ES2866476T3 - Compuestos de beta-aminosulfona racémicos - Google Patents

Compuestos de beta-aminosulfona racémicos Download PDF

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Giovanni Marras
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Abstract

Procedimiento para preparar una beta-aminosulfona racémica (1) **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (9) con un compuesto de fórmula R1-NH2 y un compuesto de fórmula R2-S(O)OH o una sal del mismo para obtener una aminosulfona de fórmula (2): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un grupo protector de amino; y R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 sustituido, un arilo C6-C10 o un arilo C6-C10 sustituido; b) convertir la aminosulfona de fórmula (2) en una sulfona de fórmula (3) mediante un tratamiento con un carbanión derivado de dimetil sulfona: **(Ver fórmula)** c) desproteger la sulfona (3) para obtener 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina (1) en forma de mezcla racémica.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de beta-aminosulfona racémicos
Campo de la invención
[0001] La presente invención proporciona un procedimiento industrialmente viable y ventajoso para la preparación de beta-aminosulfona racémica (1), que se representa a continuación, un intermedio útil para la preparación de N-(2-((1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-2,3-dihidro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-il)acetamida, también conocida como Apremilast (compuesto que tiene la fórmula que se muestra a continuación), siendo éste último adecuado para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de la psoriasis o artritis psoriásica
Figure imgf000002_0001
Antecedentes de la invención
[0002] La síntesis de compuestos de sulfona y, en particular, compuestos de beta-aminosulfona es de interés debido a que estos compuestos pueden ser particularmente útiles en la preparación de moléculas con un potencial para actividades biológicas, tales como alfa-aminoácidos, uridinas, adenosinas, beta-lactamas, etc.
[0003] La síntesis de compuestos de sulfona y, en particular, compuestos de beta-aminosulfona puede, por lo tanto, proporcionar intermedios útiles para la síntesis de agentes anti-inflamatorios, preferiblemente activos, para el tratamiento de la psoriasis o artritis psoriásica, tales como Apremilast.
[0004] La solicitud de patente WO 00/025777 A1 describe la síntesis de beta-aminosulfona racémica (1) y derivados de la misma, tal como se ilustra en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000002_0002
Esquema 1
[0005] Sin embargo, la ruta de síntesis general se caracteriza por varias etapas y un rendimiento y selectividad bajos, y usos caros, así como materiales peligrosos, tales como BF3 Et2O, muy difícil de manipular a escala industrial.
[0006] La solicitud de patente WO 2010/030345 A2 describe la síntesis de beta-aminosulfona racémica (1) y derivados de la misma, tal como se ilustra en el Esquema general 2 a continuación.
Figure imgf000003_0001
[0007] Aunque se caracteriza por rendimientos más altos, este procedimiento también requiere varias etapas para construir el esqueleto molecular principal y utilizar hidroxilamina podría ser un inconveniente peligroso de todos modos. Curiosamente, la forma racémica de beta-aminosulfona (1) se puede preparar de acuerdo con la ruta general ilustrada en el Esquema 3 que se muestra a continuación.
Figure imgf000003_0002
Esquema 3
[0008] La oxidación de (4) a (5) se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos comúnmente conocidos en el campo de la química orgánica. El ácido carboxílico obtenido (5) se convierte, a continuación, en el correspondiente éster metílico (6), a su vez, transformado en cetosulfona (7) siguiendo las enseñanzas de la solicitud de patente WO 2013/126360 A2. Finalmente, (7) se convierte en la beta-aminosulfona racémica deseada mediante la reducción de la imina (8) de acuerdo con procedimientos comúnmente conocidos. La solicitud de patente CN 105348172 A describe la síntesis de beta-aminosulfona racémica (1), tal como se ilustra en el Esquema general 4 a continuación.
Figure imgf000004_0001
Esquema 4
[0009] Aunque se caracteriza por rendimientos más altos, una vez más, estos procedimientos no proporcionan procedimientos cortos y sencillos para preparar el compuesto (1). Por lo tanto, son deseables procedimientos alternativos para la preparación de beta-aminosulfona racémica (1), en particular, para la fabricación en producción a gran escala.
