ES2250750T3 - Aroil piridinonas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que A representa etan-1, 2-diilo, Propan-1, 3-diilo o Butan- 1, 4-diilo, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C8, cicloalquilo C3-C8 o CORA-1, donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C8 o cicloalquilo C3-C8 pueden estar sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R1-1, donde R1-1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amino, mono- o di-alquil C1- C5-amino, alcoxi C1-C6, hidroxi, arilo C6-C10 o halógeno- arilo C6-10. y donde RA-1 es OH, alcoxi C1-C6, aril C6-C10-oxi, amino, mono- o di-alquil C1-C6-amino, y/o 2 sustituyentes en A junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo C3-C8, donde el anillo de cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo C3-C8 puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquil C1-C6-amino o COR2-2, donde R2-2 es OH, alcoxi C1-C6, aril C6-C10-oxi, amino, mono- o di-alquil C1- C6-amino, R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R4 representa -COR4-1, donde R4-1 representa arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C8, donde R4-1 puede estar sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, mono o di-alquil C1-C5-amino, alquil C1-C6-carbonilamino, trifluorometilo, ciano y nitro, donde el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi C1- C4, 1, 3-dioxolano y fenilo, o R4-1 puede estar sustituido con arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C8, que puede estar opcionalmente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amina, alcoxi C1-C6, hidroxi o arilo C6-C10.
Description
Aroil piridinonas.
La presente invención se refiere a imidazolonas,
a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos,
especialmente para el tratamiento de COPD.
La COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
se caracteriza por una carga inflamatoria de neutrófilos y
macrófagos en el pulmón. A diferencia del asma, se ha mostrado que
la inflamación (células, IL-8, TNF) y la obstrucción
del flujo de aire característicos de COPD son insensibles a la
terapia con esteroides. Se cree que la quimioquina crítica que
conduce a inflamación neutrófila es IL-8, que puede
liberarse mediante diversas células humanas incluyendo células
epiteliales bronquiales, neutrófilos y macrófagos alveolares.
Hay tres rutas principales de proteína quinasa
activada por estrés 1) proteína quinasa activada por mitógenos (MAP)
p38; 2) proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK);
3) quinasa terminal c-Jun (JNK) NH2. La activación
de neutrófilos humanos y de células epiteliales bronquiales humanas
da lugar a una rápida activación de la MAP quinasa p38 que
posteriormente fosforila los factores de transcripción específicos,
dando lugar a las síntesis y secreción de mediadores inflamatorios,
particularmente IL-8. Los estudios in vitro
con respecto al inhibidor de MAP quinasa p38, SB 203580, han
demostrado que la liberación de IL-8 de neutrófilos
activados y células epiteliales bronquiales está ligada a la
activación de la cascada de MAP quinasa p38. La exposición de
células epiteliales bronquiales humanas a extractos del humo del
cigarro también parece aumentar la capacidad de los inhibidores de
MAP quinasa p38 para reducir la liberación de IL-8
lo que sugiere que la exposición al humo del cigarro in vivo
puede inducir la ruta de MAP quinasa p38 de la liberación de
IL-8. Estos estudios sugieren que la inhibición de
la MAP quinasa p38 puede estar implicada en la regulación de la
liberación de IL-8 a través de un efecto sobre la
expresión génica. La inhibición de MAP quinasa p38 puede ofrecer un
enfoque alternativo al antagonismo de IL-8, y de
esta forma puede proporcionar una terapia antiinflamatoria eficaz
para COPD.
Se sabe por el documento WO 01/21591 que los
4-aroil-5-amino-1-arilpirazoles
inhiben la MAP quinasa p38.
Se sabe por Yakugaku Zasshi (1979), 99(9),
880-8 y por el documento US 4.284.778 que los
derivados de 2(1H)-piridona tienen
actividad antiinflamatoria.
Se sabe por los documentos DE 2022817 y DE
2025427 así como por el documento DE 3037911 que los derivados de
6-hidroxipiridona son agentes de acoplamiento para
colorantes azo.
Z. Huang y col. Heterocycles, 1986, 24, 8, 2247
describe la preparación de
8-(benzoil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona
y sus análogos 8-(4-clorobenzoílo) y
8-(4-metoxibenzoílo), así como
9-(benzoil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
Z. Huang y col. Synthetic Commun., 1989, 19, 1801
describe la preparación de
8-(4-metilbenzoil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona
y su análogo
8-(2,4-di-metilbenzoílo),
9-(4-metoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-6-ona
y su análogo 9-(4-clorobenzoílo) y
10-benzoil-2,3,4,5-tetrahidro-pirido[1,2-a]-1,3-diazepin-7(1H)-ona
y su análogo 10-(2,4-dimetilbenzoílo).
Z. Huang y col. J. Chem. Soc. Perkin Trans
1,1993, 1085 describe la preparación de
8-(benzoil)-1-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona
y sus análogos 8-(4-clorobenzoílo),
8-(4-metilbenzoílo) y
8-(4-metoxibenzoílo), así como
9-(benzoil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-6-ona
y sus análogos 9-(4-clorobenzoílo),
9-(4-metilbenzoílo) y
9-(4-metoxibenzoílo).
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa
Etan-1,2-diilo,
Propan-1,3-diilo o
Butan-1,4-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o COR^{A-1},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amino,
mono- o di-alquil
C_{1}-C_{5}-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, arilo
C_{6}-C_{10} o halógeno-arilo
C_{6-10},
y donde R^{A-1} es OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino o
COR^{2-2}, donde R^{2-2} es OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8},
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mono o
di-alquil
C_{1}-C_{5}-amino, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
trifluorometilo, ciano y nitro,
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi
C_{1}-C_{4}, 1,3-dioxolano y
fenilo,
o
R^{4-1} puede estar sustituido
con arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8}, que puede estar opcionalmente
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amina, alcoxi C_{1}-
C_{6}, hidroxi o arilo C_{6}-C_{10}.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sales, solvatos o
solvatos de las sales.
Dependiendo de su estructura, los compuestos de
acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención también se
refiere a los enantiómeros o diastereómeros y a sus mezclas
respectivas. Tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden
separarse en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de
manera conocida.
La invención también se refiere a tautómeros de
los compuestos, dependiendo de la estructura de los compuestos.
Las sales para los propósitos de la
invención son preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos de ácidos
minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo
sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido becenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico,
ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido
benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos (I) también incluyen sales de bases convencionales, tales
como por ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por
ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos
(por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales amónicas derivadas
de amoniaco o de aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de
carbono, tales como ilustrativa y preferiblemente etilamina,
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
dimetilamiaoetanol, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina,
etilendiamina y metilpiperidina.
Los solvatos para los propósitos de la
invención son las formas de los compuestos que se coordinan con las
moléculas disolventes para formar un complejo en estado sólido o
líquido. Los hidratos son una forma específica de solvatos, cuando
la coordinación es con agua.
Para los propósitos de la presente invención, los
sustituyentes tienen los siguientes significados, a menos que se
especifique otra cosa:
Alquilo per se y "alc" y
"alquilo" en alcoxi, alcanoílo, alquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan
un radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a
6 (alquilo C_{1}-C_{6}), preferiblemente de 1 a
4 y particular y preferiblemente de 1 a 3 átomos, que representan
ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alcoxi C_{1}-C_{6} en general
representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y se une mediante un átomo de
oxígeno. Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi,
isohexoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan
como sinónimos.
Ariloxi C_{6}-C_{10} en general
representa un radical arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y
se une mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes
incluyen fenoxi.
Cicloalquilo en general representa un
radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos
no limitantes incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
Arilo representa un sistema de anillo
mono- o bicíclico de 6 a 10 miembros que es aromático al menos en un
anillo. Son ejemplos: fenilo y naftilo.
Halógeno-arilo
C_{6}-C_{10} representa un sistema de anillo mono- o
bicíclico de 6 a 10 miembros que es aromático al menos en un anillo
y que está sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
preferiblemente flúor o cloro. Son ejemplos: clorofenilo y
1,3-difluorofenilo.
Mono- o di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino se refiere a un grupo amino
sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{6}.
Los ejemplos no limitantes incluyen metilamino, dimetilamino y
dietilamino.
