ES2253834T3 - Hidrocloruro de amrubicina cristalino. - Google Patents
Hidrocloruro de amrubicina cristalino.Info
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Abstract
Un hidrocloruro de amrubicina cristalino que tiene la fórmula: y que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta valores medios de ángulo de difracción (2 ) y de intensidad relativa como los indicados en la siguiente tabla: ángulo de difracción intensidad relativa (2 ) (%) (valor medio) (valor medio) 6, 3 100 6, 7 56 10, 1 44 15, 3 36 20, 3 56 25, 6 37 26, 5 61 26, 9 52
Description
Hidrocloruro de amrubicina cristalino.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de hidrocloruro de amrubicina de utilidad como un
fármaco.
En la Patente Japonesa KOKOKU (Examinada)
3-5397 y en la Patente US 4.673.668 se describe la
preparación de hidrocloruro de
(7S,9S)-9-acetil-9-amino-7-[(2-deoxi-\beta-D-eritro-pentapiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,11-dihidroxi-5,12-naftacendiona
y su uso como un agente quimioterapéutico frente al cáncer, cuyo
compuesto es referido de aquí en adelante como "hidrocloruro de
amrubicina" y está representado por la fórmula:
Sin embargo, dichas patentes no describen de
manera específica un hidrocloruro de amrubicina cristalino
térmicamente estable.
La Patente Japonesa 2.603.480 y la Patente US
4.952.566 describen preparados estables de agentes que contienen
hidrocloruro de amrubicina, tal como L-cisteina.
Dichas patentes describen preparados para inyección estabilizada,
pero no describen la estabilización del propio hidrocloruro de
amrubicina como una medicina o como un fármaco a granel.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo investigaciones intensivas sobre las formas
cristalinas de hidrocloruro de amrubicina y encontraron que una
forma cristalina específica de hidrocloruro de amrubicina, referida
de aquí en adelante como "hidrocloruro de amrubicina cristalino
de tipo \beta", presenta una excelente estabilidad térmica. De
este modo, se ha desarrollado la presente invención.
Por tanto, la presente invención proporciona:
[1] Un hidrocloruro de amrubicina cristalino que
tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como el ofrecido
en la Tabla 1:
| ángulo de difracción (2 \theta) | intensidad relativa (%) | |
| (valor medio) | (valor medio) | |
| 6,3 | 100 | |
| 6,7 | 56 | |
| 10,1 | 44 | |
| 15,3 | 36 | |
| 20,3 | 56 | |
| 25,6 | 37 | |
| 26,5 | 61 | |
| 26,9 | 52 |
[2] Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro de amrubicina cristalino según [1] que comprende:
- (1)
- disolver hidrocloruro de amrubicina en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico hidrófilo;
- (2)
- ajustar el pH de la solución a un valor de 1,5 a 4;
- (3)
- cristalizar hidrocloruro de amrubicina por adición de la solución a un disolvente orgánico hidrófilo a una temperatura de 15ºC o mayor, preferentemente hasta 50ºC.
[3] Un procedimiento según [2] en donde la
temperatura de cristalización es de 22 a 40ºC.
[4] Un procedimiento según [2] o [3] en donde el
disolvente orgánico hidrófilo (a) es acetona, isopropanol o
acetonitrilo.
[5] Un procedimiento de obtención de un preparado
liofilizado de hidrocloruro de amrubicina, que comprende disolver
en agua hidrocloruro de amrubicina cristalino según [1] y
liofilizar el hidrocloruro de amrubicina disuelto.
[6] Un procedimiento según [5] que comprende:
- (1)
- disolver en agua hidrocloruro de amrubicina cristalino según [1] y L-cisteina o una sal de la misma;
- (2)
- ajustar el pH de la solución a un valor de 2 a 5; y
- (3)
- liofilizar el hidrocloruro de amrubicina disuelto.
[7] Uso de hidrocloruro de amrubicina cristalino
según [1] en la producción de una formulación farmacéutica
liofilizada.
[8] Un hidrocloruro de amrubicina cristalino
según [1] de utilidad en el tratamiento terapéutico del cuerpo
humano o animal.
[9] Uso de hidrocloruro de amrubicina cristalino
según [1] en la preparación de un medicamento que comprende una
forma liofilizada del mismo y que es de utilidad en el tratamiento
de cáncer por inyección de dicha forma liofilizada en un paciente
necesitado de dicho tratamiento.