[0010] El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento sintético corto, sencillo, rentable, respetuoso con el medio ambiente e industrialmente adecuado para preparar el intermedio de beta-aminosulfona racémica (1) que parte de reactivos simples y disponibles comercialmente.
Características de la invención
[0011] Este objetivo se consigue con la presente invención que, en un primer aspecto de la misma, se refiere a un procedimiento para preparar una beta-aminosulfona (1)
Figure imgf000004_0002
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (9) con un compuesto de fórmula R1-NH2 y un compuesto de fórmula R2-S(O)OH o una sal del mismo para obtener una aminosulfona de fórmula (2):
Figure imgf000004_0003
en la que:
R1 es un grupo protector de amino; y
R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 sustituido, un arilo C6-C10 o un arilo C6-C10 sustituido;
b) convertir la aminosulfona de fórmula (2) en una sulfona de fórmula (3) mediante un tratamiento con un carbanión derivado de dimetil sulfona:
Figure imgf000005_0001
c) desproteger la sulfona (3) para obtener 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina (1) en forma de mezcla racémica.
[0012] Los grupos protectores de amina útiles para la prsente invención son, por ejemplo, carbamatos (en los que el átomo de nitrógeno está unido a un grupo de fórmula -C(O)OR, en la que R es, por ejemplo, metilo, etilo, terc-butoxi, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-clorobencilo o 2,4-diclorobencilo), amidas (en las que el átomo de nitrógeno está unido a un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es, por ejemplo, hidrógeno, metilo, clorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, fenilo o bencilo) o fosfinoamidas (en las que el átomo de nitrógeno está unido a un grupo de fórmula -P(O)-(R")2, en la que R' es, por ejemplo, arilo, preferiblemente, fenilo).
[0013] En un segundo aspecto de la misma, la presente invención se refiere a algunos compuestos intermedios preparados en el procedimiento descrito anteriormente.
Descripción detallada de la invención
[0014] Todos los términos utilizados en la presente solicitud, a menos que se indique lo contrario, deben interpretarse en su significado ordinario, tal como se conoce en el campo técnico. A continuación, se indican otras definiciones más específicas para algunos términos usados en la presente solicitud y pretenden aplicarse uniformemente a la descripción completa y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario.
[0015] En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe considerarse correcta. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, la estructura o parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros existentes de la misma.
[0016] El término "racémico" se refiere a una muestra de un compuesto quiral que contiene tanto el isómero (+) como el isómero (-) en cantidades iguales.
[0017] El término "aproximadamente’’ incluye el rango de errores experimentales, que normalmente pueden ocurrir al realizar una medición.
[0018] El término "grupo protector' se refiere a restos en un compuesto que bloquean los sitios reactivos, tales como, por ejemplo, funciones carboxilo, amino, amido o hidroxilo. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia.
[0019] El término "arilo" se refiere a cualquier sustituyente derivado de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo (por ejemplo fenilo, tolilo, 1-naftilo o 2-naftilo).
[0020] Los compuestos obtenidos mediante las transformaciones químicas de la presente invención se puede utilizar en las siguientes etapas sin purificación adicional u, opcionalmente, se pueden separar y purificar empleando procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia, tales como extracción con disolventes, trituración con disolventes, recristalización, cromatografía en columna, o transformándolos en un polimorfo, una sal o en un cocristal con un coformador apropiado, o lavando con un disolvente orgánico o con una solución acuosa, de manera opcional, ajustando el pH .
[0021] Se entenderá que cualquier compuesto descrito en el presente documento también puede describir cualquier polimorfo, sal o cocristal del mismo.
[0022] De acuerdo con su aspecto más general, la presente invención se refiere a un procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la beta-aminosulfona de fórmula (1) en forma racémica.
[0023] La etapa a) incluye la conversión de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (9) en una aminosulfona de fórmula (2).
