ES2254146T3 - Sisntesis de alfa-amino-alfa', alfa' -dihalocetonas y procedimiento para la preparacion de derivados de beta) -aminoacidos mediante el uso d las mismas. - Google Patents
Sisntesis de alfa-amino-alfa', alfa' -dihalocetonas y procedimiento para la preparacion de derivados de beta) -aminoacidos mediante el uso d las mismas.Info
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Abstract
Procedimiento para producir un derivado de -amino- ¿, ¿-dihalocetona de la siguiente fórmula (3): en la que R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 18 átomos de carbono o un grupo arilo que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, P1 y P2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino o P1 y P2 tomados juntos representan un grupo ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto P1 como P2 son átomos de hidrógeno, y X1 y X2 cada uno representa independientemente un átomo de halógeno, que comprende hacer reaccionar un derivado de éster de -aminoácido de la siguiente fórmula (1): en la que R1, P1 y P2 son respectivamente tal como se definieron anteriormente, R2 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene de 7 a 12 átomos de carbono con una base y un dihalometano de la siguiente fórmula (2): CH2X1X2 (2) enla que X1 y X2 son respectivamente tal como se definieron anteriormente.
Description
Síntesis de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetonas
y procedimiento para la preparación de derivados de \beta) -
aminoácidos mediante el uso de las mismas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir un derivado de éster de
\beta-aminoácido de valor como producto
intermedio de sustancias farmacéuticas y agroquímicas,
particularmente un derivado de éster de
\beta-aminoácido ópticamente activo, y a un
procedimiento para producir un derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de valor como sus productos intermedios.
Como el método convencional de producir
\beta-aminoácidos a partir de
\alpha-aminoácidos, se conoce el procedimiento
que comprende hacer reaccionar un anhídrido de ácido mixto de un
\alpha-aminoácido con diazometano y hacer que la
\alpha-amino-\alpha'-diazocetona
resultante experimente una transposición en un alcohol en presencia
de un catalizador metálico tal como ion plata (Liebigs Ann, 1995,
págs. 1217-1228). Sin embargo, este procedimiento
requiere el uso de diazometano, una sustancia explosiva y altamente
tóxica, para sintetizar dicha
\alpha-amino-\alpha'-diazocetona
de manera que no es adecuado para un funcionamiento comercial.
Como tecnología alternativa, se conoce un
procedimiento que comprende reducir un derivado de éster de
\alpha-aminoácido con borohidruro de sodio,
someter a mesilación el alcohol resultante, hacer reaccionar el
mesilato con cianuro de sodio, e hidrolizar el nitrilo resultante
(Org. prep. Proced Int. 1994, 26 (5), 599). Sin embargo, este
procedimiento implica muchas etapas de reacción y, además, requiere
el uso del cianuro altamente tóxico, no siendo adecuado por tanto
para explotación comercial.
En el estado de la técnica anterior, la presente
invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento
comercialmente aprovechable para sintetizar derivados de éster de
\beta-aminoácido ópticamente activo de valor en
el campo farmacéutico y en otros, partiendo de ésteres de
\alpha-aminoácidos ópticamente activos fácilmente
disponibles. El documento WO98/07687 describe un procedimiento para
preparar derivados de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona.
Así, la presente invención se refiere a un
procedimiento para producir un derivado de éster de
\beta-aminoácido de la siguiente fórmula (4):
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 18 átomos
de carbono o un grupo arilo que contiene de 6 a 18 átomos de
carbono, R^{3} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, y P^{1} y P^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
amino o, P^{1} y P^{2} tomados juntos representan un grupo
ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto P^{1} como P^{2} son
átomos de
hidrógeno,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
éster de \alpha-aminoácido de la siguiente fórmula
(1):
en la que R^{1}, P^{1} y
P^{2} son respectivamente tal como se definieron anteriormente,
R^{2} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono o un grupo aralquilo que contiene de 7 a 12 átomos de
carbono
con una base y un dihalometano de la siguiente
fórmula (2):
(2)CH_{2}X^{1}X^{2}
en la que X^{1} y X^{2} cada
uno representa independientemente un átomo de halógeno, para
sintetizar un derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la siguiente fórmula
(3):
en la que R^{1}, P^{1},
P^{2}, X^{1} y X^{2} son respectivamente tal como se
definieron
anteriormente,
hacer reaccionar este derivado con una amida de
litio y un alquil-litio consecutivamente, y tratar
el producto de reacción con un ácido en un alcohol.
La presente se refiere adicionalmente a un
procedimiento para producir un derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha’-dihalocetona
de la anterior fórmula general (3) que comprende hacer reaccionar
un derivado de éster de \alpha-aminoácido de la
anterior fórmula (1) con una base y un dihalometano de la anterior
fórmula (2).
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento para producir un derivado de éster de
\beta-aminoácido de la anterior fórmula (4) que
comprende hacer reaccionar un derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la anterior fórmula (3) con una amida de litio y un
alquil-litio consecutivamente, y tratar el producto
de reacción con un ácido en un alcohol.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se
refiere a un derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la anterior fórmula (3) en la que
R^{1} es un grupo bencilo,
X^{1} es un átomo de bromo,
X^{2} es un átomo de cloro o un átomo de
bromo.