[10] Una composición farmacéutica que comprende
un hidrocloruro de amrubicina cristalino según [1] y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
[11] Uso de un preparado liofilizado de
hidrocloruro de amrubicina obtenido según [5] o [6] en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
[12] Uso de una composición farmacéutica según
[10] en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
cáncer.
La figura 1 muestra un espectro de difracción de
rayos X en polvo del hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta obtenido en el Ejemplo 1.
La figura 2 muestra un espectro de difracción de
rayos X en polvo del hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\alpha obtenido en el Ejemplo de Referencia 1.
El hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta de la presente invención se puede obtener por cristalización
de hidrocloruro de amrubicina en un disolvente en el que apenas se
disuelve o se disuelve ligeramente hidrocloruro de amrubicina, tal
como una mezcla de agua y disolvente orgánico hidrófilo, a una
temperatura de 15ºC o mayor. Concretamente, el hidrocloruro de
amrubicina cristalino de tipo \beta se puede obtener por
cristalización de hidrocloruro de amrubicina mezclando (a) un
disolvente orgánico hidrófilo y (b) una solución de hidrocloruro de
amrubicina en una mezcla de agua y disolvente orgánico hidrófilo, a
una temperatura de 15ºC o mayor.
Antes de su adición al disolvente orgánico
hidrófilo, el hidrocloruro de amrubicina está presente en solución
en agua o en una mezcla de agua un disolvente orgánico hidrófilo
como se ha descrito anteriormente (referido de aquí en adelante
como "disolvente que disuelve hidrocloruro de amrubicina"). La
cantidad de agua en la mezcla de agua y disolvente orgánico
hidrófilo es, por ejemplo, de al menos una parte en peso,
preferentemente 1 a 3 partes en peso por parte del disolvente
orgánico hidrófilo.
\newpage
La cantidad de disolvente que disuelve
hidrocloruro de amrubicina es, por ejemplo de 5 a 50 partes en peso,
con preferencia 10 a 30 partes en peso por parte de hidrocloruro de
amrubicina.
Con preferencia, el pH de la solución de
hidrocloruro de amrubicina se ajusta a un valor de 1,5 a 4, más
preferentemente de 2 a 3, por adición de un ácido a la misma.
Acidos adecuados incluyen ácido clorhídrico y ácidos alcanoicos
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, tales
como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico. Un ejemplo
preferido es ácido acético.
En una modalidad, la solución de hidrocloruro de
amrubicina se prepara disolviendo amrubicina en ácido clorhídrico
diluido.
La solución de hidrocloruro de amrubicina se
puede preparar con anterioridad y guardarse a una temperatura de 0 a
20ºC, con preferencia de 0 a 5ºC.
Disolventes orgánicos hidrófilos adecuados
incluyen líquidos orgánicos inertes tales como cetonas, alcoholes,
nitrilos y éteres y mezclas de los mismos. Los disolventes cetónicos
incluyen cetonas C_{3}-C_{6} de cadena lineal
o ramificada, tales como acetona, 2-butanona,
3-pentanona y
4-metil-2-pentanona.
Un ejemplo preferido es acetona. Los disolventes alcohólicos
incluyen alcoholes C_{1}-C_{6} de cadena lineal
o ramificada, tales como metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol. Un ejemplo
preferido es 2-propanol. Los disolventes nitrílicos
incluyen nitrilos C_{2}-C_{6} de cadena lineal
o ramificada, tales como acetonitrilo y propionitrilo. Un ejemplo
preferido es acetonitrilo. Los éteres disolventes incluyen éteres
C_{4}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, tales
como dietiléter, metil-t-butiléter,
y éteres cíclicos que tienen un anillo de 5 o 6 miembros tal como
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano.
El disolvente orgánico hidrófilo (a) puede ser el
mismo o distinto del disolvente que disuelve hidrocloruro de
amrubicina. La cantidad de disolvente orgánico hidrófilo mezclado
con la solución de hidrocloruro de amrubicina puede ser, por
ejemplo, de 1 a 100 partes en peso, con preferencia 5 a 50 partes en
peso, más preferentemente 10 a 20 partes en peso por parte de la
solución de hidrocloruro de amrubicina. La temperatura del
disolvente orgánico hidrófilo con el cual se mezcla en la solución
de hidrocloruro de amrubicina puede ser, por ejemplo, de 15 a 50ºC,
más preferentemente de 22 a 40ºC. Sumamente importante es que la
solución en la cual se cristaliza el hidrocloruro de amrubicina se
mantenga a una temperatura de 15ºC o mayor durante la
cristalización.
