permeación 12 ("depósito de pergolida") sustancialmente tal
como se describió con respecto a la figura 1. El depósito de
potenciador de la permeación 26 ("depósito de potenciador")
comprende el potenciador de la permeación disperso en su totalidad
y contiene pergolida a o por debajo de la saturación, cuando está en
equilibrio con el primer depósito. El depósito de potenciador 26
está compuesto preferentemente por sustancialmente la misma matriz
que la utilizada para formar el depósito de pergolida 12. Una
membrana 28 de control de la velocidad para controlar la velocidad
de liberación del potenciador de la permeación desde el depósito de
potenciador 26 hasta el depósito de pergolida 12 está situada entre
los dos depósitos. También pueden utilizarse opcionalmente una
membrana 28 de control de la velocidad (no mostrada en la figura 3)
para controlar la velocidad de liberación del potenciador desde el
depósito de pergolida 12 hasta la piel y estará presente entre la
capa de adhesivo 16 y el depósito 12.
La membrana de control de la velocidad puede
fabricarse a partir de materiales permeables, semipermeables o
microporosos que se conocen en la técnica para controlar la
velocidad de agentes hacia dentro y hacia fuera de dispositivos de
administración y que presentan una permeabilidad frente al
potenciador de la permeación inferior que la del depósito de
fármaco 12. Los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a,
polietileno, poli(acetato de vinilo), copolímeros de
etileno-acetato de n-butilo y
etileno-acetato de vinilo.
Superpuesto sobre el depósito de potenciador de
la permeación 26 del dispositivo 30 hay un refuerzo 14. Sobre el
lado proximal a la piel del depósito 12 hay una capa de adhesivo 16
y un revestimiento 24 desprendible que se retiraría antes de la
aplicación del dispositivo 30 a la piel.
En las formas de realización de las figuras 1, 2
y 3, el material de vehículo o matriz de los depósitos presenta
suficiente viscosidad para mantener su forma sin rezumado ni flujo.
Sin embargo, si la matriz o vehículo es un material que puede fluir
de baja viscosidad tal como un líquido o un gel, la composición
puede encerrarse por completo en una bolsa o bolsillo, tal como se
conoce en la técnica a partir de la patente US nº 4.379.454
(indicada anteriormente), por ejemplo, y tal como se ilustra en la
figura 4. El dispositivo 40 mostrado en la figura 4 comprende un
elemento 14 de refuerzo que sirve como cubierta protectora para el
dispositivo, confiere soporte estructural, y sustancialmente evita
que los componentes en el dispositivo 40 se escapen del dispositivo.
El dispositivo 40 también incluye el depósito 12, que contiene la
pergolida el potenciador de la permeación, y lleva sobre su
superficie alejada del elemento 14 de refuerzo, una membrana 28 de
control de la velocidad para controlar la liberación de pergolida
y/o potenciador de la permeación desde el dispositivo 40. Los bordes
externos del elemento 14 de refuerzo recubren los bordes del
depósito 12 y se unen a lo largo del perímetro con los bordes
externos de la membrana 28 de control de la velocidad en una
disposición estanca a los fluidos. Este depósito sellado puede
realizarse mediante presión, fusión, adhesión, un adhesivo aplicado
a los bordes, u otros procedimientos conocidos en la técnica. De
esta manera, el depósito 12 está contenido completamente entre el
elemento 14 de refuerzo y la membrana 28 de control de la velocidad.
Sobre el lado proximal a la piel de la membrana 28 de control de la
velocidad hay una capa de adhesivo 16 y un revestimiento 24
desprendible que se retiraría antes de la aplicación del
dispositivo 40 a la piel.
En una forma de realización alternativa del
dispositivo 40 de la figura 4, el depósito 12 contiene el
potenciador de la permeación y contiene pergolida a o por debajo de
la saturación. Están presentes la pergolida y una cantidad
adicional de potenciador de la permeación en la capa de adhesivo 16,
que actúa como un depósito separado.