Ahora la presente invención se describe en
detalle.
En referencia a las anteriores fórmulas (1), (3)
y (4), R^{1} representa un grupo alquilo sustituido o no
sustituido de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que
contiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contiene de 7 a 18 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene
de 6 a 18 átomos de carbono. Como ejemplos específicos, pueden
mencionarse bencilo, metilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo y fenilo, aunque no son elecciones
excluyentes. Se prefiere bencilo o fenilo.
Haciendo referencia a la fórmula (1), R^{2}
representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono
o un grupo aralquilo que contiene de 7 a 12 átomos de carbono. Como
ejemplos específicos, puede mencionarse metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, bencilo,
p-metilbencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo y p-clorobencilo,
entre otros. Se prefiere metilo o etilo.
En las fórmulas (1), (3) y (4), P^{1} y P^{2}
cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de amino o P^{1} y P^{2} tomados juntos
representan un grupo ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto
P^{1} como P^{2} son átomos de hidrógeno.
No se restringe particularmente el grupo
protector de amino siempre que sea un grupo protector de uso
habitual para la protección de un grupo amino. Así, pueden
emplearse los grupos mencionados en Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª Ed., Teodora W. Green, John Willey & Sons), 1990,
págs. 309-384, por ejemplo, metiloxicarbonilo,
etiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, dibencilo, ftalimido, tosilo, benzoílo, trimetilsililo,
etc. Se prefiere, entre estos, los grupos protectores de forma
carbamato tales como, por ejemplo, metiloxicarbonilo,
etiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
t-butiloxicarbonilo. Cuando cualquiera de P^{1} y
P^{2} representa un grupo protector de amino, el otro representa
preferiblemente un átomo de hidrógeno. Cuando P^{1} y P^{2}
tomados juntos representan un grupo ftaloílo, también puede
considerarse como un tipo de grupo protector de amino.
X^{1} y X^{2} en las fórmulas (2) y (3) cada
uno representa independientemente un átomo de halógeno, es decir un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de cloro o
un átomo de bromo. X^{1} y X^{2} pueden ser iguales o
diferentes.
R^{3} en la fórmula (4) representa un grupo
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a
5 átomos de carbono. Se prefiere metilo, etilo,
n-propilo o similares.
Ahora se describe el procedimiento para producir
un derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
según la presente invención.
Así, se hace reaccionar un derivado de éster de
\alpha-aminoácido de la fórmula (1) con una base y
un dihalometano de la fórmula (2) a de -90ºC a 50ºC,
preferiblemente de -10ºC a 30ºC, para sintetizar un derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (3).
No se restringe particularmente el
\alpha-aminoácido que constituye dicho derivado de
éster de \alpha-aminoácido de la fórmula (1) pero
incluye fenilalanina, alanina, valina, leucina, isoleucina y
fenilglicina, entre otros. Se prefiere fenilalanina o fenilglicina.
En la presente invención, incluso cuando se utiliza un aminoácido
ópticamente activo como el compuesto de partida, puede obtenerse el
compuesto deseado sin disminuir en actividad óptica. Por tanto, un
aminoácido más preferido es L-fenilalanina o
L-fenilglicina, que es ópticamente activo.
No se restringe particularmente la base
mencionada anteriormente pero incluye alquil-litios,
haluros de alquilmagnesio, amidas de litio, por ejemplo
diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc., y
dialquilamidas de halomagnesio que pueden prepararse haciendo
reaccionar un reactivo de Grignard con una amina secundaria, por
ejemplo diisopropilamida de cloromagnesio, diisopropilamida de
bromomagnesio y diciclohexilamida de cloromagnesio. Pueden
utilizarse estas bases independientemente o en una combinación de 2
o más especies. Bases preferidas son dialquilamidas de
halomagnesio, y una base particularmente preferida es
diisopropilamida de cloromagnesio. La cantidad de uso de dicha base
es de 2 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 3 a 5
equivalentes molares, basado en el derivado de éster de
\alpha-aminoácido.
No se restringe particularmente el dihalometano
de la fórmula (2) pero incluye diclorometano, dibromometano y
bromoclorometano, entre otros. Se prefiere dibromometano. La
cantidad de uso de dicho dihalometano es de 1 a 10 equivalentes
molares, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, basado en el
derivado de éster de \alpha-aminoácido.
No se restringe particularmente el disolvente de
reacción para utilizar en la realización de esta reacción pero
incluye disolventes de éter, tales como dietil éter,
1,2-dimetoxietano, t-butil metil
éter, tetrahidrofurano, etc.; disolventes de hidrocarburo
alifático, tales como hexano, pentano, etc.; y disolventes de
hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno, etcétera.
Pueden utilizarse estos disolventes independientemente o en una
combinación de 2 o más especies.
Esta reacción se lleva a cabo diluyendo dicho
derivado de éster de \alpha-aminoácido y
dihalometano con el disolvente de reacción, añadiendo entonces la
base a la disolución a de -90ºC a 50ºC, preferiblemente de -10ºC a
30ºC, y agitando la mezcla durante de 1 a 24 horas, preferiblemente
de 2 a 10 horas.
