ES2250880T3 - Inhibidores triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa. - Google Patents

Inhibidores triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.

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ES2250880T3 ES03712588T ES03712588T ES2250880T3 ES 2250880 T3 ES2250880 T3 ES 2250880T3 ES 03712588 T ES03712588 T ES 03712588T ES 03712588 T ES03712588 T ES 03712588T ES 2250880 T3 ES2250880 T3 ES 2250880T3
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Kevin D. Pfizer Global Res. & Dev. Freeman-Cook
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (R2)2n+1-(C)n- y cicloalquilo (C3-C7); pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C3- C7) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), R3-, R3-O-, perfluoroalcoxi (C1-C4), R3- alquil (C1-C4)-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N- (SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- y (R3)2N-(C=O)-; o una sal farmacéutica aceptable del mismo.

Description

Inhibidores triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa y a composiciones farmacéuticas y a procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer y otros trastornos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloendopeptidasas de zinc, especialmente de aquellas pertenecientes a la clase de metaloproteinasas de matriz (también denominadas MMP o matrixinas).
La subfamilia MMP de enzimas contiene actualmente diecisiete miembros (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP son bien conocidas la mayoría por su papel en la regulación del recambio de proteínas de matriz extracelular, y como tales desempeñan papeles importantes en procesos fisiológicos normales tales como la reproducción, el desarrollo, y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que aparece recambio anormal de tejido conectivo. Por ejemplo, MMP-13, una enzima con potente actividad en la degradación de colágeno de tipo II (el colágeno principal del cartílago) se ha demostrado que se sobreexpresa en cartílago osteoartrítico (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) se sobreexpresan también en cartílago osteoartrítico, y se espera que la inhibición de algunas o todas de estas MMP decelere o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de las enfermedades de las articulaciones tales como osteoartritis o artritis reumatoide.
Se reconoce que se expresan diferentes combinaciones de MMP en diferentes situaciones patológicas. Como tales, los inhibidores con selectividades específicas por MMP individuales pueden preferirse para enfermedades individuales.
Los inhibidores de MMP son bien conocidos en la bibliografía. Los inhibidores ácido hidroxámico de MMP se ejemplifican en la publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1994. Se designan diversos inhibidores pirimidin-2,4,6-triona de MMP en la publicación PCT WO 98/58925, publicada el 30 de diciembre de 1998. La publicación PCT WO 00/47565, publicada el 17 de agosto de 2000, designa ciertos inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituida con arilo de MMP. La solicitud de patente no provisional de Estados Unidos 09/635156, presentada el 9 de agosto de 2000 (que reivindica prioridad por la solicitud provisional de los Estados Unidos 60/148547, presentada el 12 de agosto de 1999) designa inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo de MMP. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos tituladas "Triaryl-Oxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors"; "N-Substituited-Heteroaryloxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors" y "N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors", todas presentadas el 26 de abril de 2002, designan ciertas pirimidin-2,4,6-trionas. Los ácidos barbitúricos y los procedimientos para su preparación son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman y Gilman, 345-382 (Octava edición, McGraw Hill, 1990). Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se incorpora a la presente memoria en su totalidad por referencia.
La solicitud no provisional de Estados Unidos 10/047.592, presentada el 23 de octubre de 2001 (que reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 60/243.389, presentada el 26 de octubre de 2000), designa inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo de MMP. La solicitud no provisional de Estados Unidos 10/032.837, presentada el 25 de octubre de 2001 (que reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 60/243.314, presentada el 26 de octubre de 2000), designa inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo de MMP. Cada una de las solicitudes anteriormente citadas designa ciertos inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo de MMP que contienen N-metilazetidinilo o N-metilpiperidinilo. Cada una de las solicitudes anteriormente citadas se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}- y cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}-, R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-alquil (C_{1}-C_{4})-O-,
R^{3}-(C=O)-O-, (R^{3})_{2}N-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}O-(C=O)-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-(C=O)-, R^{3}-O-(C=O)- y (R^{3})_{2}N-(C=O)-;
n es un número entero de uno a cinco;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}-,
R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-(C=O)-O-, (R^{3})_{2}N-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}O-(C=O)-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-, (NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-O-(C=O)- y R^{3}-(C=O)-;
en la que no más de tres de los citados R^{2} pueden ser distintos de hidrógeno y cualquier átomo de carbono del citado componente -(C)_{n}- de R^{1} puede contener sólo un enlace a un heteroátomo;
en la que un átomo de carbono de cualquiera de dos R^{2} puede tomarse conjuntamente con los carbonos a los que está unido para formar un anillo de cuatro a diez miembros;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada R^{3} en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes, estando independientemente seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados R^{3} cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados R^{3} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
en la que el citado R^{3} puede tomarse opcionalmente junto con el citado R^{4} para formar un anillo de tres a ocho miembros;
X se selecciona del grupo constituido por -O-, >C=O, -S-, >SO_{2}, >S=O, >NR^{5}, -CH_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH_{2}(S=O)-, -CH_{2}SO_{2}-, -SCH_{2}-, -(S=O)CH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, -[N(R^{5})]CH_{2}-, -CH_{2}[N(R^{5})]-, -[N(R^{5})]SO_{2}- y -SO_{2}[N(R^{5})]-;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
A es arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo (C_{1}-C_{10});
Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, -O-, -S-, >C=O, >SO_{2}, >S=O, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -CH_{2}SO_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, >NR^{6}, -[N(R^{6})]CH_{2}-, -CH_{2}[N(R^{6})]-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -[N(R^{6})]-SO_{2} y -SO_{2} [N(R^{6})]-;
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
B se selecciona del grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno o dos enlaces sencillos carbono-carbono del citado B cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}) con dobles enlaces carbono-carbono;
en la que G está unido a un átomo de carbono de anillo de B;
en la que cada uno de los citados A o B puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi;
G es -[R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}]-, en la que la orientación de -B-G-W es -B-[R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}]-W o -B-[(CR^{8}R^{9})_{p}-R^{7}]-W;
p es un número entero de 0 a 4;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2};
en la que cada uno de los citados R^{7} cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados R^{7} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-;
cada uno de R^{8} y R^{9} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
o R^{8} y R^{9} pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros;
W se selecciona del grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi;
en la que cada uno de los citados W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados W heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, concretamente sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, para-toluensulfonato y pamoato [concretamente 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuesos de fórmula I (por ejemplo enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diasteroméricas y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
Algunos compuestos de fórmula I contienen centros quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención existen también en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los expertos en la técnica son bien conscientes de que el núcleo de pirimidin-2,4,6-triona existe en forma de una mezcla de tautómeros en solución. Las diversas relaciones de tautómeros en forma sólida y líquida depende de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular utilizada para aislar un compuesto.
A menos que se indique otra cosa, el término "sustituyente" o "sustituyentes" designa el reemplazamiento de al menos un átomo de un miembro individual de una variable (por ejemplo R^{1}, R^{2} y R^{3}) del compuesto de fórmula I con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) puede reemplazar un átomo de hidrógeno del R^{1} arilo (C_{6}-C_{10}).
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo (C_{1}-C_{4})" o "alquilo (C_{1}-C_{6})", así como el componente alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) de otros términos designados en la presente memoria (por ejemplo, el componente alquilo (C_{1}-C_{6}) de alquil (C_{1}-C_{6})-O-), puede ser una cadena hidrocarburo lineal o ramificada (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo) de 1 a 4, o de 1 a 6, átomos de carbono.
A menos que se indique otra cosa, el término "halo" designa fluoro, cloro, bromo o yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa cadena hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un doble enlace incluyendo, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" se utiliza en la presente memoria para indicar una cadena hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono con un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, etinilo (-C\equivC-H), propinilo (-CH_{2}-C\equivC-H o –C\equivC-CH_{3}) o butinilo (-CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-H o -CH_{2}-C\equivC-CH_{3} o –C\equivC-CH_{2}CH_{3}).
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo (C_{3}- C_{7})" designa un anillo carbocíclico mono- o bicíclico de 3 a 7 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y biciclo[2,2,1]heptanilo; pudiendo contener opcionalmente el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) 1 ó 2 dobles enlaces incluyendo, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo (C_{6}-C_{10})" designa un anillo aromático tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "oxo" designa un grupo carbonilo (concretamente =O).
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo (C_{1}-C_{10})" designa anillos aromáticos o multicíclicos en los que al menos un anillo es aromático, conteniendo los citados anillos aromáticos o multicíclicos uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S y N. Los ejemplos de heteroarilo (C_{1}-C_{10}) incluyen, pero sin limitación, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. A menos que se indique otra cosa, el heteroarilo (C_{1}-C_{10}) anterior puede estar unido por C o unido por N cuando esto sea posible.
A menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo (C_{1}-C_{10})" designa un anillo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S. Los ejemplos de heterociclilo (C_{1}-C_{10}) incluyen, pero sin limitación, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. A menos que se indique otra cosa, el heterociclilo (C_{1}-C_{10}) anterior puede estar unido por C o unido por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido por N) o piperidin-4-ilo (unido por C).
En una realización de la invención, W es alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente W es metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo o etoxibutilo; más preferiblemente metoximetilo.
En otra realización de la invención, W es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) seleccionado del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo opcionalmente sustituido, preferiblemente ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; estando el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, preferiblemente seleccionado de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}); más preferiblemente seleccionado de F, CN, metilo, etilo, metoximetilo y metoxi; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo.
En otra realización de la invención, W es arilo (C_{6}-C_{10}), preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente seleccionados de F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}); más preferiblemente seleccionados de F, CN, metilo, etilo, metoximetilo y metoxi.
En otra realización de la invención, W es fenilo no sustituido.
En otra realización de la invención, W es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; preferiblemente seleccionado del grupo constituido por piridinilo, piridazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo; más preferiblemente seleccionado del grupo constituido por piridinilo y pirimidinilo; estando opcionalmente sustituido el citado W heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoralcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}- C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}); más preferiblemente seleccionados del grupo constituido por F, CN, metilo, etilo, metoximetilo y metoxi; y pudiendo estar opcionalmente sustituido también el citado W heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-C(=O)-.
En otra realización de la invención, W es heterociclilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidroazepinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y oxetanilo; preferiblemente seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidroazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y oxetanilo; más preferiblemente seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; estando opcionalmente sustituido el citado W heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente seleccionados de F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}); más preferiblemente seleccionados de F, CN, metilo, etilo, metoximetilo y metoxi; pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-.
En otra realización de la invención, W es heterociclilo (C_{1}-C_{10}) no sustituido.
En cada una de las realizaciones anteriores de la invención, A es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, estando opcionalmente sustituido el citado A heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente opcional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente A se selecciona del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente A se selecciona del grupo constituido por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente A es piridinilo. En cada una de las realizaciones anteriores, Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- y -CH_{2}O-; preferiblemente Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; más preferiblemente Y es -O-.
En otra realización de cada una de las realizaciones anteriores de la invención, A es arilo (C_{6}-C_{10}), tal como fenilo o naftilo, estando opcionalmente sustituido el citado arilo (C_{6}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente A es fenilo. En cada una de las realizaciones anteriormente citadas, Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- y -CH_{2}O-; preferiblemente Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; más preferiblemente Y es -O-.
En otra realización de la invención, A está sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
En otra realización de la invención, B es arilo (C_{6}-C_{10}), preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
En otra realización de la invención, B es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
En otra realización de la invención, B es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; preferiblemente seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; más preferiblemente seleccionado del grupo constituido por pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo; estando opcionalmente sustituido el citado B heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
En otra realización de la invención, el grupo -B-G-W tiene la fórmula -B-[R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}]-W-.
En otra realización de la invención, el grupo -B-G-W tiene la fórmula -B-[(CR^{8}R^{9})_{p}-R^{7}]-W-.
En otra realización de la invención, el grupo -B-G-W tiene la fórmula -aril (C_{6}-C_{10})-[heteroaril (C_{1}-C_{10})-(CR^{8}R^{9})_{p}]-
arilo (C_{6}-C_{10}); en la que p es cero; estando opcionalmente sustituidos cada uno de los citados B arilo (C_{6}-C_{10}) y W arilo (C_{6}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N- y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; y estando opcionalmente sustituido el citado G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N- y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
En otra realización de la invención, tanto A como B están sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; preferiblemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, metilo, perfluorometilo, perfluorometoxi, metoxi y etoxi.
En otra realización preferida de la invención, A o B no están sustituidos.
En otra realización preferida de la invención, tanto A como B no están sustituidos.
En otra realización de la invención, G es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo.
En otra realización de la invención, G es arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; preferiblemente G es fenilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; más preferiblemente G es fenilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con un sustituyente por anillo independientemente seleccionado de F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi.
En otra realización de la invención, G es arilo (C_{6}-C_{10}) no sustituido; preferiblemente G es fenilo no sustituido.
En otra realización de la invención, G es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, estando opcionalmente sustituido el citado heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; preferiblemente G es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoralcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; más preferiblemente G es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo y triazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; lo más preferiblemente, G es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y oxadiazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi.
En otra realización de la invención, G es oxazol-2-ilo u oxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
En otra realización de la invención, G es isooxazol-5-ilo o isooxazol-3-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
En otra realización de la invención, G es oxadiazol-2-ilo, oxadiazol-3-ilo u o oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
En otra realización de la invención, G es pirazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
En otra realización de la invención, G es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) no sustituido seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; preferiblemente G está seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo no sustituido; más preferiblemente G está seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo no sustituido; lo más preferiblemente G se selecciona del grupo constituido por oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y oxadiazolilo no sustituido.
En otra realización de la invención, G es heterociclilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidroazepinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y oxetanilo; preferiblemente seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, hexahidroazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y oxetanilo; más preferiblemente seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; estando opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[(alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo.
En otra realización de la invención, G es R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}-; en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferible-
mente de uno a dos; y en la que cada uno de R^{8} o R^{9} es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En otra realización de la invención, G es R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}-; en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; y en la que R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
En otra realización de la invención, G es cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(CR^{8}R^{9})_{p}-; en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; en la que el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[(alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado G cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; y siendo cada uno de R^{8} y R^{9} independientemente hidrógeno.