Heterociclilo se refiere a un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que puede contener
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre. Puede unirse
mediante un átomo de nitrógeno del anillo
(N-enlazado). Heterociclilo
C_{3}-C_{8} se refiere a un sistema heterocíclico que
contiene de 3 a 8 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes
incluyen tetrahidrofur-2-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
morfolin-1-ilo,
1,4-diazepin-1-ilo o
1,4-dihidropiridin-1-ilo.
En el contexto de la presente invención, un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros
("heteroarilo"), que puede contener de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
nitrógeno, oxígeno o azufre indica un sistema de anillo que es mono-
o bicíclico, que es aromático al menos en un anillo y que puede
contener de 1 a 3 de los heteroátomos mencionados anteriormente.
Puede unirse mediante un átomo de carbono del anillo. Heteroarilo
C_{5}-C_{8} se refiere a un anillo heteroaromático
que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo Los ejemplos no limitantes
incluyen furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-3-ilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
pirimidilo, oxadiazolilo o benzoxazolilo.
En el contexto de la presente invención,
y/o es una expresión corta que representa las dos
alternativas "o" e "y". Por ejemplo, en el caso del
sustituyente A, (a) puede estar sustituido con los sustituyentes
indicados o (b) 2 sustituyentes en A forman un anillo, o (c) puede
estar sustituido con los sustituyentes indicados y 2 sustituyentes
en A forman un anillo.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente
invención muestran actividad inhibidora de MAP quinasa p38 y por lo
tanto son adecuados para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades asociadas con MAP quinasa p38. De esta
forma, pueden proporcionar un tratamiento eficaz del proceso
inflamatorio agudo y crónico tal como síndrome de choque tóxico,
choque endotóxico, tuberculosis, aterosclerosis, diabetes,
enfermedades mediadas por CSBP/RK/quinasa p38 como artritis
psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis
en rubéola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otra afección
artrítica, sépsis, choque séptico, choque endotóxico, sépsis
gramnegativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral,
meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica,
neurotraumatismo/lesión craneal abierta o cerrada, enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por
reperfusión cardíaca, cerebral y renal, trombosis, nefritis
glomerular, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía
diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra huésped,
rechazo del aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa,
degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular,
crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, eccema,
dermatitis por contacto, psoriasis, quemadura solar y conjuntivitis,
síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), fiebre, enfermedades
periodontales, piresis, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, dolor
y asma, especialmente de COPD.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo,
Propan-1,3-diilo o
Butan-1,4-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o COR^{A-1},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amino,
mono- o di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o arilo
C_{6}-C_{10},
y donde R^{A-1} es OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
y/o
2 sustituyentes de A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino o
COR^{2-2}, donde R^{2-2} es OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8},
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mono o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
trifluorometilo, ciano y nitro,
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi
C_{1}-C_{4} y 1,3-dioxolano,
o
R^{4-1} puede estar sustituido
con arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8}, que puede estar opcionalmente
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amina, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o arilo
C_{6}-C_{10},
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo,
Propan-1,3-diilo o
Butan-1,4-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, arilo
C_{6}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} o halógeno-arilo
C_{6}-C_{10},
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
\newpage
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y
ciano,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo o
naftilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
trifluorometilo y nitro,
donde el alquinilo
C_{2}-C_{6} puede estar sustituido con 0 a 2
fenilo. En otra realización, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo o
Propan-1,3-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o arilo
C_{6}-C_{10},
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y ciano,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi y trifluorometilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo o
Propan-1,3-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y
clorobencilo,
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y halógeno,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxi,
metoxi y alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo o
Propan-1,3-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6},
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y halógeno,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, metilo e
hidroxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, donde el alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1}, donde
R^{1-1} se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por halógeno, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10},
R^{1'} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, donde el alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes R^{2-1}, donde
R^{2-1} se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por halógeno, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10},
R^{2'} representa hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo,
o
R^{2} y R^{2'} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un grupo oxo,
o
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
COR^{2-2}, donde R^{2-2} es OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono-
o di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mono o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
trifluorometilo, ciano y nitro,
donde el alquilo C_{1}-C_{6}
y el alcoxi C_{1}-C_{6} pueden estar
sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi
C_{1}-C_{4} y 1,3-dioxolano.
o
R^{4-1} puede estar sustituido
con arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido
con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por halógeno, amina, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o arilo,
con la condición de que R^{1}, R^{1'},
R^{2} y R^{2'} no sean hidrógeno a la vez,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (IA), en la que
R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{3}, donde el alquilo
C_{1}-C_{3} puede estar sustituido con 0 a 2
sustituyentes R^{1-1}, donde
R^{1-1} se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}
o benciloxi,
R^{1'} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa alquilo
C_{1}-C_{3}, donde el alquilo
C_{1}-C_{3} puede estar sustituido con 0 a 2
sustituyentes R^{1-1}, donde
R^{1-1} se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}
o benciloxi,
R^{2'} representa hidrógeno,
o
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
donde el anillo puede estar sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, amino,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde el fenilo puede estar sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} e hidroxi,
con la condición de que R^{1}, R^{1'},
R^{2} y R^{2'} no sean hidrógeno a la vez,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (IA), en la que
R^{1}representa alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{1'} representa hidrógeno o metilo,
R^{2} representa alquilo
C_{1}-C_{3},
R^{2'} representa hidrógeno,
o
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{5}-C_{8},
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde el fenilo puede estar sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por flúor, cloro, bromo o metilo.
con la condición de que R^{1}, R^{1'},
R^{2} y R^{2'} no sean hidrógeno a la vez
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que A
representa Etan-1,2-diilo y 2
sustituyentes en A junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo de ciclohexilo, que puede estar sustituido
como se ha descrito anteriormente.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que A
representa Propan-1,3-diilo y 2
sustituyentes en A junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo de ciclopentilo, que puede estar sustituido
como se ha descrito anteriormente y A está sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, especialmente metilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que A es
Propan-1,3-diilo, donde A puede
estar sustituido con metilo o di-alquilo
C_{1}-C_{6} geminal.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (IA), en la que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{5}-C_{8}, especialmente un anillo de
ciclohexilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o (IA) en la que
R^{3} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R^{4} es
-C(O)C_{6}H_{5}, donde R^{4} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, hidroxi o metilo,
especialmente flúor o cloro, especialmente una sustitución de dos
veces con flúor o cloro, preferiblemente con
2,4-difluoro.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (IA), en la que R^{4} es
-C(O)C_{6}H_{5}, donde R^{4} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo o metilo,
especialmente flúor o cloro, especialmente una sustitución de dos
veces con flúor o cloro, preferiblemente con
2,4-difluoro.
Los compuestos de la presente invención muestran
propiedades farmacológicas y farmacocinéticas valiosas
inesperadas.
De esta manera, son adecuados para la preparación
de medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades.
Pueden administrarse solos o en combinación con otros ingredientes
activos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) con valores de CI_{50} [map
quinasa p38] de menos de 10 \muM, especialmente menos de 1 \muM
y muy especialmente menos de 0,5 \muM.
Los porcentajes de los ensayos y ejemplos que se
muestran a continuación, a menos que se indique otra cosa, están en
peso. Cada una de relaciones de disolventes, relaciones de dilución
y concentraciones presentadas para las soluciones líquido/líquido se
basan en volumen.
Las propiedades in vitro de los compuestos
pueden mostrarse en los siguientes experimentos:
El ensayo usa la proteína quinasa de
serina/treonina SPA [33-P] + kit de ensayo de
Amershan Pharmacia Biotech. El ensayo es una técnica homogénea que
usa la tecnología SPA para la cuantificación de la actividad de
serina treonina quinasa.
Se basa en la transferencia catalizada con map
quinasa p38 del grupo \gamma-fosfato de
[\gamma-^{33}P] ATP al sustrato, proteína básica
de mielina biotinilada (MBP). El producto biotinilada marcado con
[^{33}P] resultante se encierra en una perla PVT SPA que contiene
escintilacion que se ha recubierto en la superficie con
estreptavidina.
Las perlas se dejan sedimentar para eliminar el
alto nivel de fondo, y por lo tanto sólo se detecta el producto
marcado con ^{33}P unido a la perla SPA.
El ensayo se realiza en presencia y ausencia de
compuestos de ensayo para determinar su efecto en la actividad de
map quinasa p38.