[0024] Esta conversión se puede llevar a cabo de manera conveniente por reacción de 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (9) con un compuesto de fórmula R1-NH2 y un compuesto de fórmula R2-S(O)OH o una sal del mismo, en la que los sustituyentes asumen los significados indicados anteriormente. La etapa a) se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de un ácido, preferiblemente, seleccionado del grupo que consiste en un ácido de Lewis (más preferiblemente, clorotrimetilsilano) y un ácido carboxílico (más preferiblemente, ácido fórmico).
[0025] Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una sal del compuesto de fórmula R2-S(O)OH (generalmente referido como sulfinato). Más preferiblemente, dicho sulfinato es un compuesto de fórmula R2-S(O)OM, en la que los sustituyentes asumen los significados indicados anteriormente y M es un ión, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, cobre o cesio. Incluso más preferiblemente, dicha sal del compuesto de fórmula R2 S(O)OH es p-toluenosulfinato de sodio. El compuesto de fórmula R1-NH2 se selecciona, preferiblemente, del grupo que consiste en carbamatos (preferiblemente, carbamato de terc-butilo o bencilo); amidas (por ejemplo, formamida o acetamida); fosfinoamidas (preferiblemente, difenilfosfinoamida) y mezclas de los mismos.
[0026] Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo en al menos un disolvente, más preferiblemente, en una mezcla que comprende agua y al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol y mezclas de los mismos) y éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano). Según una realización preferida de este aspecto de la presente invención, la etapa a) se lleva a cabo en una mezcla que comprende un alcohol (preferiblemente, 1-butanol) y agua, teniendo dicha mezcla, en una realización aún más preferida, una relación de alcohol con respecto a agua de aproximadamente 1:0,5 vol/vol a aproximadamente 1:10 vol/vol. Incluso más preferiblemente, la relación del alcohol con respecto a agua en dicha mezcla de disolventes es de aproximadamente 1:2 vol/vol a aproximadamente 1:4 vol/vol.
[0027] En la etapa a) la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 0 °C a 40 °C, preferiblemente, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C. En general, cuanto mayor es la temperatura de reacción, menor es el tiempo de reacción.
[0028] La cantidad de ácido, opcionalmente utilizado en la etapa a) (preferiblemente, un ácido de Lewis o un ácido carboxílico) es de manera conveniente de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente, de 1,05 a 1,50 equivalentes, más preferiblemente, de 1,10 a 1,40, incluso más preferiblemente, de 1,15 a 1,35, con respecto a la cantidad molar del aldehido de partida (9).
[0029] El compuesto de fórmula R2-S(O)OH o la sal del mismo se utilizan en la etapa a) en cantidades, de manera conveniente, de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente, de 1,01 a 1,50 equivalentes, más preferiblemente, de 1,05 a 1,40, incluso más preferiblemente, de 1,08 a 1,35, con respecto a la cantidad molar del aldehido de partida (9).
[0030] La cantidad del compuesto de fórmula R1-NH2 usada en la etapa a) es, de manera conveniente, de 1 a 2 equivalentes, preferiblemente, de 1,01 a 1,50 equivalentes, más preferiblemente, de 1,05 a 1,40, incluso más preferiblemente, de 1,08 a 1,35, con respecto a la cantidad molar del aldehido de partida (9). Los inventores han observado que, en la mezcla de reacción, la aminosulfona (2) está en equilibrio con el aldehido de partida (9), y que el equilibrio puede desplazarse hacia la aminosulfona (2) permitiendo que este compuesto cristalice de la mezcla de reacción, llevando así la reacción a una finalización sustancial.
[0031] Dichas condiciones de cristalización se pueden determinar fácilmente por una persona experta en la materia mediante una investigación preliminar incluyendo la dispersión de la aminosulfona (2) en el disolvente o mezcla de disolventes seleccionados utilizados en la etapa a) con el fin de determinar su equilibrio de solubilidad.