En otra realización de la invención, G es aril (C_{6}-C_{10})-(CR^{8}R^{9})_{p}; en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; en la que el citado arilo (C_{1}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[(alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y siendo cada uno de R^{8} y R^{9} independientemente hidrógeno.
En otra realización de la invención, G es heteroaril (C_{1}-C_{10})-(CR^{8}R^{9})_{p}-; en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; en la que el citado heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; en la que el citado heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; preferiblemente el citado G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) se selecciona del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; estando opcionalmente sustituido el citado componente G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; más preferiblemente el citado componente G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) se selecciona del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo y triazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; lo más preferiblemente, el citado componente G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) se selecciona del grupo constituido por isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo y pirazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, CN, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; y siendo cada R^{8} y R^{9} independientemente
hidrógeno.
En otra realización de la invención, G es heterociclil (C_{1}-C_{10})-(CR^{8}R^{9})_{p}-, en la que p es un número entero de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos; estando opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; y siendo cada R^{8} y R^{9} independientemente hidrógeno.
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X es -O-, -S-, >SO_{2}, >S=O, >NR^{5} o -CH_{2}-; preferiblemente en la que X es -O- o >NR^{5}; más preferiblemente en la que X es -O-.
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; más preferiblemente en la que Y es -O-.
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X es >C=O; y en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, lo más preferiblemente en la que Y es -O-.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; más preferiblemente en los que X es -O-; y en los que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, más preferiblemente en los que Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, lo más preferiblemente en los que Y es -O-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que X es -S-, >SO_{2}, >S=O, -SCH_{2}, -CH_{2}S-, -(S=O)CH_{2}-, -CH_{2}(S=O)-, -CH_{2}SO_{2}- o -SO_{2}CH_{2}-, más preferiblemente en la que Y es un enlace, -O-,
-S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, más preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, lo más preferiblemente en la que Y es -O-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que X es >NR^{5}, -CH_{2}[N(R^{5})]- o -[N(R^{5})]CH_{2}-, más preferiblemente en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, más preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, lo más preferiblemente en la que Y es -O-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que X es -[N(R^{5})]SO_{2}- o -SO_{2}[N(R^{5})]-, más preferiblemente en la que Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-, más preferiblemente en la que Y es -O-, -OCH_{2}, lo más preferiblemente en la que Y es -O-.
La realización más preferida de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X e Y son cada uno -O-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}-, R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-alquil (C_{1}-C_{4})-O-, R^{3}-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}-NH-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-(C=O)-, R^{3}-O-(C=O)- y (R^{3})_{2}N-(C=O)-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}- y n es un número entero de uno a cinco; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, R^{3}-, alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-(C=O)-O-, (R^{3})_{2}N-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}O-(C=O)-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-(C=O)-, R^{3}-O-(C=O)- y (R^{3})_{2}N-(C=O)-; en los que no más de tres de los citados sustituyentes R^{2} pueden ser distintos de hidrógeno y cualquiera de los átomos de carbono del citado grupo -(C)_{n}- puede contener sólo un enlace a un heteroátomo; y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); en las que cada R^{3} puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo tomarse opcionalmente el citado grupo R^{3} junto con R^{4} para formar un anillo de tres a ocho miembros.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es un número entero de uno a cinco; al menos un R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por R^{3}-, R^{3}-O-, R^{3}-(C=O)-O-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}-NH-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-O-(C=O)- y R^{3}-(C=O)-; y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo tomarse opcionalmente el citado grupo R^{3} junto con R^{4} para formar un anillo de tres a ocho miembros.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es un número entero de uno a cinco, y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es de uno a tres, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es uno a tres, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido al menos un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que n es dos, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido al menos un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH- o [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en la que al menos uno de los citados grupos R^{3} es arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los citados grupos R^{3} con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}- C_{4})]_{2}N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
El R^{1} más preferido es alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), lo más preferiblemente R^{1} es etoxietilo o metoxietilo.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que X es -O-, Y es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, >SO_{2}, -OCH_{2}- o -CH_{2}O-; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos; y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido al menos un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH- o [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es fenilo opcionalmente sustituido; G es oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O-, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno
y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}); y siendo W metoximetilo.
Otros compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es fenilo opcionalmente sustituido; G es oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O- y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}); y siendo W ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo opcionalmente sustituido.
Otros compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es fenilo opcionalmente sustituido; G es oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O- y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}), y siendo W fenilo opcionalmente sustituido.
Otros compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es fenilo opcionalmente sustituido; G es oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O- y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}); y siendo W pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido.
Otros compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que X es -O-; A es fenilo opcionalmente sustituido; Y es -O-; B es fenilo opcionalmente sustituido; G es oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido; R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}, n es dos; cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}- y R^{3}-O-, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); estando sustituido un grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con alcoxi (C_{1}-C_{4}); y W es morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo opcionalmente sustituido.
Otros compuestos de la invención se seleccionan del grupo constituido por:
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-pirimidin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridazin-3-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridazin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(2-fluorofenil)oxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(3-fluorofenil)oxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-fluorofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-cianofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-cianofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(4-cianofenil)isoxazol-5-il)fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-2-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-4-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-5-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(2-cianofenil)oxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(3-cianofenil)oxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[2-(4-cianofenil)oxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-pirimidin-2-iloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-pirimidin-4-iloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-pirimidin-5-iloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(2-cianofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-cianofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-cianofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-5-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}-5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}-5-(tetrahidropiran-2-ilmetil)pirimidin-2,4,6-triona;
(2,4,6-trioxo-5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}hexahidropirimidin-5-il)acético;
(2,4,6-trioxo-5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}hexahidropirimidin-5-il)propiónico;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-benciloxietil)-5-(4-{4-[4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-hidroxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-metoximetilpirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
2-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
2-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
3-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
3-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-3-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-3-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-pirimidin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-pirimidin-5-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-pirazin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(5-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos de la invención se seleccionan del grupo constituido por:
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-fluorofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-cianofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-cianofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(4-cianofenil)isoxazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-2-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-4-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirimidin-5-ilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-fenilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-fenilisoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos de la invención se seleccionan del grupo constituido por:
5-(4-{4-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(2-cianofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-cianofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-cianofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-5-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(2-cianofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(3-cianofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-pirimidin-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-benciloxietil)-5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-hidroxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(3-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
[5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il]acético;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridazin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos de la invención se seleccionan del grupo constituido por:
5-(4-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-p-tolil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan del grupo constituido por:
5-(4-{4-[4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-metoximetilpirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin- 2,4,6-triona;
2-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
2-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del tejido conectivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de la salud reproductiva, trastornos gástricos, trastornos dérmicos y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico que puede tratarse mediante la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del tejido conectivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de la salud reproductiva, trastornos gástricos, trastornos dérmicos y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho estado patológico.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los presentes inventores han descubierto también que es posible identificar inhibidores de fórmula I con actividad metaloproteinasa diferencial (preferiblemente actividad inhibidora de MMP-13). Un grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluyen aquellos cuya selectividad inhibe MMP-13 preferiblemente frente a MMP-1. Los compuestos de la invención poseen también selectividad sobre un grupo relacionado de enzimas conocidas como reprolisinas, tales como TACE y agrecanasa. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluyen aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferiblemente frente a MMP-1 y MMP-14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluyen aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferiblemente frente a MMP-1 y 12. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferiblemente frente a MMP-1, 12 y 14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferiblemente frente a MMP-1, 2, 3, 7, 9 y 14. Los compuestos más preferidos de la invención inhiben selectivamente MMP-13 preferiblemente frente a cualesquiera dos o más de MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 y 14 y reprolisinas de mamífero.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un estado patológico médico del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto con dicho estado patológico una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida, exhibiendo la citada pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida: i) una relación de CI_{50} de MMP-1/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50 y ii) una relación de CI_{50} de MMP-14/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-1 mediante un ensayo de MMP-1 recombinante; midiéndose cada una de las citadas CI_{50} de MMP-13 mediante un ensayo de MMP-13 recombinante; y midiéndose la citada CI_{50} de MMP-14 mediante un ensayo de MMP-14 recombinante.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un estado patológico médico del tipo que se caracteriza por la destrucción de cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto con dicho estado patológico una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida, exhibiendo adicionalmente la citada pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida iii) una relación de CI_{50} de MMP-12/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-12 mediante un ensayo de MMP-12 recombinante; y midiéndose la citada CI_{50} de MMP-13 mediante un ensayo de MMP-13 recombinante.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un estado patológico médico del tipo que se caracteriza por la destrucción de cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto con dicho estado patológico una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida, exhibiendo adicionalmente la citada pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida: iv) una relación de CI_{50} de MMP-2/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50, y v) una relación de CI_{50} de MMP-3/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50; vi) una relación de CI_{50} de MMP-7/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50; y vii) una relación de CI_{50} de MMP-9/CI_{50} de MMP-13 de aproximadamente 50; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-2 mediante un ensayo de MMP-2 recombinante; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-3 mediante un ensayo de MMP-3 recombinante; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-7 mediante un ensayo de MMP-7 recombinante; midiéndose la citada CI_{50} de MMP-9 mediante un ensayo de MMP-9 recombinante y midiéndose cada una de las citadas CI_{50} de MMP-13 mediante un ensayo de MMP-13 recombinante.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un estado médico patológico del tipo que se caracteriza por la destrucción de cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto con dicho estado patológico una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida, exhibiendo la citada pirimidin-2,4,6-triona adecuadamente sustituida una CI_{50} de MMP-13 menor que aproximadamente 100 nM; preferiblemente menor que aproximadamente 50 nM, más preferiblemente menor que aproximadamente 20 nM.
El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, designa revertir, aliviar, inhibir la progresión o prevenir el trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado patológico. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, designa el acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
"Trastornos del tejido conectivo", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como pérdida degenerativa de cartílago después de lesión traumática de la articulación, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Paget, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, enfermedad periodontal y gingivitis.
"Destrucción del cartílago articular", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos del tejido conectivo que dan como resultado la destrucción del cartílago articular, preferiblemente lesión de articulación, artritis reactiva, artritis por pirofosfato aguda (pseudogota), artritis psoriásica o artritis reumatoide juvenil, más preferiblemente osteoartritis.
"Trastornos inflamatorios", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia.
"Trastornos inmunológicos/alérgicos", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como toxicidad en transplante de órganos, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, trastornos autoinmunes tales como los trastornos asociados a inflamación granulomatosa/remodelación de tejido (tales como asma), inmunosupresión y sarcoide.
"Enfermedades infecciosas", incluyendo las mediadas por virus, bacterias, hongos o infección micobacteriana, como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como artritis séptica, SIDA, fiebre, enfermedades priónicas, miastenia grave, malaria, sepsis, shock hemodinámico y shock séptico.
"Enfermedades respiratorias", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo enfisema), síndrome de la dificultad respiratoria aguda, asma, lesión alveolar hiperóxica y fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares fibróticas.
"Enfermedades cardiovasculares", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como aterosclerosis, incluyendo ruptura de placas ateroscleróticas, aneurisma aórtico incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral; insuficiencia cardiaca congestiva; infarto de miocardio y cerebral; apoplejía; isquemia cerebral; coagulación y respuesta de fase aguda; dilatación ventricular izquierda; lesión por reperfusión postisquémica; angiofibromas; hemangiomas y reestenosis.
"Enfermedades oculares", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como angiogénesis aberrante, angiogénesis ocular, inflamación ocular, queratoconos, síndrome de Sjöegren, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto de córnea, lesión corneal, glaucoma neovascular, ulceración corneal, cicatrización corneal, degeneración macular (incluyendo la "degeneración macular relacionada con la edad" (DMRA) incluyendo ambas formas húmeda y seca), vitreorretinopaía proliferativa y retinopatía en prematuros.
"Enfermedades metabólicas", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como diabetes (incluyendo diabetes mellitus no insulinodependiente, retinopatía diabética, resistencia a la insulina, ulceración diabética).
"Trastornos del sistema nervioso central" (SNC), como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como traumatismo cerebral, lesión de la médula espinal, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedad de Alzheimer, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, enfermedad de Huntigton, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, migraña, depresión y anorexia.
"Enfermedades hepáticas/renales", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como síndromes nefróticos tales como glomerulonefritis y enfermedad glomerular del riñón, proteinuria, cirrosis del hígado y nefritis intersticial.
"Trastornos de la salud reproductiva", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como endometriosis, contracepción (masculina/femenina), dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, ruptura prematura de las membranas fetales y abortivo.
"Trastornos gástricos", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como anastomosis colónica y úlceras gástricas.
"Trastornos dérmicos", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como envejecimiento dérmico, llagas por presión, psoriasis, eccema, dermatitis, daño por radiación, ulceración de tejido, úlceras por decúbito, epidermolisis bulbosa, curación anormal de heridas (formulaciones tópica y oral), quemaduras y escleritis.
"Cánceres", como se utiliza en la presente memoria, designa trastornos tales como cáncer de tumor sólido, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cánceres de cavidad oral y faringe (labios, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, hígado y conductos biliares, páncreas, laringe, pulmón, hueso, tejido conectivo, piel, cuello de la matriz, cuerpo endométrico, ovario, testículo, vejiga, riñón y otros tejidos urinarios, ojo, cerebro y sistema nervioso central, tiroides y otras glándulas endocrinas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, mieloma múltiple y malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas, incluyendo linfocíticos, granulocíticos y monocíticos.
La invención en cuestión incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos de tritio, concretamente ^{3}H, y de carbono 14, concretamente ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, concretamente ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o menores requisitos de dosificación, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente
asequible.
Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención comprende también procedimientos de tratamiento o prevención de trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de metaloproteinasas de matriz o la inhibición de reprolisina de mamífero, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I con grupos amino, amido, hidroxi, sulfonamida o carboxílicos libres pueden convertirse en sus profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos aminoacídicos están unidos covalentamente a través de enlaces peptídicos a grupos amido, amino, hidroxi o carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los residuos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del carbono carbonílico del profármaco. Los profármacos incluyen también dímeros de los compuestos de fórmula I.
Un experto en la técnica observará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un diverso conjunto de enfermedades. Un experto en la técnica observará también que, cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como infliximab, D2E7 y CDP-870) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como etanercept), inhibidores de ICE, inhibidores de MEKK1, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib; metotrexato a dosis bajas, lefunimida, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapentina, agonistas de A, inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1, antagonistas de receptor de IL-1 tales como Kineret®, antagonistas de CCR-1, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en adelante AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, paracoxib, etoricoxib y rofecoxib, analgésicos, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapentina, agonistas de A, inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1, antagonistas de CCR-1, inhibidores de LTD-4, LTB-4 y 5-LO, inhibidores de p38 quinasa y terapias intraarticulares tales como corticosteorides y ácidos hialurónicos tales como Hyalgan y Synvisc.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, paclitaxel, docetaxel y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de canal de calcio (tales como amlodipina y nifedipina), agentes reductores del nivel de lípidos tales como estatinas (tales como lovastatina, atorvastatina, pravastatina y simvastatina), adrenérgicos tales como doxazosina y terazosina; fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de ACE (tales como captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril y quinapril), antagonistas de receptor de angiotensina 2 tales como losartán e irbesartán; nitratos, CCB, diuréticos tales como digital e inhibidores de la agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con agentes de prevención de la ruptura de placas tales como estatinas, Zitromax, AINE incluyendo aspirina, heparina, urarfarina, abciximab, TPA e inhibidores de plaquetas. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes de tratamiento de la apoplejía tales como antagonistas de NIF, NHEI y CCRIR.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonismo (tales como deprenilo, carbidopa, L-dopa, agonistas de receptor de dopamina tales como ropinirol, pergolida y pramipexol; inhibidores de MAOB tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de catecol-O-metiltransferasa tales como tolcapona, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, inhibidores de NK-1, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes osteoporóticos tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como inhibidores de PDE-IV, esteroidales tales como fluticasona, triamcinolona, budesónida y beclometasona, anticolinérgicos tales como ipratropio, simpaticomiméticos tales como salmeterol, albuterol y Xopenex, decongestivos tales como fexofenadina, loratadina y cetirizina; antagonistas de leucotrieno tales como zafirlukast y motelukast; y estabilizadores de células cebadas tales como zileutón.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para el tratamiento de trastornos dérmicos tales como tretinoína, isotretinoína, esteroides tales como cortisona y mometasona, antibióticos tales como tetraciclina, antifúngicos tales como clotrimazol, miconazol y fluconazol e inhibidores de PDE-IV.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, incluyendo insulina humana o humanizada, e insulina inhalada, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, agentes antidiabéticos tales como biguanidas tales como metformina; glitazonas, inhibidores de glicosidasa tales como acarbosa, sulfonilureas tales como glimepirida y glipizida; y tiazolidindionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona. Las combinaciones preferidas son útiles para tratar los efectos secundarios de la diabetes tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, preferiblemente retinopatía.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, cada uno de X, A, Y, B, G, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} en los esquemas de reacción y la discusión siguientes se definen como anteriormente.
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Esquema 1
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2 
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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5 
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Esquema 5
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Esquema 6
7
El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I en una síntesis en dos etapas a partir de compuestos de fórmula V. Respecto al esquema 1, se prepara un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, con una urea de fórmula III (H_{2}NCONH_{2}) en presencia de una base fuerte en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido de sodio, etóxido de sodio y metóxido de magnesio, preferiblemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 65ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 16
horas.
El compuesto de fórmula IV se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V en la que L^{3} es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula II (concretamente compuestos de fórmula H-X-A-Y-B-G-W) en presencia de una base en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), alcoholes (tales como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 65ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como los descritos en la publicación de patente PCT WO 98/58925 o los revisados en "The Organic Chemistry of Drug Synthesis", D. Lednicer y L.A. Mitscher, volumen 1, páginas 167 a 277 y las referencias en la misma. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente referidas se incorpora como referencia a la presente memoria en su totalidad.
Los compuestos de fórmula III son comercialmente asequibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II (H-X-A-Y-B-G-W) son comercialmente asequibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o pueden prepararse mediante los procedimientos del esquema 5.
El esquema 2 designa una preparación alternativa de compuestos de fórmula I en una síntesis de tres etapas a partir de compuestos de fórmula VI o VII. Respecto al esquema 2, se prepara un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX con una base adecuada y un agente introductor de R^{1} adecuado en presencia de un disolvente. Las bases adecuada incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, piridina o trietanolamina; preferiblemente hidruro de sodio. Los agentes introductores de R^{1} adecuados incluyen compuestos de fórmula R^{1}L^{4} en la que L^{4} es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo; o agentes alquilantes tales como sales de Eshenmoser, epóxidos o aziridinas electrófilas adecuadamente sustituidas. Los disolventes adecuados dependen de la base utilizada, pero pueden elegirse de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o agua. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Puede prepararse un compuesto de fórmula IX haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con una urea de fórmula III (H_{2}NCONH_{2}) en presencia de una base fuerte en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido de sodio, etóxido de sodio y metóxido de magnesio; preferiblemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol absoluto. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 65ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, y en la que L^{3} es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro, con un compuesto de fórmula II (concretamente compuestos de fórmula H-X-A-Y-B-G-W) en presencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de potasio e hidruro de sodio; preferiblemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, alcoholes (tales como etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Las reacciones de este tipo se ilustran adicionalmente mediante el procedimiento de J.B. Niederl y R.T. Roth, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1154 (1940).
Como alternativa, puede prepararse también un compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula VII en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente acetato de rodio (II), según el procedimiento descrito por M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992).
Los compuestos de fórmulas VI y VII son comercialmente asequibles o se obtienen fácilmente a partir de materiales de partida fácilmente asequibles según procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VII pueden prepararse según el procedimiento de D.W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971).
Los compuestos de fórmula III (H_{2}NCONH_{2}) son comercialmente asequibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El esquema 3 designa una preparación alternativa de compuestos de fórmula I; en particular aquellos en que X es -O- o -OCH_{2}-. Respecto al esquema 3, puede obtenerse un compuesto de fórmula I en la que X es -O- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con un compuesto adecuado de fórmula HO-A-Y-B-G-W según el procedimiento de O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981)). Puede obtenerse un compuesto de fórmula I en la que X es -OCH_{2}- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con un agente alquilante adecuado de fórmula L^{3}CH_{2}-A-Y-B-G-W en la que L^{3} es un grupo saliente tal como halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro o bromo, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, N,N- dimetilformamida o tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula X según el procedimiento de J.A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974).
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con una base adecuada en presencia de un agente alquilante adecuado y un disolvente, tal como se describe en Biehl et al., J. Het. Chem., 23, 9 (1986). Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, piridina o trietanolamina; preferiblemente trietanolamina. Los agentes alquilantes adecuados incluyen aquellos de fórmula R^{1}L^{4} en la que L^{4} es halo, p-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro o bromo; o agentes alquilantes tales como sal de Eshenmoser, epóxidos o aziridinas electrófilas adecuadamente sustituidas. Los disolventes adecuados dependen de la base utilizada, pero pueden elegirse de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o agua. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula XII son comercialmente asequibles o pueden prepararse fácilmente por los expertos en la técnica según los procedimientos revisados en "The Organic Chemistry of Drug Synthesis", D. Lednicer y L.A. Mitscher, volumen 1, páginas 167 a 277 y las referencias citadas en la misma.
El esquema 4 designa una preparación alternativa más de compuestos de fórmula I. Respecto al esquema 4, puede obtenerse un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula H-X-A-Y-B-G-W en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases unidas a polímeros tales como 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno (PTBD) reticulado con divinilbenceno (DVB) al 2% o carbonatos de metal alcalino, preferiblemente PTBD. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales como etanol, metanol y butanol), dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo absoluto. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 65ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
El compuesto de fórmula XIV se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un reactivo de bromación adecuado tal como Br_{2} o Br_{2}-Ph_{3}P en un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen agua (en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso), ácido acético, acetonitrilo o dimetilformamida, preferiblemente agua. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 35ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I en la que X es -S- o -SCH_{2}- o en la que X es >SO_{2}, >SO, -SO_{2}CH_{2}- o -SOCH_{2}- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un disulfuro adecuado de fórmula (S-A-Y-B-G-W)_{2} o (S-CH_{2}-A-Y-B-G-W)_{2} en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, piridina o trietanolamina. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas.
Los disulfuros de fórmula (S-A-Y-B-G-W)_{2} o (S-CH_{2}-A-Y-B-G-W)_{2} pueden prepararse a partir de los correspondientes tioles de fórmula H-S-A-Y-B-G-W o H-S-CH_{2}-A-Y-B-G-W mediante procedimientos oxidativos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula X son comercialmente asequibles, o pueden prepararse mediante procedimientos del esquema 3, o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un experto en la técnica observará también que las cadenas laterales denominadas R^{1} y -X-A-Y-B-G-W pueden añadirse como una unidad, como se discutió anteriormente en los esquemas 1-4, o pueden añadirse como módulos separados tales como X-A seguidos de la adición de una segunda unidad L'-Y-B-G-W en la que L' es un grupo saliente adecuado. Dichos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
El esquema 5 describe la preparación de la cadena lateral unitaria de la fórmula -X-A-Y-B-G-W, que se utiliza para preparar compuestos de fórmula I en los esquemas 1-4. Respecto al esquema 5, puede prepararse un compuesto de fórmula XV en la que X' es >(C=O)-Cl haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI en la que -X-P es >(C=O)-OH
con un agente clorante. Los agentes clorantes adecuados incluyen cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo. Puede prepararse un compuesto de fórmula XV en la que X' es -OH, -SH, >NHR^{5}, -CH_{2}OH, -CH_{2}SH, -CH_{2}NHR^{5} o -SO_{2}NHR^{5} haciendo reaccionar un compuesto apropiado de fórmula XVI, en la que X-P es una forma protegida de -OH, -SH, >NHR^{5}, -CH_{2}OH, -CH_{2}SH, -CH_{2}NHR^{5} o -SO_{2}NHR^{5}, con un agente de eliminación del grupo protector en condiciones conocidas habitualmente por los expertos en la técnica y referidas en Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons Press, 2ª ed.).
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -O-, -S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, >NR^{6}, -CH_{2}NR^{6} o SO_{2}NR^{5} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es Br o I con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen carbonato de metal alcalino o base hidróxido, preferiblemente carbonato de potasio. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de cobre (0), preferiblemente bronce de cobre finamente pulverizado. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura entre aproximadamente 80ºC y 140ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 6 a 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -O-, -S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, >NR^{6}, -CH_{2}NR^{6} o SO_{2}NR^{6} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es Cl, Br, I o triflato (TfO) con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en condiciones de Buchwald y Hartwig en presencia de una base adecuada, un catalizador de paladio (0) y un ligando adecuado en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base alcóxido, preferiblemente terc-butóxido de sodio. Los catalizadores adecuados incluyen Pd_{2}(dba)_{3}. Los ligandos adecuados incluyen un ligando triarilfosfina, preferiblemente tri(orto-tolil)fosfina. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente éter, preferiblemente dioxano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. Dichas condiciones se revisan en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1988, 37, 2046-2067 y son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -O-, -S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, >NR^{6}, -CH_{2}NR^{6} o SO_{2}NR^{6} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es B(OH)_{2} con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en atmósfera de gas oxígeno en presencia de un catalizador de cobre, tamiz molecular de 4 angstrom y una base amina terciaria adecuada en un disolvente adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen acetato de cobre (II). Las bases adecuadas incluyen trietilamina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 23ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 72 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}[N(R^{6})]- o -SO_{2}[N(R^{6})]- y en la que -X-P es -OH pueden prepararse mediante una reacción de tres etapas a partir de un compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo. En primer lugar, pueden prepararse compuestos de fórmula XVI en la que -X-P es -OH haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -OCOR, siendo R alquilo o arilo, con una base adecuada, tal como una base hidróxido, preferiblemente hidróxido de litio, en una mezcla de metanol y agua en condiciones de hidrólisis de éster conocidas por los expertos en la técnica. En segundo lugar, el compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -OCOR, siendo R alquilo o arilo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo, en las condiciones de oxidación denominadas de Baeyer Villager, que es una transformación orgánica clásica y bien conocida por los expertos en la técnica. En tercer lugar, el compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que X-P es -COR y M es F con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}[N(R^{6})]- o -SO_{2}[N(R^{6})]- y en la que X-P
es >NR^{5} pueden prepararse mediante una reacción en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula XVII en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo. En primer lugar, el compuesto de fórmula XVI en la que Y es -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}[N(R^{6})]- o -SO_{2}[N(R^{6})]- y en la que X-P es >NR^{5} puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo, mediante la denominada transposición de Curtius. La transposición de Curtius es una transformación orgánica clásica y bien conocida para los expertos en la técnica En segundo lugar, el compuesto de fórmula XVI en la que X-P es -COR, siendo R alquilo o arilo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que X-P es -COR y M es F con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es >SO_{2}, >S=O, -CH_{2}SO-, -CH_{2}SO_{2}, -SOCH_{2} o -SO_{2}CH_{2} pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de estado de oxidación menor correspondientes de fórmula XVI (por ejemplo en la que Y es -S-, -CH_{2}S- o -SCH_{2}-) con un oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Los oxidantes adecuados incluyen un peroxiácido, preferiblemente ácido peracético, o un peróxido orgánico, preferiblemente ácido m-cloroperoxibenzoico o hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o terc-butanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 30ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -OCH_{2}, -SCH_{2}- o [N(R^{6})]CH_{2}- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es L-CH_{2}-, siendo L halo, mesiloxi (MsO) o tosiloxi (TsO), con un compuesto apropiado de fórmula W-G-B-Y-H en la que Y es -O-, -S- o >NR^{6} en presencia de una base adecuada y en presencia de un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura entre aproximadamente 23ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es >C=O o -CH=CH- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es -B(OH)_{2}, -ZnBr, -ZnCl o trialquilestaño con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-Z en la que Z es halo, preferiblemente Cl, Br o I, en presencia de un catalizador en un disolvente adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de níquel o paladio, preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsufóxido. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente 23ºC y aproximadamente 110ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción anteriormente citada puede facilitarse por la presencia de una sal de cobre, tal como yoduro cuproso o bromuro cuproso.
