ES2253656T3 - Aparato y procedimiento de preparacion de particulas cristalinas. - Google Patents
Aparato y procedimiento de preparacion de particulas cristalinas.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar, en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una solución fluente de la sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque la solución y el antidisolvente son suministrados a la celda de flujo continuo en corrientes en contacto paralelo.
Description
Aparato y procedimiento de preparación de
partículas cristalinas.
Esta invención se refiere a un novedoso aparato
para preparar partículas cristalinas, concretamente, partículas de
una distribución definida de los tamaños de partícula,
especialmente, partículas de sustancias útiles terapéuticamente o
sustancias vehículo de un tamaño adecuado para una terapia por
inhalación. También se proporciona un procedimiento para preparar
las mismas.
Los procedimientos industriales destinados a la
producción de muchos productos, particularmente, productos
farmacéuticos, requieren la preparación de sustancias puras con una
distribución definida de los tamaños de partícula. Habitualmente,
las sustancias puras son preparadas mediante cristalización a partir
de soluciones de menor pureza. Cuando la cristalización tiene lugar
relativamente despacio (p.ej., en cuestión de horas), se forman
cristales que, con frecuencia, no tienen una forma uniforme y son de
un tamaño relativamente grande.
En el campo de la terapia por inhalación, por lo
general, se desea que las moléculas terapéuticas tengan un tamaño
de partícula "adecuado para la inhalación", que es un término
generalmente adoptado para indicar un diámetro aerodinámico de
entre 1 y 10 \mum, especialmente, entre 1 y 5 \mum, y
particularmente, entre 1 y 3 \mum. Normalmente, es deseable que
las moléculas vehículo (tales como la lactosa) destinadas a
preparaciones terapéuticas inhaladas tengan un diámetro aerodinámico
significativamente mayor, de manera que no penetren en el tracto
respiratorio superior en el mismo grado que el ingrediente activo,
considerándose, por lo general, como adecuado un diámetro
aerodinámico de 100 a 150 \mum. Sin embargo, esto es una
generalización, y en algunos casos, puede ser preferible usar un
tamaño de partícula menor para el vehículo, incluso uno que sea
comparable con el de la sustancia terapéutica.
Fuera del campo de la inhalación, la modificación
del hábito y del tamaño de los cristales constituye una valiosa
herramienta en el ajuste y la optimización de propiedades
farmacéuticas y biológicas tales como características de flujo,
velocidad de disolución y biodisponibilidad.
Las partículas con el tamaño de partícula deseado
para una terapia por inhalación son convencionalmente preparadas
mediante molturación o micronización. Estos procedimientos,
dependiendo de las condiciones concretas adoptadas, son capaces de
generar distribuciones de partículas que incluyen fracciones que
tienen partículas con el tamaño apropiado. La molturación es
adecuada para preparar partículas del tamaño mayor anteriormente
indicado y la micronización del tamaño menor anteriormente
indicado. Sin embargo, hay un número de desventajas asociadas con
los procedimientos de molturación y micronización, entre las que se
incluyen que la fracción que tiene el tamaño de partícula deseado
puede ser relativamente pequeña, que se puede generar una fracción
significativa de partículas más finas de lo deseado (que pueden ser
perjudiciales, p.ej., si ello afecta a la biodisponibilidad) y que
las pérdidas de producto pueden ser generalmente considerables
(p.ej., a través de la cubierta de la maquinaria). Otra propiedad
de los productos micronizados es que la superficie de las partículas
generadas es, por lo general, sustancialmente amorfa (i.e., tienen
una cristalinidad mínima). Esto puede no ser deseable cuando existe
una tendencia a que las regiones amorfas se conviertan en un estado
cristalino. Además, los productos micronizados o molturados pueden
ser más susceptibles a la absorción de la humedad que los productos
cristalinos. Los procedimientos de molturación y micronización
también tienen las desventajas de que son relativamente intensivos
energéticamente y requieren contención, así como otras medidas para
evitar el riesgo de explosión de polvo.
La precipitación rápida (p.ej., mediante la
dilución de una solución con un antidisolvente) puede dar lugar a
partículas cristalinas que podrían tener un tamaño adecuado. Sin
embargo, se sabe que esta técnica es muy difícil de controlar y no
ha encontrado una aceptación extendida en la industria farmacéutica,
particularmente, en relación con los productos de inhalación.
En Yurhevich, et al., (1972), Primen.
Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov
67, 103-106, se describe el uso de la
radiación ultrasónica para aumentar la eficacia de cristalización
en la purificación de sustancias orgánicas.
En la solicitud de patente WO 00/38811 (Glaxo
Group), se describen un procedimiento y un aparato para preparar
partículas cristalinas que emplean una celda de flujo continuo en
presencia de radiación ultrasónica.
Los sumarios de patente de Japón vol. 006, nº:
131 (C-114), 17 de julio de 1982 y JP57056031
revelan un procedimiento de emulsión ultrasónica.
Los sumarios de patente de Japón vol. 017, nº:
577 (C-1122), 20 de octubre de 1993 y JP05168889
revelan un procedimiento de mezcla de líquidos que usa ondas
ultrasónicas.
Los sumarios de patente de Japón vol. 007, nº:
285 (C-201), 20 de diciembre de 1983 y JP58163425
revelan un aparato de emulsión ultrasónica.
El documento US3749318 revela un procedimiento de
combustión y un aparato para quemar una emulsión íntima de
combustible y agua.
El documento GB2236958 revela un procedimiento de
procesamiento ultrasónico de fluidos útil para la preparación de
emulsiones destinadas a aplicaciones químicas y farmacéuticas.