Pueden administrarse la pergolida y el
potenciador de la permeación a piel o mucosa humana mediante
aplicación directa a la piel o mucosa en la forma de una pomada,
gel, crema o loción, por ejemplo, pero se administran
preferentemente desde un parche cutáneo u otro dispositivo de
administración transdérmica conocido que contenga una formulación
saturada o no saturada de pergolida y potenciador. La formulación
puede ser de base acuosa o no acuosa. La formulación debe diseñarse
para administrar la pergolida con los flujos necesarios. Las
formulaciones acuosas comprenden normalmente agua o agua/etanol y
aproximadamente un 1-5% en peso de un agente
gelificante, siendo un ejemplo un polímero hidrófilo tal como
hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Los geles no acuosos
típicos se componen de fluido de silicona o aceite mineral. Los
geles a base de aceite mineral también contienen normalmente un
1-2% en peso de un agente gelificante tal como
dióxido de silicio coloidal. La idoneidad de un gel particular
depende de la compatibilidad de sus constituyentes con el fármaco y
la mezcla de potenciación de la permeación, si se utiliza, además
de cualquier otro componente en la formulación.
La matriz del depósito debe ser compatible con
la pergolida, el potenciador de la permeación, y cualquier vehículo
de los mismos. El término "matriz" tal como se utiliza en la
presente memoria se refiere a un material compuesto bien mezclado
de componentes de forma fija. Cuando se utiliza una formulación de
base acuosa, la matriz del depósito es preferentemente un polímero
hidrófilo, por ejemplo, un hidrogel.
Cuando se utiliza una formulación de base no
acuosa, la matriz del depósito se compone preferentemente de un
polímero hidrófobo. Se conocen bien las matrices poliméricas
adecuadas en la técnica de administración transdérmica de fármacos,
y se enumeran ejemplos en las patentes citadas anteriormente
incorporadas previamente en la presente memoria como referencia. Un
sistema laminado típico estaría constituido esencialmente por una
membrana polimérica y/o matriz tal como copolímeros de
etileno-acetato de vinilo (EVA), tales como los
descritos en la patente US nº 4.144.317, que presentan
preferentemente un contenido en acetato de vinilo (AV) en el
intervalo de desde sustancialmente el 9% hasta el 60% y más
preferentemente del 9% al 40% de AV. También pueden usarse
polímeros de poliisobutileno/aceite que contienen desde el
4-25% de poliisobutileno de alto peso molecular y
el 20-81% poliisobutileno de bajo peso molecular,
siendo el resto un aceite tal como aceite mineral o polibuteno,
como el material de la matriz.
La cantidad de pergolida presente en el
dispositivo terapéutico y requerida para lograr un resultado
terapéutico eficaz depende de muchos factores, tales como la
dosificación necesaria mínima de pergolida para la indicación
particular que se esté tratando: la solubilidad y la permeabilidad
de la matriz, teniendo en cuenta la presencia de un potenciador de
la permeación, de la capa de adhesivo y de la membrana 28 de control
de la velocidad, si están presentes; y el periodo de tiempo durante
el cual estará fijado el dispositivo a la piel. Se determina la
cantidad mínima de pergolida mediante el requisito de que deben
estar presentes cantidades suficientes de pergolida en el
dispositivo para mantener la velocidad de liberación deseada durante
el periodo de aplicación dado. Se determina la cantidad máxima con
el fin de la seguridad mediante el requisito de que la cantidad de
pergolida presente no puede superar una velocidad de liberación que
alcance los niveles tóxicos.
La pergolida está presente normalmente en la
matriz o vehículo a una concentración superior a la de saturación,
siendo la cantidad en exceso una función de la duración deseada del
periodo de administración del sistema. Sin embargo, la pergolida
puede estar presente a un nivel inferior a la saturación sin
apartarse de esta invención siempre que se administre continuamente
al sitio de la piel o mucosa a una velocidad terapéutica y durante
un periodo de tiempo suficiente para administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de pergolida que proporcione el resultado
terapéutico deseado.
El potenciador de la permeación utilizado en la
presente invención se selecciona de aquellos compuestos que son
compatibles con pergolida y que proporcionan una permeación de la
piel mejorada para el fármaco cuando se administra junto con el
fármaco a la piel de un usuario y comprende una mezcla de
monolaurato de glicerol y laurato de metilo. Adicionalmente, el
potenciador de la permeación no debe interaccionar de manera adversa
con el adhesivo de la capa de adhesivo de contacto en línea si una
está presente.