Los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -C\equivC- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII en la que M es halo o triflato, preferiblemente Br o I, con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-H en presencia de una base adecuada y un catalizador en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base trialquilamina, preferiblemente trietilamina. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio, preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente 23ºC y aproximadamente 60ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula XVI en la que Y es -CH_{2}CH_{2}- pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos anteriormente citados de fórmula XVI en la que Y es -CH=CH- o -C\equivC- con un agente reductor en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen gas hidrógeno de presión ambiental a 345 kPa. El catalizador preferido es paladio sobre carbono. Los disolventes adecuados incluyen metanol o acetato de etilo. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 50ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula XVII en la que P es un grupo protector adecuado como se define en Greene y Wuts, supra, son comercialmente asequibles, conocidos o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente asequibles mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
El esquema 6 describe la preparación de compuestos de fórmula XVIII en la que X es -OCH_{2}, -SCH_{2}- o-[N(R^{5})]CH_{2}-. Los compuestos de fórmula XVIII son compuestos de fórmula IV en el esquema 1 en la que R^{1} es hidrógeno. Respecto al esquema 6, los compuestos de fórmula XVIII en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes tales como metoxi, etoxi, benciloxi o cloro, preferiblemente etoxi, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes como se definen anteriormente con un compuesto de fórmula W-G-B-Y-A-X-H en la que X es -O-, -S- o >NR^{5}, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC. La reacción anteriormente citada puede realizarse durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando los compuestos básicos con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, concretamente sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato [concretamente 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente memoria de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales puede prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solucióna acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida.
Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto.
Ensayos biológicos
Puede mostrarse la capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en adelante designados como los compuestos de la presente invención) de inhibir metaloproteinasas o reprolisinas de mamífero y, consiguientemente, demostrarse su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa, mediante los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Ensayos de MMP
Los inhibidores selectivos de MMP-13 pueden identificarse cribando los inhibidores de la presente invención mediante los ensayos de fluorescencia de MMP descritos a continuación, y seleccionando aquellos agentes con relaciones de CI_{50} de inhibición de MMP-X/MMP-13 de 100 o mayores y potencia menor que 100 nM, designando MMP-X una o más MMP diferentes.
Los inhibidores de colagenasa no selectivos como se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designan agentes que exhiben una selectividad de menos de 100 veces por la inhibición de la actividad enzimática de MMP-13 frente a la actividad enzimática de MMP-X o una potencia mayor que 100 nM como se define por los resultados de CI_{50} de los ensayos de fluorescencia de MMP-13 y MMP-X descritos a continuación.
La capacidad de los inhibidores de colagenasa de inhibir la actividad colagenasa es bien conocida en la técnica. El grado de inhibición de una MMP particular para varios compuestos ha sido bien documentada en la técnica, y los expertos en la técnica conocerán cómo normalizar diferentes resultados de ensayo con los ensayos reseñados en la presente memoria. Los siguientes ensayos pueden utilizarse para identificar inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1)
La colagenasa humana recombinante se activa con tripsina. La cantidad de tripsina puede optimizarse para cada lote de colagenasa 1, pero una reacción típica utiliza la siguiente relación: 5 \mug de tripsina por 100 \mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa pueden incubarse a temperatura ambiente durante 10 minutos y después añadirse un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja.
Las soluciones madre (10 mM) de inhibidores pueden prepararse en dimetilsulfóxido y después diluirse utilizando el siguiente esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Pueden añadirse después 25 \mul de cada concentración por triplicado a pocillos apropiados de una placa Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor puede ser una dilución 1:4 después de la adición de enzima y sustrato. Los controles positivos (con enzima sin inhibidor) pueden establecerse en los pocillos D7-D12 y los controles negativos (sin enzima sin inhibidores) pueden establecerse en los pocillos D1-D6.
La colagenasa 1 puede diluirse a 240 ng/ml, y añadirse después 25 \mul a pocillos adecuados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo puede ser de 60 ng/ml.
El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) puede prepararse en forma de una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y diluirse después a 20 \muM en tampón de ensayo. El ensayo puede iniciarse mediante la adición de 50 \mul de sustrato por pocillo de placa Microfluor, proporcionando una concentración final de 10
\muM.
Las lecturas de fluorescencia (360 nm de excitación, 460 nm de emisión) pueden tomarse al tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo puede realizarse a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas.
La fluorescencia frente al tiempo puede representarse tanto para las muestras blanco como las que contienen colagenasa (se promedian los datos de las determinaciones por triplicado). Puede elegirse un punto temporal que proporcione una buena señal (al menos cinco veces el blanco) y que esté en la parte lineal de la curva (habitualmente aproximadamente a 120 minutos) para determinar los valores de CI_{50}. El tiempo cero puede utilizarse como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores pueden restarse de los datos a 120 minutos. Los datos pueden representarse en forma de concentración de inhibidor frente a % de control (fluorescencia del inhibidor dividida entre fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Las CI_{50} pueden determinarse a partir de la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es un 50% de la del control.
Si las CI_{50} se reseña que son menores que 0,03 \muM, entonces los inhibidores pueden ensayarse a concentraciones de 0,3 \muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de gelatinasa (MMP-2)
La gelatinasa humana recombinante de 72 kDa (MMP-2, gelatinasa A) puede activarse durante 16-18 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (a partir de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2 N) a 4ºC, agitando suavemente.
Pueden diluirse en serie soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido de inhibidores en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)), utilizando el siguiente esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Pueden hacerse diluciones adicionales en caso necesario siguiendo este mismo esquema. Pueden realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Pueden añadirse después 25 \mul de cada concentración a pocillos por triplicado de una placa Microfluor negra de 96 pocillos con fondo en U. Ya que el volumen de ensayo final puede ser de 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor pueden ser el resultado de una dilución 1:4 adicional (concretamente 30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, etc.). Puede prepararse también por triplicado un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor).
La enzima activada puede diluirse a 100 ng/ml en tampón de ensayo y pueden añadirse 25 \mul por pocillo a pocillos apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo puede ser de 25 ng/ml (0,34 nM).
Puede diluirse una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}) en tampón de ensayo a 20 \muM. El ensayo puede iniciarse mediante la adición de 50 \mul de sustrato diluido, proporcionando una concentración final de ensayo de 10 \muM de sustrato. Puede tomarse inmediatamente a tiempo cero la lectura de fluorescencia (320 de excitación, 390 de emisión), y pueden tomarse medidas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con la ganancia a 90 unidades.
El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco pueden representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto temporal temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de CI_{50}. El punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto temporal, y los datos expresarse después como porcentaje del control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Las CI_{50} pueden definirse como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es un 50% del control positivo de enzima.
Inhibición de la actividad estromelisina (MMP-3)
La estromelisina recombinante humana (MMP-3, estromelisina 1) puede activarse durante 20-22 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 2 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2 N a 37ºC).
Pueden diluirse en serie soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido de inhibidores en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM y BRIJ-35 al 0,05% (vol/vol) utilizando el siguiente esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,20 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Pueden prepararse si son necesarias diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. Pueden realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Pueden añadirse después 25 \mul de cada concentración a pocillos por triplicado de una placa Microfluor negra de 96 pocillos con fondo en U. Ya que el volumen final de ensayo puede ser de 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor pueden ser el resultado de una dilución 1:4 adicional (concretamente 30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, etc.). Pueden prepararse también un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor) por triplicado.
La enzima activada se diluye a 200 ng/ml en tampón de ensayo, y pueden añadirse 25 \mul por pocillo a los pocillos apropiados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo puede ser de 50 ng/ml (0,875 nM).
Puede diluirse una solución madre 10 mM en dimetilsulfóxido de sustrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2}) en tampón de ensayo a 6 \muM. El ensayo puede iniciarse mediante la adición de 50 \mul de sustrato diluido, proporcionando una concentración final de ensayo de sustrato de 3 \muM. Puede tomarse inmediatamente a tiempo cero la lectura de fluorescencia (320 de excitación, 390 de emisión), y pueden tomarse lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con la ganancia a 90 unidades.
El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco pueden representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto temporal temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de CI_{50}. El punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto temporal, y expresarse después los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Las CI_{50} pueden definirse como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es un 50% del control positivo de enzima.
Inhibición de gelatinasa humana de 92 kDa (MMP-9)
La inhibición de la actividad gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) puede ensayarse utilizando el sustrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (10 \muM) en condiciones similares a las descritas para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
La gelatinasa humana recombinante de 92 kDa (MMP-9, gelatinasa B) puede activarse durante 2 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2 N) a 37ºC.
Pueden diluirse en serie soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido de inhibidores en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol) utilizando el siguiente es-
quema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,20 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Pueden prepararse si son necesarias diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. Pueden realizarse un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Se añaden después 25 \mul de cada concentración a pocillos por triplicado de una placa Microfluor negra de 96 pocillos con fondo en U. Ya que el volumen final de ensayo puede ser de 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor pueden ser el resultado de una dilución 1:4 adicional (concretamente 30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, etc.). Pueden prepararse también un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor) por
triplicado.
La enzima activada puede diluirse a 100 ng/ml en tampón de ensayo, y pueden añadirse 25 \mul por pocillo a los pocillos apropiados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo puede ser de 25 ng/ml (0,27 nM).
Puede diluirse una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}) en tampón de ensayo a 20 \muM. El ensayo puede iniciarse mediante la adición de 50 \mul de sustrato diluido, proporcionando una concentración final de ensayo de sustrato de 10 \muM. Puede tomarse inmediatamente a tiempo cero la lectura de fluorescencia (320 de excitación, 390 de emisión), y pueden tomarse lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con la ganancia a 90 unidades.
El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco pueden representarse frente al tiempo. Puede elegirse un punto temporal temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de CI_{50}. El punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución puede restarse del último punto temporal, y expresarse después los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Los datos pueden representarse como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Las CI_{50} pueden definirse como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es un 50% del control positivo de enzima.
Inhibición de MMP-13
La MMP-13 humana recombinante puede activarse con APMA 2 mM (acetato p-aminofenilmercúrico) durante 1,5 horas a 37ºC, y puede diluirse a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 200 mM, cloruro de calcio 5 mM, cloruro de zinc 20 \muM, Brij al 0,02%). Pueden añadirse 25 \mul de enzima diluida por pocillo de una placa Microfluor de 96 pocillos. La enzima puede diluirse después a una relación 1:4 en el ensayo mediante la adición de inhibidor y sustrato, proporcionando una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.
Pueden prepararse soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido de inhibidores y después diluirse en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Pueden añadirse 25 \mul de cada concentración por triplicado a la placa Microfluor. Las concentraciones finales en el ensayo pueden ser de 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
El sustrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) puede prepararse como para la inhibición de colagenasa humana (MMP-1), y pueden añadirse 50 \mul a cada pocillo, proporcionando una concentración final de ensayo de 10 \muM. Las lecturas de fluorescencia (360 nm de excitación, 450 nm de emisión) pueden tomarse a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos pueden estar constituidos por enzima y sustrato sin inhibidor, y los blancos están constituidos por sustrato solo.
Las CI_{50} pueden determinarse como para la inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las CI_{50} se reseña que son menores que 0,03 \muM, los inhibidores pueden ensayarse después a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,0003 \muM.
Ensayo de MMP-13 en película de colágeno
El colágeno de tipo I de rata puede marcarse radiactivamente con anhídrido acético-^{14}C (T.E. Cawston y A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y utilizarse para preparar placas de 96 pocillos que contienen películas de colágeno radiomarcado (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)). Cuando una solución que contiene colagenasa se añadía al pocillo, la enzima escinde el colágeno insoluble que se desenrolla y se solubiliza de esta manera. La actividad colagenasa puede ser directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinada por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante medida en un contador de centelleo estándar. Los inhibidores de colagenasa pueden ser, por tanto, compuestos que reducen las cuentas radiactivas liberadas con respecto a los controles sin inhibidor presente. Puede describirse con detalle a continuación una realización específica de este ensayo.
Para determinar la selectividad de los compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 utilizando colágeno como sustrato puede utilizarse el siguiente procedimiento. La proMMP-13 o proMMP-1 humana recombinante puede activarse según los procedimientos indicados anteriormente. La MMP-13 o MMP-1 activada puede diluirse a 0,6 \mug/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 1 \muM, Brij-35 al 0,05%, azida de sodio al 0,02%).
Pueden prepararse soluciones madre del compuesto de ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Las diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris anterior pueden realizarse a 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 y 20000 nM.
Pueden pipetearse 100 \mul de una dilución apropiada de fármaco y 100 \mul de enzima diluida a pocillos de una placa de 96 pocillos que contiene películas de colágeno marcado con colágeno-^{14}C. La concentración final de enzima puede ser de 0,3 \mug/ml, mientras que la concentración final de fármaco es de 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control puede analizarse por triplicado. Pueden desarrollarse también controles por triplicado para las condiciones en las que puede no estar presente enzima y para enzima en ausencia de cualquier compuesto.