Los sumarios de patente de Japón vol. 1997, nº:
05 (C-201), 30 de mayo de 1997 y JP09010666 revelan
un procedimiento y un aparato para mezclar dos o más tipos de
líquidos crudos de resina.
La solicitud de patente WO 00/4468 revela un
aparato y un procedimiento sónicos de cristalización por chorros
incidentes.
Actualmente, hemos inventado un procedimiento y
un aparato novedosos para preparar partículas cristalinas.
De este modo, según un primer aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar partículas
cristalinas de una sustancia que comprende mezclar en una celda de
flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una solución
fluente de la sustancia en un disolvente líquido con un
antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar
las partículas cristalinas resultantes generadas, que se caracteriza
porque la solución y el antidisolvente son administrados en la
celda de flujo continuo en corrientes en contacto paralelo.
Las ventajas de la invención incluyen el hecho de
que el procedimiento es capaz de funcionar de manera continua
(sometido a un suministro adecuado de solución y antidisolvente)
aunque, para una determinada aplicación, puede resultar deseable
que funcione sólo durante un tiempo relativamente breve. Además,
como el procedimiento es un procedimiento esencialmente
"húmedo", reduce significativamente los riesgos asociados con
la materia particulada seca. Una característica del procedimiento
es que, en un estado estable, la concentración de sustancia
disuelta en la cámara de mezclado de la celda de flujo permanece
aproximadamente constante, pues la sustancia que precipita es
reemplazada por el flujo entrante de más solución. Esto permite que
el procedimiento funcione de manera continua y reproduciblemente.
Hemos descubierto que el procedimiento según la invención puede ser
muy eficaz y económico con rendimientos de producto de hasta el
95-98%.
El presente procedimiento presenta ventajas con
respecto al descrito en el documento WO 00/38811, en tanto en
cuanto es capaz de generar partículas de menor tamaño, en concreto,
partículas en el intervalo bajo de los micrómetros, especialmente,
partículas de un tamaño menor de 2 micrómetros.
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un aparato para preparar partículas cristalinas de una
sustancia que comprende:
- (i)
- un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido;
- (ii)
- un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia;
- (iii)
- una cámara de mezclado que tiene el primer y el segundo puerto de entrada y un puerto de salida;
- (iv)
- un medio para administrar los contenidos del primer y segundo depósito en la cámara de mezclado por el primer y segundo puerto de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente, cuyo primer y segundo puerto de entrada se encuentran orientados tal que los contenidos del primer y segundo depósito son administrados dentro de la cámara de mezclado en corrientes en contacto paralelo;
- (v)
- una fuente de radiación ultrasónica localizada en los alrededores de la primera entrada; y
- (vi)
- un medio para recolectar las partículas cristalinas que están suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida.
Según el primer y segundo aspecto de la
invención, es preferible que el antidisolvente líquido sea miscible
con el disolvente líquido.
Es preferible que la primera y segunda entrada
sobresalga de la celda de flujo tal que los líquidos desagüen
dentro del cuerpo del líquido de la cámara de mezclado.
Es preferible que el flujo saliente procedente de
la primera y segunda entrada sea dirigido hacia la fuente de
radiación ultrasónica.
En un primer ejemplo de realización, la primera y
la segunda entrada se encuentran adyacentes entre sí, de manera que
las corrientes de líquido que salen de cada entrada entren en
contacto por un lado de la corriente. Dependiendo de las
dimensiones físicas del orificio de entrada, el contacto puede, por
ejemplo, ser esencialmente un contacto de punto visto en corte
transversal (cuando las dos entradas tienen orificios circulares) o
un contacto en línea visto en corte transversal (cuando las dos
entradas tienen una sección cuadrada).
En un segundo ejemplo de realización, la primera
y la segunda entrada están dispuestas de forma coaxial, tal que una
entrada rodea completamente a la otra entrada. En esta disposición,
las corrientes de salida tendrían, por ejemplo, un contacto
circular concéntrico visto en corte transversal. Las dos entradas no
tienen que estar necesariamente orientadas de forma concéntrica,
sin embargo, es preferible que así sea. Además, los orificios no
tienen que ser necesariamente circulares, aunque es preferible que
sí lo sean. En este ejemplo de realización, es preferible que la
entrada interna sea la primera entrada (i.e., la entrada para la
solución de sustancia en disolvente). Tal disposición coaxial
puede, por ejemplo, ser formada proporcionando una aguja de jeringa
dentro de otra.
Es preferible que el aparato comprenda además un
medio de mezclado a granel de los líquidos suministrados a la
cámara de mezclado por la primera y la segunda entrada. El medio
preferido es un agitador. Lo más preferible es que el medio de
mezclado no sea de molturación, p.ej., un agitador magnético no
molturador o un agitador de varilla.
Es deseable que la velocidad de agitación esté
fijada a un nivel que proporcione un mezclado eficaz en la cámara
de mezclado, pero sin inducir a efectos de vórtice o de cizalla de
partículas.
No se desean los efectos de vórtice porque
tienden a afectar a la cavitación causada por la fuente de radiación
ultrasónica. Además, pueden dar lugar a una reducción del tamaño de
partícula a través de procedimientos tipo micronización de
líquidos.
No se desean los efectos de cizalla porque
variarán de un tipo de agitador a otro, y tenderán a reducir la
predictibilidad del tamaño y de la forma de las partículas.
