ES2252509T3 - Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula un profármaco, isómero individual, una mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada uno de Ar1 y Ar2 es arilo sustituido de manera opcionalmente independiente; y cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo protector de nitrógeno.
Description
Compuestos de aminopirrol como agentes
antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a compuestos de
aminopirrol y métodos para preparar y usar los mismos.
El TNF y la IL-1 han mostrado
jugar papeles centrales en los procesos patológicos subyacentes a
muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas. La
IL-1 está implicada en la mediación o exacerbación
de enfermedades como la artritis reumatoide (véase, Arend, W.P.
Artritis & Rheumatism 38(2): 151-160,
(1995)), osteoartritis, resorción ósea, síndrome de choque tóxico,
tuberculosis, arteroesclerosis, diabetes, enfermedad de Hodgkin
(véase,Benharroch, D.; et al. Euro. Cytokine Network
7(1):51-57) y enfermedad de Alzheimer. La
producción excesiva o desregulada de TNF ha sido implicada en la
mediación o exacerbación de enfermedades como la artritis
reumatoide (véase, Maini, R.N.; et al. APMIS. 105(4):
257-263, (1997); Feldman, M., J. of the Royal
College of Physicians of London 30(6):
560-570, (1996); Lorenz, H.M.; et al. J. of
Immunology 156(4): 1646-1653, (1996))
osteoartritis, espondilitis, sepsis, choque séptico (véase, Abraham,
E.; et al. JAMA. 277(19): 1531-1538,
(1997), síndrome de distensión respiratoria adulta, asma (véase,
Shah, A.; et al. Clin & Exp. Allergy
1038-1044, (1995) y Lassalle, P., et al.
Clin & Exp. Immunol. 94(1): 105-110,
(1993)), enfermedades de resorción ósea, fiebre (véase, Cooper,
A.L., et al. Am. J. of Physiology 267(6 Pt. 2):
1431-1436)), encefalomielitis, desmielinización
(véase, Klindert, W.E.; et al. J. of Neuroimmunol.
72(2): 163-168 (1997)) y enfermedades
periodontales.
Los ensayos clínicos con antagonistas del
receptor de IL-1 y TNF han mostrado que el bloqueo
de la capacidad de esas citocinas para señalar a través de sus
receptores conduce a una mejora significativa, en humanos, en
enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, la modulación de esas
citocinas inflamatorias es considerada una de las estrategias más
efectivas para bloquear la inflamación crónica y tiene resultados
terapéuticos positivos. También se ha demostrado que la p38 MAP
cinasa juega un papel importante en el control de la traducción de
TNF y la IL-1 y también está implicada en la
señalización bioquímica de esas moléculas (véase, Lee, J.C., et
al. Nature. 372 (6508): 739-46, (1994)). Los
compuestos que se unen a p38 MAP son efectivos para inhibir la
resorción ósea, inflamación, y otras patologías inmunes y basadas en
la inflamación. La caracterización de la p38 MAP cinasa y su papel
central en la biosíntesis de TNF
a IL-1 ha hecho de esta cinasa un objetivo atractivo para el tratamiento de enfermedades mediadas por esas citocinas.
a IL-1 ha hecho de esta cinasa un objetivo atractivo para el tratamiento de enfermedades mediadas por esas citocinas.
Por lo tanto sería deseable proporcionar
inhibidores de la p38 MAP cinasa y por lo tanto proporcionar medios
para combatir enfermedades mediadas por citocinas proinflamatorias
como el TNF y la IL-1.
Un aspecto de la presente invención (i)
proporciona por lo tanto un compuesto de aminopirrol de la
fórmula:
un profármaco, isómero individual y
la mezcla de isómeros en una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos y métodos para preparar o usar los mismos,
donde
cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} es, de manera
opcionalmente independiente arilo sustituido; y
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo protector de
nitrógeno.
De manera más específica la presente invención
proporciona:
(ii) el compuesto de (i), donde R^{1} y R^{2}
son hidrógeno;
(iii) el compuesto de (i) o (ii), donde Ar^{2}
es un fenilo sustituido por haluro;
(iv) el compuesto de cualquiera de (i) a (iii),
donde Ar^{2} es 4-fluorofenilo;
(v) el compuesto de cualquiera de (i) a (iv)
donde Ar^{1} es seleccionado del grupo que consiste de fenilo,
fenilo sustituido con alcoxi, fenilo sustituido con hidroxi y fenilo
sustituido con heteroalcoxi;
(vi) el compuesto de cualquiera de (i) a (v),
donde Ar^{1} es fenilo sustituido con heteroalcoxi;
(vii) el compuesto de cualquiera de (i) a (vi),
donde Ar^{1} es seleccionado del grupo que consiste de fenilo,
3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, y
3-(2,3-dihidroxipropoxi) fenilo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un método para producir un compuesto de aminopirrol de fórmula:
el método comprende formar un
sistema de anillo de aminopirrol poniendo en contacto el compuesto
ciano de
fórmula:
con un compuesto de arilamina de
fórmula Ar^{2}-NH_{2} bajo condiciones
suficientes para producir el compuesto aminopirrol de fórmula
I,
donde
cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} son como se
definieron anteriormente bajo (i) o (iii) a (vii).
Otro aspecto de la presente invención proporciona
una composición que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto como se subrayó anteriormente y un
excipiente.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un método para inhibir la p38 MAP cinasa en una célula,
que comprende administrar un compuesto de fórmula I a la célula que
comprende p38 MAP cinasa.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un método tratar una enfermedad de un mamífero tratable
por la administración de un inhibidor de la p38 MAP cinasa, que
comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un método para tratar una enfermedad en un mamífero
tratable mediante la administración de un inhibidor de la p38 MAP
cinasa, que comprende específicamente la administración al mamífero
de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos
como se definió anteriormente, donde la enfermedad es una
enfermedad inflamatoria, y de manera más específica, donde la
enfermedad es la artritis.