El tratamiento posterior tras la reacción
comprende parar la reacción añadiendo la mezcla de reacción a ácido
clorhídrico diluido, ácido sulfúrico diluido o una disolución acuosa
de cloruro de amonio o similar, extraer la mezcla con un disolvente
adecuado tal como acetato de etilo, dietil éter y tolueno, lavar el
extracto en serie con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbamato de sodio, disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio, agua y similares, seguido por concentración y el
procedimiento de purificación habitual, por ejemplo,
recristalización, cromatografía en columna o similares, mediante el
cual puede aislarse la
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona.
Entre los derivados de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (3) que pueden obtenerse mediante la reacción
anterior, son compuestos novedosos los derivados de la fórmula (3)
en la que R^{1} representa un grupo bencilo, X^{1} representa
un átomo de bromo y X^{2} representa un átomo de cloro o un átomo
de bromo que no se han descrito en la bibliografía.
Ahora se describe el procedimiento para producir
un derivado de éster de \beta-aminoácido a partir
de una
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona.
Así, el derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (3) se hace reaccionar con una amida de litio y un
alquil-litio en el orden mencionado y se trata el
producto de reacción con un ácido en un alcohol para dar el
derivado de éster de \beta-aminoácido objetivo de
la fórmula (4). Según esta reacción, incluso cuando el derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
es un compuesto ópticamente activo, puede producirse el compuesto
objetivo sin disminuir la actividad óptica.
No se restringe particularmente la amida de litio
mencionada anteriormente pero incluye hexametildisilazida de litio,
diisopropilamida de litio y diciclohexilamida de litio, entre otros.
Se prefiere hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de
litio. La cantidad de uso es de 2 a 5 equivalentes molares,
preferiblemente de 2 a 3 equivalentes molares, basado en el
derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona.
No se restringe particularmente el
alquil-litio mencionado anteriormente pero incluye
metil-litio, fenil-litio,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
t-butil-litio, y
n-hexil-litio, entre otros. Se
prefiere n-butil-litio. La cantidad
de uso es de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 5
equivalentes molares, en relación al derivado de
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona.
No se restringe particularmente el disolvente de
reacción para utilizar en la realización de esta reacción pero
incluye disolventes de éter, tales como dietil éter,
1,2-dimetoxietano, t-butil metil
éter, tetrahidrofurano, etc.; disolventes de hidrocarburo
alifático, tales como hexano, pentano, etc.; y disolventes de
hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno, etcétera.
Éstos pueden utilizarse independientemente o dos o más de ellos
pueden utilizarse en combinación.
No se restringe particularmente el alcohol
mencionado anteriormente pero incluye alcoholes inferiores tales
como metanol, etanol, alcohol n-propílico, etc. Se
prefiere metanol o etanol. El resto alquílico de este alcohol
corresponde a R^{3} en la fórmula (4).
No se restringe particularmente el ácido para
utilizar en el tratamiento anterior pero pueden mencionarse como
ejemplos preferidos cloruro de hidrógeno y ácido sulfúrico.
Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar
una
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (2) con dicha amida de litio a de -90ºC a 20ºC,
preferiblemente de -80ºC a 50ºC, durante de 10 minutos a 180
minutos, preferiblemente de 30 a 60 minutos, y entonces haciéndolo
reaccionar con dicho alquil-litio a de -90ºC a
20ºC, preferiblemente de -80ºC a -50ºC, durante de 10 a 180 minutos,
preferiblemente de 30 a 60 minutos, y añadiendo la mezcla de
reacción a un alcohol que contiene dicho ácido.
El tratamiento posterior puede comprender por
ejemplo añadir agua para parar la reacción, extraer la mezcla con
un disolvente tal como acetato de etilo, dietil éter, tolueno o
similares, lavar el extracto con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio, agua y similares, seguido por concentración y aislamiento
mediante el procedimiento habitual tal como recristalización,
cromatografía y/o similares, mediante el cual puede aislarse el
derivado de éster de \beta-aminoácido.
Como alternativa, puede obtenerse directamente el
derivado de éster de \beta-aminoácido de la
fórmula (4) haciendo reaccionar un derivado de éster de
\alpha-aminoácido de la fórmula (1) con un
dihalometano de la fórmula (2) y una base de la misma manera que
anteriormente para sintetizar una
\alpha-amino-\alpha,\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (3) y, sin extinguir la reacción, hacerlo reaccionar
adicionalmente con dicha amida de litio y
alquil-litio consecutivamente, seguido de dicho
tratamiento de ácido en un alcohol.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en más detalle sin definir el alcance de la invención.