El período de tiempo durante el cual se mezcla la
solución de hidrocloruro de amrubicina y el disolvente orgánico
hidrófilo no está limitado, pero preferentemente es del orden de 10
minutos a 1 día.
Después de efectuar la operación de mezcla, la
mezcla resultante se guarda preferentemente a una temperatura
aproximadamente constante durante un período preferentemente de 30
minutos a 1 día, más preferentemente durante 1 a 5 horas, para
efectuar la cristalización. Se pueden añadir a la mezcla cristales
de nucleación de hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta, para acelerar la cristalización.
Los cristales así obtenidos pueden ser
recuperados por procedimientos usuales, por ejemplo, por filtración
bajo presión reducida o por filtración centrífuga, seguido por
secado de los cristales, para obtener el hidrocloruro de amrubicina
cristalino de tipo \beta de la presente invención.
El hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta se puede obtener también sometiendo, al procedimiento
anteriormente descrito, otra forma de hidrocloruro de amrubicina
cristalino o una mezcla de varias formas de hidrocloruro de
amrubicina cristalino.
De manera ocasional, el hidrocloruro de
amrubicina cristalino del tipo \beta porta el disolvente orgánico
hidrófilo empleado en la cristalización. En ese caso, el disolvente
orgánico puede ser separado de los cristales, si se desea,
humedeciendo los cristales y secando de nuevo los cristales
humedecidos.
El tratamiento de humedecimiento se puede
efectuar de manera convencional, por ejemplo, dejando que los
cristales reposen en aire húmedo a una temperatura de 0 a 50ºC, con
preferencia de 10 a 30ºC. El aire húmedo tiene una humedad relativa
de 50 a 95%, más preferentemente una HR de 80 a 90%. La presión del
aire húmedo no está limitada, pero normalmente es de 1 mm Hg a 1
atm, preferentemente de 10 mm Hg a 200 mm Hg. El tratamiento de
humidificación puede ser controlando midiendo la cantidad de
disolvente orgánico en los cristales. Normalmente, la
humidificación se puede completar en un tiempo de 1 a 24 horas
aproximadamente.
El tratamiento de secado se puede efectuar de
manera convencional, por ejemplo sometiendo los cristales húmedos a
una presión reducida a una temperatura de 0 a 50ºC, con preferencia
de 10 a 30ºC. La presión en el secado puede ser, por ejemplo, menor
de 200 mm Hg, con preferencia de 1 a 50 mm Hg. El tratamiento de
secado puede ser controlado midiendo la cantidad de agua en los
cristales. Normalmente, el secado se completará en un tiempo de 1 a
24 horas.
Se puede obtener un preparado liofilizado de
hidrocloruro de amrubicina disolviendo en agua el hidrocloruro de
amrubicina cristalino de tipo \beta y liofilizando el hidrocloruro
de amrubicina disuelto. Con preferencia, se puede obtener un
preparado liofilizado de hidrocloruro de amrubicina mediante:
- (1)
- disolución en agua del hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo \beta y L-cisteina o una sal de la misma;
- (2)
- ajuste del pH de la solución a un valor de 2 a 5; y
- (3)
- liofilización del hidrocloruro de amrubicina disuelto.
Concretamente, se puede obtener un preparado
liofilizado de hidrocloruro de amrubicina por el método descrito en
la Patente Japonesa 2.603.480 y en la Patente US 4.952.566, pero
empleando la forma cristalina de tipo \beta.
Sales adecuadas de L-cisteina
incluyen las sales hidrocloruro y sulfato. Una cantidad preferida de
L-cisteina o una sal de la misma puede ser, por
ejemplo, de 0,1 a 50 mg, más preferentemente de 0,6 a 9 mg por cada
20 mg de hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo \beta. El
pH de la solución de hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta y L-cisteina o una sal de la misma, se
ajusta preferentemente a un valor de 2 a 5, más preferentemente de
2,5 a 3,5. Como agente regulador del pH se pueden añadir hidróxidos
o carbonatos, tal como hidróxido sódico y carbonato sódico, y
ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
La solución con el pH ajustado, así obtenida, se
puede someter a otras etapas de elaboración, tal como filtración en
condiciones estériles, si se desea, y se introduce entonces en
viales, sometiéndose a liofilización para obtener un preparado
liofilizado en polvo de hidrocloruro de amrubicina.
Si se desea, se pueden añadir aditivos tales como
excipientes convencionales antes, durante o después de la
liofilización.