En un aspecto más la presente invención
proporciona el uso de uno o más compuestos como se definió
anteriormente para la preparación de un medicamento para tratar una
enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un
inhibidor de la p38 MAP cinasa, específicamente, donde la enfermedad
es una enfermedad inflamatoria, y de manera más específica, donde
la enfermedad es la artritis.
A menos que se establezca otra cosa, a los
siguientes términos usados en la especificación y las
reivindicaciones se les han dado los siguientes significados:
"Alquilo" significa una fracción
hidrocarbónica monovalente saturada lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente saturado ramificado
de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, 2-propilo, pentilo y similares.
"Alcoxi" significa una fracción de un -OR
donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi y similares.
"Acilo" significa una fracción
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o
heteroalquilo, por ejemplo, acetilo, trifluoroacetilo y
similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarbúrico
aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos por
ejemplo, fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo y similares.
"Haluro" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más del mismo o diferentes átomos de halo, por ejemplo,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y
similares.
"Heteroalquilo" significa una fracción
alquilo como se definió anteriormente, que tiene uno o más
preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
-NR^{a}R^{b}, -OR^{c} donde R^{a}, R^{b} y R^{c} son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo u otro grupo
protector correspondiente. Los ejemplos representativos incluyen,
pero no se limitan a, hidroxi-metilo,
3-hidroxipropilo,
1,2-dihidroxietilo, 2-metoxietilo,
2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y
similares.
"Heteroalcoxi" significa una fracción -OR
donde R es el grupo heteroalquilo como se definió anteriormente,
por ejemplo, 2-hidroxietoxi,
3-hidroxipropoxi,
2,3-dihidroxi-propoxi,
2,3-dihidroxi-1-metilpropoxi,
2-aminoetoxi y similares.
"Arilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo de arilo como se definió anteriormente, el cual está
opcionalmente sustituido, independientemente con uno o más,
preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de alquilo,
alcoxi, heteroalquilo, heteroalquil, haluro, ciano, acilo, -NRR'
(donde R y R' son seleccionados independientemente de hidrógeno,
alquilo o acilo), -NRCOR (donde R es alquilo),
-NRS(O)_{n}R' (donde R es hidrógeno o alquilo, n es
un número entero de 0 a 2 y R' es hidrógeno, alquilo o
heteroalquilo), -NRS(O)_{n}NR'R'' (donde R es
hidrógeno o alquilo, n es un número entero de 0 a 2 y R' y R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo o heteroalquilo),
S(O)_{n}R
(donde n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -S(O)_{n}NRR' (donde n es un número entero de 0 a 2 y R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -COOR, -(alquilen)COOR (donde R es un hidrógeno o alquilo), -CONR'R'' o -(alquilen)CONR'R'' (donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo).
(donde n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -S(O)_{n}NRR' (donde n es un número entero de 0 a 2 y R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -COOR, -(alquilen)COOR (donde R es un hidrógeno o alquilo), -CONR'R'' o -(alquilen)CONR'R'' (donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo).
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un fenilo el cual está opcionalmente sustituido, de manera
independiente con uno o más, de manera preferible uno o dos,
sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, heteroalquilo,
heteroalquilo, haluro, ciano, acilo, -NRR' (donde R u R son
seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo o acilo),
-NHCOR (donde R es alquilo), -NRS(O)_{n}R' (donde R
es hidrógeno o alquilo, n es un número entero de 0 a 2 y R' es
hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -NRS (O)_{n}NR'R''
(donde R es hidrógeno o alquilo, n es un número entero de 0 a 2 y
R' y R'' son independientemente hidrógeno, alquilo o heteroalquilo),
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2 y
R es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -(O)_{n}NRR'
(donde n es un entero de 0 a 2 y R y R' son independientemente
hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), -COOR, -(alquilen)COOR
(donde R es hidrógeno o alquilo), -CONR'R'' o
-(alquilen)CONR'R'' (donde R' y R'' son independientemente
hidrógeno o alquilo).
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no
ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o
circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo,
"grupo arilo opcionalmente mono- o di- sustituido con un grupo
alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesariamente
estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo
arilo está mono- o di sustituido con un grupo alquilo y situaciones
donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo
alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni biológica ni
de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable
para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos.
"Un excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la
especificación y las reivindicaciones incluye uno y más de un
excipiente.
"Profármaco" significa cualquier compuesto
que libere un fármaco original activo de acuerdo a la fórmula (I)
in vivo cuando ese profármaco sea administrado a un sujeto
mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) son
preparados modificando grupos funcionales presentes en el compuesto
de fórmula (I) de tal manera que las codificaciones pueden ser
escindidas in vivo para liberar el compuesto original. Los
profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) donde un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo en el compuesto (I) está unido a
cualquier grupo que pueda ser escindido in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, y derivados de
benzoato), carbamato (por ejemplo
N,N-dimetilamidocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi en compuestos de fórmula (I) y similares.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (I) prevenir la enfermedad, es decir hacer que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que pueda ser expuesto a o esté predispuesto a la
enfermedad pero que no experimente o presente síntomas de la
enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir contrarrestar o
reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de la
enfermedad o sus síntomas clínicos.