[0032] En una realización de este aspecto de la presente invención, la aminosulfona precipitada (2) se tritura y, finalmente, se lava con acetato de /so-propilo.
[0033] La aminosulfona de fórmula (2) así obtenida, opcionalmente aislada, se convierte posteriormente en una sulfona de fórmula (3), según la etapa b).
[0034] La etapa b) se puede realizar mediante el tratamiento de la aminosulfona de fórmula (2), opcionalmente convertida en la imina correspondiente (10), tal como se detalla a continuación, con un carbanión de dimetil sulfona para obtener el compuesto (3). La etapa b) se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado, tal como éteres (preferiblemente, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil éter), N-metil pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, W,W-dimetilformamida, glima, diglima, tolueno, xileno, hexano o mezclas de los mismos; a una temperatura de -80 a -30 °C, preferiblemente, de -60 a -50 °C, por ejemplo, a -55 °C.
[0035] El carbanión de dimetil sulfona se puede preparar de acuerdo con técnicas estándar en síntesis orgánica, por ejemplo, mediante el tratamiento de dimetil sulfona con una base fuerte. Las bases fuertes adecuadas se seleccionan, preferiblemente, del grupo que consiste en reactivos de organolitio, reactivos de organomagnesio o amidas de sodio, litio, potasio o magnesio. La preparación del carbanión de dimetil sulfona normalmente tiene lugar a una temperatura de -80 a -30 °C, por ejemplo, de -60 a -50 °C, en un éter (preferiblemente, tetrahidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil éter, bis(2-metoxietil) éter) opcionalmente en mezcla con un hidrocarburo (preferiblemente, hexano, tolueno o xileno). Preferiblemente, el disolvente utilizado es una mezcla de tetrahidrofurano y n-hexano.
[0036] Los reactivos de organolitio útiles para este propósito son, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio, fenil litio, neopentil litio, propil litio, terc-butil litio o, preferiblemente, hexil litio; los reactivos de organomagnesio son, por ejemplo, un haluro de terc-butilmagnesio o iso-propilmagnesio (preferiblemente, cloruro de terc-butilmagnesio o isopropilmagnesio); amidas de litio, sodio, potasio o magnesio se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de sodio, litio o potasio (NaHMDS, LiHMDS o KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA) o bis(diisopropilamida) de magnesio (MDA).
[0037] En el caso en el que se utiliza un reactivo de organomagnesio para preparar el carbanión de dimetil sulfona, entre las condiciones de reacción convenientes se incluyen la presencia de al menos un haluro alcalino (preferiblemente, un cloruro), por ejemplo un cloruro de litio, de sodio, de potasio o de cesio, o de un haluro de zinc o cobre. Más preferiblemente, el carbanión de dimetil sulfona se prepara mediante una mezcla de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio.
[0038] Alternativamente, dicho carbanión se puede preparar mediante el tratamiento de dimetil sulfona con un hidruro (preferiblemente, hidruro de sodio, de litio o de potasio) o un terc-butóxido de metal alcalino (tal como tercbutóxido de sodio o potasio) a una temperatura desde -40 hasta 50 °C, por ejemplo de -30 a 40 °C, en un éter (preferiblemente, tetrahidrofurano), en W,W-dimetilacetamida o en W,A/-dimetilformamida.
[0039] La base fuerte se utiliza, preferiblemente, en cantidad estequiométrica con respecto a la cantidad molar de dimetil sulfona utilizada.
[0040] La relación molar del carbanión de dimetil sulfona con respecto a la aminosulfona de fórmula (2) es normalmente de 1 a 6, preferiblemente, de 3 a 4.