Se ha descubierto que el laurato de metilo es
particularmente deseable ya que puede obtenerse con un alto grado
de pureza proporcionando, por tanto, un potenciador de la permeación
más puro y mejor definido y un sistema que se caracteriza más
fácilmente. Adicionalmente, las invención ha descubierto que la
adición de aceite mineral al depósito de pergolida que comprende
monolaurato de glicerol y laurato de metilo proporciona un efecto
sorprendente y sinérgico al flujo cutáneo de pergolida. En una
realización particularmente preferida, la razón de monolaurato de
glicerol/laurato de metilo/aceite mineral es de 0,75/1,0/0,50. Tal
como se utiliza en la presente memoria, la expresión "aceite
mineral" se refiere a una mezcla de hidrocarburos líquidos del
petróleo. También puede sustituirse el aceite mineral por
polibuteno.
Normalmente, los monoglicéridos han estado
disponibles como una mezcla de monoglicéridos de ácido graso, siendo
un monoglicérido el componente principal, componente del que se
deriva el nombre de la mezcla.
La mezcla de potenciación de la permeación se
dispersa a través de la matriz o vehículo, preferentemente a una
concentración suficiente para proporcionar cantidades potenciadoras
de la permeación de potenciador en el depósito en todo el periodo
de administración previsto. Cuando hay una capa de la matriz de
potenciador de la permeación separada, adicional, como en las
figuras 3 y 4, el potenciador de la permeación está presente
normalmente en el depósito separado por encima de la saturación.
Además de la pergolida y el potenciador de la
permeación, la matriz o vehículo también puede contener colorantes,
pigmentos, cargas inertes, excipientes y otros componentes
convencionales de los productos farmacéuticos o dispositivos
transdérmicos conocidos en la técnica.
Debido a la amplia variación en la permeabilidad
cutánea de un individuo a otro y de un sitio a otro en el mismo
organismo, puede ser preferible que la pergolida, con o sin un
potenciador de la permeación, se administre desde un dispositivo de
administración transdérmica de velocidad controlada. El control de
la velocidad puede obtenerse o bien a través de un adhesivo o bien
una membrana de control de la velocidad o ambos así como a través
de los otros
medios.
medios.
Se unirá de manera reversible cierta cantidad de
pergolida a la piel y, en consecuencia, se prefiere que la capa en
contacto con la piel del dispositivo incluya esta cantidad de
pergolida como dosis principal. El área superficial del dispositivo
de esta invención puede variar desde sustancialmente 1 - 200
cm^{2}. Sin embargo, un dispositivo típico presentará un área
superficial dentro del intervalo de sustancialmente
1-50 cm^{2}, preferentemente de sustancialmente
20 cm^{2}.
Los dispositivos de esta invención pueden
diseñarse para administrar de manera eficaz pergolida durante un
periodo de tiempo prolongado de desde varias horas hasta 7 días o
más. Generalmente, siete días es el límite de tiempo máximo para la
aplicación de un único dispositivo porque el efecto adverso de la
oclusión de un sitio de la piel aumenta con el tiempo y el ciclo
normal de desprendimiento y sustitución de las células de la piel
se produce en aproximadamente 7 días.
Preferentemente, el dispositivo de
administración transdérmica de fármacos contiene cantidades
suficientes de un potenciador de la permeación tal como se
describió anteriormente y pergolida, en combinación, para
proporcionar la administración sistémica de pergolida a través de
la piel a una velocidad terapéuticamente eficaz durante el periodo
de administración con el fin de proporcionar niveles terapéuticos en
plasma sanguíneo.
Preferentemente, un dispositivo para la
administración transdérmica de pergolida, a una velocidad
terapéuticamente eficaz, comprende:
(a) un depósito que comprende:
- (i)
- del 1 al 15% en peso de una sal farmacéuticamente aceptable de pergolida,
- (ii)
- del 10 al 70% en peso de un potenciador de la permeación que comprende el 1-35% en peso de monolaurato de glicerol y el 1-35% en peso de laurato de metilo,
- (iii)
- del 45 al 85% en peso de etileno-acetato de vinilo, por ejemplo que presenta un contenido en acetato de vinilo del 9-40%;
(b) un refuerzo detrás de la superficie distal a
la piel del depósito; y
(c) unos medios para mantener el depósito en
relación de transmisión de fármaco y potenciador de la permeación
con la piel.