Cuando nos referimos a una reacción química, los
términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer
reaccionar" son usadas de manera intercambiable aquí y se
refieren a agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones
apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se
apreciará que la reacción que produce el producto indicado y/o
deseado no necesariamente resulta directamente de la combinación de
dos reactivos que fueron agregados inicialmente, es decir, que
pueden existir uno o más intermediarios que sean producidos en la
mezcla los cuales finalmente conducen a la formación del producto
indicado y/o deseado.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el
tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
severidad y la edad, peso, etc. del mamífero a ser tratado.
Un aspecto de la presente invención
proporciona
un profármaco, isómero individual,
una mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y métodos para preparar o usar el mismo, donde Ar^{1},
Ar^{2}, R^{1} y R^{2} son aquellos definidos
anteriormente.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son
hidrógeno.
Preferiblemente, Ar^{2} es un fenilo
opcionalmente sustituido, de manera más preferible un fenilo
sustituido con haluro, de manera más preferible
4-halofenilo, particularmente
4-fluorofenilo.
Preferiblemente, Ar^{1} se selecciona del grupo
que consiste de fenilo, fenilo sustituido con alcoxi, fenilo
sustituido con hidroxi y fenilo sustituido con heteroalcoxi. De
manera más preferible, Ar^{1} se selecciona del grupo que
consiste de fenilo, 3- metoxifenilo,
3-hidroxifenilo, y
3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo.
En una modalidad de la presente invención,
R^{1} y R^{2} son hidrógeno, y Ar^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido.
En otra modalidad R^{1} y R^{2} son hidrógeno
y Ar^{2} es un fenilo sustituido con haluro, preferiblemente
4-fluoro-fenilo.
En otra modalidad más, R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, Ar^{2} es 4-fluorofenilo, y Ar^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido
con alcoxi, fenilo sustituido con hidroxi y fenilo sustituido con
heteroalcoxi. Preferiblemente Ar^{1} es fenilo sustituido con
heteroalcoxi. De manera más preferible, Ar^{1} es
3-(2,3-dihidroxipropoxi) fenilo.
En otra modalidad más, R^{1} y R^{2} son
hidrógeno, Ar^{2} es 4-fluorofenilo y Ar^{1} es
fenilo, 3-metoxifenilo,
3-hidroxi-fenilo o
3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo.
En otra modalidad de la invención, R^{1} y
R^{2} son hidrógeno y Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, Ar^{1} es fenilo, fenilo sustituido con alcoxi,
fenilo sustituido con hidroxi o fenilo sustituido con heteroalcoxi.
Preferiblemente Ar^{1} es fenilo sustituido con heteroalcoxi. De
manera más preferible Ar^{1} es
3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo. Dentro de
esta modalidad, Ar^{2} es preferiblemente fenilo sustituido con
haluro, preferiblemente 4-fluorofenilo.
Las combinaciones de los grupos preferidos
descritos anteriormente también forman otras modalidades preferidas.
De este modo, por ejemplo, los sustituyentes preferidos R^{1} y
R^{2} también son los sustituyentes preferidos de los compuestos
que tienen los sustituyentes preferidos Ar^{1} y/o Ar^{2}.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no
solvatadas y se pretende que sean abarcadas dentro del alcance de la
presente invención. Además, como se estableció anteriormente, la
presente invención también incluye todas las sales farmacéuticamente
aceptables de aquellos compuestos junto con formas de profármacos
de los compuestos y todos los estereoisómeros ya sea en forma
quiral pura o una mezcla racémica u otra forma de mezcla.
Los compuestos de fórmula I pueden formar además
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Todas esas
formas están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas
de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, nítrico, fosfórico,
sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como
sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono- y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con
fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos
alcandiónicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y
aromáticos, etc. Esas sales pueden incluir de este modo al sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato,
toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metansulfonato y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos como el arginato y similares y gluconato, galacturonato
(véase, por ejemplo, Berge, et al., "Pharmaceutical
Salts" J. of Pharmaceutical Science, 1997, 66,
1-19).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos pueden ser preparados poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la
sal en la manera convencional. La forma de base libre puede ser
regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre en la forma convencional. Las formas de base
libre pueden diferir de sus formas de sal respectivas un tanto en
ciertas propiedades físicas como la solubilidad en solventes
polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a su base
libre respectiva para propósitos de la presente invención.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables pueden ser formadas con iones metálicos o aminas, como
iones de metal alcalino o alcalinotérreo o aminas orgánicas. Los
ejemplos de iones metálicos que son útiles como cationes incluyen
al sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de
aminas adecuadas son la N,N'-dibenziletilendiamina,
cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína (véase por ejemplo,
Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of
Pharmaceutical Science, 1997, 66, 1-19).
Las sales de adición de base de compuestos ácidos
pueden ser preparados poniendo en contacto la forma de ácido libre
con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal
en una forma convencional. La forma de ácido libre puede ser
regenerada poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y
aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido
libre pueden diferir en sus formas de sal respectivas en ciertas
propiedades físicas como la solubilidad en solventes polares, pero
de otro modo las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo
para propósitos de la presente invención.
Los compuestos ejemplares de la presente
invención se muestran en la tabla 1 a continuación:
Los compuestos de la presente invención pueden
ser producidos por métodos descritos a continuación. Los materiales
y reactivos iniciales usados para preparar esos compuestos se
encuentran disponibles de distribuidores comerciales como Aldrich
Chemical Co., (Milwakes, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance,
California, EUA), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis,
Missouri, EUA) o son preparados por métodos conocidos por aquellos
expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en
referencia como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Síntesis,
Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y
Suplementales (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic
Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons,
1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4ª
Edición) y Larock's Comprenhensive Organic Transformations (VCH
Publishers Inc., 1989). Esos esquemas de reacción son meramente
ilustrativos de algunos métodos por los cuales pueden ser
sintetizados los compuestos en esta invención, y pueden hacerse
varias modificaciones a esos esquemas de reacción y serán
fácilmente evidentes a aquellos expertos en la técnica que se hayan
referido a esta
descripción.
descripción.