Las placas pueden incubarse a 37ºC durante un periodo de tiempo tal que aproximadamente un 30-50% del colágeno disponible pueda estar solubilizado. El periodo de tiempo puede determinarse contando pocillos de control adicional a diversos puntos temporales. En la mayoría de los casos, pueden ser necesarias aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, puede retirarse el sobrenadante de cada pocillo y contarse en un contador de centelleo. Las cuentas de fondo (determinadas por las cuentas en los pocillos sin enzima) pueden restarse de cada muestra y calcularse el % de liberación respecto a los pocillos sólo con enzima y sin inhibidor. Los valores por triplicado para cada punto pueden promediarse, y los datos representarse como porcentaje de liberación frente a concentración de fármaco. Las CI_{50} pueden determinarse a partir del punto en que puede obtenerse un 50% de inhibición de la liberación del colágeno radiomarcado.
Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio acondicionado con cartílago, pueden realizarse ensayos utilizando colágeno como sustrato, medio acondicionado con cartílago que contiene actividad colagenasa e inhibidores de diversa selectividad. El medio condicionado con cartílago puede recogerse durante el tiempo en el que puede aparecer degradación de colágeno, y por tanto, puede ser representativo de las colagenasas responsables de la degradación del colágeno. Pueden realizarse ensayos como se describe anteriormente, excepto que en lugar de utilizar MMP-13 recombinante o MMP-1 recombinante, el medio acondicionado con cartílago puede ser la fuente de
enzima.
Degradación de colágeno de cartílago inducida por IL-1 de cartílago nasal bovino
Este ensayo puede utilizar explantes de cartílago nasal bovino que se utilizan habitualmente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglicano inducida por IL-1 o la degradación de colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, concretamente con trocitos rodeados por una matriz que es principalmente colágeno de tipo II y agrecano. El tejido puede utilizarse porque: (1) es muy similar al cartílago articular, (2) es fácilmente asequible, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación con IL-1.
Pueden utilizarse dos variaciones de este ensayo para ensayar los compuestos. Ambas variaciones pueden proporcionar datos similares. Las dos variaciones pueden describirse a continuación:
Variación 1
Pueden disponerse tres tacos de cartílago nasal bovino (aproximadamente 2 mm de diámetro x 1,5 mm de longitud) en cada pocillo de una placa de cultivo de tejido de 24 pocillos. Puede añadirse después 1 ml de medio exento de suero a cada pocillo. Los compuestos pueden prepararse en forma de soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido y después diluirse apropiadamente en medio exento de suero hasta concentraciones finales, por ejemplo, de 50, 500 y 5000 nM. Cada concentración puede ensayarse por triplicado.
Puede añadirse IL-1\alpha humana recombinante (5 ng/ml) (IL-1) a pocillos de control por triplicado y a cada pocillo que contiene fármaco. Pueden establecerse también pocillos de control por triplicado sin fármaco ni IL-1. El medio puede retirarse y puede añadirse medio recién preparado que contiene IL-1 y las concentraciones apropiadas de fármaco los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días si es necesario. Los medios retirados en cada punto temporal pueden almacenarse a -20ºC para un análisis posterior. Cuando el cartílago en los pocillos de IL-1 solo puede haberse reabsorbido casi completamente (aproximadamente el día 21), el experimento puede estar terminado. El medio puede retirarse y almacenarse. Pueden combinarse alícuotas (100 \mul) de cada pocillo en cada punto temporal, digerirse con papaína y analizarse después el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (promedio de pocillos sin IL-1 ni fármaco) puede restarse de cada punto temporal y calcularse la media para cada triplicado. Los datos pueden expresarse después como un porcentaje del valor medio de IL-1 solo y representarse. La CI_{50} pueden determinarse a partir de esta representación.
Variación 2
La preparación experimental puede ser la misma que se describe anteriormente en la variación 1, hasta el día 12. El día 12, puede retirarse el medio acondicionado de cada pocillo y congelarse. Después, puede añadirse 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene tripsina 0,5 \mug/ml a cada pocillo y continuarse la incubación durante 48 horas adicionales a 37ºC. Después de 48 horas de incubación con tripsina, la solución de PBS puede retirarse. Pueden combinarse alícuotas (50 \mul) de la solución de PBS/tripsina y de los dos puntos temporales anteriores (días 6 y 12), hidrolizarse y determinarse el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de pocillos sin IL-1 ni fármaco) puede restarse de cada punto temporal y calcularse la media para cada triplicado. Los datos pueden expresarse después como porcentaje del valor de IL-1 solo y representarse. La CI_{50} puede determinarse a partir de esta representación. En esta variación, el transcurso del tiempo del experimento se acortó considerablemente. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 libera probablemente cualquier colágeno de tipo II que pueda haber sido dañado por la actividad colagenasa, pero no liberado todavía de la matriz de cartílago. En ausencia de estimulación por IL-1, el tratamiento con tripsina puede producir sólo niveles bajos de fondo de degradación de colágeno en los explantes de cartílago.
Inhibición de la producción de TNF
Puede mostrarse la capacidad o incapacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de inhibir la producción de TNF mediante el siguiente ensayo in vitro:
Ensayo de monocitos humanos
Las células mononucleares humanas pueden aislarse a partir de sangre humana anticoagulada utilizando una técnica de separación de una etapa Ficoll-hypaque. Las células mononucleares pueden lavarse tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y resuspenderse a una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contiene BSA al 1%. Pueden determinarse los recuentos diferenciales utilizando el analizador Abbott Cell Dyn 3500, que indica que los monocitos estaban en el intervalo de 17 a 24% de las células totales en estas prepa-
raciones.
Pueden tomarse alícuotas de 180 \mul de la suspensión celular en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y LPS (100 ng/ml de concentración final) pueden proporcionar un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones pueden prepararse por triplicado. Después de una incubación de cuatro horas a 37ºC en un incubador de CO_{2} humidificado, las placas pueden retirarse y centrifugarse (10 minutos a aproximadamente 250 x g), retirarse los sobrenadantes y ensayarse el TNF-\alpha utilizando el equipo ELISA R&D.
Ensayo de agrecanasa
Pueden aislarse condrocitos porcinos primarios de cartílago de articulación mediante digestión secuencial con tripsina y colagenasa seguida de digestión con colagenasa durante una noche, y pueden sembrarse a 2 x 10^{5} células por pocillo en placas de 48 pocillos con 5 \muCi/ml de azufre ^{35}S (1000 Ci/mmol) en placas recubiertas con colágeno de tipo I. Las células pueden permitirse incorporar el marcaje a su matriz proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5%.
La noche antes de iniciar el ensayo, las monocapas de condrocitos pueden lavarse dos veces con DMEM/PSF al 1%/G y después permitirse incubar en DMEM recién preparado/FBS al 1% durante una noche.
Los condrocitos pueden lavarse la mañana siguiente una vez con DMEM/PSF al 1%/G. Se deja reposar el lavado final sobre las placas en el incubador mientras se preparan las diluciones.
Los medios y diluciones pueden prepararse como se describe en la siguiente tabla.
\newpage
Medio de control DMEM solo (medio de control)
Medio IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml)
Diluciones de fármaco Preparar todas las soluciones madre de compuestos a 10 mM en DMSO
\begin{minipage}[t]{115mm}Preparar una solución madre 100 \mu M de cada compuesto en DMEM en placa de 96 pocillos.\end{minipage}
Almacenar en congelador durante una noche
\begin{minipage}[t]{115mm}El siguiente día preparar diluciones en serie en DMEM con IL-1 hasta 5 \mu M, 500 nM y 50 nM\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{115mm}Aspirar el lavado final de los pocillos y añadir 50 \mu l de compuesto de las diluciones anteriores a 450 \mu l de medio IL-1 en los pocillos apropiados de placas de 48 pocillos\end{minipage}
Las concentraciones finales de compuesto son iguales a 500 nM, 50 nM y 5 nM
\begin{minipage}[t]{115mm}Todas las muestras se completaron por triplicado, con muestras de control y IL-1 solo en cada placa\end{minipage}
Las placas pueden marcarse, y sólo pueden utilizarse los 24 pocillos interiores. En una de las placas, pueden designarse varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y control (sin IL-1 ni fármaco). Estas columnas de control pueden contarse periódicamente para controlar la liberación de proteglicano-^{35}S. Pueden añadirse a los pocillos medios de control y IL-1 (450 \mul) seguidos de compuesto (50 \mul) para iniciar el ensayo. Las placas pueden incubarse a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5%.
El ensayo podrá terminarse a una liberación de un 40-50% (cuando las cpm de medio IL-1 eran 4-5 veces las del medio de control), evaluadas mediante recuento de centelleo líquido (RCL) de muestras de medio (9-12 horas). Los medios pueden retirarse de todos los pocillos y disponerse en tubos de centelleo. Puede añadirse agente de centelleo y adquirirse las cuentas radiactivas (RCL). Para solubilizar las capas celulares, pueden añadirse 500 \mul de tampón de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y papaína 1 mg/ml) a cada pocillo. Las placas con solución de digestión pueden incubarse a 60ºC durante una noche. La capa celular puede retirarse de las placas el día siguiente y disponerse en tubos de centelleo. Puede añadirse después agente de centelleo y contarse las muestras (RCL).
Puede determinarse el porcentaje de cuentas liberadas del total presente en cada pocillo. Pueden hacerse las medias de los triplicados restando el control de fondo de cada pocillo. El porcentaje de inhibición del compuesto puede basarse en las muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de cuentas totales).
Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tienen todos CI_{50} en al menos uno de los ensayos anteriores menores que 100 \muM, preferiblemente menores que 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1, MMP-3 y MMP-7. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1, MMP-3, MMP-7 y MMP-17. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-14. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-12 y MMP-14.
Para administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de matriz, puede utilizarse una variedad de vías convencionales incluyendo oral, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en adelante conocidos como los compuestos activos) se administrarán a dosificaciones de aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar al día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral. Sin embargo, puede aparecer necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo del estado patológico del sujeto que se esté tratando. La persona responsable de la administración puede determinar, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención pueden estar presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como poli(pirrolidona de vinilo), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden ser a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de estos. En el caso de animales, pueden estar contenidos ventajosamente en un pienso animal o agua de bebida a una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm.
Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), puede prepararse habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ajustarse y tamponarse adecuadamente, preferiblemente a un pH mayor que 8, si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas pueden ser adecuadas con fines de inyección intravenosa.
Las soluciones oleosas pueden ser adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles puede conseguirse fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos pueden administrarse por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una dosis única o hasta en 3 dosis divididas.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención pueden liberarse convenientemente en forma de una solución o suspensión de un envase de bomba pulverizadora que puede presionarse o bombearse por el paciente o en forma de una presentación de pulverizador en aerosol de un envase a presión o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetraofluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplo con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Para administración ocular tópica, puede emplearse la aplicación directa al ojo afectado en forma de una formulación como gotas oculares, aerosol, geles o ungüentos, o puede incorporarse a colágeno (tal como poli(metacrilato de 2- hidroxietilo) y copolímeros del mismo), o un recubrimiento polimérico hidrófilo. Los materiales pueden administrarse también en forma de lentes de contacto o mediante un depósito local o en forma de una formulación subconjuntival.
Para administración intraorbital, se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en una solución o suspensión acuosa (tamaño de partícula menor que 10 \mum). Las soluciones acuosas deben ajustarse y tamponarse adecuadamente, preferiblemente a un pH entre 5 y 8, si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros para aumentar la viscosidad o para una liberación sostenida (tales como polímeros celulósicos, dextrano, polietilenglicol o ácido algínico). Estas soluciones pueden ser adecuadas con fines de inyección intraorbital. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos pueden administrarse por vía intraorbital a niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una dosis única o hasta en 3 dosis divididas.
Como con las demás vías de administración y las correspondientes formas de dosificación descritas en la presente memoria, las formas de dosificación pretendidas para administración oral pueden formularse también adecuadamente para proporcionar la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo. Típicamente, éstas incluirían comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación retardada, así como comprimidos y cápsulas recubiertos entéricamente que evitan la liberación y la adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente y facilitan la liberación entérica distal al estómago, concretamente en el intestino. Otras formas de dosificación oral típicas pueden incluir comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación sostenida que proporcionan una liberación sistémica del ingrediente activo de manera controlada durante un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo un periodo de 24 horas. Cuando es deseable o necesaria la liberación rápida del ingrediente activo, puede prepararse una forma de dosificación oral de liberación controlada en forma de un comprimido de disolución rápida, que incluiría también preferiblemente formas de sal altamente solubles del ingrediente activo.
Los siguiente ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se reseñaron en partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de estabilización del deuterio de la muestra de disolvente (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 32-63 mm y efectuada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente designa 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida o a vacío significa que se utilizó un rotavapor.
Preparación 1
2-(4-(4-Metoxifenoxi)fenil)-4-trifluorometansulfoniloxioxazol 4-(4-Cianofenoxi)metoxibenceno
Se calentaron conjuntamente a 150ºC durante 5 horas 4-metoxifenol (24,6 g, 198 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (24,0 g, 198 mmol) y carbonato de potasio (32,8 g, 238 mmol) en dimetilacetamida. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporcionaron un sólido amarillo que recristalizó en etanol, proporcionado 42,6 g de 4-cianofenil-4'-metoxifeniléter en forma de un sólido blanco. CG-EM (m/z, IE): 225 [M]^{+}.
4-(4-Metoxifenoxi)benzamida
Se calentaron a 80ºC durante 16 horas 4-(4-cianofenoxi)metoxibenceno (7,66 g, 34 mmol) y agua (6,13 g, 340 mmol) en ácido metansulfónico (32,7 g). La mezcla enfriada se vertió en hielo/agua, y después de agitar durante 1 hora el sólido se recogió y se secó al aire, proporcionando 8,4 g de 4-(4-metoxifenoxi)benzamida en forma de un sólido blanco. CG-EM (m/z, IE): 243 [M]^{+}.
N-(2-Cloroacetil)-4-(4-metoxifenoxi)benzamida
Se calentaron conjuntamente a 100ºC durante 2 horas 4-(4-metoxifenoxi)benzamida (8,34 g, 34,3 mmol) y cloruro de cloroacetilo (19,4 g, 171 mmol). La mezcla enfriada se diluyó con éter etílico y hexano. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el sólido se recogió, proporcionando 8,98 g de N-(2-cloroacetil)-4-(4-metoxifenoxi)benzamida en forma de un sólido naranja claro. EM (m/z, IQPA): 320 [M+H]^{+}.