Bajo gas nitrógeno, se añadió una disolución de
diisopropilamina (2,4 g, 21,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a
n-butil-litio (en hexano 1,6 M, 13,5
ml, 21,6 mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos
(líquido A). Por separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente,
se preparó una disolución a partir de
(S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (2,0 g, 7,2 mmol), dibromometano (2,5 g, 14,4 mmol) y
tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió hasta -70ºC (líquido B). A
este líquido B se añadió dicho líquido A durante 30 minutos a -70ºC,
y se agitó la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura y se
calentó entonces hasta 20ºC. Se vertió esta mezcla de reacción en
25 ml de HCl 2 N para hidrólisis y, entonces, se extrajo con 10 ml
de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con 20 ml de agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida para recuperar 2,670 g de sólido negro. Se recristalizó
este sólido en acetato de etilo/hexano para proporcionar cristales
marrones de
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxo-propil)carbamato
de terc-butilo (630 mg, 92,2% de área, rendimiento
del 19%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,40 (s, 9H), 3,05 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 4,91 (m, 1H),
4,98 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,13 - 7,36 (m, 5H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(17,4 g, 157,5 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 79,6 g, 143,2 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se
agitó la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma
temperatura para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (10,0 g, 35,8 mmol), dibromometano (12,45 g, 71,6 mmol) y
THF (20 ml) (líquido B). A este líquido B se añadió dicho líquido A
durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC, y
la reacción se llevó a cabo adicionalmente durante 1 hora. Se
vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de ácido clorhídrico
concentrado (34,5 g), agua (50 g) y acetato de etilo (100 ml)
durante 15 minutos para hidrólisis. Tras la separación de fases, se
lavó la fase orgánica con 2 porciones de agua (50 ml) y se concentró
parcialmente y se precipitó el residuo en hexano para proporcionar
cristales blancos de
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxo-propil)carbamato
de terc-butilo (8,709 g, 95,5% de área, rendimiento
del
55%).
55%).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(38,8 g, 383,4 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 178 g, 319,5 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se
agitó la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma
temperatura para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-2-benciloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (20,0 g, 63,9 mmol), dibromometano (22,22 g, 127,8 mmol)
y THF (40 ml) (líquido B). A este líquido B se añadió dicho líquido
A durante 2 horas a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC,
y la reacción se llevó a cabo adicionalmente a 5ºC durante 2 horas.
Se vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de ácido clorhídrico
concentrado (73,3 g), agua (100 g) y acetato de etilo (50 ml)
durante 1 hora para hidrólisis. Tras la separación de fases, se
lavó la fase orgánica con 2 porciones de agua (100 ml cada una). Se
concentró la fase orgánica a presión reducida para recuperar 34,38
g de aceite negro. Se purificó este aceite mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para recuperar 22,34 g de cristales
amarillos brutos. Se recristalizó esta producción de cristales en
acetato de etilo/hexano para proporcionar cristales blancos de
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de bencilo (11,99 g, 88,0% de área, rendimiento del
57%).
57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 3,07 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,07 (d, 2H),
5,32 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 10H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(9,67 g, 95,52 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 44,2 g, 79,6 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se
agitó la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma
temperatura para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-2-etiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (5,0 g, 19,9 mmol), diclorometano (3,38 g, 39,8 mmol) y
THF (20 g) (líquido B). A este líquido B se añadió dicho líquido A
durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC, y
la reacción se llevó a cabo adicionalmente a 5ºC durante 1 hora y a
20ºC durante 15 horas. Se vertió esta mezcla de reacción en una
mezcla de ácido clorhídrico concentrado (18,26 g), agua (50 g) y
acetato de etilo (30 ml) durante 15 minutos para hidrólisis. Tras la
separación de fases, se lavó la fase orgánica con 2 porciones de
agua (50 ml cada una) y a presión reducida para dar 6,259 g de
aceite negro. Se precipitó este aceite en acetato de etilo/hexano
para proporcionar cristales amarillos de
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de etilo (989 mg, 91,4% de área, rendimiento del 15%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,21 (t, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,09 (q, 2H),
4,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,10 - 7,42 (m, 5H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(19,92 g, 196,9 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 99,4 g, 179 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se agitó
la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma temperatura
para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por separado, bajo
gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una disolución a
partir de
(S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (10,0 g, 35,8 mmol), bromoclorometano (9,27 g, 71,6 mmol)
y THF (20 g) (líquido B). A este líquido B se añadió dicho líquido
A durante 1,5 horas a una temperatura interna de aproximadamente
5ºC, y la reacción se llevó a cabo a 5ºC durante 1 hora y a 20ºC
durante 16 horas. Se vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de
ácido clorhídrico concentrado (43,12 g), agua (100 g) y acetato de
etilo (50 ml) durante 10 minutos para hidrólisis. Tras la
separación de fases, se lavó en serie la fase orgánica con agua (100
ml) y NaCl saturado/H_{2}O, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida para recuperar 20,08 g de
un sólido marrón rojizo. Se recristalizó este sólido en acetato de
etilo/hexano para proporcionar cristales amarillos de
(S)-(1-bencil-3-bromo-3-cloro-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (4,409 mg, 90,7% de área,
rendimiento del 30%, razón de diastereómeros = 42/58) como una
mezcla de diastereóme-
ros.