Los materiales iniciales y los intermediarios de
la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea usando
técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a la
filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y
similares. Esos materiales pueden ser caracterizados usando medios
convencionales, incluyendo constantes físicas y datos
espectrales.
En una modalidad Ar^{2} es
4-fluorofenilo.
En otra modalidad Ar^{2} es
4-fluorofenilo y Ar^{1} es fenilo sustituido con
alcoxi.
En otra modalidad más, Ar^{2} es
4-fluorofenilo y Ar^{1} es fenilo sustituido con
alcoxi, y el método comprende además convertir el sustituyente
alcoxi a sustituyentes hidroxi poniendo en contacto el compuesto de
aminopirrol de fórmula I con un ácido de Lewis bajo condiciones
suficientes para producir el compuesto de aminopirrol de fórmula I,
donde Ar^{1} es fenilo sustituido con hidroxi.
En otra modalidad más, el método comprende además
alquilar el grupo hidroxi del Ar^{1} poniendo en contacto el
compuesto de aminopirrol de fórmula I, donde Ar^{1} es un fenilo
sustituido con hidroxi, con un compuesto de
hetero-alquilo que comprende un grupo saliente bajo
condiciones suficientes para producir el compuesto de aminopirrol
de fórmula I, donde Ar^{1} es fenilo sustituido con
heteroalcoxi.
En otra modalidad más, el compuesto ciano de
fórmula II es producido poniendo en contacto un derivado de aroil
acetonitrilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
3-haloacetilpiridina de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base bajo
condiciones suficientes para producir el compuesto ciano de fórmula
II,
donde
Ar^{1} es arilo opcionalmente sustituido; y
X es un grupo saliente.
\newpage
Un método particular para producir compuestos de
fórmula I comprende formar un sistema de anillo de aminopirrol
poniendo en contacto el compuesto ciano de fórmula:
con un compuesto de arilamina de
fórmula Ar^{2}-NH_{2} bajo condiciones
suficientes para producir el compuesto de aminopirrol de fórmula
II, donde Ar^{1} y Ar^{2} son aquellos definidos anteriormente.
La reacción de formación del anillo de aminopirrol es típicamente
una reacción de ciclización catalizada por ácido. Preferiblemente,
el ácido es un ácido fuerte que tiene un pH de aproximadamente 2 o
menos. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácidos
inorgánicos, como el ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HCl, HBr, HI,
así como ácidos de Lewis como lo son el AlCl_{3}, BBr_{3},
BCl_{3}, y similares. Deberá apreciarse que cuando está disponible
una fuente de protones los ácidos de Lewis también pueden generar
un ácido prótico inorgánico el cual también puede catalizar la
reacción de
ciclozación.
La ciclización generalmente se lleva a cabo en un
solvente polar como el etanol, isopropanol y similares. La
temperatura de la reacción de ciclización depende de una variedad de
factores incluyendo el catalizador ácido particular utilizado, el
solvente de reacción, la reactividad del material inicial, etc.
Típicamente, la temperatura de la reacción de ciclización es de al
menos aproximadamente 80ºC. En la práctica, la reacción de
ciclización se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo del solvente
de reacción.
El tiempo de la reacción de ciclización también
depende de una variedad de factores como aquellos descritos
anteriormente incluyendo la temperatura de reacción. De manera
general, sin embargo, el tiempo de la reacción de ciclización es de
al menos aproximadamente 8 horas, bajo condiciones de reflujo.
Típicamente, el tiempo de la reacción de ciclización es de
aproximadamente 6 horas. Hasta aproximadamente 16 horas.
El compuesto ciano de Fórmula II puede ser
preparado fácilmente poniendo en contacto un derivado de aroil
acetonitrilo de fórmula:
con una
3-haloacetilpiridina de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base bajo
condiciones suficientes para producir el compuesto ciano de Fórmula
II, donde Ar^{1} es como se definió anteriormente y X es un grupo
saliente como un haluro, preferiblemente bromuro o cloruro. Las
bases adecuadas para la reacción de sustitución típicamente son
bases no nucleofílicas. Preferiblemente, la base es suficientemente
fuerte para desprotonar el derivado de aroil acetonitrilo de Fórmula
III. Las bases adecuadas incluyen hidruro de metal,
ter-butóxidos de metal y similares. Debido a que
típicamente es usada una base fuerte, la reacción de desprotonación
inicial entre la base y el derivado de aroil acetonitrilo de
Fórmula III es una reacción exotérmica. Por lo tanto, la temperatura
de reacción se mantiene generalmente en aproximadamente 0ºC o
menos. El solvente de reacción típico es un solvente aprótico, como
el tetra-hidrofurano y dietil
éter.
Los métodos para preparar los compuestos de
Fórmula I pueden incluir además modificar el grupo arilo Ar^{1} o
Ar^{2}. Por ejemplo, cuando el grupo arilo Ar^{1} contiene un
sustituyente, los métodos de la presente invención pueden incluir
reemplazar o modificar el sustituyente sobre el grupo arilo. Esto es
particularmente aplicable donde Ar^{1} está sustituido con uno o
más de los grupos amino, carbonilo, hidroxi y alcoxi. Cuando
Ar^{1} está sustituido con un grupo alcoxi, el grupo alcoxi puede
ser convertido a un grupo hidroxi poniendo en contacto el compuesto
de Fórmula I con un ácido de Lewis. Los ácidos de Lewis adecuados
incluyen aquellos descritos en Protective Groups in Organix
Synthesis, 3ª edición, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons, New York, 1999, las cuales se incorporan aquí como
referencia en su totalidad.