2-(4-(4-Metoxifenoxi)fenil)-4-hidroxioxazol
Se agitó N-(2-cloroacetil)-4-(4-metoxifenoxi)benzamida (5,63 g, 17,6 mmol) en cloruro de metileno con tamiz molecular de 4 \ring{A} (8,8 g, en polvo). Después de 30 minutos, se añadió 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno reticulado con DVB al 2% (Fluka) (8,13 g a 2,6 meq/g, 21,2 meq). Después de 1 hora, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró, proporcionado 3,77 g de 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)-4-hidroxioxazol en forma de un sólido amarillo. CG-EM (m/z, IE): 283 [M]^{+}.
2-(4-(4-Metoxifenoxi)fenil)-4-trifluorometansulfoniloxioxazol
Se trató 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)-4-hidroxioxazol (3,76 g, 13,3 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC con 2,6-lutidina (4,28 g, 39,9 mmol) seguida de anhídrido tríflico (7,5 g, 26,6 mmol). Después de 2 horas, se añadió gel de sílice a la mezcla de reacción y los disolventes se extrajeron a vacío. El producto absorbido en el gel de sílice se purificó por cromatografía, proporcionando 4,28 g de 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)-4-trifluorometanosulfoniloxioxazol. CG-EM (m/z, IE): 415 [M]^{+}.
Preparación 2A
5-(2-Etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Se añadió sodio metálico (8,6 g, 0,38 mol) a etanol (375 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta homogeneidad. Se añadió malonato de dietilo (60 g, 0,38 mol), seguido de bromoetiletiléter (57,4 g, 0,38 mol). Después de agitar a reflujo durante 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El material resultante se añadió a una mezcla de etóxido de sodio y etanol (preparada mediante la reacción de 17,2 g de sodio metálico con 600 ml de etanol). Se añadió urea (24 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12 horas, se acidificó con una solución de ácido clorhídrido 1 M, se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona en forma de un sólido incoloro.
Preparación 2B
5-(2-Metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en la preparación 2A, el compuesto del título se preparó a partir de malonato de dietilo y bromoetilmetiléter.
Preparación 2C
5-(2-Benciloxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en la preparación 2A, se preparó el compuesto del título a partir de malonato de dietilo y bromoetilbenciléter.
Preparación 3A
5-Bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Se añadieron una solución de hidróxido de sodio 1 M (140 ml) y bromo (7,2 ml, 22,2 g, 139 mmol) a 0ºC a una mezcla de 5-(2-etoxietil)-pirimidin-2,4,6-triona (27,8 g, 139 mmol) (de la preparación 2A) y 1,5 l de agua. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 48 horas, se filtró y los sólidos se lavaron con agua, después con éter, después con hexanos y se secaron a vacío, proporcionando 23 g de 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,37 (s a, 2H), 3,53 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,35 (c, 2H, J= 6,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J= 6,5 Hz) ppm. EM (m/z, IQPA): 468 [M+H]^{+}.
Preparación 3B
5-Bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimento que en la preparación 3A, se convirtió 5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 2B) en el compuesto del título. EM (m/z, IQPA): 263/265 [M-H]^{-}.
Preparación 3C
5-Bromo-5-(2-benciloxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en la preparación 3A, se convirtió 5-(2-benciloxietil)pirimidin-2,4,6-triona (5,25 g, 20,0 mmol) (de la preparación 2C) en 5,90 g del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 339/341 [M-H]^{-}.
Preparación 4
4-(4-Yodofenoxi)metoxibenceno 4-(Fenoxi)metoxibenceno
Se trató 4-(fenoxi)fenol (9,31 g, 50 mmol) en THF (100 ml) con t-butóxido de potasio (6,17 g, 55 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (7,87 g, 55 mmol) mediante una jeringuilla. Después agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con etiléter. La fase orgánica separada se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 9,98 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. EG-EM (m/z, IE): 200 [M]^{+}.
4-(4-Yodofenoxi)metoxibenceno
Se disolvió 4-(fenoxi)metoxibenceno (7,40 g, 36,9 mmol) en ácido acético y se trató con monocloruro de yodo (7,50 g, 46,2 mmol) a 50ºC durante 4 horas. La mezcla se concentró después, y el residuo se recogió en cloruro de metileno. La solución se lavó con una solución de sulfito de sodio al 10%, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo. Se trituró éste con hexano, se recogió y se secó, proporcionando 8,06 g del compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido. EG-EM (m/z, IE): 326 [M]^{+}.
Preparación 5
Ácido 4-(4-metoxifenoxi)fenilbórico
Se añadió n-butilitio (13,5 ml a 1,5 M, 26,9 mmol) mediante una jeringuilla a una solución de 4-(4-bromofenoxi)metoxibenceno (5,0 g, 17,9 mmol) (Yeager et al., Synthesis 1991, 63) en tetrahidrofurano. Después de unos pocos minutos, se añadió borato de triisopropilo (6,73 g, 35,8 mmol) y la reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se inactivó con ácido clorhídrido 1 N y la mezcla se agitó durante 18 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietiléter. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía, proporcionando 2,86 g del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 289 [M+HCO_{2}H-H]^{+}.
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Preparación 6
3-Fenil-5-trifluorometansulfoniloxiisoxazol
Se combinaron 3-fenil-4,5-dihidroisoxazol-2-ona (1,61 g, 10,0 mmol) y 2,6-lutidina (1,61 g, 15 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC. Se añadió después anhídrido tríflico (3,39 g, 12 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 4 horas, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía, proporcionando 2,56 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CG-EM (m/z, IE): 293 [M]^{+}.
Preparación 7
Ácido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico
Parte A
4-Fluorobenzoato de bencilo
Se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (16,0 g, 101 mmol) en cloruro de metileno a una solución de alcohol bencílico (10,8 g, 100 mmol) y trietilamina (10,1 g, 100 mmol) en cloruro de metileno. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica separada se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó con sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionaron 24,2 g del compuesto del título en forma de un aceite, que se recogió directamente en la siguiente etapa.
Parte B
4-(4-Benciloxi)fenoxibenzoato de bencilo
Se añadió una solución de 4-fluorobenzoato de bencilo en tetrahidrofurano a una solución de 4-benciloxifenol (17,82 g, 89 mmol) y terc-butóxido de potasio (9,99 g, 89 mmol) en dimetilformamida. La mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con dietiléter y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 15,9 g del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 411 [M+H]^{+}.
Parte C
Ácido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico
Se hidrogenó 4-(4-benciloxi)fenoxibenzoato de bencilo (19,8 g, 48,2 mmol) en acetato de etilo con paladio sobre carbono al 10% a 276 kPa durante 18 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido. Éste se recristalizó con acetato de etilo/hexano, proporcionando 10,5 g del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 229 [M+H]^{+}.
Preparación 8
4-(4-Cianofenoxi)fenol
Se calentaron a 150ºC hidroquinona (18 g, 163,5 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (10 g, 81,75 mmol) y carbonato de potasio (23 g, 163,5 mmol) en dimetilformamida (40 ml) durante 6 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía, proporcionando 8 g del compuesto del título. EM (m/z, IQPA): 210 [M-H]^{-}.
Ejemplo 1 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-(2-Fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Se combinaron 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil-4-trifluorometansulfoniloxioxazol (415 mg, 1,0 mmol) (de la preparación 1), ácido 2-fluorobencenobórico (168 mg, 1,2 mmol), carbonato de cesio (782 mg, 2,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (58 mg, 0,05 mmol) y tamiz molecular de 4 \ring{A} en polvo (1,0 g) en un matraz seco que se purgó después con nitrógeno. Se añadió dioxano seco desgasificado mediante una jeringuilla y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de tierra de diatomeas lavando con tetrahidrofurano. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró hasta sequedad. El producto bruto se absorbió en gel de sílice se purificó por cromatografía, proporcionando 333 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CG-EM (m/z, IE): 361 [M]^{+}.
Parte B
4-[4-(4-(2-Fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Se combinaron 4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno (320 mg, 0,88 mmol) y metionina (661 mg, 4,4 mmol) en ácido metansulfónico puro (10 ml, 154 mmol) y se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla enfriada se añadió cuidadosamente a hidróxido de sodio (6,16 g, 154 mmol) en hielo/agua. El pH se ajustó a 8 y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 287 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CG-EM (m/z, IE): 347 [M]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Se agitaron durante 30 minutos 4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol (142 mg, 0,41 mmol) y 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno unido a poliestireno reticulado con DVB al 2% (Fluka) (473 mg a 2,6 meq/g, 1,23 meq) en acetonitrilo. Se añadió después 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (163 mg, 0,62 mmol) (de la preparación 3b) y se continuó la agitación durante 3 días. La reacción se inactivó con ácido acético al 20% en metanol y después de 15 minutos se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía, proporcionando 145 mg de 5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin- 2,4,6-triona en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z, IQPA): 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 547 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 3 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-fluorobencenobórico en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 532 [M+H]^{+}.
Ejemplo 4 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 3, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 546 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,07 (m, 3H), 2,43 (t a, 2H), 3,3 (2H señal oscurecida por el pico de agua), 3,50 (t a, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
Ejemplo 5 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando ácido 4-fluorobencenobórico en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 533 [M+H]^{+}, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,39 (m a, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (m a, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 ("t" a, 4H), 7,27 ("t", 2H), 7,86 (dd, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Ejemplo 6 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 5, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 547 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 7 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando éster propan-1,3-diólico del ácido 3-piridilbórico en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 7, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 9 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando éster pinacólico del ácido 4-piridilbórico en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 10 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 9, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 11 5-(2-Benciloxietil)-5-{4-[4-(4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero utilizando 5-bromo-5-(2-benciloxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3C) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 608 [M+H]^{+}.
Ejemplo 12 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-Feniloxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Se añadió a -70ºC n-butilitio (1,98 ml a 2,5 M, 4,95 mmol) a una solución de 4-feniloxazol (653 mg, 4,5 mmol) (Whitney et al., J. Org. Chem., 1989, 55, 929) en tetrahidrofurano seco. Después de 30 minutos, se añadió una solución de cloruro de zinc anhidro en etiléter (13,5 ml a 1,0 M, 13,5 mmol) a -70ºC. La mezcla se permitió calentar a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se añadió a una solución de 4-yodofenil-4'-metoxifeniléter (978 mg, 3,0 mmol) (de la preparación 4) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (347 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano seco, y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con hexanos y se recogió, proporcionando 1,05 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z, IQPA): 344 [M+H]^{+}.
Parte B
4-[4-(4-Feniloxazol-2-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte B, pero utilizando el producto del ejemplo 12, parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 330 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, parte C, pero utilizando el producto del ejemplo 12, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 515 [M+H]^{+}.
Ejemplo 13 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 12, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3C) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 529 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 14 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-(2-Piridil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Se combinaron 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)-4-trifluorometansulfoniloxioxazol (831 mg, 2,0 mmol) (de la preparación 1) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (116 mg, 0,1 mmol) en un matraz seco que se purgó después con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano seco desgasificado mediante una jeringuilla seguido de una solución de bromuro de piridilzinc en tetrahidrofurano (8,0 ml a 0,5 M, 4,0 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió gel de sílice (5 g) a la mezcla enfriada y la mezcla se concentró hasta sequedad. El producto bruto absorbido en gel de sílice se purificó por cromatografía, proporcionando 1,40 g de producto bruto que se trituró con acetato de etilo/etiléter, proporcionando 689 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM (m/z, IQPA): 345 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Parte B
4-[4-(4-(2-Piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte B, pero utilizando el producto del ejemplo 14, parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 331 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, parte C, pero utilizando el producto del ejemplo 14, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 515 [M+H]^{+}. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,42 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,07 (m, 4H), 7,37 (t, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).
Ejemplo 15 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 14, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Ejemplo 16 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-(2-Cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 14, parte A, pero utilizando bromuro de 2-cianofenilzinc, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 369 [M+H]^{+}.
Parte B
4-[4-(4-(2-Cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Se suspendió 4-[4-(4-(2-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno (589 mg, 1,60 mmol) en cloruro de metileno seco y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de tribromuro de boro en cloruro de metileno (2,4 ml a 1,0 M, 2,4 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta un sólido, que se trituró después con ácido clorhídrico 1 N durante 1 hora. El sólido resultante se recogió y se lavó bien con agua. El sólido húmedo se secó disolviéndolo en tetrahidrofurano y reconcentrando hasta sequedad, proporcionando 609 mg del compuesto del título en forma de una espuma marrón clara. CL-EM (m/z, IQPA): 355 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, pero utilizando el producto del ejemplo 16, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 539 [M+H]^{+}.
Ejemplo 17 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 16, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 553
[M+H]^{+}.
Ejemplo 18 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-(3-Cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte A, pero utilizando ácido 3-cianofenilbórico, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 370 [M+H]^{+}.
Parte B
4-[4-(4-(3-Cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, parte B, pero utilizando el producto del ejemplo 18, parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 355 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, pero utilizando el producto del ejemplo 18, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 540 [M+H]^{+}.
Ejemplo 19 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimentos descritos en el ejemplo 18, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 552
[M+H]^{+}.
Ejemplo 20 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 18, pero utilizando ácido 4-cianofenilbórico en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 540 [M+H]^{+}.