1. Kit de ensayo SPA (Amersham). Componentes:
- -
- Tampón de ensayo (almacenado congelado)
- -
- Solución de parada (almacenada congelada)
- -
- Perlas SPA recubiertas con estreptavidina - reconstituido con 5 ml de PBS. (50 mg/ml). (Almacenado en el frigorífico).
2. Enzima map quinasa p38 SCRD (500 \mug/ml) -
dispensada en alícuotas de 1,5 ml.
- -
- Diluido 1: de 10 a 50 \mug/ml
- -
- 1 placa: 110 \mug (solución madre de 500 \mug/ml) + 990 \mul de PBS.
3. Reactivo de ensayo:
- -
- Para 1 placa: 504 \mul de tampón de ensayo (MOPS 500 Mm, pH 7,2, ATP 10 \muM, MgCl_{2} 50 mM, proteína básica de mielina biotinilada 25 \muM (MBP))
- -
- 2513,4 \mul de agua
- -
- 1,1 \mul de 33-p-ATP (10 \muCi/\mul) (el día de la actividad /ajuste para el día de la actividad)
- -
- 4,534 \mul X10-ATP 2 M en agua.
4. Solución de parada:
- -
- Para 1 placa: 265,92 \mul de perlas recubiertas con estreptavidina (50 mg/ml)
- -
- 1651,68 \mul de tampón de parada (ATP 500 \muM, EDTA 50 mM, Triton X-100 al 1%)
- -
- 7084,32 \mul de PBS.
1. Añadir 10 \mul de diluciones de compuesto
(5x conc. final) compuestos de ensayo.
2. Añadir 10 \mul de DMSO al 12,5% a pocillos
de control/blanco.
3. Añadir 10 \mul de enzima (50 \mug/ml) -
conc. final 500 ng/pocillo.
4. Añadir 10 \mul de PBS a pocillos de
blanco.
5. Añadir 30 \mul de reactivo de ensayo a cada
pocillo. (Conc. final ATP 10 \muM, subestracto 2,5 \muM).
6. Mezclar bien en el agitador de placas.
7. Incubar durante 90 minutos (30ºC).
8. Añadir 75 \mul de solución de parada a cada
pocillo (conc. final ATP 55 \muM).
9. Paca de centrifugación: 3 minutos/1600
rpm/20ºC (de forma alternativa dejar sedimentar durante una
noche).
10. Leer en un aparato Microbeta, Protocol SPA
paralux 3.
\newpage
En la tabla 1 se proporcionan datos
representativos:
| Ej. Nº. | CI_{50} (nM) |
| 1 | 340 |
| 2-1 | 164 |
| 3 | 455 |
| 9 | 228 |
| 21 | 1797 |
| 24 | 386 |
Los neutrófilos se aíslan de la sangre humana
mediante gradiente Percoll discontinuo y se siembran a 1x10^{6}
células/pocillo. Se añaden compuestos y las células se incuban
durante 1 hora a 37ºC. Después de 1 hora, las células se estimulan
con TNF-alpha (25 ng/ml de conc. final) durante 18
horas. Los sobrenadantes se recogen y se analizan con respecto al
contenido de IL-8 mediante ELISA.
La idoneidad de los compuestos para la prevención
y tratamiento de enfermedades puede mostrarse en el siguiente modelo
in vivo:
Animales (especie, cepa): ratón, Balb/C
Vehículo de dosificación: Solutol HS15
(12-hidroxiestearata de polietilenglicol 660; BASF,
Alemania)/etanol o tilosa (carboximetilcelulosa; Sigma, Alemania) en
forma de un excipiente mezclado con agua (estudios enterales) o
solución salina (estudios parenterales).
Procedimiento para la preparación de la sustancia
de ensayo:
La sustancia de ensayo se tritura en un polvo
fino usando un mortero y se disuelve en el excipiente. Después, se
añade agua o solución salina para conseguir la concentración de
dosificación deseada.
Protocolo experimental:
1. Administración del compuesto. Los ratones se
asignan de forma aleatoria en grupos y se les administra vehículo o
sustancia de ensayo, mediante una vía enteral o parenteral, en una
ocasión en un período de 24 horas de exposición inflamatoria, y
hasta en dos ocasiones en las 24 horas siguientes.
2. Exposición inflamatoria. Los ratones son
anestesiados ligeramente (halotano/O_{2}) y se les administra por
vía intranasal solución salina o LPS (de 0,1 \mug a 10 \mug;
Pseudomonas aeruginosa; Sigma) a un volumen de dosis de 25
\mul/fosa nasal.
3. Lavado broncoalveolar (BAL). En un período de
24 horas de exposición inflamatoria, a los ratones se les sacrifica
usando pentabarbitona sódica (i.p.). Después, el fluido BAL
se recoge en solución salina tamponada con fosfato heparinizada y
se centrifuga. El sedimento puede usarse para el recuento celular
de neutrófilos; y el sobrenadante puede ensayarse con respecto a KC
(R&D Systems), proteína inflamatoria de macrófagos 2 (R&D
Systems) o factor de necrosis tumoral alfa (Biosource Internacional)
usando Kits ELISA disponibles en el mercado. El tejido pulmonar
también puede retirarse para el posterior ensayo de mieloperoxidasa
en forma de un índice de reclutamiento de neutrófilos en los
pulmones.
Control del estado de salud: Los ratones son
controlados con respecto a los efectos adversos.
Procedimientos estadísticos: Los datos se
analizan usando un ensayo estadístico apropiado y se consideran
significativos a un nivel de p<0,05.
En otra realización, la presente invención se
refiere a la composición que contiene al menos un compuesto de
formula general (I) y un diluyente farmacológicamente aceptable y al
uso de tal composición para el tratamiento de procesos inflamatorios
agudos y crónicos así como del procedimiento para la preparación de
tales composiciones, caracterizado por el hecho de que los
compuestos de formula general (I) junto con auxiliares habituales se
llevan a la forma de aplicación adecuada. Por lo tanto, los
compuestos de formula general (I) son útiles para la preparación de
medicamentos, especialmente de medicamentos para el tratamiento de
procesos inflamatorios agudos y crónicos tales como los descritos en
la introducción, preferiblemente asma y COPD, especialmente
COPD.
Para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden mostrar actividad no sistémica o sistémica,
prefiriéndose esta última. Para obtener la actividad sistémica, los
compuestos activos pueden administrarse, entre otras cosas por vía
oral o parenteral, prefiriéndose la administración oral. Para
obtener la actividad no sistémica, los compuestos activos pueden
administrarse, entre otras cosas, por vía tópica.
Para la administración parenteral son
particularmente adecuadas formas de administración a las membranas
de la mucosa (es decir, bucal, lingual, sublingual, rectal, nasal,
pulmonar, en la conjuntiva o intravaginal). La administración puede
realizarse evitando la absorción (es decir administración
intracardíaca, intra-arterial, intravenosa,
intraespinal o intralumbar) o incluyendo la absorción (es decir,
administración intracutánea, subcutánea, percutánea, intramuscular o
intraperitoneal).
Para el propósito anterior, los compuestos
activos pueden administrarse per se o en formas de
administración.
Son formas de administración adecuadas para
administración oral, entre otras, comprimidos recubiertos de forma
normal y entéricos, cápsulas, comprimidos recubiertos, píldoras,
gránulos, sedimentos, polvos y aerosoles sólidos y líquidos,
jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. Son formas de
administración adecuadas para administración parenteral soluciones
por inyección e infusión.
El compuesto activo puede estar presente en las
formas de administración en concentraciones del
0,001-100% en peso; preferiblemente la concentración
del compuesto activo debe ser del 0,5-90% en peso;
es decir, cantidades que sean suficientes para permitir el intervalo
de dosificación específico.
Los compuestos activos pueden convertirse de
forma conocida en formas de administración mencionadas anteriormente
usando auxiliares no tóxicos e inertes farmacéuticamente adecuados,
tales como por ejemplo excipiente, disolventes, vehículos,
emulsionantes y/o dispersantes.
Los siguientes auxiliares pueden mencionarse como
ejemplos: agua, excipientes sólidos tales como minerales naturales o
sintéticos esmerilados (por ejemplo, talco o silicatos), azúcar (por
ejemplo lactosa), disolventes orgánicos no tóxicos tales como
parafinas, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo),
alcoholes (por ejemplo, etanol, glicerol), glicoles (por ejemplo
polietilenglicol), agentes emulsionantes, dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato de
magnesio).