[0041] En una posible variante de esta operación, la aminosulfona de fórmula (2) se convierte en la imina correspondiente (10):
Figure imgf000007_0001
en la que R1 puede asumir cualquiera de los significados indicados anteriormente;
que posteriormente se trata con el carbanión de dimetil sulfona para obtener el compuesto (3). Dicha imina (10) se puede preparar, por ejemplo, tratando la aminosulfona (2) con una de las bases indicadas anteriormente para operar la etapa b). Alternativamente, dicha etapa se puede realizar tratando la aminosulfona (2) con un hidróxido o un carbonato de un metal alcalino (como K2CO3, Na2CO3, LhCO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, LiOH) en un disolvente miscible en agua (por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano o una mezcla de los mismos), opcionalmente en mezcla con agua. La cantidad del hidróxido o carbonato del metal alcalino utilizada es normalmente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1,5 a 2 equivalentes, en comparación con la cantidad molar de aminosulfona (2) utilizada.
[0042] Preferiblemente, el carbanión de dimetil sulfona utilizado en la etapa b) es LiC^SO2Me, más preferiblemente, LiC^SO2Me preparado in situ por reacción de Me2SO2 con nBuLi o, incluso más preferiblemente, con nHexLi.
[0043] Preferiblemente, en el caso en el que se utiliza nHexLi para preparar el carbanión de dimetil sulfona, la relación de compuesto intermedio (2) con respecto a dimetil sulfona y nHexLi es de 1:2:2 a 1:6:6 en base molar, preferiblemente, de aproximadamente 1:4:4 en base molar.
[0044] La siguiente etapa c) implica la conversión de la sulfona (3), opcionalmente aislada, en una mezcla racémica de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina (1). Esta operación se puede realizar usando cualquiera de los procedimientos generalmente conocidos en el campo para eliminar un grupo protector de amino, por ejemplo uno de los descritos en Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999), páginas 503-598, que se incorporan en el presente documento por referencia. Preferiblemente, en el caso en que R1 forme, junto con el átomo de nitrógeno al que se une, un grupo carbamato, dicha etapa de desprotección puede realizarse de acuerdo con los procedimientos detallados en las páginas 504-540 del texto mencionado anteriormente, mientras que, en el caso en que R1 forme, junto con el átomo de nitrógeno al que se une, una amida o un grupo fosfinoamida, dicha etapa de desprotección se puede realizar según los procedimientos descritos respectivamente en las páginas 551-561 y 598 del mismo texto. De acuerdo con una realización aún más preferida de este aspecto de la presente invención, en el caso en que R1 sea un grupo benciloxicarbonilo, la etapa c) se puede llevar a cabo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio, platino o níquel) opcionalmente soportado sobre un portador apropiado, tal como carbono o carbonato de bario, en un alcohol (preferiblemente, metanol o etanol) o una mezcla de los mismos con agua. Por el contrario, cuando R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo, puede llevarse a cabo de acuerdo con uno de los procedimientos descritos en Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999), páginas 520-522. Preferiblemente, la etapa c) se realiza tratando la sulfona (3) con una solución de cloruro de hidrógeno en agua o en un disolvente orgánico.
[0045] El compuesto (1) puede separarse y purificarse empleando procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia, tales como extracción con disolventes con un disolvente orgánico o con una solución acuosa ajustando opcionalmente el pH, trituración con disolventes, cristalización o combinación de los mismos. En una realización, el compuesto (1) se extrae y, a continuación, se cristaliza en 1-butanol. El compuesto (1) obtenido de acuerdo con las realizaciones de la presente invención está en forma de una mezcla racémica, que puede, en una etapa opcional adicional, separarse en la correspondiente forma enantioméricamente enriquecida o enantioméricamente pura del mismo.
[0046] En un segundo aspecto de la misma, la presente invención abarca algunos compuestos intermedios preparados en el procedimiento descrito anteriormente.
[0047] En particular, la presente invención está dirigida a la imina de fórmula (10), la aminosulfona de fórmula (2), y la sulfona de fórmula (3).
[0048] El uso de cualquiera de los compuestos de fórmulas (2), (3) y (10) para la preparación de Apremilast, un isómero óptico, un solvato, un hidrato, o cualquier intermedio en la síntesis de los mismos es un aspecto adicional de la presente invención.
[0049] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
[0050] Este ejemplo es representativo de la etapa a) de la presente invención.