Más preferentemente, el depósito comprende
además el 1-35% en peso de aceite mineral y la sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida es mesilato de
pergolida.
El refuerzo puede ser un material transpirable u
oclusivo tal como películas de polietileno, poliuretano, poliéster
o etileno-acetato de vinilo. Si se utiliza aceite
mineral, se prefiere un refuerzo de poliéster. Si se emplea
etileno-acetato de vinilo como el refuerzo,
preferentemente, presente un contenido en acetato de vinilo del 33%
o el 40%.
Los medios para mantener el depósito en relación
de transmisión de fármaco y potenciador de la permeación con la
piel es preferentemente un adhesivo de poliisobutileno, tal como se
describe en los ejemplos que siguen. Una forma de realización
adicional de la invención se refiere a incluir en el adhesivo un
pequeño porcentaje, por ejemplo, desde sustancialmente el 1,0 hasta
sustancialmente el 5% en peso de pergolida.
Las patentes mencionadas anteriormente describen
una amplia variedad de materiales que pueden utilizarse para
fabricar diversas capas o componentes de los sistemas de
administración transdérmica de pergolida según esta invención. Por
lo tanto, esta invención, contempla la utilización de otros
materiales distintos a los dados a conocer específicamente en la
presente memoria incluyendo aquellos que puedan llegar a conocerse
posteriormente por el experto capaz de formar las funciones
necesarias. Los dispositivos de la presente invención pueden
utilizarse para administrar continuamente pergolida a un individuo a
una velocidad terapéuticamente eficaz durante un periodo de
administración con el fin de proporcionar niveles terapéuticos en
plasma sanguíneo sustancialmente constantes de pergolida en un
individuo. Los dispositivos de la presente invención también pueden
utilizarse para la coadministración transdérmica de pergolida a una
velocidad terapéuticamente eficaz junto con una cantidad
potenciadora de la permeación cutánea de un potenciador de la
permeación con el fin de lograr y mantener niveles terapéuticos en
plasma sanguíneo de pergolida en un individuo, que comprende:
(a) coadministrar a una membrana o superficie
corporal, pergolida; y
(b) un potenciador de la permeación, en el que
se administra pergolida a una velocidad terapéuticamente eficaz
durante el periodo de administración con el fin de lograr y mantener
niveles terapéuticos en plasma sanguíneo de pergolida en un
individuo. La pergolida y el potenciador de la permeación pueden
administrarse a la membrana o superficie corporal por medio de los
dispositivos y composiciones descritos anteriormente.
Para ser útil en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, la pergolida debe estar presente por encima de
concentraciones plasmáticas de sustancialmente 100 pg/ml,
preferentemente a concentraciones superiores a sustancialmente 300
pg/ml y lo más preferentemente a concentraciones de sustancialmente
1000 pg/ml. Para lograr este resultado, se administra la pergolida
a velocidad terapéutica estimada de al menos sustancialmente 100
\mug/h, pero normalmente de al menos 125 \mug/h, y más
normalmente a sustancialmente 150 \mug/h, durante el periodo de
tratamiento, habitualmente durante sustancialmente de 12 horas a 7
días. Por ejemplo, un sistema de 20 cm^{2} requeriría un flujo de
pergolida a través de la piel de 7,5 \mug/cm^{2} h con el fin
de lograr la velocidad terapéutica deseada de 150 \mug/h.
Alternativamente, tres sistemas de 25 cm^{2} requerirían un flujo
de pergolida de sustancialmente 2 \mug/cm^{2} h para lograr la
velocidad de administración de 150 \mug/h. Tales regímenes
administrarían aproximadamente 3,6 mg de pergolida durante un
periodo de 24 horas.
Pueden cambiarse la duración de tiempo de la
presencia de pergolida y la cantidad total de pergolida en el
plasma siguiendo las enseñanzas de esta invención para proporcionar
diferentes regímenes de tratamiento. Por tanto, pueden controlarse
mediante la cantidad de tiempo durante el que se administra
pergolida exógena por vía transdérmica a un individuo o animal.