El grupo hidroxi libre puede entonces ser
sustituido (por ejemplo, alquilado) con un sustituyente deseado.
Por ejemplo, el contacto del grupo hidroxi con un compuesto
heteroalquilo que comprenda un grupo saliente proporciona un
compuesto de aminopirrol de Fórmula I, donde Ar^{1} es fenilo
sustituido con heteroalcoxi.
Los compuestos de la presente invención tienen
una amplia variedad de actividades farmacéuticas. Por ejemplo, los
inventores de la presente han encontrado que los compuestos de la
presente invención son inhibidores de la p38 MAP cinada. De este
modo los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, particularmente la artritis.
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad la cual es
mediada por la p38 MAP cinasa, incluyendo la artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis, enfermedades de resorción ósea,
sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, choque
endotóxido, tuberculosis, ateroesclerosis, diabetes, síndrome de
distensión respiratoria adulta, enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica, fiebre, enfermedades periodontales, colitis ulcerativa,
piresis, enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir la p38 MAP cinasa fue demostrada por el
ensayo in vitro descrito en el Ejemplo 4. La capacidad de los
compuestos de la presente invención para inhibir la liberación de
TNF-\alpha fue demostrada por los ensayos in
vitro e in vivo descritos con detalle en los Ejemplos 5
y 6, respectivamente. La actividad antiinflamatoria de los
compuestos de esta invención puede ser determinada utilizando
artritis inducida por adyuvante en el ensayo con ratas descrito en
el Ejemplo 7.
En general, los compuestos de esta invención son
administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva con
cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que
sirven para estudios similares. La cantidad real del compuesto de
esta invención, es decir el ingrediente activo, típicamente depende
de numerosos factores como la severidad de la enfermedad a ser
tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del
compuesto usado, la ruta y forma de administración y otros
factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de la presente invención pueden fluctuar de
aproximadamente 0,1-50 mg por kilogramo de peso
corporal del receptor por día, preferiblemente de aproximadamente
1-30 mg/kg/día. De este modo, para la
administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis más
preferiblemente será de aproximadamente 70 mg a 2,1 g por día.
En general, los compuestos de la presente
invención son administrados como composiciones farmacéuticas por
cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica
(por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o
parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea).
La forma de administración preferida es la oral usando régimen de
dosificación diario conveniente el cual puede ser ajustado de
acuerdo al grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la
forma de tabletas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones,
elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de varios
factores como el modo de administración del fármaco (por ejemplo,
para la administración oral, las formulaciones en forma de tabletas,
píldoras o cápsulas son las preferidas) y la biodisponibilidad de
la sustancia farmacéutica. Recientemente, han sido desarrolladas
formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que
muestran pobre biodisponibilidad sobre la base del principio de que
la biodisponibilidad puede incrementarse incrementado el área
superficial, es decir, haciendo disminuir el tamaño de partícula.
Por ejemplo, la Patente Estadounidense nº 4.107.288 describe una
formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de
tamaño de 10 a 1.000 nm en las cuales el material activo es
soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente
Estadounidense nº 5.145.684 describe la producción de una
formulación farmacéutica en la cual la sustancia farmacéutica es
pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400
nm) en presencia de un modificador superficial y entonces
dispersadas en un medio líquido para dar una formulación
farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones están comprendidas en general,
de un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables
no son tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan de manera
adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Ese
excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el
caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que esté
generalmente disponible a un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen al
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina,
malta, arroz, harina, carbonato de calcio, gel de sílice, estearato
de magnesio, estearato de sodio, mono-estearato de
glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y
similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser
seleccionados de glicerol, propilen glicol, agua, etanol y varios
aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal
o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite
mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los portadores o excipientes
líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables
incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden ser usados gases comprimidos para
dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los
gases inertes adecuados para este propósito son el nitrógeno,
dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences,
editado por E.W. Martín (Mack Publiching Company, 18ª ed.,
1990).
La cantidad del compuesto en una formulación
puede variar dentro de un intervalo completo empleado por aquellos
expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, sobre
una base del por ciento en peso (%p), de aproximadamente
0,01-99,99%p de un compuesto de Fórmula (I) sobre la
base de la formulación total, con el resto siendo uno o más
excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto
está presente a un nivel de aproximadamente 1-80%p.
Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de Fórmula (I) son descritas en el Ejemplo 3.
Este ejemplo ilustra un método para producir
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-fenilmeta-nona.
Paso
a
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,0 g (21 mmol) de benzoil acetonitrilo en 50
mL de THF, enfriado en un baño de hielo húmedo, se agregaron 0,84 g
(21 mmol) de hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60%). Después de
1 h, se agregaron 2,8 g (10 mmol) de bromhidrato de
3-bromoacetilpiridina. 3 horas después, la mezcla de
reacción fue vertida en salmuera, extraída con acetato de etilo,
secada sobre sulfato de sodio, concentrada bajo presión reducida y
purificada por cromatografía instantánea (elusión en gradiente:
acetato de etilo/hexano 40-80%) para dar 2,6 g (93%)
de
2-benzoil-4-oxo-4-piridin-3-il-butironitrilo
(NH^{+} = 265).
Paso
b
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,6 g (9,8 mmol) de
2-benzoil-4-oxo-4-piridin-3-il-butironitrilo
y 0,93 mL (9,8 mmol) de 4-fluoroanilina en 30 mL de
alcohol etílico se agregaron 6 gotas de HCl concentrado y la mezcla
fue calentada a reflujo. Después de 16h, la reacción fue enfriada a
temperatura ambiente y se aisló un sólido amarillo por filtración.