Es deseable que el medio para suministrar los
contenidos del primer y del segundo depósito a la cámara de
mezclado a través del primer y del segundo puerto de entrada
respectivamente a un caudal independiente controlado comprenda una
o más bombas. Preferiblemente, se proporcionará una bomba por cada
uno del primer y segundo depósito. Hay una variedad de bombas
disponibles que pueden ser adecuadas para el aparato según la
invención. La bomba puede, por ejemplo, ser una bomba peristáltica.
Se prefieren las bombas que sean esencialmente no emisoras de
impulsos.
Los contenidos del primer y del segundo depósito
pueden ser suministrados a la cámara de mezclado a un intervalo de
caudales que será seleccionado y optimizado según la naturaleza de
la sustancia, del disolvente, del antidisolvente, y de la potencia
y frecuencia de la fuente de radiación ultrasónica. La solubilidad
de la sustancia en el disolvente con respecto al antidisolvente es
una variable particularmente importante. Cuanto menor sea esa
proporción, menor puede ser el caudal del antidisolvente en relación
con la solución de sustancia / disolvente. Lo habitual es que el
caudal del antidisolvente supere el de la solución de disolvente,
siendo tal exceso normalmente \geq 2:1, p.ej., hasta 10:1. Una
proporción de 4:1 es, por ejemplo, particularmente adecuada para el
propionato de fluticasona. Normalmente, los caudales de la solución
de disolvente estarán en el intervalo de 1-500
ml/min, especialmente, de 100 a 400 ml/min. Los caudales típicos de
antidisolvente estarán en el caudal de 1-2.000
ml/min, especialmente, de 300 a 1.200 ml/min. Los caudales más altos
de antidisolvente tienen tendencia a dar como resultado partículas
cristalinas de menor tamaño medio.
Es preferible que el puerto de salida del aparato
esté dispuesto encima de los puertos de entrada de la cámara de
mezclado, tal que el líquido de la cámara de mezclado fluya desde un
punto más bajo a un punto más alto de la cámara antes de salir.
Esta disposición optimiza el mezclado y permite un equilibrio entre
las velocidades del flujo de entrada y del flujo de salida.
Preferiblemente, la cámara de mezclado tiene una
sección transversal sustancialmente circular.
Se cree que la posición del puerto de salida con
respecto a los puertos de entrada tiene una influencia en el tamaño
de las partículas cristalinas generadas. Sin quedar limitados por la
teoría, se cree que cuanto mayor es la distancia entre los puertos
de entrada y el puerto de salida, mayor es el tiempo de residencia
medio de las partículas en la celda de flujo, y las partículas
cristalinas tienen que madurar durante más tiempo. Cuando se
permite que la maduración de las partículas tenga lugar en el
recipiente, puede ser ventajoso si esto reduce la probabilidad de
bloqueos corriente
abajo.
abajo.
Es preferible que el puerto de salida esté
localizado aproximadamente a media altura del lado de la cámara de
mezclado.
En una realización particular de la invención, se
proporciona el aparato según la invención con un número de puntos
de salida opcionales a diferentes alturas con respecto a lo puertos
de entrada. Entonces se pueden "sacar" fracciones de
diferentes tamaños de partícula por los distintos puertos de
salida.
La cámara de mezclado puede ser fabricada con una
variedad de materiales convencionales, sin embargo, éstos serán
preferiblemente seleccionados para que no sean reactivos con la
sustancia, el disolvente o el antidisolvente. La cámara de mezclado
puede ser de cualquier tamaño adecuado, bien de un tamaño adecuado
para una preparación a escala de banco, a una preparación piloto a
escala industrial o a escala de fabricación industrial. Los
rendimientos de sustancia son una función de la sustancia, la
concentración y los caudales. Sin embargo, por motivos
ilustrativos, se presentan ejemplos de rendimientos de ciertas
sustancias en la tabla de abajo:
\newpage
Sustancia | Concentración (g/ml) | Caudal (ml/min) | Rendimiento |
Xinafoato de salmeterol | 0,17 | 20 | 204 g/h; 4,9 kg/24 h |
Propionato de fluticasona | 0,07 | 30 | 126 g/h; 3,0 kg/24 h |
Propionato de fluticasona | 0,07 | 120 | 504 g/h; 12,0 kg/24 h |
Xinafoato de salmeterol y propionato | |||
de fluticasona en combinación | 0,07 | 20 | 84 g/h; 2,0 kg/24 h |
Clorhidrato de naratriptano | 0,025 | 30 | 45 g/h; 1,1 kg/24 h |
Se pueden recolectar las partículas suspendidas
en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto
de salida por medio de una de entre un número de técnicas
convencionales de captura de partículas, p.ej., filtración,
centrifugación, criodesecación o secado por pulverización.
Con respecto a los procedimientos de filtración,
los expertos en la técnica conocen una amplia variedad de filtros
adecuados. Los ejemplos de filtros incluyen sínteres (p.ej.,
sínteres de vidrio), filtros de fibra (p.ej., filtros de papel y
nitrocelulosa) y filtros de membrana. Hemos descubierto que una
distribución de filtración ventajosa supone el uso de un
microfiltro de fibra de vidrio dispuesto entre dos filtros de papel
Whatman (p.ej., filtros Whatman 54). El tamaño de partícula del
filtro será el adecuado para el producto recolectado. Es posible
modificar la distribución de las partículas en el extremo fino
seleccionando un tamaño de filtro que permita el paso de las
partículas finas a través del filtro.
Para reducir la incidencia del
"coronamiento" no deseado entre partículas durante la cosecha,
hemos descubierto que es preferible purgar cualquier disolvente
residual usado para la disolución, lavando cuidadosamente la torta
de masa filtrante con un antidisolvente para la sustancia. Es
preferible que el antidisolvente sea el mismo antidisolvente que se
usa en el procedimiento principal.