ros.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 2,92 - 3,30 (m, 2H+2H), 4,75 -
5,08 (m, 2H+2H), 5,89 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,17 - 7,42 (m,
5H+5H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(19,92 g, 196,9 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 99,4 g, 179 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se agitó
la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma temperatura
para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por separado, bajo
gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una disolución a
partir de
(S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (10,0 g, 35,8 mmol), diclorometano (6,09 g, 71,6 mmol) y
THF (20 g) (líquido B). A este líquido B se añadió dicho líquido A
durante 1,5 horas a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC,
y la reacción se llevó a cabo a 5ºC durante 6 horas y a 20ºC
durante 16 horas. Se vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de
ácido clorhídrico concentrado (43,12 g), agua (100 g) y acetato de
etilo (50 ml) durante 10 minutos para hidrólisis. Tras la
separación de fases, se lavó en serie la fase orgánica con agua (100
ml) e hidrogenocarbonato de sodio saturado/H_{2}O, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para
recuperar 20,22 g de un sólido marrón rojizo. Se recristalizó este
sólido en acetato de etilo/hexano para proporcionar cristales
amarillos de
(S)-(1-bencil-3,3-dicloro-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (3,921 g, 98,1% de área, rendimiento
del 32%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,40 (s, 9H), 3,02 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,82 - 4,91
(m, 1H), 4,92 - 5,01 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 5H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(27,9 g, 275,9 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 139,4 g, 250,9 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se
agitó la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma
temperatura para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-2-benciloxicarbonilamino-2-fenilpropionato
de metilo (30,0 g, 50,17 mmol), dibromometano (17,44 g, 100,3 mmol)
y THF (30 g) (líquido B). A este líquido B se añadió líquido A
durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC, y
la reacción se llevó a cabo a 5ºC durante 1 hora. Se vertió esta
mezcla de reacción en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado
(60,43 g), agua (100 g) y acetato de etilo (100 ml) durante 30
minutos para hidrólisis. Tras la separación de fases, se lavó la
fase orgánica con dos porciones de agua (100 ml cada una), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida para dar 25,44 g de un aceite negro. Se purificó este
aceite mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
proporcionar un aceite rojo de
(S)-(1-fenil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de bencilo (17,15 g, 68,6% de área, rendimiento del 39%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 5,08 (dd, 2H), 5,95 (sa, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19 - 7,49
(m, 10H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(21,5 g, 212,7 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 mol/kg, 104 g, 193,4 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se
agitó la mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma
temperatura para preparar una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(R)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (pureza del 76,3% en peso, 14,14 g, 38,67 mmol),
dibromometano (13,44 g, 77,3 mmol) y THF (20 g) (líquido B). A este
líquido B se añadió dicho líquido A durante 1 hora a una temperatura
interna de aproximadamente 5ºC, y la reacción se llevó a cabo
adicionalmente a 5ºC durante 1 hora. Entonces, se añadieron
simultáneamente esta mezcla de reacción y ácido clorhídrico
concentrado (46,6 g) a una disolución compuesta por agua (50 g) y
acetato de etilo (100 ml) y se llevó a cabo la hidrólisis durante
30 minutos, tiempo durante el cual se controló el sistema de
reacción a un pH de 1 a 7. Tras la separación de fases, se lavó la
fase orgánica con 2 porciones de cloruro de sodio saturado/H_{2}O
(100 ml cada una), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró a presión reducida para dar 30,6 g de aceite negro. Un
ensayo de HPLC mostró que se había producido el
(R)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxo-propil)carbamato
de terc-butilo objetivo con un rendimiento del 61%.
Se recristalizó esta producción de cristales en acetato de
etilo/hexano para proporcionar cristales amarillos de
(R)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (9,033 g, 90,4% de área, rendimiento
del 50%).
El análisis de HPLC (Daicel Chiral Cell AD) del
producto anterior mostró que la pureza óptica era del 98,6% de e.e.
para el producto bruto y del 99,4% de e.e. para el cristal puro.
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución
compuesta por hexametildisilazano (1,53 g, 9,5 mmol) y THF (5 ml) a
n-butil-litio (1,6 M, 5,9 ml, 9,5
mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos (líquido A). Por
separado, bajo nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (2,0 g, 4,75 mmol) obtenido mediante
el procedimiento del ejemplo 1 y de THF (20 ml) (líquido B). A este
líquido B se añadió líquido A durante 10 minutos a -70ºC, seguido de
agitación a la misma temperatura durante 30 minutos (líquido C).
Entonces, se añadió n-butil-litio
(1,6 M, 14,8 ml, 23,75 mmol) gota a gota durante 10 minutos a -70ºC
y la mezcla completa se agitó adicionalmente durante 30 minutos.
Después de eso, se vertió este líquido C en una disolución
compuesta por metanol (30 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,02
g) a 5ºC y, tras 30 minutos de agitación, se añadió una disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) para
hidrólisis. Se extrajo esta mezcla de reacción con acetato de etilo
(50 ml) y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró a presión reducida para dar 2,18 g de un aceite
amarillo. Se purificó este aceite mediante cromatografía en columna
de gel de sílice para proporcionar un aceite amarillo de
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo (633 mg, 97,5% de área, rendimiento del 44%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,41 (s, 9H), 2,47 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H),
2,82 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 5,06 (sa, 1H), 7,15 -
7,32 (m, 5H).