Ejemplo
1
Se prepararon varias muestras de prueba para
medir el flujo de mesilato y base de pergolida a través de la
epidermis humana de cadáveres, desde vehículos dadores que contenían
mesilato o la base de pergolida mezclados sólo con agua, con agua y
etanol, o sólo con aceite mineral tal como se muestra en la tabla 1.
Se obtuvieron los flujos transdérmicos utilizando epidermis humana
a 35ºC en células de difusión convencionales. Las figuras 5 y 6
representan gráficamente los resultados. Tal como se observa en
estas figuras, el flujo cutáneo inicial promedio de base de
pergolida sin ningún potenciador de la permeación es de
aproximadamente 0,3 \mug/cm^{2}\cdoth durante un periodo de
cincuenta y dos horas, mientras que el flujo cutáneo inicial de
mesilato de pergolida sin potenciadores de la permeación es de
aproximadamente 1,1 \mug/cm^{2}\cdoth durante el mismo periodo
de tiempo.
Ejemplo
2
Se prepararon los depósitos de
fármaco/potenciador de la permeación mezclando
etileno-acetato de vinilo que presenta un contenido
de acetato de vinilo del 40 por ciento ("EVA 40", USI
Chemicals, Illinois), con mesilato o base de pergolida, GML
(Grindsted Products, Braband, Dinamarca) o LDEA (Lonza, Inc.), y
aceite mineral (Witco Corp.). Entonces se disolvió la mezcla en
tetrahidrofurano. Tras la combinación, se coló la mezcla a mano y
se secó hasta obtener una película de 5 mil. de espesor. Se muestra
la composición de los depósitos de fármaco en la tabla 2.
A continuación se laminó la película en un
refuerzo de polietileno de densidad media/lámina de aluminio/PET/EVA
(Medpar®) pigmentado sobre un lado y un adhesivo de contacto de
acrilato en el lado opuesto (3M, St. Paul, MN). Entonces se perforó
el material laminado hasta obtener un área de 1,6 cm^{2}.
Se colocaron los trozos circulares de la
epidermis humana con la capa córnea hacia arriba. Se retiró el
revestimiento desprendible del material laminado y se centró el
sistema sobre el lado de la capa córnea de la epidermis. A
continuación, se doblaron los bordes de la epidermis alrededor del
sistema. A continuación, se montó este montaje sobre una varilla de
Teflon. A continuación, se colocó un volumen conocido de disolución
de receptor en un tubo de ensayo y se equilibró a 35ºC. Entonces se
colocó la varilla de Teflon con el sistema y epidermis unidos en un
baño de agua a 35ºC. Se logró el mezclado mediante unión a un motor
que produjo mezclado vertical constante.
A intervalos de tiempo dados, se retiró toda la
disolución de receptor de los tubos de ensayo y se sustituyó por un
volumen igual de disoluciones de receptor recientes previamente
equilibradas a 35ºC. Se almacenan las disoluciones de receptor en
viales tapados a temperatura ambiente hasta que se someten a ensayo
para determinar el contenido de pergolida mediante HPLC. A partir
de la concentración de fármaco y el volumen de las disoluciones de
receptor, el área de permeación y el intervalo de tiempo, se calculó
el flujo del fármaco a través de la epidermis tal como sigue:
(concentración de fármaco X volumen de receptor)/(área x tiempo) =
flujo (\mug/cm^{2}\cdoth). Se muestra la liberación
acumulativa del mesilato o la base de pergolida en las figuras 7 y
8.
\newpage
Ejemplo
3
Se prepararon los depósitos del
fármaco/potenciador de la permeación según el ejemplo 2. Entonces se
laminó la película en un refuerzo de Medpar sobre un lado y un
adhesivo de poliisobutileno que contenía el 2,5% en peso de
pergolida sobre el otro. Se preparó el adhesivo disolviendo el 19,8%
de poliisobutileno 1,2 M, el 24,7% de poliisobutileno 35 K y el
55,5% de aceite mineral ligero en heptano. Se añadió el 2,5% de
pergolida y se coló toda la mezcla hasta obtener un espesor en seco
de 2 mil. Entonces se cortó la película en círculos utilizando una
perforadora de acero inoxidable con un área de 1,6 cm^{2}.