Se puede proporcionar al filtro una instalación
de secado tal como al vacío y/o por calor. Para facilitar el
secado, especialmente cuando el antidisolvente es relativamente no
volátil (tal como lo es el agua), hemos descubierto que resulta
ventajoso reemplazar el antidisolvente por un antidisolvente más
volátil. El reemplazo puede lograrse poniendo el segundo
antidisolvente en una capa dispuesta sobre la torta de masa
filtrante. Para muchas sustancias, y concretamente para el
xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona, cuando el
primer antidisolvente es agua, hemos descubierto que el reemplazo
del agua por diisopropiléter (IPE) es particularmente
satisfactorio, pues aproximadamente el 80% del diisopropiléter puede
ser eliminado al vacío y el 20% restante, aplicando calor a 40ºC.
Alternativamente, las partículas de sustancia cristalina pueden ser
recolectadas sobre un lecho filtrante fluidificado, y se puede
lograr el secado con un gas inerte templado tal como gas de
nitrógeno. Alternativamente, en un sistema en el que la
cristalización de la sustancia fuera de la solución es
esencialmente completa, se puede suministrar el flujo de salida
procedente de la cámara de mezclado a una instalación de secado por
pulverización tal que la mezcla de disolvente / antidisolvente se
evapore y las partículas recolectadas se sequen.
Alternativamente, el lodo de partículas
cristalinas que sale de la cámara de mezclado puede ser primero
concentrado, haciéndolo pasar por un aparato de filtración de flujo
cruzado, para aislarlo luego usando una tecnología de
criodesecación o de secado por pulverización.
Generalmente, antes de usarlo, puede ser deseable
tamizar con cuidado el producto seco a través de un tamiz grueso
para descomponer los agregados blandos sin producir una reducción
del tamaño de las partículas primarias.
Generalmente, las frecuencias de ultrasonidos
mayores de aproximadamente 20 kHz son adecuadas; siendo
particularmente adecuadas las frecuencias pertenecientes al
intervalo de 20-25 kHz, especialmente de 22 kHz. Por
lo general, se evitan las frecuencias menores que éstas, pues
pueden caer en un intervalo perceptible por el oído humano. Para
una geometría dada de cámara de mezclado, hay ciertas frecuencias
que pueden ser propensas a la cancelación. Generalmente, este
fenómeno puede ser evitado mediante una sintonía moderada de la
frecuencia de la sonda. La potencia de ultrasonidos perteneciente
al intervalo de 5-5.000 W, preferiblemente, de
10-1.000 W, p.ej., 10-100 W con
relaciones normales entre potencia / superficie de sonda de
1-80 W/cm^{2} pueden ser adecuadas (aunque no
conocemos ningún límite superior teórico). Por lo general, las
partículas más pequeñas son obtenidas usando potencias más
elevadas. Se prefieren las proporciones bajas entre potencia /
superficie de sonda, p.ej., en el intervalo de 1-8,
especialmente, de 2-5 W/cm^{2}.
La fuente de radiación ultrasónica estará
localizada lo suficientemente cerca de los puertos de entrada,
particularmente del primer puerto de entrada, tal que ayude
eficazmente a inducir la precipitación de las partículas de la
sustancia, causando la cavitación en los líquidos de mezcla. Como se
indica anteriormente, es preferible que la fuente esté localizada
muy próxima al primer puerto de entrada, de manera que el flujo de
salida procedente del primer y segundo puerto de entrada se dirija
hacia ella. Preferiblemente, la fuente incluye una sonda de
ultrasonidos (o quizás más de una sonda). Sin embargo, también se
pueden contemplar geometrías de envoltura, p.ej., en las que los
transductores de ultrasonidos transmitan radiación ultrasónica a
través de tubos. La fuente de radiación ultrasónica puede estar
rodeada por una camisa protectora (p.ej., una camisa de vidrio) que
contenga un fluido de transmisión de radiación sonora (p.ej.,
silicona o aceite de oliva). Preferiblemente, la geometría de la
sonda de ultrasonidos de la región hacia la que se dirige el fluido
de salida del puerto de entrada y del puerto de salida se asemeja a
una bocina de ganancia negativa como la mostrada en la figura 3. La
figura 3 también muestra una sonda de ultrasonidos común.
El procedimiento es particularmente adecuado para
preparar partículas de sustancias que sean sustancias farmacéuticas
o vehículo adecuadas para una terapia por inhalación.
Los ejemplos de sustancias farmacéuticas
adecuadas para una terapia por inhalación incluyen analgésicos,
p.ej., codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina;
preparaciones anginosas, p.ej., diltiazem; antialérgicos, p.ej.,
cromoglicato (p.ej., como la sal de sodio), ketotifén o nedocromil
(p.ej., como la sal de sodio); antiinfectivos, p.ej.,
cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, p.ej., metapirileno;
antiinflamatorios, p.ej., beclometasona (p.ej., como el éster de
dipropionato), fluticasona (p.ej., como el propionato),
flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (p.ej., como el
furoato), ciclesonida o triamcinolona (p.ej., como la acetonida);
antitusivos, p.ej., noscapina; broncodilatadores, p.ej., albuterol
(p.ej., como la base libre o el sulfato), salmeterol (p.ej., como el
xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (p.ej., como el
bromhidrato), formoterol (p.ej., como el fumarato), isoprenalina,
metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (p.ej.,
como el acetato), reproterol (p.ej., como el clorhidrato),
rimiterol, terbutalina (p.ej., como el sulfato), isoetarina,
tulobuterol o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]
bencenometanol; inhibidores PDE4, p.ej., cilomilast o roflumilast;
antagonistas del leucotrieno, p.ej., montelukast, pranlukast y
zafirlukast; diuréticos, p.ej., amilorida; anticolinérgicos, p.ej.,
ipratropio (p.ej., como el bromuro), tiotropio, atropina o
oxitropio; hormonas, p.ej., cortisona, hidrocortisona o
prednisolona; xantinas, p.ej., aminofilina, teofilinato de colina,
teofilinato de lisina o teofilina; proteínas y péptidos
terapéuticos, p.ej., insulina o glucagona; y sales, ésteres y
solvatos de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplos incluyen
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona
o butixicort, y sales y solvatos de los mismos.
Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas
adecuadas para una terapia por inhalación que son de un interés
particular son:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetra-
hidro-furan-3,4-diol o una sal del mismo (p.ej., la sal de maleato);
hidro-furan-3,4-diol o una sal del mismo (p.ej., la sal de maleato);
ácido
(2S)-3-[4-{[4-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]
propanoico o una sal del mismo (p.ej., una sal de potasio o de
ácido libre); y
S-fluorometil éster de ácido
6\alpha,9\alpha-Difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los ejemplos de otras sustancias farmacéuticas
para las que el procedimiento según la invención es útil incluyen
compuestos por ser administrados oralmente tales como el
naratriptano (p.ej., como clorhidrato).
Las sustancias farmacéuticas como las
anteriormente descritas incluyen moléculas asimétricas que pueden
existir como mezclas de isómeros ópticos (p.ej., como racematos) o
como enantiómeros simples purificados.
Las sustancias farmacéuticas de particular
interés incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol o un éster,
una sal o un solvato de los mismos. La sustancia de mayor interés es
el xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los r- o s-
enantiómeros purificados). El propionato de fluticasona también es
de particular interés.
Los ejemplos de sustancias vehículo incluyen la
lactosa. Otro ejemplo es el manitol.
Los líquidos disolventes y antidisolventes serán
seleccionados para que sean apropiados para la sustancia.
Preferiblemente, son fácilmente miscibles en las proporciones
empleadas. Las combinaciones adecuadas de disolvente /
antidisolvente incluyen acetona / agua, etanol / IPA, metanol / IPA,
metanol / agua, DMF / agua, DMAc / agua, DMSO /
agua y las parejas recíprocas. El metanol / IPE también es una pareja adecuada.
agua y las parejas recíprocas. El metanol / IPE también es una pareja adecuada.
El 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFA134a) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227) también son disolventes o antidisolventes potenciales que
pueden estar emparejados, p.ej., con etanol. Sin embargo, el uso de
estos gases en forma licuada requeriría el uso de un equipo frío o
presurizado.
Para la generación de pequeñas partículas
mediante el procedimiento según la invención, es preferible que la
diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente y el
antidisolvente sea lo mayor posible. Por motivos de rendimiento
industrial (particularmente, con el fin de reducir el volumen de
producción de líquido), es preferible usar concentraciones de
sustancia en el disolvente que sean lo más altas posible. No
obstante, las soluciones deben ser estables y no ser propensas a
cristalizarse antes de ser descargadas en la celda de flujo
continuo. Considerando este objetivo, puede ser preferible usar la
solución de la sustancia en el disolvente a una temperatura
elevada. También puede ser preferible enfriar el antidisolvente.
Con el fin de evitar la precipitación prematura
de la sustancia disuelta en las tuberías, por lo general, será
deseable preparar el aparato, bombeándolo primero con disolvente.
Puede ser preferible preparar el aparato bombeándolo con disolvente
calentado, particularmente, cuando la sustancia disuelta está cerca
de su límite de solubilidad.
Cuando la sustancia es propionato de fluticasona,
preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente,
agua.
Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol,
preferimos que el disolvente sea metanol o acetona (más
preferiblemente, metanol) y el antidisolvente, agua o IMS (más
preferiblemente, agua).
Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol,
preferimos que el disolvente sea agua y el antidisolvente, IMS.
Cuando la sustancia es dipropionato de
beclometasona, preferimos que el disolvente sea IMS y el
antidisolvente, agua.
Cuando la sustancia es lactosa, preferimos que el
disolvente sea agua y el antidisolvente, etanol.
Cuando la sustancia es budesonida, preferimos que
el disolvente sea IMS y el antidisolvente, agua.
Cuando la sustancia es fumarato de formoterol o
sulfato de terbutalina, preferimos que el disolvente sea metanol o
acetona y el antidisolvente, agua o IMS.
Cuando la sustancia es
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
preferimos que el disolvente sea metanol y el antidisolvente,
agua.
Cuando la sustancia es ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico, preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente, agua.
piónico, preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente, agua.
Cuando la sustancia es clorhidrato de
naratriptano, preferimos que el disolvente sea metanol y el
antidisolvente, IPE.
Hemos descubierto que el procedimiento según la
invención es adecuado para producir poblaciones de mezclas cuando
la sustancia es una mezcla de sustancias. Cuando la sustancia es una
mezcla, el procedimiento tiene determinadas ventajas, pues es capaz
de producir mezclas de partículas cristalinas de una homogeneidad
muy elevada sin la necesidad de ninguna etapa de mezclado. Cuando
la sustancia es una mezcla, el disolvente y el antidisolvente
tendrán que ser apropiados para todos los componentes de la mezcla.
Las diferencias de solubilidad en la mezcla de recristalización
tienden a resultar en que las proporciones finales de la mezcla
difieren de las proporciones iniciales en solución en el
disolvente, por lo que puede resultar necesario ajustar
adecuadamente las proporciones de entrada para conseguir las
proporciones de salida deseadas.