En el caso de la administración oral, los
comprimidos también pueden contener, por supuesto, aditivos tales
como citrato sódico así como aditivos tales como almidón, gelatina
y similares. También pueden añadirse potenciadores del aroma y
colorantes a preparaciones acuosas para administración oral.
Para obtener resultados eficaces en el case de
administración parenteral, generalmente se ha demostrado que es
ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100
ml/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1 ml/kg de peso
corporal. En el caso de la administración oral, la cantidad es de
aproximadamente de 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante puede ser necesario usar cantidades
distintas a las mencionadas anteriormente, dependiendo del peso
corporal en cuestión, el procedimiento de administración, la
respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y
el tiempo o intervalo de administración.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para sintetizar los compuestos de fórmula
general (I), caracterizados porque los compuestos de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, R^{3} y R^{4-1} tienen el
significado descrito anteriormente,
se hacen reaccionar
[A] con ácido propiólico en presencia de
1,1-carbonildiimidazol, o
[B] con propiolato de alquilo
C_{1}-C_{6} como se describe en Heterocycles,
1986, 24, 8, 2247, o
[C] con alquil
C_{1}-C_{6}-éster del ácido
3-aminoacrílico o
[D] con alquil
C_{1}-C_{6}-éster del ácido
3-alcoxiacrílico
[E] con cloruro de ácido propiólico (por ejemplo,
generado in situ a partir de ácido propiólico y
1-Clor-N,N,2-trimetilpropenilamina).
[F] con cloruro del ácido
\alpha-cloroacrílico (por ejemplo, generado como
se describe en L. M. Sayre, D. L. Larson, A. E. Takemori, P. S.
Portoghese, J. Med. Chem. 1984, 27,1325-1335).
Los disolventes adecuados para los procedimientos
[A] a [F] son disolventes orgánicos generalmente habituales que no
cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres tales
como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo,
acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol, butanol o t-butanol o
hidrocarburos de halógeno tales como diclorometano, dicloroetano,
tri-clorometano o tetraclorometano. Para [A] y [B]
se prefiere tetrahidrofurano, y para [C] y [D] tolueno o
tolueno/etanol.
El procedimiento [B] puede realizarse en
presencia de una base. Las bases adecuadas son generalmente bases
inorgánicas u orgánicas. Éstas incluyen preferiblemente alcoholatos
alcalinos, tales como metilato sódico en metanol. La base se emplea
en una cantidad de 1 mol a 10 mol, preferiblemente e 1,0 mol a 4
mol, con respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
Los procedimientos [C] y [D] pueden realizarse en
presencia de tamices moleculares (4 \ring{A}).
Los procedimientos [A] a [F] se realizan en
general en un intervalo de temperatura de -30ºC a +100ºC,
preferiblemente de -10ºC a +50ºC. La mayoría de las reacciones
pueden realizarse a temperatura ambiente o a la temperatura de
reflujo del disolvente correspondiente.
Los procedimientos [A] a [F] se realizan
generalmente a presión normal. Sin embargo, también es posible
realizarlos a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en
un intervalo de 0,5 a 5 bares).
Los compuestos de fórmula general (II) se conocen
(por ejemplo, de Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546) o
pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
general (IIIa), (IIIb) o (IIIc),
en la que R^{4-1}
tiene el significado descrito
anteriormente,
con compuestos de fórmula general (IV)
en la que A y R^{3} tienen el
significado descrito anteriormente. Se prefiere el uso de compuestos
de fórmula
(IIIa).
Los compuestos de fórmula general (IIa) se
conocen o pueden sintetizarse por analogía a Synth. Comm. 1989,19,
943-958 o Bull. Soc. Chim. Fr. 1959,
1398-1399.
Los compuestos de fórmula general (IIIb) se
conocen o pueden sintetizarse por analogía a Synthesis 1987, 4,
357-362.
Los compuestos de fórmula general (IIIc) se
conocen o pueden sintetizarse por analogía a J. Org. Chem. USSR
1973, 9, 320-322 a partir de cloruro del ácido
3,3-dicloroacrílico y el resto
R^{4-1} correspondiente.
Los compuestos de fórmula general (IV) están
disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de forma análoga a
procedimientos conocidos. Por ejemplo, pueden sintetizarse
alquil-1,3-diaminas por reducción de
dinitrilos de alquilo con borohidruro sódico.
Los procedimientos pueden ilustrarse mediante el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{3} es H y A no es simétrico,
dependiendo de las condiciones de reacción y de los materiales de
partida, pueden obtenerse los compuestos (I) en dos regioisómeros
diferentes.
Los compuestos de fórmula general (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} junto
con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
de ciclohexilo, R^{1'} y R^{2'} son hidrógeno y R^{3} y
R^{4-1} tienen el significado descrito
anteriormente, son intermedios especialmente valiosos en la síntesis
de los correspondientes compuestos de la presente invención. Por
esta razón, también son parte de la presente invención con la
excepción de tales compuestos, en los que R^{4-1}
representa fenilo, p-metilfenilo o p-metoxifenilo,
que se conocen de Synth. Comm. 1993, 23, 2533-2546.
Estos compuestos pueden existir en forma de sus correspondientes
enolatos.
| ACN | = | acetonitrilo |
| ac. | = | acuoso |
| CDI | = | 1,1-carbonildiimidazol |
| DCM | = | diclorometano |
| DMF | = | dimetilsulfóxido |
| HPLC | = | Cromatografía líquida a alta presión |
| min | = | minuto |
| EM | = | espectroscopía de masas |
| MS4A | = | tamices moleculares de 4 Ángstrom |
| PE | = | éter de petróleo |
| T_{r} | = | tiempo de retención |
| t.a. | = | temperatura ambiente |
| THF | = | tetrahidrofurano |
| % de t | = | % del valor teórico |
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
columna: C18 Symmetry, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido
fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min de A al 10% \rightarrow 4,0
min de A al 90% \rightarrow 6,0 min de A al 90%; temperatura:
40ºC, caudal: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400
nm
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
columna: C18 Symmetry, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido
fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min de A al 10% \rightarrow 4,0
min de A al 90% \rightarrow 6,0 min de A al 90%; temp.: 40ºC,
caudal: 0,5 ml/min, detección UV: 208-400 nm
Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; Columna:
C18 Symmetry, 50 mm x 2,1, 3,5 \mum; Eluyente A: Agua + ácido
fórmico al 0,1%, Eluyente B: Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%;
Gradiente: 0,0 min de B al 5% \rightarrow 5,0 min de B al 10%
\rightarrow 6,0 min de B al 10%; Temperatura: 50ºC, Caudal: 1,0
ml/min, Detección UV: 210 nm.
Instrumento: HP1100 con detección DAD; Columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente:
A = 5 ml de HClO_{4}/1 H_{2}O, B = ACN; Gradiente: 0 min de B
al 2%, 0,5 min de B al 2%, 4,5 min de B al 90%, 9 min de B al 90%;
Caudal: 0,75 ml/min, Temp.: 30ºC, Detección UV 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4 g (25,6 mmol) de
1-(2,4-difluorofenil)etanona, 2,05 g (al 60%,
51,3 mmol) de hidruro sódico y 2,3 ml (38,4 mmol) de disulfuro de
carbono en 200 ml de tolueno. A temperatura ambiente, se añaden gota
a gota 8 ml de N,N-dimetilformamida durante 30 min. La mezcla
se enfría en un baño de hielo y después de la adición gota a gota de
4,8 ml (76,9 mmol) de yoduro de metilo se agita durante 1 h en un
baño de hielo. La mezcla se diluye con 100 ml de tolueno y se vierte
cuidadosamente sobre agua con hielo. La fase orgánica se separa, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
El producto bruto se recristaliza en tolueno/éter dietílico, se
filtra y se lava con éter dietílico, produciendo 1,5 g (22% del
valor teórico) de
1-(2,4-difluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,51 (s, 3H, en DMSO),
2,58 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,84 (m,
1H).
Se disuelven 400 mg (1,54 mmol) del compuesto del
ejemplo 1a y 260 mg (2,31 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 200 mg (47% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2,4-difluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,8
(m, 8H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 7,07 (m, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H, NH), 7,76 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H,
NH).