El preparado liofilizado de hidrocloruro de
amrubicina se pude disolver en un disolvente adecuado tal como agua
para inyección, justo antes de aplicarse como una inyección o antes
de otra preparación.
La presente invención será descrita a
continuación con mayor detalle, haciendo referencia a ejemplos, los
cuales no deberán ser considerados como limitativos de la presente
invención.
Se añadieron ácido clorhídrico 1N (2,05 g) y
ácido acético (0,75 g) a una solución de amrubicina (1,0 g) en agua
(10 g) y acetona (6,7 g) a una temperatura de 0 a 5ºC, para ajustar
el pH a 2,5, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se vertió en acetona (280 g) a una temperatura de
30-34ºC, y se agitó durante 3 horas. Los cristales
precipitados fueron recogidos por filtración y lavados con acetona
(9,8 g) para proporcionar cristales húmedos de hidrocloruro de
amrubicina. Los cristales húmedos se añadieron de nuevo a una mezcla
de acetona (280 g) y agua (11,8 g) y se agitó a una temperatura de
30-34ºC durante 1 hora. Los cristales fueron
recogidos por filtración y lavados con acetona (9,8 g) y secados
bajo presión reducida a temperatura ambiente.
A continuación, se separó la acetona de los
cristales dejando reposar los cristales en un desecador de vacío
junto con una pieza de papel de filtro húmedo a temperatura
ambiente, bajo un presión de 50 mm Hg, durante 8 horas, para
humedecer los cristales. Los cristales se dejaron entonces en reposo
en un desecador de vacío a temperatura ambiente bajo una presión de
10 mm Hg, para proporcionar el hidrocloruro de amrubicina cristalino
de tipo \beta (1,02 g).
Se añadieron ácido clorhídrico 1N (3,65 g) y
ácido acético (1,31 g) a una solución de amrubicina (1,5 g) en agua
(15 g) y acetonitrilo (10,1 g) a una temperatura de 0 a 5ºC, para
ajustar el pH a 2,5, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en acetonitrilo (420 g) a una temperatura de 30 a
34ºC y a la solución resultante se añadieron cristales de
nucleación de hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo \beta
(3 mg) y se agitó durante 3 horas. Los cristales formados fueron
recogidos por filtración y lavados con acetonitrilo para
proporcionar cristales húmedos de hidrocloruro de amrubicina, los
cuales fueron secados bajo presión reducida a temperatura
ambiente.
Se separó entonces el acetonitrilo de los
cristales de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, para
proporcionar el hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta (1,44 g).
Se repitió exactamente el Ejemplo 2 excepto que
se utilizó isopropanol (420 g) en lugar de acetonitrilo en la etapa
de cristalización y se utilizó isopropanol en lugar de acetonitrilo
en la etapa de lavado.
Se separó entonces el isopropanol de los
cristales de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, para
proporcionar el hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta (1,17 g).
Ejemplo de Referencia
1
Se repitió exactamente el Ejemplo 1 excepto que
la mezcla de reacción se vertió en acetona a una temperatura de 0 a
14ºC, en lugar de 30 a 34ºC.
Se separó entonces la acetona de los cristales de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, para proporcionar
otra forma de hidrocloruro de amrubicina cristalino (1,07 g), la
cual es referida de aquí en adelante como "hidrocloruro de
amrubicina cristalino de tipo \alpha".
Se midieron espectros de difracción de rayos X en
polvo empleando 1,541 \ring{A} de Cu \cdot K \alpha con el
espectrómetro de difracción de rayos X RINT 2500V (Rikagaku Electric
Co. Ltd.I.).
En la Tabla 1 ofrecida anteriormente se indican
los valores medios de ángulos de difracción y de las intensidades
relativas del espectro de difracción de rayos X en polvo del
hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo \beta obtenido en
el Ejemplo 1. En la figura 1 se muestra el espectro de difracción de
rayos X en polvo.
En la figura 2 se muestra el espectro de
difracción de rayos X en polvo del hidrocloruro de amrubicina
cristalino de tipo \alpha obtenido en el Ejemplo de Referencia
1.
Los valores medios del ángulo de difracción
tienen una precisión normal, por ejemplo, de alrededor de \pm0,1.
La intensidad relativa tiene también una precisión normal.