Se separó la epidermis de la dermis del donante
de piel tras su inmersión en agua a 60ºC durante 60 segundos. Se
cortaron discos (7/8 pulgadas de diámetro) de la epidermis, y se
mantuvieron los discos a 4ºC en estado hidratado hasta que se
utilizaron.
Para cada dispositivo sometido a prueba, se
retiró el revestimiento desprendible y se colocó la superficie de
liberación del fármaco contra el lado de la capa córnea de un disco
de epidermis que se había secado con papel secante justo antes de
su utilización. Se envolvió la epidermis en exceso alrededor del
dispositivo de modo que nada del borde del dispositivo estaba
expuesto a la disolución del receptor. El dispositivo cubierto con
epidermis se unió al lado plano del soporte de Teflon de una varilla
de velocidad de liberación utilizando una red de nylon y un alambre
de níquel. Se movieron las varillas de forma oscilante en un volumen
fijo de disolución de receptor. Se cambió toda la disolución del
receptor en cada momento de toma de muestras. Se mantuvo la
temperatura de la disolución del receptor en el baño de agua a 35ºC.
La liberación acumulativa de la base de pergolida o mesilato de
pergolida se muestra en las figuras 9 y 10.
Ejemplo
4
Se prepararon los depósitos de
fármaco/potenciador de la permeación mezclando mesilato o base de
pergolida, EtOH, GML, y ácido caproil-láctico (CLA)
(R.I.T.A. Corp., Woodstock, IL) tal como se muestra en la
tabla 3.
tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron un 3% en peso adicional de
hidroxipropilcelulosa y agua y se colocó la mezcla en un recipiente
adecuado y se gelificó. Entonces se aplicó una cantidad deseada de
la mezcla sobre la superficie de un material trilaminado formado
previamente constituido por una película de
etileno-acetato de vinilo de 2 mil de espesor que
presentaba un contenido de acetato de vinilo del 18% para su
utilización como una membrana de control de la velocidad; un
adhesivo de contacto de poliisobutileno que contenía el 2,5% en peso
de pergolida; y una película de
polietileno-tereftalato de etileno recubierta con
silicona para su utilización como revestimiento desprendible.
Entonces se aplicó un refuerzo de Medpar sobre la mezcla y se
termoselló todo el sistema. Entonces se cortaron con troquel los
sistemas hasta obtener los tamaños requeridos para su utilización en
el procedimiento de prueba in vitro descrito en los ejemplos
2 y 3. La liberación acumulativa del mesilato y la base de
pergolida se muestran en las figuras 11 y 12.
Ejemplo
5
A continuación, se aplicó una cantidad deseada
de la mezcla tal como se formó en el ejemplo 4 sobre la superficie
de un material trilaminado formado previamente constituido por una
película de etileno-acetato de vinilo de 2 mil de
espesor que presenta un contenido de acetato de vinilo del 28% para
su utilización como una membrana de control de la velocidad: un
adhesivo de contacto de poliisobutileno que contenía el 2,5% en peso
de pergolida; y una película de
polietileno-tereftalato de etileno recubierta con
fluorocarbono para su utilización como revestimiento desprendible.
Se aplicó un refuerzo de Medpar sobre la parte superior de la mezcla
y se termoselló todo el sistema. Se cortaron con troquel los
sistemas hasta obtener los tamaños requeridos para su utilización
en el procedimiento de prueba in vitro descrito en los
ejemplos 2 a 4. Se muestra el flujo cutáneo de la base y mesilato
en las figuras 13 y 14.