Se disuelven 400 mg (1,54 mmol) del compuesto del
ejemplo 1a y 260 mg (2,31 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 317 mg (74% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2,4-difluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17-1,51
(m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,01 (m, 2H),
5,17 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,66 (s a, 1H, NH), 7,74
(m, 1H), 9,21 (s a, 1H, NH).
Se disuelven 5 g (41,6 mmol) de acetofenona, 3,33
g (al 60%, 83,2 mmol) de hidruro sódico y 3,8 ml (62,4 mmol) de
disulfuro de carbono en 250 ml de tolueno. A temperatura ambiente,
se añaden gota a gota 10 ml de N,N-dimetilformamida durante
30 min. La mezcla se enfría en un baño de hielo y después de la
adición gota a gota de 7,8 ml (125 mmol) de yoduro de metilo se
agita durante 1 h en un baño de hielo. La mezcla se diluye con 100
ml de tolueno y se vierte cuidadosamente sobre agua con hielo. La
fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre
HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 3,3 g (35% del valor
teórico) de
3,3-bis(metilsulfanil)-1-fenil-2-propen-1-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,49 (s, 3H, en DMSO),
2,66 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,45-7,62 (m, 3H), 7,96
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (2,23 mmol) del compuesto del
ejemplo 4a y 382 mg (3,34 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 340 mg (63% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-feniletanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,5
(m, 8H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,27 (s, 1H),
7,30-7,44 (m, 4H, 1NH incl.),
7,66-7,77 (m, 2H), 9,21 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (4,46 mmol) del compuesto del
ejemplo 4a y 760 mg (6,67 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 820 mg (76% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-feniletanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,12-1,69 (m, 4H), 1,84 (m,
2H), 1,94-2,24 (m, 2H), 2,92-3,28
(m, 2H), 4,87 (s, 1H, NH), 5,45 (s, 1H), 7,27-7,45
(m, 3H), 7,66-7,91 (m, 2H), 9,55 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 350 mg (1,44 mmol) de
1-(3-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 250 mg (2,16 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 230 mg (62% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,11-1,84
(m, 8H), 3,56-3,90 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 7,19 (m,
1H), 7,29-7,62 (m 3H + s, 1H, NH), 9,19 (s, 1H,
NH).
Se disuelven 1,0 g (4,13 mmol) de
1-(3-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 710 mg (6,2 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano
en 25 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 839 mg (78% del
valor teórico) de
2-[(3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15- 1,56 (m, 4H), 1,75
(m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,88-3,14 (m,
2H), 5,33 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,34-7,5 (m, 2H),
7,5-7,65 (m, 1H + s, 1H, NH), 9,31 (s, 1H, NH).
Por analogía con el procedimiento del ejemplo 8a,
se sintetizan los enantiómeros usando
(1S,2S)-(+)-1,2-diaminociclohexano
y
(1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano
enantiopuros, respectivamente.
2-[(3aS,7aS)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-fluorofenil)etanona:
rendimiento: 62%, rotación específica [A]^{t}_{D} =
-71,7º (metanol)
2-[(3aR,7aR)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-fluorofenil)etanona:
rendimiento: 61%, rotación específica [A]^{t}_{D} =
+69,5º (metanol).
Se disuelven 500 mg (2,1 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 350 mg (3,1 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 160 mg (30% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(4-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,13-1,86
(m, 8H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,24 (s,1H), 7,17 (m, 2H),
7,38 (s a, 1H, NH), 7,76 (m, 2H), 9,17 (s, 1H, NH).
Se disuelven 750 mg (3,1 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 530 mg (4,6 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 490 mg (58% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(4-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,5
(m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,16 (m, 1H),
2,88-3,1 (m, 2H), 5,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,55
(s, 1H, NH), 7,77 (m, 2H), 9,29 (s a, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,9 mmol) de
1-(3-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 330 mg (2,9 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 240 mg (45% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,9
(m, 8H), 3,56-3,9 (m, 2H), 5,25 (s, 1H),
7,32-7,55 (m, 3H), 7,58-7,76 (m,
2H), 9,17 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (3,9 mmol) de
1-(3-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 660 mg (5,8 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 705 mg (66% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,5
(m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),
2,88-3,13 (m, 2H), 5,33 (s, 1H),
7,36-7,49 (m, 2H), 7,61 (s, 1H, NH),
7,63-7,73 (m, 2H), 9,29 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,9 mmol) de
1-(4-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 330 mg (2,9 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 315 mg (59% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(4-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17-1,87
(m, 8H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 5,29 (s, 1H),
7,36-7,50 (m, 2H + s, 1H, NH),
7,67-7,77 (m, 2H), 9,18 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (3,9 mmol) de
1-(4-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 660 mg (5,8 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 816 mg (76% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(4-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18-1,7 (m, 4H), 1,86 (m,
2H), 2,0-2,23 (m, 2H), 3,0-3,29 (m,
2H), 4,83 (s, 1H, NH), 5,39 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,76 (s, 1H,
NH), 9,53 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,9 mmol) de
1-(2-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 330 mg (2,9 mmol)
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 354 mg (66% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1- 1,85 (m, 8H), 3,66
(m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m, 2H),
7,45 (s, 1H, NH), 8,93 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (3,9 mmol) de
1-(2-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 660 mg (5,8 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 881 mg (82% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-clorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,14-1,53
(m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,18 (m, 1H),
2,87-3,12 (m, 2H), 4,80 (s, 1H),
7,24-7,42 (m, 4H), 7,62 (s, 1H, NH), 9,07 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 10,6 g (76,5 mmol) de
1-(2-fluorofenil)etanona, 6,12 g (al 60%, 153
mmol) de hidruro sódico y 6,9 ml (115 mmol) de disulfuro de carbono
en 250 ml de tolueno. A temperatura ambiente, se añaden gota a gota
20 ml de N,N-dimetilformamida durante 30 min. La mezcla se
enfría en un baño de hielo y después de la adición gota a gota de
14,3 ml (230 mmol) de yoduro de metilo se agita durante 1 h en un
baño de hielo. La mezcla se diluye con 100 ml de tolueno y se vierte
cuidadosamente sobre agua con hielo. La fase orgánica se separa, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
El producto bruto se purifica sobre MPLC preparativa (columna de
sílice Biotage, eluyente: gradiente de
ciclohexano-acetato de etilo), produciendo 6,1 g
(29% de t. pureza del 88%) de
1-(2-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona.
El producto se lava con 2-propanol usado sin
purificación adicional.