El hidrocloruro de amrubicina cristalino de tipo
\beta obtenido en el Ejemplo 1 y el hidrocloruro de amrubicina
cristalino de tipo \alpha obtenido en el Ejemplo de Referencia 1,
se mantuvieron cada uno de ellos a una temperatura de 80ºC durante
24 horas. A continuación, se medió la cantidad restante de cristales
empleando cromatografía líquida de alta resolución. La cantidad en
el tiempo de partida se define como 100%. Los resultados se muestran
en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| hidrocloruro de amrubicina | cantidad restante (%) | |
| cristalino de tipo \beta | 100,4 | |
| cristalino de tipo \alpha | 92,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que el hidrocloruro de
amrubicina cristalino de tipo \beta de la presente invención
presenta una mayor estabilidad térmica que el hidrocloruro de
amrubicina cristalino de tipo \alpha.
Se disolvieron en agua destilada para inyección
(10 ml) a una temperatura de 0 a 5ºC, el hidrocloruro de amrubicina
cristalino de tipo \beta obtenido en el Ejemplo 1 (20 mg),
hidrocloruro de L-cisteina monohidratado (12 mg) y
lactosa (50 mg). Se añadió entonces una pequeña cantidad de
hidróxido sódico y ácido clorhídrico hasta que el pH se controló en
2,5 aproximadamente. La mezcla fue filtrada en condiciones estériles
e introducida en viales (18 ml cada uno de ellos), los cuales se
sometieron entonces a liofilización y se cerraron herméticamente
con tapones de caucho, para obtener un preparado liofilizado de
hidrocloruro de amrubicina.
Se disolvieron en agua destilada para inyección
(10 ml) a una temperatura de 0 a 5ºC, el hidrocloruro de amrubicina
cristalino de tipo \beta obtenido en el Ejemplo 1 (20 mg),
hidrocloruro de L-cisteina monohidratado (3,2 mg) y
lactosa (50 mg). Se añadió entonces una pequeña cantidad de
hidróxido sódico hasta que el pH se controló en 3,0
aproximadamente. A continuación, la mezcla se filtró en condiciones
estériles y se introdujo en viales (18 ml cada uno de ellos), los
cuales fueron sometidos entonces a liofilización y cerrados
herméticamente con tapones de caucho, para obtener un preparado
liofilizado de hidrocloruro de amrubicina.
Claims (12)
1. Un hidrocloruro de amrubicina cristalino que
tiene la fórmula:
y que tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que presenta valores medios de ángulo de
difracción (2 \theta) y de intensidad relativa como los indicados
en la siguiente
tabla:
2. Un procedimiento para la preparación de un
hidrocloruro de amrubicina cristalino según la reivindicación 1 que
comprende:
(1) disolver hidrocloruro de amrubicina en agua o
en una mezcla de agua y un disolvente orgánico hidrófilo;
(2) ajustar el pH de la solución a un valor de
1,5 a 4;
(3) cristalizar hidrocloruro de amrubicina por
adición de la solución a un disolvente orgánico hidrófilo a una
temperatura de 15ºC a 50ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
donde la temperatura de cristalización es de 22ºC a 40ºC.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2 o
3, en donde el disolvente orgánico hidrófilo (a) es acetona,
isopropanol o acetonitrilo.
5. Un procedimiento de obtención de un preparado
liofilizado de hidrocloruro de amrubicina, que comprende disolver
en agua hidrocloruro de amrubicina cristalino según la
reivindicación 1 y liofilizar el hidrocloruro de amrubicina
disuelto.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
que comprende:
(1) disolver en agua hidrocloruro de amrubicina
cristalino según la reivindicación 1 y L-cisteina o
una sal de la misma;
(2) ajustar el pH de la solución a un valor de 2
a 5; y
(3) liofilizar el hidrocloruro de amrubicina
disuelto.
7. Uso de hidrocloruro de amrubicina cristalino
según la reivindicación 1 en la obtención de una formulación
farmacéutica liofilizada.
8. Un hidrocloruro de amrubicina cristalino según
la reivindicación 1 de utilidad en el tratamiento terapéutico del
cuerpo humano o animal.
9. Uso de hidrocloruro de amrubicina cristalino
según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento que
comprende una forma liofilizada del mismo y que de es de utilidad en
el tratamiento de cáncer por inyección de dicha forma liofilizada en
un paciente necesitado de dicho tratamiento.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
hidrocloruro de amrubicina cristalino según la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un preparado liofilizado de
hidrocloruro de amrubicina obtenido según la reivindicación 5 o 6 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
12. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 10 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-343858 | 1997-11-28 | ||
| JP34385897 | 1997-11-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253834T3 true ES2253834T3 (es) | 2006-06-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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