Ejemplo
6
Se estudió el efecto de aceite mineral sobre la
potenciación de la permeación de GML con diversos codisolventes. Se
prepararon los depósitos de fármaco/potenciador de la permeación
mezclando etileno-acetato de vinilo que presentaba
un contenido de acetato de vinilo del 40 por ciento ("EVA 40",
USI Chemicals, Illinois), mesilato de pergolida, GML y un
codisolvente. Se preparó una composición según la invención
utilizando laurato de metilo (Sigma) como codisolvente, así como
composiciones comparativas utilizando codisolventes de
Laureth-4 (L-4) (Heterene Chemical
Co., Inc., Paterson, N.J.), lactato de laurilo (ISP Van Dyk Inc.,
Belleville, NJ) y acetato de dodecilo (Penta). Se disolvió entonces
la mezcla en tetrahidrofurano. Tras la combinación, se coló la
mezcla a mano y se secó hasta obtener una película de 5 mil de
espesor. Se compararon diversas composiciones para cada
codisolvente sin aceite mineral con una composición de control que
comprende mesilato/GML/Laureth-4/EVA 10/20/12/58.
Se muestran las composiciones de los depósitos de fármaco en las
tablas 4a a 4c.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se laminó entonces la película en un refuerzo de
Medpar sobre un lado. Se cortaron con troquel los sistemas hasta
obtener los tamaños requeridos para su utilización en el
procedimiento de prueba in vitro descrito en los ejemplos 2
a 4. Se muestra el flujo cutáneo de mesilato de pergolida en las
figuras 15 a 17.
Se preparó entonces una composición de la
presente invención que comprendía el 5% mesilato de pergolida, el
10% GML, el 10% de codisolvente de laurato de metilo, el 15% de
aceite mineral y el 60% de EVA 40, junto con composiciones
comparativas utilizando lactato de laurilo y acetato de dodecilo
como codisolventes, y se utilizó en el experimento de flujo cutáneo
in vitro descrito anteriormente y se comparó con el control
de mesilato de pergolida/GML/laureth 4/EVA 40 10/20/12/58. Se
muestra el resultado del experimento de flujo cutáneo in
vitro en la figura 18. Tal como se observa en la figura 18, el
aceite mineral tuvo el efecto más sustancial sobre la composición
que comprende GML y laurato de metilo.
Claims (10)
1. Composición para administrar pergolida a
través de una membrana o superficie corporal a una velocidad
terapéuticamente eficaz a un individuo que necesita una terapia con
pergolida mediante permeación a través de la membrana o superficie
corporal, comprendiendo la composición una cantidad de una sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida y un potenciador de la
permeación que comprende una mezcla de monolaurato de glicerol y
laurato de metilo.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que la sal farmacéuticamente aceptable es mesilato de pergolida.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
que comprende asimismo aceite mineral.
4. Dispositivo para la administración
transdérmica de pergolida a una velocidad terapéuticamente eficaz a
un individuo que necesita terapia con pergolida, que comprende:
(a) un depósito que comprende una composición
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;
(b) un refuerzo detrás de la superficie distal
en contacto con el cuerpo de los depósitos y
(c) unos medios para mantener: el depósito en
relación de transmisión de fármaco con una membrana o superficie
corporal.
5. Dispositivo según la reivindicación 4, en el
que el depósito comprende:
un primer depósito que comprende la composición
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y
un segundo depósito que comprende un exceso del
potenciador de la permeación y sal de pergolida sal a o por debajo
de la saturación cuando está en equilibrio con el primer depósito,
en el que el dispositivo comprende asimismo:
una membrana de control de la velocidad entre el
primer depósito y el segundo depósito.
6. Dispositivo según la reivindicación 4 ó 5, en
el que los medios para mantener el depósito en relación con la piel
comprenden una capa de adhesivo en línea sobre la superficie
proximal en contacto con el cuerpo del depósito.
7. Dispositivo según la reivindicación 6, en el
que el adhesivo en línea es un adhesivo de poliisobutileno.
8. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en el que el depósito comprende:
(i) del 1 al 15% en peso de una sal
farmacéuticamente aceptable de pergolida,
(ii) del 10 al 70% en peso de un potenciador de
la permeación que comprende el 1-35% en peso de
monolaurato de glicerol y el 1-35% en peso de
laurato de metilo, y
(iii) del 35 al 85% en peso de copolímero de
etileno-acetato de vinilo.
9. Dispositivo según la reivindicación 8, en el
que el depósito comprende asimismo el 1-35% en peso
de aceite mineral.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el
que el depósito comprende una razón de monolaurato de
glicerol/laurato de metilo/aceite mineral de 0,75/1,0/0,50.
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