CL-EM (MHZ2Q): T_{r} = 4,28
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,8 mmol) del compuesto del
título del ejemplo 17 y 311 mg (2,7 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 422 mg (89% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07-1,95
(m, 8H), 3,53-3,93 (m, 2H), 5,13 (s, 1H),
7,02-7,27 (m, 2H), 7,29-7,45 (m,
1H), 7,54 (s, 1H, NH), 7,68 (m, 1H), 9,11 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,8 mmol) del compuesto del
ejemplo 17a y 311 mg (2,7 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 330 mg (68% del valor
teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-fluorofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,57
(m, 4H), 1,58-1,87 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,17 (m,
m: 2,80-3,17 (m, 2H), 5,19 (s, 1H),
7,05-7,29 (m, 2H), 7,30 -7,48 (m, 1H),
7,55-7,81 (s, 1H, NH + m, 1H), 9,23 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (1,7 mmol) de
1-(3-bromofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 280 mg (2,5 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 400 mg (76% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-bromofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,9
(m, 8H), 3,55-3,91 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 7,34 (m,
1H), 7,45 (s, 1H, NH), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,84 (m, 1H),
9,15 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (3,9 mmol) de
1-(3-bromofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 660 mg (5,8 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano
en 25 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 870 mg (82% del
valor teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(3-bromofenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =
1-17-1,5 (m, 4H), 1,75 (m, 2H),
2,01 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,85-3,13 (m, 2H), 5,32
(s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,61 (s, 1H, NH), 7,70 (m,
1H), 7,84 (m, 1H), 9,28 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg (2,1 mmol) de
1-(2-metilfenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 360 mg (3,1 mmol) de
cis-1,2-diaminociclohexano en 25 ml de
tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 300 mg (55% del valor
teórico) de
2-[(rac-cis-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-metilfenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,83
(m, 8H), 2,32 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,74 (s, 1H),
7,05-7,27 (m, 4H), 7,31 (s, 1H, NH), 9,04 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,0 g (4,2 mmol) de
1-(2-metilfenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 720 mg (6,3 mmol) de
rac-trans-1,2-diaminociclohexano
en 25 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 303 mg (28% del
valor teórico) de
2-[(rac-trans-3a,7a)-octahidro-2H-bencimidazol-2-iliden]-1-(2-metilfenil)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,2-1,71 (m, 4H), 1,85 (m,
2H), 2,04 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,44 (s, 3H),
2,97-3,29 (m, 2H), 4,79 (s, 1H, NH), 5,02 (s, 1H),
7,07-7,23 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 9,43 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 734 mg (2,84 mmol) de
1-(4-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 300 mg (3,4 mmol) de
2-metil-1,2-propanodiamina
en 4 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 16 h. El
disolvente se retira al vacío y el producto bruto se purifica por
cromatografía en columna (sílice, eluyente: 40:1 de
diclorometano:metanol), produciendo 559 mg (79% del valor teórico)
de
(2Z)-1-(4-clorofenil)-2-(4,4-dimetil-2-imidazolidiniliden)etanona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,42 (s, 3H), 1,69 (s,
3H), 3,34 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 7,32
(m, 2H), 7,75 (dd, 2H), 9,53 (d a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 210 mg (0,94 mmol) de
3,3-bis(metilsulfanil)-1-fenil-2-propen-1-ona
y 110 mg (1,12 mmol) de
1,3-diamino-2,2-dimetilpropano
en 15 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 148 mg (68% del
valor teórico) de
2-(5,5-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidiniliden)-1-feniletanona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,09 (s, 6H), 2,93-3,17 (m,
4H), 4,72 (s a, 1H, NH), 5,11 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,80 (m, 2H),
11,45 (s a, 1H, NH). LC-EM (B): T_{r} = 1,13 min,
EM (IENpos): m/z = 231 (M+H)^{+}.
Se disuelven 2,00 mg (0,77 mmol) de
1-(4-clorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 95 mg (0,93 mmol) de
1,3-diamino-2,2-dimetilpropano
en 15 ml de tolueno y se calientan a reflujo durante 24 h. Después
de la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 136 mg (67% del
valor teórico) de
1-(4-cloro-fenil)-2-(5,5-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidiniliden)etanona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,09 (s, 6H), 2,93-3,17 (m,
4H), 4,76 (s a, 1H, NH), 5,06 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,73 (d, 2H),
11,38 (s a, 1H, NH). CL-EM (B): T_{r} = 2,22 min,
EM (IENpos): m/z = 265 (M+H)^{+}.
Se disuelven 500 mg (2,06 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 253 mg (2,78 mmol) de
1,3-diamino-2,2-dimetilpropano
en 15 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 464 mg (91% del
valor teórico) de
1-(4-fluorofenil)-2-(5,5-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidiniliden)etanona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,09 (s, 6H), 2,93-3,17 (m,
4H), 4,70 (s a, 1H, NH), 5,06 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,78 (m, 2H),
11,37 (s a, 1H, NH). CL-EM (B): T_{r} = 1,39 min,
EM (IEN): m/z = 248 (M+H)^{+}.
Se disuelven 250 mg (1,11 mmol) de
3,3-bis(metilsulfanil)-1-fenil-2-propen-1-ona
y 171 mg (1,34 mmol) de 2-(aminometil)ciclopentanamina en 15
ml de tolueno. Se añade bis(trimetilsilil)amida de
litio (2,23 ml de una solución 1 N en THF) y la mezcla se calienta
a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente,
se concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 150 mg (53% del
valor teórico) de
(2E/Z)-2-(4-metiloctahidro-2H-ciclopenta[d]pirimidin-2-iliden)-1-fenil-etanona.
La mezcla de estereo- y regioisómeros se usa en la siguiente etapa
sin separación adicional.
CL-EM (B): 1) T_{r} = 1,65 min,
EM (IENpos): m/z = 256 (M+H)^{+}, 2) T_{r} = 1,94 min,
EM (IENpos): m/z = 256 (M+H)^{+}.
Se disuelven 1,0 g (4,13 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 635 mg (4,95 mmol) de 2-(aminometil)ciclopentanamina en 25
ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 48 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 1,1 g (90% del valor
teórico) de
(2E/Z)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiloctahidro-2H-ciclopenta[d]pirimidin-2-iliden)etanona.
La mezcla de estereo- y regioisómeros se usa en la siguiente etapa
sin separación adicional.
CL-EM (A): 1) T_{r} = 0,63 min,
EM (IENpos): m/z = 275 (M+H)^{+}, 2) T_{r} = 1,67 min,
EM (IENpos): m/z = 275 (M+H)^{+}.
Se disuelven 500 mg (2,06 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 205 mg (2,27 mmol) de
1,3-diamino-2-propanol
en 15 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de
la refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por
filtración y se lava con éter dietílico, produciendo 454 mg (91% del
valor teórico) de
(rac)-1-(4-fluoro-fenil)-2-(5-hidroxitetrahidro-2(1H)-pirimidiniliden)etanona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,9-3,5 (m
a, 4H), 3,98 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,23 (s, a, 1H, OH), 7,12 (m,
2H), 7,27 (s, a, 1H, NH) 7,68 (m, 2H), 11,05 (s a, 1H, NH).
CL-EM (B): T_{r} = 0,72 min, EM
(IENpos): m/z = 237 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 mg (2,88 mmol) de ácido
propiólico y 560 mg (3,46 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 25 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 450 mg
(1,92 mmol) del compuesto del ejemplo 30a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 205 mg (35% del
valor teórico) de
(rac)-9-(4-fluorobenzoil)-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,41 (m, 1H), 3,56 (m,
2H), 4,19 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (d, a, 1H), 5,57 (d, 1H),
7,24-7,38 (d, 1H + m, 2H), 7,50 (m, 2H), 10,92 (s,
a, 1H, NH).
CL-EM (B): T_{r} = 3,10 min, EM
(IENpos): m/z = 289 (M+H)^{+}.
Se disuelven 536 mg (2,21 mmol) de
1-(4-fluorofenil)-3,3-bis(metilsulfanil)-2-propen-1-ona
y 251 mg (2,65 mmol) de 1,3-diaminopentano en 15 ml
de tolueno y se calienta a reflujo durante 24 h. Después de la
refrigeración, se forma un precipitado que se recoge por filtración
y se lava con éter dietílico, produciendo 540 mg (98% del valor
teórico) de
(2E/Z)-2-(4-etiltetrahidro-2(1H)-pirimidiniliden)-1-(4-fluorofenil)etanona.
CL-EM (A): T_{r} = 1,30 min, EM
(IENpos): m/z = 249 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se han preparado de
acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente del Ejemplo
1A:
\newpage
Los siguientes ejemplos se han preparado de
acuerdo con los procedimientos mencionados anteriormente de los
ejemplos 2A, 3A y 26A:
Se disuelven 85 mg (1,2 mmol) de ácido propiólico
y 230 mg (1,4 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol en 30
ml de tetrahidrofurano y se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Se añaden 223 mg (0,8 mmol) del compuesto del ejemplo 2a y
la mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en acetato
de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de
carbonato ácido sódico y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre
HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 100 mg (44% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(2,4-difluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]-bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,8
(m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H),
4,63 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,20 (d,
1H) 7,39 (m, 1H), 8,40 (s, 1H, NH).
Se disuelven 85 mg (1,2 mmol) de ácido propiólico
y 230 mg (1,4 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol en 30
ml de tetrahidrofurano y se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Se añaden 223 mg (0,8 mmol) del compuesto del ejemplo 3a y
la mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en acetato
de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de
carbonato ácido sódico y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre
HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 172 mg (65% del
valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(2,4-difluorobenzoil)-5a,6,7,S,9,9a-hexahidropirido[1,2-
a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,95
(m, 6H), 2,32 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,66 (m, 1H),
5,57 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) 7,49 (m,
1H), 931 (s, 1H, NH).
El racemato se resuelve en enantiómeros por HPLC
preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente:
iso-hexano-etanol, 30:70 v/v).