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución
compuesta por hexametildisilazano (1,38 g, 8,58 mmol) y THF (5 ml)
a n-butil-litio (1,6 M, 5,4 ml, 8,58
mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(R)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo obtenido mediante el procedimiento
del ejemplo 8 (2,0 g, 4,29 mmol) y THF (10 ml) (líquido B). A este
líquido B se añadió líquido A durante 10 minutos a -70ºC, seguido de
agitación a la misma temperatura durante 30 minutos (líquido C).
Entonces, se añadió n-butil-litio
(1,6 M, 8,0 ml, 12,87 mmol) gota a gota durante 10 minutos a -70ºC
y la mezcla completa se agitó adicionalmente durante 1 hora. Este
líquido C se vertió entonces en una disolución compuesta por
metanol (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,26 g) a 5ºC y,
tras 30 minutos de agitación, se añadió agua (50 ml) para
hidrólisis. Se extrajo esta mezcla de reacción con acetato de etilo
(50 ml) y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida para dar 2,30 g de un aceite amarillo.
Un ensayo de HPLC del aceite mostró que se había producido el
(R)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo objetivo con un rendimiento del 62%. La pureza óptica tal
como se determinó mediante HPLC (Daicel Chiral Cell AD) fue del 100%
de e.e. para el producto bruto.
Bajo nitrógeno, se añadió cloruro de
t-butilmagnesio (1,8 M, 2,64 ml, 4,76 mmol) a una
disolución compuesta por
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (1,0 g, 2,38 mmol) obtenido mediante
el procedimiento del ejemplo 1 y THF (10 ml) a 5ºC y se agitó la
mezcla durante 30 minutos. Entonces, se añadió adicionalmente
n-butil-litio (1,6 M, 4,5 ml, 7,14
mmol) gota a gota durante 10 minutos a 5ºC y la mezcla completa se
agitó durante otras 2 horas (líquido A). Este líquido A se vertió en
una disolución compuesta por metanol (10 ml) y ácido sulfúrico
concentrado (641 mg) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos.
Un ensayo de HPLC reveló que se había producido el
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo objetivo con un rendimiento del
23%.
23%.
Bajo gas nitrógeno, se añadió cloruro de
t-butilmagnesio (1,8 M, 2,64 ml, 4,76 mmol) a una
disolución compuesta por
(S)-(1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (1,0 g, 2,38 mmol) obtenido mediante
el procedimiento del ejemplo 1 y THF (10 ml) a 5ºC y se agitó la
mezcla durante 30 minutos. Entonces, se añadió adicionalmente
cloruro de n-butilmagnesio (1,8 M, 4,0 ml, 7,14
mmol) gota a gota durante 10 minutos a 5ºC. Después de que se
aumentara la temperatura hasta 20ºC, la mezcla se agitó durante 16
horas (líquido A). Este líquido A se añadió a una disolución
compuesta por metanol (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (641 mg)
a 5ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. Un ensayo de HPLC
reveló que se había producido el
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo objetivo con un rendimiento del 9%.
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución de
hexametildisilazano (1,16 g, 7,2 mmol) en THF (5 ml) a
n-butil-litio (1,6 M, 4,5 ml, 7,2
mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-(1-bencil-3-bromo-3-cloro-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (1,25 g, 3,0 mmol) obtenido mediante
el procedimiento del ejemplo 5 y THF (10 ml) (líquido B). A este
líquido B se añadió líquido A durante 1 minuto a -70ºC, y se agitó
la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos (líquido C).
Entonces, se añadió adicionalmente
n-butil-litio (1,6 M, 9,4 ml, 15,0
mmol) gota a gota durante 1 minuto a -70ºC, seguido de agitación
durante 2 horas. Este líquido se añadió a una disolución compuesta
por metanol (20 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,76 g) a 5ºC y
se agitó la mezcla durante 30 minutos. Un análisis de HPLC reveló
que se había producido el
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo objetivo con un rendimiento del 41%.
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución
compuesta por hexametildisilazano (1,16 g, 7,2 mmol) y THF (5 ml) a
n-butil-litio (1,6 M, 4,5 ml, 7,2
mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-(1-bencil-3,3-dicloro-2-oxopropil)carbamato
de terc-butilo (1,02 g, 3,0 mmol) obtenido mediante
el procedimiento del ejemplo 6 y THF (10 ml) (líquido B). A este
líquido B se añadió líquido A durante 1 minuto a -70ºC, y se agitó
la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos (líquido C).
Entonces, se añadió adicionalmente
n-butil-litio (1,6 M, 9,4 ml, 15,0
mmol) gota a gota durante 1 minuto a -70ºC, seguido de agitación a
la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se aumentara la
temperatura hasta 20ºC, la mezcla se agitó adicionalmente durante 3
días. Este líquido se añadió a una disolución compuesta por metanol
(20 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,76 g) a 5ºC y se agitó la
mezcla durante 30 minutos. Un ensayo de HPLC reveló que se había
producido el
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de metilo objetivo con un rendimiento del 4%.