El sólido fue recristalizado de alcohol metílico/acetato de etilo
para dar 1,5 g (42%) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-fenilmeta-nona
(pf = 231,4-231,8). El tratamiento de una solución
de acetato de etilo de esta base libre con HCl/éter dio sal de
clorhidrato de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-fenilmetanona
(pf 218-222).
Este ejemplo ilustra un método para producir
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-3-{[2(s),
3-dihidroxipropoxi]fenil}-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,3 g (7,5 mmol) de
3-metoxibenzoil acetonitrilo en 30 mL de THF,
enfriado en un baño de hielo húmedo, se agregaron 0,3 g (7,6 mmol)
de hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60%). 1 hora después, se
agregó 1,0 g (3,6 mmol) de bromhidrato de
3-bromoacetilpiridina. 3 horas después, la mezcla de
reacción se vertió en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se
secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y se
purificó por cromatografía instantánea (elusión en gradiente:
acetato de etilo/hexano 40-100%) para dar 0,95 g
(43%) de
2-(3-metoxibenzoil)-4-oxo-4-piridin-3-il-butironitrilo
(MH^{+} = 295).
Paso
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,0 g (10,2 mmol) de
2-(3-metoxibenzoil)-4-oxo-4-piridin-3-il-butironitrilo,
0,97 mL (10,2 mmol) de 4-fluoroanilina y 6 gotas de
HCl concentrado en 30 mL de alcohol etílico fue calentada a reflujo.
Después de 16 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura
ambiente, concentrada bajo presión reducida, diluida en bicarbonato
de sodio acuoso y extraída con acetato de etilo. Los extractos
fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio,
concentrado bajo presión reducida y purificados por cromatografía
instantánea (elusión en gradiente: acetato de etilo/hexano
20-40%) para dar 1,0 g (25%) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-3-(metoxifenil)
metanona (MH^{+} = 388).
Paso
c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 (2,6 mmol) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-3-metoxifenil)
metanona en 25 mL de diclorometano, enfriada en un baño de hielo
húmedo, se agregaron 15,5 mL (155 mmol) de tribromuro de boro (1,0
M en diclorometano). La reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente. 16 h después, la reacción fue enfriada nuevamente en un
baño de hielo húmedo y se agregó agua por goteo. El pH de la mezcla
de reacción fue ajustado a 10 con hidróxido de amonio concentrado y
luego se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron
lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio, concentrado
bajo presión reducida y purificados por cromatografía instantánea
(elusión en gradiente: acetato de etilo/hexano
(40-80%) para dar 0,6 g (62%) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1h-pirrol-3-il]-3-(hidroxifenil)
metanona (pf = 240,3-242,5).
\newpage
Paso
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,6 g (1,6 mmol) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1H-pirrol-3-il[-3-(hidroxifenil)
metanona, 1,06 g (3,7 mmol) de
L-\alpha,\beta-isopropilidenglicerol-\gamma-tosilato
y 1,2 g (8,7 mmol) de carbonato de potasio en 10 mL de DMF fue
calentada a 80º. Después de 16 h, la mezcla de reacción fue enfriada
a temperatura ambiente, vaciada en salmuera y extraída con acetato
de etilo. Los extractos fueron secados sobre sulfato de sodio,
concentrados bajo presión reducida y purificados por cromatografía
instantánea (elusión en gradiente: acetato de etilo/hexano
15-50%) para dar 0,7 g (90%) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1H-pirrol-3-il]-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-(S)-il-metoxi)-fenil]-metanona.
Paso
e
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,7 g (1,44 mmol) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1H-pirrol-3-il[-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4(S)-ilmetoxi)-fenil]-metanona
y 0,35 g de ácido p-toluensulfónico en 20 mL de
alcohol metílico y 5 mL de agua fue calentada a 50ºC. 18 h después,
la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el
solvente fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue
repartido entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los
extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados sobre
sulfato de sodio y concentrados bajo presión reducida. El producto
fue purificado por cromatografía instantánea (elusión en gradiente:
acetato de etilo al 100%-alcohol metílico/acetato de etilo al
10%/hidróxido de amonio al 0,4%). El producto purificado fue
convertido a una sal de HCl por tratamiento de una solución de
acetato de etilo con HCl/éter. La sal fue aislada por filtración y
secada para dar 0,4 g (56%) de
[2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-piridin-3-il-1H-pirrol-3-il]-3{[2(S),
3-hidroxipropoxi]fenil}-metanona (MH^{+} =
448).
\newpage
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y prensados para formar comprimidos con una entalla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cantidad por ingrediente | Tableta, mg |
| Compuesto de esta invención | 400 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Croscarmelosa sódica | 25 |
| Lactosa | 120 |
| Estearato de magnesio | 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y cargados en una cápsula de gelatina de cápsula
dura.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cantidad por ingrediente | cápsula, mg |
| Compuesto de esta invención | 200 |
| Lactosa, secada por rocío | 148 |
| Estearato de magnesio | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | cantidad |
| Compuesto de esta invención | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro de sodio | 2,0 g |
| Metil parabeno | 0,15 g |
| Propil parabeno | 0,05 g |
| Azúcar granulada | 25,5 g |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Saborizante | 0,035 ml |
| Colorante | 0,5 mg |
| Agua destilada | c.s. para 100 ml |
\newpage
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una formulación inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | cantidad |
| Compuesto de esta invención | 0,2 g |
| Solución amortiguadora de acetato de sodio | 0,4 M 2,0 ml |
| HCl (1N) o NaOH(1N) | c.s. para el pH adecuado |
| Agua (destilada, estéril) | c.s. para 20 ml |
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, son combinados y calentados a 60-70ºC con
agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a 60ºC
con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y luego
se agrega agua en c.s. para 100 g.