Ejemplo 21 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-cianofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 20, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 554
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 22 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-pirazinil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(4-(2-Pirazinil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Se dispuso tetraquis(trifenilfosfina) paladio (279 mg, 0,25 mmol) en un matraz seco que se purgó después con nitrógeno. Se añadieron dioxano (25 ml), 2-yodopirazina (1,03 g, 5,0 mmol) y hexametildiestaño (1,64 g, 5,0 mmol) purgados todos con nitrógeno seco mediante una jeringuilla. La mezcla se calentó a 60ºC durante 16 horas, y a 100ºC durante 3 horas. Se extrajo una porción de 20 ml de la mezcla enfriada con una jeringuilla y se añadió a través de un filtro de jeringuilla de nailon a un matraz seco que contenía una mezcla de 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)-4-trifluorometansulfoniloxioxazol (831 mg, 2,0 mmol) (de la preparación 1), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (116 mg, 0,1 mmol) y cloruro de litio (424 mg, 10 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. Se añadió a la reacción enfriada gel de sílice (5 g) y la mezcla se concentró hasta sequedad. El producto bruto absorbido en gel de sílice se purificó por cromatografía, proporcionando 355 mg del compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. CL-EM (m/z, IQPA): 347 [M+H]^{+}.
Parte B
4-[4-(4-(2-Pirazinil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, parte B, pero utilizando el producto del ejemplo 22, parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 332 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-pirazinil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, pero utilizando el producto del ejemplo 22, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 23 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-pirimidinil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 22, pero utilizando 2-bromopiridina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA); 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 24 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(4-(5-pirimidinil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 22, pero utilizando 5-bromopirimidina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 25 5-(2-Hidroxietil)-5-{4-[4-(4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Se hidrogenó 5-(2-benciloxietil)-5-{4-[4-(4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona (450 mg, 0,74 mmol) en tetrahidrofurano sobre paladio sobre carbono al 10% (145 mg) a 276 kPa en presencia de ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) durante 5 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se cristalizó mediante trituración con cloruro de metileno. La filtración y el secado proporcionaron 276 mg del compuesto del título en forma de un sólido tostado. CL-EM (m/z, IQPA): 518 [M+H]^{+}.
Ejemplo 26 5-(Metoximetil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(Yodo)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 16, parte B, pero utilizando el producto de la preparación 4, se preparó el compuesto del título.
Parte B
2-{4-[4-(Yodo)fenoxi]fenoxi}malonato de dietilo
Se disolvió 4-[4-(yodo)fenoxi]fenol (670 g, 2,03 mol) en atmósfera inerte en dimetilformamida. Se añadió carbonato de potasio (301 g, 2,13 mol). Después de 30 minutos, se añadió cloromalonato de dietilo (431 g, 2,09 mol) a la suspensión. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla se repartió entre terc-butilmetiléter y agua. La fase acuosa separada se extrajo con terc-butilmetiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. Se añadió tetrahidrofurano y la solución se volvió a concentrar y se secó a alto vacío, proporcionando 1010 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (t, 6H), 4,3-4,4 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 6,7 (m, sH), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 2H).
Parte C
2-(Metoximetil)-2-{4-[4-(yodo)fenoxi]fenoxi}malonato de dietilo
Se disolvió 2-{4-[4-(yodo)fenoxi]fenoxi}malonato de dietilo (1000 g, 1,62 mol) en atmósfera inerte en tetrahidrofurano seco. Esta solución se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (113,8 g, 2,84 mol al 60% en aceite) en tetrahidrofurano. Después de 3,5 horas, la mezcla se enfrió a 2ºC y se añadió cloruro de metoximetilo (241,1 g, 2,84 mol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron. El aceite residual se diluyó con tetrahidrofurano y se reconcentró, proporcionando el producto bruto, que se purificó por cromatografía, proporcionando 650 g en forma de un aceite amarillo turbio. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2-4,4 (m, 4H), 6,7 (m, sH), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 2H).
Parte D
2-(Metoximetil)-2-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}malonato de dietilo
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 12, parte A, pero utilizando el producto del ejemplo 26, parte C, y 4-(4-fluorofenil)oxazol (Whitney et al., J. Org. Chem., 1989, 55, 929), se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 550 [M+H]^{+}.
Parte E
5-(Metoximetil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Se disolvió sodio (210 mg, 9,1 mmol) en etanol seco (18 ml). Se añadieron urea (328 mg, 5,46 mmol) y 2-(metoximetil)-2-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}malonato de dietilo (1,0 g, 1,82 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se diluyó con etiléter y se lavó con agua y una solución de hidróxido de sodio 2 N. Las fases acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico y se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionaron 179 mg de producto bruto, que se purificó por cromatografía, proporcionando 86 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z, IQPA): 518 [M+H]^{+}.
Ejemplo 27 Sal de sodio de 5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Se suspendió 5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona (53 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano y se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,105 ml a 1,00 M, 0,105 mmol). Todos los sólidos se disolvieron, y después se eliminó el disolvente con una corriente de nitrógeno. El residuo se trituró con etiléter, proporcionando un sólido blanco fino. El etiléter se eliminó con una corriente de nitrógeno, proporcionando 53 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,06 (m a, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,41 (m a, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,98 ("t", 4H), 7,27 ("t", 2H), 7,86 (dd, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Ejemplo 28 Sal de sodio de 5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-(3-fluorofenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 27, pero utilizando el producto del ejemplo 4, se preparó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,07 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,3 (2H señal oscurecida por el pico de agua), 3,49 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 29 Sal de sodio de 5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-(2-piridil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 27, pero utilizando el producto del ejemplo 14, se preparó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,10 (m a, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,44 (m a, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 30 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(5-(Fenil)oxazol-2-il)fenoxi]metoxibenceno
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 12, parte A, pero utilizando 5-feniloxazol en la parte A, se preparó el compuesto del título. CG-EM (m/z, IE): 343 [M]^{+}.
Parte B
4-[4-(5-(Fenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 330 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 515 [M+H]^{+}.
Ejemplo 31 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 31, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 529
[M+H]^{+}.
Ejemplo 32 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(2-(fenil)oxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-[4-(2-(Fenil)oxazol-5-il)fenoxi]metoxibenceno
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte A, pero utilizando 5-bromo-2-feniloxazol (Kashima et al., Synthesis 1989, 873) y ácido 4-(4-metoxifenoxi)fenilbórico (de la preparación 5), se preparó el compuesto del título. CG-EM (m/z, IE): 343 [M+H]^{+}.
Parte B
4-[4-(2-(Fenil)oxazol-5-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte B, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 331 [M+H]^{+}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)oxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 515 [M+H]^{+}.
Ejemplo 33 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(2-(fenil)oxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 32, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 529
[M+H]^{+}.
Ejemplo 34 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(fenil)isoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 32, pero utilizando 3-fenil-5-trifluorometilsulfoniloxiisoxazol (de la preparación 6) en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 515
[M+H]^{+}.
Ejemplo 35 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(fenil)isoxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 34, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 529
[M+H]^{+}.
Ejemplo 36 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
N-Hidroxibencenocarboximidamida
Mediante el procedimiento de Gangloff et al. (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441), se convirtió benzonitrilo en la amidoxima del título.
Parte B
4-[4-(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenol
Se añadieron una solución de N-hidroxibencenocarboximidamida (300 mg, 2,2 mmol) y ácido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico (de la preparación 7) (460 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida (3,2 ml) a una solución agitada de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (706 mg, 2,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,4 mmol) y diisopropiletilamina (1,29 g, 10,0 mmol) en dimetilformamida (3,2 ml). Después de unos pocos minutos, la mezcla se calentó a 110ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó reposar durante una noche a 0ºC, y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un aceite rojo que se purificó por cromatografía, proporcionando 320 mg del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. CL-EM (m/z, IQPA): 329 [M-H]^{-}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 37 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530
[M+H]^{+}.
Ejemplo 38 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-fluorobenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 534 [M+H]^{+}.
Ejemplo 39 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 38, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 548
[M+H]^{+}.
Ejemplo 40 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 3-fluorobenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 532 [M+H]^{+}.
Ejemplo 41 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimentos descritos en el ejemplo 40, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 548
[M+H]^{+}.
Ejemplo 42 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 4-fluorobenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 43 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 42, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 547
[M+H]^{+}.
Ejemplo 44 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-clorobenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 548 [M+H]^{+}.
Ejemplo 45 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 44, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 562
[M+H]^{+}.
Ejemplo 46 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 37, pero utilizando 3-clorobenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 564 [M+H]^{+}.
Ejemplo 47 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-metilbenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IPQA): 528 [M+H]^{+}.
Ejemplo 48 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 47, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 542
[M+H]^{+}.
Ejemplo 49 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 3-metilbenzonitrilo en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 528 [M+H]^{+}.
Ejemplo 50 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 49, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 542
[M+H]^{+}.
Ejemplo 51 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-piridil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 37, pero utilizando 2-cianopiridina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 52 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-piridil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 37, pero utilizando 3-cianopiridina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 53 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(4-piridil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 37, pero utilizando 4-cianopiridina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 54 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluoropirid-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-ciano-3-fluoropiridina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 535 [M+H]^{+}.
Ejemplo 55 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluoropirid-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 54, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 548
[M+H]^{+}.
Ejemplo 56 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-pirazinil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-cianopirazina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 518 [M+H]^{+}.
Ejemplo 57 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-pirazinil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 56, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531
[M+H]^{+}.
Ejemplo 58 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-piridazinil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 37, pero utilizando 2-cianopiridazina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 59 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-furil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 2-cianofurano en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 506 [M+H]^{+}.
Ejemplo 60 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(2-furil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 59, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 520
[M+H]^{+}.
Ejemplo 61 5-(2-Benciloxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 38, pero utilizando 5-bromo-5-(2-benciloxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3C) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 609 [M+H]^{+}.
Ejemplo 62 5-(2-Hidroxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 25, pero utilizando 5-(2-benciloxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona (del ejemplo 61), se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 519 [M+H]^{+}.
Ejemplo 63 5-(2-Carboxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Se agitó vigorosamente durante 4 horas una mezcla de 5-(2-hidroxietil)-5-{4-[4-(3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona (518 mg, 1,0 mmol), peryodato de sodio (875 mg, 4,1 mmol), tricloruro de rutenio hidratado (7 mg, 0,025 mmol), agua (3 ml), acetonitrilo (2 ml) y acetato de etilo (2 ml). La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, que se lavó después con acetato de etilo. El filtrado se lavó con una solución de ditionito de sodio al 10% y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionaron 418 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM (m/z, IQPA): 533 [M+H]^{+}.
Ejemplo 64 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 36, pero utilizando 4-(4-cianofenoxi)fenol (de la preparación 8) en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 516 [M+H]^{+}.
Ejemplo 65 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 64, pero utilizando 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en la parte C, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530
[M+H]^{+}.
Ejemplo 66 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
4-(4-Metoxifenoxi)benzoato de etilo
Mediante los mismos procedimientos descritos en la preparación 7, parte B, pero utilizando 4-fluorobenzoato de etilo y 4-metoxifenol, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 273 [M+H]^{+}.
Parte B
N-(4-(4-Metoxifenoxi)benzoilhidrazina
Se calentaron conjuntamente a reflujo 4-(4-metoxifenoxi)benzoato de etilo (7,71 g, 28,3 mmol) e hidrazina (9,07 g, 283 mmol) durante 18 horas en etanol (57 ml). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía, proporcionando el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 259 [M+H]^{+}.
Parte C
N-(4-(4-Metoxifenoxi)benzoil-N'-benzoilhidrazina
Se combinaron N-(4-(4-metoxifenoxi)benzoilhidrazina (500 mg, 1,94 mmol) y trietilamina (306 mg, 3,00 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 ml). Se añadió después gota a gota cloruro de benzoílo (326 mg, 2,32 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 5 minutos, la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió acetato de etilo, se lavó éste después con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionaron un sólido, que se purificó por cromatografía, proporcionando el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 363 [M+H]^{+}.
Parte D
2-(4-(4-Metoxifenoxi)fenil-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol
Mediante el procedimiento del Blackhall et al. (J. Chem. Soc. Perkin 2, 1980, 773), se convirtió N-(4-(4-metoxifenoxi)benzoil-N'-benzoilhidrazina (250 mg, 0,69 mmol) en el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 345
[M+H]^{+}.
Parte E
2-(4-(4-Hidroxifenoxi)fenil-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte B, se convirtió 2-(4-(4-metoxifenoxi)fenil-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol en el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 331 [M+H]^{+}.
Parte F
5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(5-(fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]fenoxi]pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte C, se convirtió 2-(4-(4-hidroxifenoxi)fenil-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol en el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 530 [M+H]^{+}.
Ejemplo 67 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
1-[4-(4-Metoxifenoxi)fenil]etanona
Se añadieron 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmol) y 4-fluoroacetofenona (13,8 g, 100 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 ml secado a la llama, y se disolvieron en dimetilacetamida (100 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (14,9 g, 120 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 135ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (160 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 33,4 g de producto bruto. Las impurezas se destilaron a vacío (hasta una temperatura de baño de 200ºC), proporcionando 16,9 g (70%) del compuesto del título en forma de un material residual. EM m/z: ISE^{+} 243 (M+H)^{+}.
Parte B
3-[4-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol
Se añadieron 1-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etanona (1,89 g, 7,8 mmol) y formiato de etilo (1 ml, 11,7 mmol) a un matraz secado a la llama, se disolvieron en tolueno (13 ml) y se agitaron en atmósfera de N_{2}. Se añadió metóxido de sodio (420 mg, 7,8 mmol) a un matraz secado a la llama separado, y se añadió tolueno (41 ml), produciendo una suspensión que se agitó en atmósfera de N_{2}. La solución de cetona y formiato de etilo se añadió a la suspensión de metóxido de sodio en una porción mediante una jeringuilla, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La suspensión que se formó se filtró y se lavó con hexanos. El sólido se disolvió en 20 ml de metanol. Se disolvió clorhidrato de hidrazina (538 mg, 7,8 mmol) en 15 ml de H_{2}O y se añadió gota a gota a la solución metanólica, se observó un cambio de color a amarillo brillante, y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 1,03 g de producto bruto. La purificación MPLC ISCO (30 minutos de desarrollo, 0-50% de gradiente de AcOEt, columna ultrarrápida Biotage 40s) proporcionó 900 mg del compuesto del título (43%). EM m/z: IQPA^{+} 267 (M+H)^{+}, IQPA^{-} 266 (M)^{-}.