Figure imgf000008_0001
[0051] En un reactor con camisa de vidrio de 3 litros, equipado con agitador mecánico, termómetro, condensador y se mantuvo bajo gas inerte, se cargaron a 20-25 °C 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (200 g), carbamato de terc-butilo (144 g), p-toluenosulfinato de sodio (216 g), 1-butanol (130 ml) y agua (1080 ml). La adición de los disolventes sobre los sólidos dio como resultado una endotermia latente del sistema (disolución endotérmica). Con agitación, se ajustó la temperatura a 20-25 °C, se añadieron 68 g de ácido fórmico y se mantuvo el sistema en estas condiciones durante 48 horas adicionales para que el producto intermedio (11) precipitara abundantemente. A continuación, el sistema se diluyó con 800 ml de agua y se mantuvo en agitación durante 24 horas adicionales.
[0052] Después de enfriar hasta 0-5 °C, se añadió a la suspensión lentamente una solución acuosa al 15 % (p/p) de hidrogenocarbonato de sodio hasta un pH estable de 7,0 a 7,3. La mezcla resultante se filtró finalmente a presión reducida y la torta húmeda se lavó con 3 x 100 ml de agua. El sólido húmedo se cargó nuevamente en el mismo reactor y se agregaron 1200 ml de acetato de isopropilo. La suspensión resultante se agitó durante una hora a 20-25 °C, a continuación, se filtró y la torta húmeda se lavó con 3 x 60 ml de acetato de isopropilo. El producto final se secó al vacío a 40 °C, proporcionando así 300 g del intermedio (11).
Ejemplo 2
[0053] Este ejemplo es representativo de las etapas b) y c) de la presente invención.
Figure imgf000009_0001
[0054] Se cargaron dimetil sulfona (310 g) y tetrahidrofurano (1800 ml) a 20-25 °C en un reactor con camisa de vidrio de 10 litros equipado con agitador mecánico, termómetro, condensador y se mantuvo bajo gas inerte. La suspensión resultante se enfrió hasta -60 °C. Con agitación, se añadió n-hexil litio (solución 2,3 M en hexano, 1440 ml) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no excediera de -40°C (reacción exotérmica). A continuación, se añadió al reactor una solución preparada previamente del intermedio activado (11) (360 g) en tetrahidrofurano (3600 ml) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no excediera de -55 °C. Al final de la adición, el sistema se mantuvo a -55 °C durante una hora adicional. A continuación, la masa se vertió rápidamente en otro reactor que contenía 1260 ml de agua a 20-25 °C. El reactor se enjuagó con 360 ml de tetrahidrofurano y el enjuague se combinó con la mezcla inactivada. La temperatura de la masa se ajustó a 20-25 °C y se dejó que las capas se separaran. La fase acuosa inferior se transfirió a otro reactor adecuado y se retroextrajo con 540 ml de tolueno a 45­ 50 °C. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida (25-40 mbar; T = 50-55 °C) hasta un residuo viscoso.
[0055] Después de haber añadido tolueno (1080 ml), agua (270 ml) y ácido clorhídrico (12 N, 170 g), la solución resultante se calentó hasta 65-70 °C y se mantuvo bajo agitación en estas condiciones durante una hora adicional. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C y se dejó que las capas se separaran. La fase acuosa inferior se transfirió a otro reactor, donde se añadieron 1440 ml de 1-butanol y 240 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % (p/p), manteniendo la temperatura interna por debajo de 50 °C. La temperatura de la masa se ajustó a 45-50 °C y se dejó que las capas se separaran. La fase acuosa inferior se transfirió a otro reactor adecuado y se retroextrajo con 180 ml de 1-butanol. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida (25-40 mbar; T = 55-60 °C) hasta un residuo viscoso. La masa se diluyó con 540 ml de 1-butanol, se calentó hasta 75-80 °C y se filtró a través de una almohadilla de celita para eliminar las partículas insolubles. El reactor y los conductos se enjuagaron con 180 ml de 1-butanol y las fases alcohólicas combinadas se dejaron enfriar hasta 0-5 °C para que cristalizara el compuesto (1). El sólido obtenido se filtró, la torta húmeda se lavó con 2 x 180 ml de 1-butanol y el producto final se secó al vacío a 45-50 °C, proporcionando así 145 g del compuesto (1).