Un supositorio con un peso total de 2,5 g es
preparado mezclando un compuesto de la invención con Witepsol®
H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado;
Riches-Nelson, Inc., New York), y tiene la siguiente
composición:
| 500 mg |
| Witepsol® H-15 |
La actividad inhibidora de la
p-38 MAP cinasa de los compuestos de esta invención
in vitro fue determinada midiendo la transferencia de
\gamma-fosfato de
\gamma-^{33}P-ATP por la
p-38 cinasa a Proteína Básica de Mielina (MBP),
usando una modificación secundaria del método descrito en Ahn, N.
G.; et al. J. Biol. Chem. Vol. 266(7),
4220-4227, (1991).
La forma fosforilada de la p38 MAP cinasa
recombinante fue expresada con SEK-1 y MEKK en E.
Coli y a continuación purificada por cromatografía de afinidad
usando una columna de Níquel.
La p38 MAP cinasa fosforilada fue diluida en
amortiguador de cinasa (ácido
3-(N-morfolino)propansulfónico 20 mM, pH
7,2, \beta-glicerol fosfato 25 mM, ácido etilen
glicol-bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM,
vanadato de sodio 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40
mM). Se agregó compuesto de prueba disuelto en DMSO o únicamente
DMSO (control) y las muestras fueron incubadas durante 10 min a
30ºC. La reacción de la cinasa fue iniciada por la adición de un
cóctel de sustrato que contenía MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Después de
incubar durante 20 minutos adicionales a 30ºC, la reacción fue
terminada agregando ácido fosfórico a 0,75%. La MBP fosforilada fue
luego separada del
\gamma-^{33}P-ATP usando una
membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA, USA) y
cuantificada usando un contador de destellos (Packard, Meriden, CT,
USA).
Los compuestos de la invención fueron activos en
este ensayo. Las actividades inhibidoras de p-38
(expresadas como IC_{50}, siendo la concentración ensayada que
produce la inhibición del 50% de la enzima p-38) de
algunos compuestos de la invención son:
| Compuesto n^{o} | IC_{50}, \muM | |
| 1 | 1,64 x 10^{-1} | |
| 2 | 1,69 x 10^{-1} | |
| 3 | 4,68 x 10^{-1} | |
| 4 | 1,20 x 10^{-1} |
Inhibición de la Producción de
TNF-\alpha Inducida por LPS en Células THP1:
Ensayo in vitro
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha puede ser
determinado usando una modificación de los métodos descritos con
detalle en Blifeld, C. et al. Transplantation, Vol.
5(2), 498-503, (1991).
Fueron suspendidas células THP-1
en medio de cultivo [EPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg,
MD) con un contenido de 15% de suero bovino fetal,
2-mercaptoetanol 0,02 mM], a una concentración de
2,5 x 10^{6} células/ml y a continuación cultivadas en una placa
de 96 pozos (alícuotas de 0,2 ml en cada pozo). Los compuestos de
prueba fueron disueltos en DMSO y a continuación diluidos con el
medio de cultivo de modo que la concentración final de DMSO fuera
del 5%. Se agregaron alícuotas de 20 \mul a la solución de prueba
o medio únicamente con DMSO (control) a cada pozo. Las células son
incubadas durante 30 min, a 37ºC. Se agregó LPS (Sigma, St. Louis,
MO, USA) a los pozos a una concentración final de 0,5 \mug/ml, y
las células son incubadas durante 2 h adicionales. Al final del
período de incubación, los sobrenadantes de cultivo fueron
recolectados y la cantidad de TFN-\alpha presente
fue determinada usando un ensayo de ELISA como se describe más
adelante.
La cantidad de TNF-\alpha
humana presente fue determinada por un ensayo de ELISA de captura
específico usando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H22 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J.M., et al. GUT. Vol. 39(5)P,
684-689 (1996).
Se recubrieron placas de 96 pozos de poliestireno
con 50 \mul por pozo de anticuerpo 2TNF-H22 en PBS
(10 \mug/ml) y se incubaron en una cámara húmeda a 4ºC durante la
noche. Las placas fueron lavadas con PBS y a continuación
bloqueadas con leche deshidratada sin grasa al 5% en PBS durante 1
hora a temperatura ambiente y se lavaron con BSA al 0,1%
(seroalbúmina bovina) en PBS.
Se prepararon estándares de TNF de una solución
patrón del TNF-\alpha humana recombinante (R&D
Systems, Minneapolis, MN, USA). La concentración de los estándares
en el ensayo comienza a 10 \mug/ml seguida por 6 diluciones en
serie semilogarítmicas.
Se mezclaron alícuotas de 25 \mul de los
sobrenadantes de cultivo o estándares de TNF anteriores o únicamente
medio (control) con alícuotas de 25 \mul de anticuerpo monoclonal
biotinilado 2TNF-H34 (2 \mug/ml de PBS con un
contenido del 0,1% de BSA) y a continuación se agregaron a cada
pozo. Las muestras fueron incubadas durante 2 h a temperatura
ambiente con agitación suave y a continuación se lavaron 3 veces con
BSA al 0,1% en PBS. Se agregaron 50 \mul de solución de
proxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco,
CA) con un contenido de 0,416 \mug/ml de
peroxidasa-estreptavidina y 0,1% de BSA en PBS a
cada pozo. Las muestras fueron incubadas durante 1 h adicional a
temperatura ambiente y a continuación se lavaron 4 veces con BSA al
0,1% en PBS. Se agregaron 50 \mul de solución de
O-fenilendiamina (1 \mug/ml de
O-fenilendiamina y 0,03% de peróxido de hidrógeno
en amortiguador de citrato en 0,2 M, pH 4,5) a cada pozo y las
muestras fueron incubadas en la oscuridad durante 30 min a
temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la
referencia fue leída a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los
niveles de TNF-\alpha fueron determinados de una
gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la
concentración usada.