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución
compuesta de hexametildisilazano (1,25 g, 7,74 mmol) y THF (10 ml)
a n-butil-litio (1,6 M, 4,8 ml, 7,74
mmol) a 5ºC y se agitó la mezcla durante 30 minutos (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-1-bencil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de bencilo (2,0 g, 3,87 mmol) obtenido mediante el procedimiento
del ejemplo 3 y de THF (20 ml) (líquido B). A este líquido B se
añadió líquido A durante 10 minutos a -70ºC, y se agitó la mezcla a
la misma temperatura durante 20 minutos (líquido C). Entonces, se
añadió adicionalmente n-butil-litio
(1,6 M, 12,1 ml, 19,35 mmol) gota a gota durante 30 minutos a
-70ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. El líquido C se
añadió a una disolución compuesta por etanol (30 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (1,88 g) a 5ºC y se agitó la mezcla durante
30 minutos. Este líquido se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (50 ml). Se lavó el extracto con 50 ml de agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida para dar 1,94 g de un aceite de color naranja. Se purificó
este aceite mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
proporcionar un aceite amarillo claro de
(S)-3-benciloxicarbonilamino-4-fenilbutanoato
de etilo (822 mg, 95,1% de área, rendimiento del 59%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,23 (t, 3H), 2,40 - 2,57 (m, 2H), 2,79 - 3,00 (m, 2H),
4,13 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,33 (d, 1H), 7,08 - 7,43
(m, 10H).
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución
compuesta por hexametildisilazano (9,49 g, 58,8 mmol) y THF (50 ml)
a n-butil-litio (1,6 M, 36,8 ml,
58,8 mmol) a 5ºC durante 30 minutos y la mezcla se agitó
adicionalmente durante 30 minutos (líquido A). Por separado, bajo
gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una disolución a
partir de
(S)-(1-fenil-3,3-dibromo-2-oxopropil)carbamato
de bencilo (12,6 g, 19,6 mmol) obtenido mediante el procedimiento
del ejemplo 7 y de THF (16,2 g) (líquido B). A este líquido B se
añadió líquido A durante 30 minutos a -70ºC, y se agitó la mezcla a
la misma temperatura durante 30 minutos (líquido C). Entonces, se
añadió adicionalmente n-butil-litio
(1,6 M, 61,3 ml, 294 mmol) gota a gota durante 30 minutos a -70ºC,
seguido de agitación durante 30 minutos. Este líquido se añadió a
una disolución compuesta por metanol (50 ml) y ácido sulfúrico
concentrado (11,52 g) a -70ºC. Después de que se aumentara la
temperatura hasta 20ºC, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Esta
mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se tomó la fase
orgánica y se lavó en serie con agua (50 ml), hidrogenocarbonato de
sodio saturado/H_{2}O (50 ml) y agua (50 ml), y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Entonces se concentró a presión
reducida para dar 10,28 g de un aceite rojo. Se purificó este
aceite mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
proporcionar un aceite amarillo de
(S)-3-benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionato
de metilo (2,896 g, 80,0% de área, rendimiento del 42%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 2,75 - 2,94 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,08 (dd, 2H), 5,27 (m,
1H), 5,80 (sa, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 10 H).
Bajo gas nitrógeno, se añadió diisopropilamina
(9,06 g, 89,5 mmol) a cloruro de n-butilmagnesio
(1,8 M, 44,8 ml, 80,6 mmol) durante 30 minutos a 40ºC y se agitó la
mezcla adicionalmente durante 2 horas a la misma temperatura,
mediante lo cual se obtuvo una suspensión blanca (líquido A). Por
separado, bajo gas nitrógeno en otro recipiente, se preparó una
disolución a partir de
(S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropanoato
de metilo (5,0 g, 17,9 mmol), dibromometano (4,67 g, 26,9 mmol) y
THF (15 g) (líquido B). A este líquido B se añadió líquido A
durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 5ºC, y
la reacción se llevó a cabo adicionalmente durante 1 hora.
Entonces, se añadió n-butil-litio
(1,6 M, 55,9 ml, 89,5 mmol) gota a gota durante 1 hora a -70ºC,
seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos
(líquido C). Este líquido C se vertió en una disolución compuesta
por metanol (50 ml) y ácido sulfúrico concentrado (17,5 g) a -70ºC,
y después de que se aumentara la temperatura hasta 20ºC, la mezcla
se agitó durante 30 minutos. Un ensayo de HPLC reveló que se había
producido el
(S)-3-terc-butiloxicarbonilamino-4-fenilbutanato
de metilo objetivo con un rendimiento del 25%.
La presente invención, constituida como
anteriormente, proporciona un procedimiento para producir un
derivado de éster de \beta-aminoácido ópticamente
activo partiendo de un derivado de éster de
\alpha-aminoácido ópticamente activo fácilmente
disponible, de manera ventajosa con una buena eficacia a escala
comercial y proporciona adicionalmente un producto intermedio de
valor para la producción de productos farmacéuticos.
Claims (20)
1. Procedimiento para producir un
derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la siguiente fórmula (3):
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 18 átomos
de carbono o un grupo arilo que contiene de 6 a 18 átomos de
carbono, P^{1} y P^{2} cada uno representa independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino o P^{1} y
P^{2} tomados juntos representan un grupo ftaloílo, excluyendo el
caso en que tanto P^{1} como P^{2} son átomos de hidrógeno, y
X^{1} y X^{2} cada uno representa independientemente un átomo
de
halógeno,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
éster de \alpha-aminoácido de la siguiente fórmula
(1):
en la que R^{1}, P^{1} y
P^{2} son respectivamente tal como se definieron anteriormente,
R^{2} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono o un grupo aralquilo que contiene de 7 a 12 átomos de
carbono
con una base y un dihalometano de la siguiente
fórmula (2):
(2)CH_{2}X^{1}X^{2}
en la que X^{1} y X^{2} son
respectivamente tal como se definieron
anteriormente.