Parte C
1-(4-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol
Se agitaron 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol (300 mg, 1,12 mmol), ácido 4-fluorofenilbórico (470 mg, 3,36 mmol), Cu(OAc)_{2} (203 mg, 1,12 mmol), piridina (450 \mul, 5,6 mmol) y tamiz molecular de 4 \ring{A} en dimetilsufóxido (2 ml), y se burbujeó una corriente de oxígeno a su través durante 5 minutos. La reacción se tapa después y se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente, en cuyo momento la CLEM indicó la conversión completa a producto. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua, y después se filtró a través de celita. La celita se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (1 x 30 ml) y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 650 mg de producto bruto. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z: IQPA^{+} 361 (M+H)^{+}.
Parte D
4-{4-[1-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol
Se añadió 1-(4-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol (600 mg, material bruto) a un matraz de fondo redondo. Se añadieron D,L-metionina (1,24 g, 8,3 mmol) y ácido metansulfónico (8,3 ml) y la solución se agitó durante un periodo de 12-72 horas, hasta que la CLEM indicó la conversión completa al producto deseado. La mezcla se diluyó después con hidróxido de sodio 2 M, y el pH se ajustó a pH= 7 utilizando ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando 400 mg de producto bruto. La purificación por MPLC ISCO (30 minutos de desarrollo, gradiente de sulfato de sodio 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40s) proporcionó 180 mg del compuesto del título (rendimiento de 46% para dos etapas). EM m/z: ISE^{+} 347 (M+H)^{+}.
Parte E
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol y 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 531,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol (del ejemplo 67, parte D) y 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3A) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 545,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 69 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
1-(3-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 67, parte C, se convirtieron 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol y ácido 3-fluorofenilbórico en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 361 (M+H)^{+}.
Parte B
4-{4-[1-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte B, se convirtió 1-(3-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol en el compuesto del título, que se purificó por cromatografía. EM m/z ISE^{+} 347 (M+H)^{+}, ISE^{-} 345 (M-H)^{-}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol y 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z, ISE^{+} 531,2 (M+H)^{+}, ISE^{-} 529,4 (M-H)^{-}.
Ejemplo 70 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol y 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z ISE^{+} 545,4 (M+H)^{+}, ISE^{-} 543,3 (M-H)^{-}.
Ejemplo 71 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
1-(3-Fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]propano-1,3-diona
Se añadió diisopropilamina (517 \mul, 3,7 mmol) a un matraz secado a la llama, se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y la solución se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió n-butillitio (1,35 ml, 2,5 M, 3,4 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y durante 10 minutos a -78ºC. Se disolvió 1-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etanona (745 mg, 3,1 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a la reacción. La reacción se agitó a -78º durante 40 minutos. Se añadió cloruro de 3-fluorobenzoílo (410 \mul, 3,4 mmol) y la reacción se agitó durante 90 minutos a -78ºC, en cuyo momento la CL/EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de cloruro de amonio saturado y 10 ml de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío, proporcionando 1,4 g de producto bruto. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z: IQPA^{-} 363 (M-H)^{-}.
Parte B
3-(3-Fluorofenil)-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol
Se disolvió 1-(3-fluorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]propano-1,3-diona (1,4 g de material bruto) en 40 ml de metanol. Se disolvió clorhidrato de hidrazina (211 mg, 3,1 mmol) en 6 ml de agua y se añadió gota a gota a la solución metanólica. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, en cuyo momento la TLC indicó que no se estaba produciendo la reacción. La mezcla se calentó a 70ºC durante 14 horas, en cuyo punto la reacción se había completado según la TLC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 40 ml de agua y la solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (2 x 70 ml), y salmuera. La solución se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando el producto bruto (xx). La purificación por MPLC ISCO (40 minutos de desarrollo, gradiente de AcOEt 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40s) proporcionó 410 mg del compuesto del título (37% de rendimiento para 2 etapas). EM m/z: IQPA^{+} 3610(M+H)^{+}, IQPA^{-} 359 (M-H)^{-}.
Parte C
4-{4-[5-(3-Fluorofenil)-2H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol
Mediante el mismo procedimiento que el ejemplo 1, parte B, se convirtió 3-(3-fluorofenil)-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 347 (M+H)^{+}, ISE^{-} 345 (M-H)^{-}.
Parte D
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol y 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 531,1 (M+H)^{+}, ISE^{-} 529,2 (M-H)^{-}.
Ejemplo 72 5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol (del ejemplo 71, parte C) y 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 545,1 (M+H)^{+}, ISE^{-} 543,3 (M-H)^{-}.
Ejemplo 73 (S)-5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(fenil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
N-2-hidroxi-1-fenetilamida del ácido (S)-4-(4-hidroxifenoxi)benzoico
Se agitó una solución de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (706 mg, 2,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,4 mmol), diisopropiletilamina (1,29 g, 10,0 mmol), ácido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico (460 mg, 2,0 mmol) y (S)-2-hidroxi-1-feniletilamina (302 mg, 2,2 mmol) en dimetilformamida (3,2 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. El secado a alto vacío proporcionó 756 mg del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 350 [M+H]^{+}.
Parte B
(S)-4-[4-(4-(Fenil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenoxi]fenol
Se añadió cloruro de tionilo (3 ml) a N-2-hidroxi-1-feniletilamida del ácido (S)-4-(4-hidroxifenoxi)benzoico (700 mg, 2,0 mmol) a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadió etiléter, precipitando el producto. Después de 2 horas, el sólido se recogió y se lavó con etiléter. El sólido se recogió en acetonitrilo y se reconcentró, proporcionando un sólido que se purificó por cromatografía, proporcionando 127 mg del compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 332
[M+H]^{+}.
Parte C
(S)-5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(fenil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte C, se convirtieron (S)-4-[4-(4-(fenil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenoxi]fenol (del ejemplo 73, parte B) y 5-bromo-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 74 (R)-5-(2-Etoxietil)-5-{4-[4-(4-(fenil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 73, pero utilizando (R)-2-hidroxi-1-feniletilamina en la parte A, se preparó el compuesto del título. CL-EM (m/z, IQPA): 531 [M+H]^{+}.
Ejemplo 75 5-(4-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}-fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
1-(4-Clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 67, parte C, se convirtieron 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol y ácido 4-clorofenilbórico en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 377,1 (M+H)^{+}.
Parte B
4-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte B, se convirtió 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 363,0 (M+H)^{+}, ISE^{-} 361,2 (M-H)^{-}.
Parte C
5-(4-{4-[1-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-{4-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}fenol y 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 547,1 (M+H)^{+}, ISE^{-} 545,3 (M-H)^{-}.
Ejemplo 76 5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-p-tolil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Parte A
3-[4-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1-p-tolil-1H-pirazol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 67, parte C, se convirtieron 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1H-pirazol y ácido p-tolilbórico en el compuesto del título. EM m/z: IQPA^{+} 357,1 (M+H)^{+}.
Parte B
4-[4-(1-p-Tolil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenol
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte B, se convirtió 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-1-p-tolil-1H-pirazol en el compuesto del título. EM m/z ISE^{+} 343,1 (M+H)^{+}, ISE^{-} 341,3 (M-H)^{-}.
Parte C
5-(2-Metoxietil)-5-{4-[4-(1-p-tolil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona
Mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, parte C, se convirtieron 4-[4-(1-p-tolil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenol y 5-bromo-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona (de la preparación 3B) en el compuesto del título. EM m/z: ISE^{+} 527,2 (M+H)^{+}, ISE^{-} 525,4 (M-H)^{-}.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica observarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, omisiones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares establecidas anteriormente en la presente memoria como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que se está tratando por alguna de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Igualmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y el modo de administración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas según los objetos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por tanto, que la invención se defina mediante el alcance de las reivindicaciones siguientes y que dichas reivindicaciones sean interpretadas tan ampliamente como sea razonable.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula
8
en la que R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}- y cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-C_{4}), R^{3}-, R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-alquil (C_{1}-C_{4})-O-, R^{3}-(C=O)-O-, (R^{3})_{2}N-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}O-(C=O)- (NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-(C=O)-, R^{3}-O-(C=O)- y (R^{3})_{2}N-(C=O)-;
n es un número entero de uno a cinco;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquenilo (C_{1}-C_{4}), alquinilo (C_{1}-
C_{4}), R^{3}-, R^{3}-O-, perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), R^{3}-(C=O)-O-, (R^{3})_{2}N-(C=O)-O-, -NO_{2}, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}O-(C=O)-(NR^{4})-, (R^{3})_{2}-N-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, -CN, R^{3}-O-(C=O)- y R^{3}-(C=O)-;
en la que no más de tres de los citados R^{2} pueden ser distintos de hidrógeno y cualquier átomo de carbono del citado componente -(C)_{n}- de R^{1} puede contener sólo un enlace a un heteroátomo;
en la que un átomo de carbono de cualquiera de dos R^{2} puede tomarse conjuntamente con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de cuatro a diez miembros;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada R^{3} en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes, estando independientemente seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados R^{3} cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno o dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados R^{3} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
en la que el citado R^{3} puede tomarse opcionalmente junto con el citado R^{4} para formar un anillo de tres a ocho miembros;
X se selecciona del grupo constituido por -O-, >C=O, -S-, >SO_{2}, >S=O, >NR^{5}, -CH_{2}-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH_{2}(S=O)-, -CH_{2}SO_{2}-, -SCH_{2}-, -(S=O)CH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, -[N(R^{5})]CH_{2}-, -CH_{2}[N(R^{5})]-, -[N(R^{5})]SO_{2}- y -SO_{2}[N(R^{5})]-;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
A es arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo (C_{1}-C_{10});
Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, -O-, -S-, >C=O, >SO_{2}, >S=O, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}S-, -SCH_{2}-, -CH_{2}SO-, -CH_{2}SO_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, >NR^{6}, -[N(R^{6})]CH_{2}-, -CH_{2}[N(R^{6})]-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -[N(R^{6})]-SO_{2} y -SO_{2} [N(R^{6})]-;
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
B se selecciona del grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), y heteroarilo (C_{1}-C_{10}); pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno o dos enlaces sencillos carbono-carbono del citado B cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) con dobles enlaces carbono-carbono;
en la que G está unido a un átomo de carbono de anillo de B;
en la que cada uno de los citados A o B puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi;
G es -[R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}]-, en la que la orientación de -B-G-W es -B-[R^{7}-(CR^{8}R^{9})_{p}]-W o -B-[(CR^{8}R^{9})_{p}-R^{7}]-W;
p es un número entero de 0 a 4;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo constituido por cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2};
en la que cada uno de los citados R^{7} cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados R^{7} heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-;
cada uno de R^{8} y R^{9} está independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
o R^{8} y R^{9} pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros;
W se selecciona del grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada uno de los citados W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi;
en la que cada uno de los citados W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo;
en la que cada uno de los citados W heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-;
o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W se selecciona del grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando opcionalmente sustituido el citado cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado W cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; heteroarilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado del grupo constituido por furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, estando opcionalmente sustituido el citado heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; y pudiendo estar también opcionalmente sustituido el citado heteroarilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-; y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) seleccionado de azetidinilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y oxetanilo, estando opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10})en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar dos sustituyentes adicionales con uno a dos grupos oxo por anillo; y pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado heterociclilo (C_{1}-C_{10}) en cualquier átomo de nitrógeno de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que G se selecciona de oxazol-2-ilo u oxazol-5-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}; isooxazol-5-ilo o isooxazol-3-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; oxadiazol-2-ilo, oxadiazol-3-ilo u oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}; pirazolilo opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la orientación de -B-G-W es -aril (C_{6}-C_{10})-[heteroaril (C_{1}-C_{10})-(CR^{8}R^{9})_{p}]-arilo (C_{6}-C_{10}); en la que p es cero; en la que cada uno de los citados B arilo (C_{6}-C_{10}) y W arilo (C_{6}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N- y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; y en la que el citado G heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(C=O)-N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es un número entero de uno a cuatro;
R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por R^{3}-, R^{3}-O-, (R^{3})_{2}N-, R^{3}-S-, R^{3}-(S=O)-, R^{3}-(SO_{2})-, R^{3}-(SO_{2})-(NR^{4})-, R^{3}-NH-(SO_{2})-, (R^{3})_{2}N-(SO_{2})-, R^{3}-(C=O)-(NR^{4})-, R^{3}-(C=O)-O-, R^{3}-O-(C=O)- y R^{3}-(C=O)-; y
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10});
en la que cada R^{3} arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}N-, arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-, n es dos;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por R^{3}- y R^{3}-O-;
en el que no más de tres de los citados R^{2} pueden ser distintos de hidrógeno y cualquier átomo de carbono del citado componente -(C)_{n}- del citado R^{1} puede contener sólo un enlace a un heteroátomo;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es (R^{2})_{2n+1}-(C)_{n}-; n es dos;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por R^{3}- y R^{3}-O-;
en el que cuatro cualquiera de los citados R^{3} son hidrógeno y cualquiera de los citados R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{4}); pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los citados R^{3} alquilo (C_{1}-C_{4}) con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -O-.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -O-.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; o A es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el citado B es arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi; o B es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo independientemente seleccionados de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y cicloalquil (C_{3}-C_{7})oxi.
12. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
5-(4-{4-[4-(2-Fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(2-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-metoximetilpirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
2-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
2-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-metoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-{4-[5-(2-etoxietil)-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-iloxi]fenoxi}fenil)oxazol-4-il]benzonitrilo;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-2-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(4-piridin-4-iloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(5-feniloxazol-2-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(2-feniloxazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-metoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-(4-{4-[3-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(4-{4-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenoxi}fenoxi)-5-(2-etoxietil)pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;
5-(2-metoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona; y
5-(2-etoxietil)-5-{4-[4-(1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)fenoxi]fenoxi}pirimidin-2,4,6-triona;o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo constituido por trastornos del tejido conectivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de la salud reproductiva, trastornos gástricos, trastornos dérmicos y cánceres en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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