1H RMN (CDCla): 81,43-1,46 (t, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,7-4,11 (q, 2H), 4,55-4,58 (d, 1H), 6,81-6,89 (m, 3H), 8,71 (2H).
Ejemplo 3
[0056]
Figure imgf000009_0002
[0057] Se cargaron el intermedio (11) (10 g) 1 y tetrahidrofurano (100 ml) a 20-25 °C en un matraz de vidrio de 250 ml equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador. Se le añadieron carbonato de potasio (19 g) y sulfato de sodio (1,7 g), a continuación, se mantuvo la suspensión resultante con agitación a 60-65 °C hasta que se completó (aproximadamente 3 horas). La mezcla se enfrió a 20-25 °C y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un residuo que se cristalizó en acetato de isopropilo, produciendo así 5,77 g del compuesto (10').

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar una beta-aminosulfona racémica (1)
Figure imgf000010_0001
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (9) con un compuesto de fórmula R1-NH2 y un compuesto de fórmula R2-S(O)OH o una sal del mismo para obtener una aminosulfona de fórmula (2):
Figure imgf000010_0002
en la que:
R1 es un grupo protector de amino; y
R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 sustituido, un arilo C6-C10 o un arilo C6-C10 sustituido;
b) convertir la aminosulfona de fórmula (2) en una sulfona de fórmula (3) mediante un tratamiento con un carbanión derivado de dimetil sulfona:
Figure imgf000010_0003
c) desproteger la sulfona (3) para obtener 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina (1) en forma de mezcla racémica.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que, en la etapa a), se utiliza un sulfinato como compuesto de fórmula R2-S(O)OH.
3. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que, en la etapa a), se utiliza ptoluenosulfinato de sodio como compuesto de fórmula R2-S(O)OH.
4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se utiliza un ácido en la etapa a).
5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que dicho ácido se selecciona del grupo que consiste en ácidos carboxílicos y ácidos de Lewis.
6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en el que dicho ácido es ácido fórmico.
7. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en la etapa a), el grupo protector de amino es un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo o un grupo formilo o un grupo acetilo.
8. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en la etapa b), se prepara el carbanión derivado de dimetil sulfona mediante el tratamiento de dimetil sulfona con una base seleccionada del grupo que consiste en reactivos de organolitio, reactivos de organomagnesio y amidas de sodio, litio, potasio o magnesio.
9. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la aminosulfona de fórmula (2) producida en la etapa a) se convierte en la correspondiente imina (10) mediante tratamiento con una base:
Figure imgf000011_0001
y posteriormente se trata con un carbanión derivado de dimetil sulfona para obtener el compuesto (3).
10. Procedimiento, según la reivindicación 9, en el que se utiliza la misma base para convertir la aminosulfona de fórmula (2) en la imina (10) y para preparar el carbanión derivado de dimetil sulfona.
11. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende, además, convertir 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina racémica (1) en una forma enantioméricamente enriquecida o enantioméricamente pura de la misma.
12. Imina (10):
Figure imgf000011_0002
en la que R1 es un grupo protector de amino que forma, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, un grupo carbamato, un grupo amida, o un grupo fosfinoamida.
13. Aminosulfona de fórmula (2):
Figure imgf000011_0003
en la que R1 es un grupo protector de amino; y
R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 sustituido, un arilo C6-C10 o un arilo C6-C10 sustituido.
14. Sulfona de fórmula (3):
Figure imgf000011_0004
en la que R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo.
15. Utilización de un compuesto, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, para la preparación de Apremilast, un isómero óptico, un solvato, un hidrato o un intermedio en la síntesis del mismo.
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