El valor de la IC_{50} se define como la
concentración del compuesto de prueba que corresponde a la reducción
semimáxima a una absorbancia de 450 nm. Los compuestos de la
invención fueron activos en este ensayo.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha in
vivo, puede ser determinada usando una modificación menor de
los métodos descritos en Zanetti, G.; Heuman, D., et al.,
"Cytokine production after intravenous or peritoneal Gramnegative
bacterial challenge in mice", J. Immunol., 148, 1890 (1992) y
Sekut, L.,. Menús, J.A., et al., "Evaluation of the
significance of elevated levels of systemic and localized tumor
necrosis factor in different animal models of inflammation", J.
Lab. Clin. Med. 124, 813(1994).
Ratas Sprague-Dawley hembra con
un peso de 110-140 gramos (Charles River, Hollister,
CA, USA) son aclimatadas durante 1 semana. Los grupos que contienen
8 ratones cada uno son dosificados oralmente con los compuestos de
prueba disueltos en un vehículo acuoso con un contenido del 0,9% de
cloruro de sodio, 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, 0,4% de
polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico (vehículo CMC) o sólo
vehículo (grupo control). 30 minutos después, los ratones son
inyectados intraperitonealmente con 50 \mug/kg de LPS (Sigma, St.
Louis, MO, USA). 1,5 h después, los ratones son sacrificados por
inhalación de CO_{2} y la sangre es cosechada por cardiocentesis.
La sangre es clarificada por centrifugación a 15.600 x g durante 5
min, y los sueros son transferidos a tubos limpios y congelados a
-20ºC hasta ser analizados para TNF-\alpha por
ensayo de ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) siguiendo
el protocolo del fabricante.
La actividad antiinflamatoria de los compuestos
de esta invención puede ser determinada utilizando artritis
inducida por adyuvante en ratas. De manera breve, ratas Sprague
Dawley hembra, con un peso de 120-155 g (Charles
River, Hollister, CA) son aclimatadas enjauladas durante
aproximadamente 1 semana antes de su uso. Al día 1, los animales
son inyectados intradérmicamente en la porción proximal ¼ de la cola
con 0,1 ml de una suspensión de aceite mineral (Sigma, St. Louis,
MO, USA) de Mycobacterium Butyricum asesinados y secos con
calor (Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99) a una
concentración de 1 mg/0,1 ml.
Al día 7, los compuestos de prueba son
administrados en vehículos de CMC hasta el día 18. Al día 18,
después de la administración del compuesto, los animales son
pesados. Se obtienen los puntajes clínicos para evaluar la
intensidad del edema en las cuatro patas y la cola. Se asignó un
puntaje de 0 a 4 a cada pata y de 0 a 3 a la cola, de modo que el
puntaje máximo fue de 19. Los animales poliartríticos se valoraron 0
cuando no se observaron signos inflamatorios (hinchamiento y
rugosidad) en cualquier de las articulaciones pequeñas
(intrafalangeal, metacapofalangeal,
meta-tarsofalangeal) o articulaciones grandes
(muñeca/carpo, tobillo/tarsos). Los animales fueron calificados con
1 cuando se observó una ligera inflamación, 2 edema moderado, 3
edema severo, y 4 cuando estuvo presente un edema muy severo. La
cola se calificó con 0 cuando no se observaron signos de edema o
tejido necrótico, 1 cuando los sitios de inyección inoculados y el
tejido circundante inmediato exhiben un edema ligero, 2 cuando
aproximadamente ¼ de la cola se inflamó o exhibió tejido necrótico,
y 3 cuando más de ¼ de la cola exhibió necrosis o edema severo.
Después de los puntajes clínicos, las patas traseras son
transectadas en la tibia distal, justo proximal a la articulación
tarsal. Las patas traseras izquierda y derecha son pesadas
individualmente y registradas.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un profármaco, isómero individual,
una mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
caracterizado porque
cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} es arilo
sustituido de manera opcionalmente independiente; y
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo protector de
nitrógeno.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} y R^{2} son
hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ar^{2} es un
fenilo sustituido con haluro.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar^{2} es
4-fluorofenilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ar^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido con
alcoxi, fenilo sustituido con hidroxi y fenilo sustituido con
heteroalcoxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar^{1} es
fenilo sustituido con heteroalcoxi.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ar^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de fenilo,
3-metoxi-fenilo,
3-hidroxifenilo y
3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo.
8. Una composición, caracterizada porque
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 y un excipiente.
9. Un proceso para producir un compuesto de
aminopirrol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
el método se caracteriza
porque comprende formar un sistema anular de aminopirrol poniendo en
contacto un compuesto ciano de
fórmula:
con un compuesto de arilamina de
fórmula Ar^{2}-NH_{2} bajo condiciones
suficientes para producir el compuesto de aminopirrol de Fórmula
I,
donde
cada uno de Ar1 y Ar2 son como se definieron en
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 7.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 3 a 7, caracterizado porque es
preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 9.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es como una
sustancia terapéuticamente activa, especialmente para tratar una
enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un
inhibidor de la p38 MAP cinasa, específicamente, donde la enfermedad
es una enfermedad inflamatoria, y de manera más específica, donde
la enfermedad es la artritis.
12. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad en un mamífero tratable
mediante la administración de un inhibidor de la p38 MAP cinasa,
específicamente donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria,
y de manera más específica, donde la enfermedad es la artritis.
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