El procedimiento según la invención es
particularmente adecuado para producir mezclas de partículas
cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y ésteres de los
mismos, p.ej., xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona.
El disolvente preferido es la acetona. El antidisolvente preferido
es el agua. La recristalización a partir de la acetona usando agua
como antidisolvente tiende a producir un aumento en la proporción
entre el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona en
comparación con su proporción en la solución en acetona. También se
espera que el procedimiento sea adecuado para producir mezclas de
partículas cristalinas de formoterol y budesonida o sales y ésteres
de los mismos, p.ej., fumarato de formoterol y budesonida.
Como todavía otro aspecto de la invención,
proporcionamos una población de partículas obtenibles mediante un
procedimiento según la invención.
Se pueden obtener partículas de sustancias
farmacéuticas o vehículo que son adecuadas para su uso en una
composición farmacéutica para una terapia por inhalación, tales
como una composición en polvo seco (conteniendo bien fármaco puro o
fármaco mezclado con un vehículo tal como la lactosa) o una
formulación líquida presurizada (p.ej., una formulación que
comprende un gas propelente de hidrofluoroalcano tal como HFA134a o
HFA227).
Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas
para inhaladores de dosis medidas serán conservadas en recipientes
herméticos, normalmente, en recipientes herméticos de aluminio (que
pueden estar revestidos de plástico) que se proporcionan con una
válvula dosificadora de un volumen dosificador apropiado.
También proporcionamos una composición
farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas
según la invención.
Las ventajas que puede poseer la invención
incluyen el hecho de que se puede realizar el procedimiento de un
modo continuo sin la necesidad de un procesamiento por lotes, que el
procedimiento puede ser ampliado con relativa facilidad, y que el
aparato y el procedimiento son capaces de producir distribuciones de
los tamaños de partícula de un índice de uniformidad muy elevado
(definidas como D10/D90 x 100) y partículas de tamaño en el
intervalo bajo de los micrómetros.
La invención será ilustrada en referencia a las
figuras 1a y 2a, en las que se proporciona una cámara de mezclado 5
con una entrada que tiene un primer puerto de entrada conectado a un
primer depósito 3, que contiene sustancia disuelta en disolvente, y
un segundo puerto de entrada conectado a un segundo depósito 4, que
contiene antidisolvente. El primer y segundo puerto de entrada
pueden tener una geometría paralela, como se muestra en la figura
1b, o una geometría coaxial, como se muestra en la figura 2b. Las
bombas 1 y 2 suministran líquido desde los depósitos 3 y 4 a la
cámara de mezclado 5 a una velocidad controlada. Hay una sonda de
ultrasonidos 6 localizada en los alrededores, y justo encima, de
los puertos de entrada. Cuando las bombas 1 y 2 están en
funcionamiento, los líquidos de los depósitos 3 y 4 son
suministrados a la cámara de mezclado 5 y pueden ser opcionalmente
agitados, por ejemplo, con la ayuda de un agitador magnético. El
líquido que contiene las partículas de la sustancia así generada
fluye fuera de la cámara de mezclado por un puerto de salida donde
éstas son recolectadas, p. ej., por medio de un filtro.
Las dimensiones típicas de un recipiente de
mezclado de un litro son las siguientes:
Anchura: 15 cm
Altura total: 38 cm aprox.
Una salida a la altura de la marca de 1 litro,
que está a 12 cm aprox. por encima de la salida del fondo del
recipiente.
Figuras 1a y 2a: muestran una ejemplo del aparato
según la invención.
Figuras 1b y 2b: muestran el detalle de las
geometrías de los puertos de entrada (en corte transversal).
Figura 3: muestra una fotografía de dos tipos de
sonda de ultrasonidos (el tipo de bocina de ganancia negativa,
mostrado en primer plano, y el tipo común, mostrado al fondo) (NB:
se puede despreciar el soporte del extremo activo de cada tipo
mostrado en la figura).
- IPA
- isopropil alcohol
- DMAc
- dimetilacetamida
- IMS
- Alcohol desnaturalizado industrial
- DMF
- dimetilformamida
- IPE
- isopropiléter
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- HFA134a
- 1,1,1,2-tetrafluoroetano
- HFA227
- 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
A lo largo de la memoria y las reivindicaciones
que siguen, a no ser que el contexto requiera otra cosa, la palabra
"comprender" y las variaciones tales como "comprende" y
"comprendiendo" implicarán la inclusión de un número entero
establecido, o una etapa o un grupo de números enteros, pero sin
excluir ningún otro número entero, o etapa o grupo de números
enteros o etapas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención.
Para todos los experimentos, se usó una celda de
reacción de flujo continuo con entradas coaxiales en el fondo y una
salida a media altura aprox. del lado del recipiente, esencialmente
como la mostrada en la figura 2a y 2b. La sonda de ultrasonidos
usada con bocina de ganancia negativa fue como la mostrada en
detalle en la figura 3, con un diámetro en la extremidad de la
sonda de 5 cm. El suministro coaxial de los líquidos de entrada se
consiguió usando una jeringa de diámetro interno de 2 mm
aproximadamente que tenía en su interior una jeringa de diámetro
interno de 1 mm aproximadamente.
Los ultrasonidos fueron suministrados a una
frecuencia de 20 kHz, siendo la potencia máxima de la sonda de
ultrasonidos de 500 W.