2. Procedimiento según la reivindicación
1,
en el que X^{1} y X^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó
2,
en el que la base es una dialquilamida de
halomagnesio.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el dihalometano de la fórmula (2) es
dibromometano y la base es diisopropilamida de cloromagnesio.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3
ó 4,
en el que R^{1} representa bencilo o
fenilo,
R^{2} representa metilo o etilo
P^{1} representa
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo,
y P^{2} representa hidrógeno.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3,
4 ó 5,
en el que el derivado de éster de
\alpha-aminoácido de la fórmula (1) es un derivado
ópticamente activo de L-fenilalanina o un derivado
ópticamente activo de L-fenilglicina.
7. Procedimiento para producir un derivado de
éster de \beta-aminoácido de la siguiente fórmula
(4):
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 18 átomos
de carbono o un grupo arilo que contiene de 6 a 18 átomos de
carbono, R^{3} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, y P^{1} y P^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
amino o, P^{1} y P^{2} tomados juntos representan un grupo
ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto P^{1} como P^{2} son
átomos de
hidrógeno,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
éster de \alpha-aminoácido de la siguiente fórmula
(1):
en la que R^{1}, P^{1} y
P^{2} son respectivamente tal como se definieron
anteriormente,
R^{2} representa un grupo alquilo que contiene
de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo aralquilo que contiene de 7 a
12 átomos de carbono,
con una base y un dihalometano de la siguiente
fórmula (2):
(2)CH_{2}X^{1}X^{2}
en la que X^{1} y X^{2} cada
uno representa independientemente un átomo de halógeno, para
sintetizar un derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la siguiente fórmula
(3):
en la que R^{1}, P^{1},
P^{2}, X^{1} y X^{2} son respectivamente tal como se
definieron
anteriormente,
hacer reaccionar este derivado con una amida de
litio y un alquil-litio consecutivamente, y tratar
el producto de reacción con un ácido en un alcohol.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que X^{1} y X^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u
8,
en el que la base es una dialquilamida de
halomagnesio.
10. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el dihalometano de la fórmula (2) es
dibromometano y la base es diisopropilamida de cloromagnesio.
11. Procedimiento según la reivindicación 7, 8, 9
ó 10,
en el que la amida de litio es
hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de litio,
el alquil-litio es
n-butil-litio, y
el alcohol es metanol o etanol.
12. Procedimiento según la reivindicación 7, 8,
9, 10 u 11,
en el que R^{1} representa bencilo o
fenilo,
R^{2} representa metilo o etilo,
P^{1} representa
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo, y
P^{2} representa hidrógeno.
13. Procedimiento según la reivindicación 7, 8,
9, 10, 11 ó 12,
en el que el derivado de éster de
\alpha-aminoácido de la fórmula (1) es un derivado
ópticamente activo de L-fenilalanina o un derivado
ópticamente activo de L-fenilglicina.
14. Procedimiento para producir un derivado de
éster de \beta-aminoácido de la siguiente fórmula
(4):
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 18 átomos
de carbono o un grupo arilo que contiene de 6 a 18 átomos de
carbono, R^{3} representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 5
átomos de carbono, y P^{1} y P^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
amino o P^{1} y P^{2} tomados juntos representan un grupo
ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto P^{1} como P^{2} son
átomos de
hidrógeno,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la siguiente fórmula (3):
en la que R^{1}, P^{1}, y
P^{2} son respectivamente tal como se definieron anteriormente, y
X^{1} y X^{2} cada uno representa independientemente un átomo
de halógeno, con una amida de litio y un
alquil-litio
consecutivamente,
y tratar el producto de reacción con un ácido en
un alcohol.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
en el que X^{1} y X^{2} cada uno representa
independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó
15,
en el que la amida de litio es
hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de litio,
el alquil-litio es
n-butil-litio,
y el alcohol es metanol o etanol.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, 15
ó 16,
en el que R^{1} representa bencilo o
fenilo,
P^{1} representa
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo, y P^{2} representa
hidrógeno.
18. Procedimiento según la reivindicación 14, 15,
16 ó 17,
en el que el derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la fórmula (3) es un compuesto ópticamente activo.
19. Un derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
de la siguiente fórmula general (3):
en el que P^{1} y P^{2} cada
uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de amino o P^{1} y P^{2} tomados juntos representan
un grupo ftaloílo, excluyendo el caso en que tanto P^{1} como
P^{2} son átomos de
hidrógeno,
R^{1} representa un grupo bencilo,
X^{1} representa un átomo de bromo, y
X^{2} representa un átomo de cloro o un átomo
de bromo.
20. Derivado de
\alpha-amino-\alpha',\alpha'-dihalocetona
según la reivindicación 19,
en el que P^{1} representa un grupo
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo, y
P^{2} representa un átomo de hidrógeno.
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