Ejemplo
2-1
T_{r} = 5,64 min, e.e. > 99,5%.
Ejemplo
2-2
T_{r} = 8,01 min, e.e. > 99,5%.
Se disuelven 130 mg (1,9 mmol) de ácido
propiólico y 370 mg (2,3 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 310 mg (1,3
mmol) del compuesto del ejemplo 5a y la mezcla se calienta a reflujo
durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se lava con éter dietílico, se filtra y
se seca, produciendo 35 mg (9% del valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-benzoil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,8
(m, 6H), 2,08-2,26 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,53 (m,
1H), 5,56 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) 7,45-7,60 (m, 5H),
8,98 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 350 mg (5,0 mmol) de ácido
propiólico y 960 mg (5,9 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 800 mg (3,3
mmol) del compuesto del ejemplo 6a y la mezcla se calienta a reflujo
durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 800 mg (82% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-benzoil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,24-1,46
(m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,32 (m, 1H),
3,04 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,34 (d,
1H) 7,42-7,62 (m, 5H), 9,20 (s, 1H, NH).
El racemato se resuelve en enantiómeros por HPLC
preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente:
iso-hexano-etanol, 30:70 v/v).
(5aR,9aR)-4-benzoil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
T_{r} = 6,52 min, e.e. > 99,5%
(5aR,9aR)-4-benzoil-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
T_{r} = 8,34 min, e.e. > 99,5%
Se disuelven 81 mg (1,15 mmol) de ácido
propiólico y 224 mg (1,4 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 200 mg
(0,77 mmol) del compuesto del ejemplo 7a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 187 mg (78% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17-1,62
(m, 5H), 1,71 (m, 1H), 2,08-2,31 (m, 2H), 4,14 (m,
1H), 4,54 (m, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,23-7,44 (d, 1H +
m, 3H) 7,48-7,62 (m, 1H), 9,01 (s, 1H, NH).
Se disuelven 103 mg (1,47 mmol) de ácido
propiólico y 286 mg (1,76 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 250 mg
(0,98 mmol) del compuesto del ejemplo 8a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 143 mg (47% del valor teórico) de
(rac-trans-5,a,9a)-4-(3-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,33-1,56 (m, 2H),
1,63-1,80 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 3,30
(m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,13 -7,35 (m,
3H, en CHCl_{3}), 7,5-7,65 (m, 1H + d, 1H), 9,31
(s, 1H, NH).
Por analogía con el procedimiento del ejemplo 6,
se sintetizan los productos enantiopuros usando los compuestos
enantiopuros del ejemplo 8a, respectivamente.
(5aS,9aS)-4-(3-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
rendimiento: 96%,
e.e. > 99,5%, determinado por HPLC analítica (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano-etanol, v/v 30:70), T_{r} =
8,23 min.
e.e. > 99,5%, determinado por HPLC analítica (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano-etanol, v/v 30:70), T_{r} =
8,23 min.
(5aR,9aR)-4-(3-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
rendimiento: 63%,
e.e. > 99,5%, determinado por HPLC analítica (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano-etanol, v/v 30:70), T_{r} =
22,06 min.
e.e. > 99,5%, determinado por HPLC analítica (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano-etanol, v/v 30:70), T_{r} =
22,06 min.
Se disuelven 60 mg (0,92 mmol) de ácido
propiólico y 180 mg (1,1 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 160 mg
(0,61 mmol) del compuesto del ejemplo 9a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 140 mg (71% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(4-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,11-1,61
(m, 5H), 1,61-1,80 (m, 1H), 2,05 -2,30 (m, 2H),
4,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,22-7,42
(d, 1H + m, 2H) 7,52-7,64 (m, 2H), 8,97 (s, 1H,
NH).
Se disuelven 190 mg (2,7 mmol) de ácido
propiólico y 530 mg (3,3 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 470 mg
(1,81 mmol) del compuesto del ejemplo 10a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 237 mg (42% del
valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(4-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,24-1,46
(m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,31 (m, 1H),
3,04 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 5,57 (d, 1H),
7,26-7,4 (d, 1H + m, 2H), 7,5-7,63
(m, 2H), 9,18 (s, 1H, NH).
Se disuelven 90 mg (1,3 mmol) de ácido propiólico
y 250 mg (1,6 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol en 30
ml de tetrahidrofurano y se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Se añaden 240 mg (0,87 mmol) del compuesto del ejemplo 11a
y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría
a temperatura ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución
saturada de carbonato ácido sódico y agua, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se
purifica sobre HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente
de acetonitrilo-agua), produciendo 74 mg (26% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,13-1,8
(m, 6H), 2,07-2,31 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,54 (m,
1H), 5,58 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,49-7,56 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 9,02 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 260 mg (3,7 mmol) de ácido
propiólico y 720 mg (4,4 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 680 mg (2,5
mmol) del compuesto del ejemplo 12a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 92 mg (11% del valor
teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(3-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17-1,73
(m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,41 (m, 1H),
3,64 (m, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (m, 1H),
7,47-7,56 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 9,20 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 140 mg (2,0 mmol) de ácido
propiólico y 380 mg (2,3 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 360 mg
(1,30 mmol) del compuesto del ejemplo 13a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 167 mg (39% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(4-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,16-1,33
(m, 2H), 1,33-1,48 (m, 1H), 1,48 -1,60 (m, 2H),
1,62-1,76 (m, 1H), 2,09-2,28 (m,
2H), 4,12 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,55
(m, 4H), 9,02 (s, 1H, NH):
El racemato se resuelve en enantiómeros por HPLC
preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente:
iso-hexano-acetato de etilo, 50:50 v/v).
(cis-5a,9a)-4-(4-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
T_{r} = 5,187 min, e.e. > 98%
(cis-5a,9a)-4-(4-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona:
T_{r} = 5,96 min, e.e. = 92%
Se disuelven 310 mg (4,4 mmol) ácido propiólico y
860 mg (5,3 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol en 30 ml
de tetrahidrofurano y se agita durante 1 h a temperatura ambiente.
Se añaden 810 mg (2,9 mmol) del compuesto del ejemplo 14a y la
mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en acetato
de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de
carbonato ácido sódico y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. El residuo se lava con éter
dietílico, se filtra y se seca, produciendo 590 mg (61% del valor
teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(4-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,13-1,82 (m, 4H), 1,95 (m,
2H), 2,28 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 5,74
(d, 1H), 7,34-7,56 (d, 1H + m, 4H), 9,18 (s, 1H,
NH).
Se disuelven 134 mg (1,9 mmol) de ácido
propiólico y 375 mg (2,3 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 355 mg
(1,30 mmol) del compuesto del ejemplo 15a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 134 mg (32% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(2-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,13-1,63
(m, 5H), 1,71 (m, 1H), 2,06-2,31 (m, 2H), 4,16 (m,
1H), 4,53 (m, 1H), 5,53 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,37 (m, 1H),
7,41-7,59 (m, 3H), 9,07 (s, 1H, NH).
Se disuelven 326 mg (4,7 mmol) de ácido
propiólico y 907 mg (5,6 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 860 mg (3,1
mmol) del compuesto del ejemplo 16a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 530 mg (52% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(2-clorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,12-1,95
(m, 4H), 2,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H),3,43 (m, 1H), 3,66 (m, 1H),
5,53 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,66 (m, 4H), 9,32
(s, 1H, NH).
Se disuelven 161 mg (2,3 mmol) de ácido
propiólico y 448 mg (2,8 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 400 mg
(1,50 mmol) del compuesto del ejemplo 18a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 340 mg (71% del
valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(2-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,19-1,95 (m, 4H), 2,12 (m,
1H), 2,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,74 (d, 1H),
7,08-7,31 (d, 1H + m, 2H),
7,33-7,52 (m, 2H), 8,42 (s, 1H, NET).
Se disuelven 130 mg (1,8 mmol) de ácido
propiólico y 350 mg (2,1 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 310 mg (1,2
mmol) del compuesto del ejemplo 19a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 260 mg (68% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(2-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,85 (m, 4H),
1,85-2,13 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,29 (m, 1H),
3,39-3,80 (m, 2H), 5,74 (d, 1H),
7,02-7,59 (d, 1H + m, 4H), 8,77 (s, 1H, NH).