Se disolvió la sustancia de fármaco (propionato
de fluticasona, PF) (1 peso) en acetona (15-20
volúmenes, según el experimento) mediante el calentamiento hasta
56ºC y dejando luego enfriar hasta entre 25 y 35ºC. Se conectó una
primera bomba peristáltica a dicha solución de PF / acetona, y se
conectó una segunda bomba peristáltica a un depósito de agua en el
que el agua estaba a un intervalo de temperatura de aproximadamente
3-30ºC. Antes de encender las bombas, se llenó la
cámara de mezclado con una solución de acetona y agua (siendo la
proporción de cada una la misma que las velocidades de bombeo
relativas desde los dos depósitos). Al hacer esto, las
concentraciones relativas del agua con respecto a la acetona
permanecieron constantes a lo largo de la cristalización. Se
mantuvo la temperatura de la cámara de mezclado en el intervalo de
aproximadamente -10 a +30ºC haciendo pasar fluido de transferencia
térmica atenuada a través de la camisa del recipiente. La entrada
de solución de PF / acetona y la entrada de agua fueron dispuestas
coaxialmente o en paralelo (como se muestra en las figuras
1a/1b/2a/2b) y se colocó la punta de la sonda de ultrasonidos de
manera que estuviera justo encima de las entradas. Se inició la
agitación con la ayuda de una barra agitadora magnética no
trituradora o un agitador de varilla cuando el ultrasonido estaba a
la intensidad de 2-4 W/cm^{2} (con respecto a la
superficie frontal de la punta de la sonda). Se realizó un
experimento comparativo con la sonda de ultrasonidos en su sitio
pero a una potencia cero. Se llevaron a cabo recristalizaciones
desde varias mezclas de acetona y agua (mediante la alteración de
los caudales de cada una) como se dicta mediante los parámetros
descritos en el diseño experimental. Finalmente se encendieron las
bombas simultáneamente. Se dejó salir una suspensión de los
cristales en la mezcla de recristalización por el rebosadero
directamente sobre un lecho de filtro. Se aísla el lodo y se lava
con agua, para secarlo al vacío entre aproximadamente 20 a 50ºC.
Los experimentos comparativos fueron realizados
usando el aparato con alimentadores de entrada diametralmente
opuestos descrito en el documento WO 00/38811, en el que a excepción
de la geometría de los alimentadores de entrada y de los parámetros
específicos dados en la tabla de abajo, así como las dimensiones del
recipiente que se dan abajo, el resto de parámetros fueron
similares a los usados para los experimentos que usan la
presente
invención.
invención.
En la cámara de mezclado usada en este
experimento comparativo, el diámetro era de 5 cm, la altura era de
12,5 cm, la altura de la salida situada sobre la base era de 7 cm y
la altura de las entradas situadas sobre la base era de
1,5 cm.
1,5 cm.
Las muestras fueron calibradas usando el
calibrador de partículas por difracción láser Malvern, y los
resultados fueron analizados usando un programa de ajuste de
modelos multidimensionales (tal como el Design Expert 5).
Los resultados fueron obtenidos como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Configuración | Caudal | Conc. de | Ultrasonido | Datos de tamaño | Nº. de | |||
ml/min | PF* | /W/cm^{2} | del Malvern / | ejecución | ||||
micrómetros | ||||||||
Agua | PF | D10 | D50 | D90 | ||||
/acetona | ||||||||
A | 480 | 120 | 1 g/18 | |||||
ml | Cero | 0,60 | 2,25 | 6,29 | 1 | |||
A | 480 | 120 | 1 g/18 | |||||
ml | 2 | 0,52 | 2,08 | 5,10 | 2 | |||
A | 600 | 120 | 1 g/18 | |||||
ml | 2 | 0,47 | 1,78 | 4,39 | 3 | |||
A | 600 | 120 | 1 g/30 | |||||
ml | 4 | 0,43** | 1,51** | 3,75** | 4 | |||
A | 360 | 120 | 1 g/15 | |||||
ml | 2 | 0,86 | 2,98 | 6,92 | 5 | |||
B | 600 | 200 | 1 g/18 | |||||
ml | 2 | 0,53 | 2,06 | 4,93 | 6 |
(Continuación)
Configuración | Caudal | Conc. de | Ultrasonido | Datos de tamaño | Nº. de | |||
ml/min | PF* | /W/cm^{2} | del Malvern / | ejecución | ||||
micrómetros | ||||||||
Agua | PF | D10 | D50 | D90 | ||||
/acetona | ||||||||
C | 480 | 120 | 1 g/15 | |||||
ml | 2 | 1,15 | 4,19 | 10,00 | 7 | |||
D | 400 | 200 | 1 g/18 | |||||
ml | 2 | 1,88 | 5,13 | 11,86 | 8 | |||
Comparador: PF micronizado estándar | 0,60 | 1,62 | 3,20 | |||||
Clave | ||||||||
* concentración de PF expresada como gramos de PF en ml de disolvente (acetona). | ||||||||
Configuración "A": alimentadores de entrada coaxiales como se muestra en las figuras 1b y 2b. | ||||||||
Configuración "B": alimentadores de entrada paralelos como se muestra en las figuras 1a y 2a. | ||||||||
\begin{minipage}[t]{155mm} Configuración "C": alimentadores de entrada diametralmente opuestos como se describe en el documento WO 00/38811 con la sonda de ultrasonidos justo encima del alimentador de PF / acetona.\end{minipage} | ||||||||
\begin{minipage}[t]{155mm} Configuración "D": alimentadores de entrada diametralmente opuestos como se describe en el documento WO 00/38811 con la sonda de ultrasonidos junto encima del alimentador de agua.\end{minipage} | ||||||||
\hskip0,5cm Todas las cifras de tamaños están basadas en la media de 2 resultados, a excepción de las marcadas con **. | ||||||||
\begin{minipage}[t]{160mm}** en el experimento repetido, se obtuvieron valores D10, D50 y D90 de 0,46; 1,63 y 492,49 micrómetros. Mientras que estos valores D10 y D50 concuerdan con los del primer experimento, la cifra de 492,49 micrómetros para D90 fue desestimada, pues se consideró errónea y, probablemente, causada por la presencia de una gránulo grande en la muestra.\end{minipage} |
A partir de estos resultados, el material de la
ejecución 4 parece ser una correspondencia muy buena en términos de
distribución de partículas para material micronizado. Los
experimentos que usaron la configuración A o B según la invención
dieron como resultado mejores distribuciones de los tamaños de
partícula (D10, D50 y D90 más pequeños) que los experimentos que
usaron las configuraciones C y D de la técnica anterior.
Experimento
2
Se puede cargar un recipiente hermético de
aluminio con partículas de propionato de fluticasona preparadas
según la invención (p.ej., como se describe en el ejemplo 1,
ejecución 4). Se puede conectar por engarzado una válvula
dosificadora (Valois) y añadir HFA134a licuado por la válvula.
Experimento
3
Se puede preparar una composición en polvo seco
para inhalación mezclando partículas de propionato de fluticasona
preparadas según a invención (p.ej., como se describe en el ejemplo
1, ejecución 4) con lactosa molida.
Claims (24)
1. Un procedimiento para preparar
partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar, en
una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica,
una solución fluente de la sustancia en un disolvente líquido con
un antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar
las partículas cristalinas resultantes generadas,
caracterizado porque la solución y el antidisolvente son
suministrados a la celda de flujo continuo en corrientes en
contacto paralelo.
2. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que el antidisolvente líquido es miscible
con el disolvente líquido.
3. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que la sustancia es una sustancia
farmacéutica o vehículo adecuada para una terapia por
inhalación.
4. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que la sustancia es fluticasona,
beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, una sal o un
solvato de los mismos.
5. Un procedimiento según la
reivindicación 3, en el que la sustancia es lactosa.
6. Un procedimiento según la
reivindicación 4, en el que la sustancia es propionato de
fluticasona.
7. Un procedimiento según la
reivindicación 4, en el que la sustancia es xinafoato de
salmeterol.
8. Un procedimiento según una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la sustancia es una
mezcla.
9. Un procedimiento según la
reivindicación 8, en el que la sustancia es una mezcla de propionato
de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
10. Un procedimiento según la reivindicación
6 o la reivindicación 9, en el que el disolvente es acetona y el
antidisolvente es agua.
11. Un procedimiento según la reivindicación
7, en el que el disolvente es metanol y el antidisolvente es
agua.
12. Un procedimiento según la reivindicación
3, en el que la sustancia es clorhidrato de naratriptano.
13. Un aparato para preparar partículas
cristalinas de una sustancia que comprende:
- (i)
- un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido (3);
- (ii)
- un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia (4);
- (iii)
- una cámara de mezclado que tiene el primer y el segundo puerto de entrada y un puerto de salida (5);
- (iv)
- un medio para administrar los contenidos del primer y del segundo depósito a la cámara de mezclado por el primer y el segundo puerto de entrada respectivamente a caudales controlados independientes (1,2);
- (v)
- una fuente de radiación ultrasónica localizada en los alrededores de la primera entrada (6);
y
- (vi)
- un medio para recolectar partículas suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida,
caracterizado porque el
primer y el segundo puerto de entrada están orientados tal que los
contenidos del primer y del segundo depósito son administrados a la
cámara de mezclado en corrientes en contacto paralelo (1b,
2b).
14. Un aparato según la reivindicación 13,
en el que el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente
líquido.
15. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 y 14, en el que el flujo de salida procedente
de la primera y de la segunda entrada es dirigido hacia la fuente de
radiación de ultrasonidos.
16. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que la primera y la segunda
entrada están adyacentes entre sí, tal que las corrientes de líquido
que salen de cada entrada entran en contacto por un lado de la
corriente.
17. Un aparato según una cualquiera de las
reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que la primera y la segunda
entrada están dispuestas coaxialmente, tal que una entrada rodea
completamente a la otra entrada.
18. Un aparato según la reivindicación 17,
en el que la entrada interna es la primera entrada (i.e., la
entrada para la solución de sustancia en el disolvente).
19. Un aparato según la reivindicación 13 ó
14 a 18, que comprende además un medio para mezclar los líquidos
suministrados a la cámara de mezclado por la primera y la segunda
entrada.
20. Un aparato según la reivindicación 19,
en el que el medio de mezclado comprende un agitador.
21. Un aparato según la reivindicación 13 ó
14 a 20, en el que el medio para suministrar los contenidos del
primer y del segundo depósito a la cámara de mezclado por el primer
y el segundo puerto de entrada respectivamente a un caudal
controlado independiente comprende una o más bombas.
22. Un aparato según la reivindicación 13 ó
14 a 21, en el que el puerto de salida está dispuesto sobre los
puertos de entrada de la cámara de mezclado, tal que el líquido de
la cámara de mezclado fluye desde un punto más bajo a un punto más
elevado de la cámara antes de salir.
23. Un aparato según la reivindicación 13 ó
14 a 22, en el que la cámara de mezclado es sustancialmente
circular en corte transversal.
24. Un aparato según la reivindicación 13 ó
14 a 23, en el que el medio para recolectar partículas suspendidas
en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto
de salida comprende un filtro.
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