Se disuelven 130 mg (1,8 mmol) de ácido
propiólico y 350 mg (2,2 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 390 mg (1,2
mmol) del compuesto del ejemplo 20a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 50 mg (11% del valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-bromobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2-1,8
(m, 6H), 2,07-2,31 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (m,
1H), 5,57 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39-7,56 (m, 2H),
7,64 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 9,01 (s, 1H, NH).
Se disuelven 280 mg (4,0 mmol) de ácido
propiólico y 770 mg (4,8 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 850 mg (2,7
mmol) del compuesto del ejemplo 21a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 400 mg (39% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(3-bromobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,21-1,73
(m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,41 (m, 1H),
3,64 (m, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,41-7,52
(m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,69-7,79 (m, 1H), 9,20 (s,
1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 160 mg (2,2 mmol) de ácido
propiólico y 430 mg (2,7 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 380 mg
(1,50 mmol) del compuesto del ejemplo 22a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 216 mg (47% del valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(2-metilbenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,16-1,61
(m, 4H), 1,71 (m, 1H), 2,06-2,33 (m, 1H + s, 3H),
4,15 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H) 7,17 (m,
1H), 7,21-7,40 (m, 3H), 9,03 (s, 1H, NH).
Se disuelven 120 mg (1,7 mmol) de ácido
propiólico y 320 mg (2,0 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 30 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 290 mg (1,1
mmol) del compuesto del ejemplo 23a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 132 mg (38% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(2-metilbenzoil)-5a,6,7,8,9_{)}9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 5 = 1,21-1,48 (m,
2H), 1,54 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,33 (m,
1H), 3,03 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 3H), 9,27 (s,
1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 87 mg (1,2 mmol) de ácido propiólico
y 233 mg (1,44 mmol) 1,1-carbonildiimidazol en 4 ml
de tetrahidrofurano y se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente.
Se añaden 200 mg (0,80 mmol) del compuesto del ejemplo 24a y la
mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se añade acetato de etilo. La fase orgánica
se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico, se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío. El producto
bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente:
gradiente de acetonitrilo-agua), produciendo 181 mg
(75% del valor teórico) de
8-(4-clorobenzoil)-2,2-dimetil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 5 = 1,43 (m, 6H), 3,83 (s, 2H), 5,54
(d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 9,35 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 67 mg (0,96 mmol) de ácido
propiólico y 187 mg (1,15 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 20 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 148 mg
(0,64 mmol) del compuesto del ejemplo 25a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 81 mg (43% del valor
teórico) de
9-benzoil-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,14 (s, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),
5,71 (d, 1H), 7,40-7,51 (m, 5H + d, 1H), 11,29 (s,
a, 1H, NH). CL-EM (B): T_{r} = 3,63 min, EM
(IENpos): m/z = 283 (M+H)^{+}.
Se disuelven 54 mg (0,77 mmol) de ácido
propiólico y 150 mg (0,93 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 20 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 136 mg
(0,51 mmol) del compuesto del ejemplo 26a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se recristaliza en acetato de etilo,
produciendo 83 mg (51% del valor teórico) de
9-(4-clorobenzoil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,14 (s, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),
5,72 (d, 1H), 7,41 (4 1H), 7,42 (m, 4H), 11,23 (s, a, 1H, NH).
CL-EM (B): T_{r} = 4,05 min, EM (IENpos): m/z =
316 (M+H)^{+}.
Se disuelven 190 mg (2,73 mmol) de ácido
propiólico y 530 mg (3,28 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 25 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 450 mg
(1,82 mmol) del compuesto del ejemplo 27a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se lava con éter dietílico, se filtra y
se seca, produciendo 400 mg (73% del valor teórico) de
9-(4-fluorobenzoil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,14 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),
5,72 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 11,23 (s, a,
1H, NH). CL-EM (B): T_{r} = 4,31 min, EM
(IENpos): m/z = 301 (M+H)^{+}.
Se disuelven 61 mg (0,88 mmol) de ácido
propiólico y 170 mg (1,05 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 20 ml de tetrahidrofurano
y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 150 mg
(0,59 mmol) de la mezcla de isómeros del ejemplo 29a y la mezcla se
calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura
ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato
ácido sódico y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC
preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 10 mg (5% del valor
teórico) de
(rac)-6-benzoil-4-metil-2,3,3a,4,5,10a-hexahidrociclopenta[e]-pirido[1,2-a]pirimidin-9(1H)-ona
en forma de un regioisómero unitario.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,29 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,64 (m, 1H),
1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,69 (m,
1H), 3,93 (m, 1H), 5,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 11,89
(s, a, 1H, NH).
CL-EM (B): T_{r} = 4,03 min, EM
(IENpos): m/z = 309 (M+H)^{+}.
Una segunda fracción (rendimiento: 35 mg (20% de
t.); CL-EM (B): T_{r} = 4,14 min, EM (IENpos): m/z
= 309 (M+H)^{+}) consta de una mezcla de estereo y
regioisómeros. Se aíslan dos regioisómeros enantiopuros por HPLC
preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente:
iso-hexano-etanol, 30:70 v/v).
Ejemplo
25-1
rendimiento: 10 mg (5% de t.)
HPLC (Quiral), T_{r} = 10,66 min, e.e. >
99,5%
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,41 (d, 3H), 1,45-2,1 (m,
6H), 3,25 (m, 1H), 3,44-3,67 (m, 2H), 5,60 (d, 1H),
7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 11,57 (s, a, 1H, NH).
Ejemplo
25-2
rendimiento: 4 mg (2% de t.)
HPLC (Quiral), T_{r} = 5,13 min, e.e. >
99,5%
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,32 (d, 3H), 1,45-2,15 (m,
6H), 2,26 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,71 (d, 1H),
7,38-7,58 (d, 1H + m, 5H), 11,71 (s, a, 1H,
NH).
Se disuelven 100 mg (0,35 mmol) del compuesto del
ejemplo 31a y 17 mg (0,42 mmol) de hidruro sódico (al 60% sobre
aceite de parafina) en 2 ml de dimetilformamida y se agita durante 2
h a 60ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade gota
a gota una solución de 65 mg (0,38 mmol) de bromuro de bencilo y 5
mg (0,03 mmol) de yoduro potásico en 0,7 ml de dimetilformamida. La
mezcla se calienta a 60ºC durante 20 h, se enfría a temperatura
ambiente, se concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con una solución 1 N de hidróxido sódico y
agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. El
producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa (columna RP18,
eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua),
produciendo 6 mg (4,4% del valor teórico) de
(rac)-3-(benciloxi)-9-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,61 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 4,14 (m, 1H),
4,56-4,74 (m, 3H), 5,74 (d, 1H), 7,13 (m, 2H),
7,29-7,40 (m, 4H), 7,41-7,56 (d, 1H
+ m, 3H), 11,2 (s, a, 1H, NH). CL-EM (B): T_{r} =
4,44 min, EM (IENpos): m/z = 379 (M+H)^{+}.
Se disuelven 110 mg (1,51 mmol) de ácido
propiólico y 290 mg (1,81 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol en 15 ml tetrahidrofurano y
se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 250 mg (1,01
mmol) del compuesto del ejemplo 32a y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa
(columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 100 mg (36% del
valor teórico) de
(rac)-2-etil-9-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,03 (t, 3H),
1,45-1,83 (m, 1H + m, 1H), 2,18 (m, 1H),
3,43-3,75 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,58 (d, 1H),
7,21-7,41 (m, 2H + d, 1H), 7,53 (m, 2H), 11,21 (s,
a, 1H, NH).
Se disuelven 220 mg (0,72 mmol) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(3-metoxibenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona
en 6 ml de diclorometano y se agita en una atmósfera de gas inerte.
Se añaden 0,386 ml (4,1 mmol) de tribromuro de boro a -78ºC. Después
de la adición, el baño de refrigeración se retira y se permite que
la mezcla vuelva de nuevo a la temperatura ambiente. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 12 h, se inactiva con metanol,
se concentra al vacío y se disuelve en acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución saturada de carbonato ácido sódico
y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se lava con éter dietílico, se filtra y se
seca, produciendo 152 mg (68% del valor teórico) de
(rac-trans-5a,9a)-4-(3-hidroxibenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,95
(m, 6H), 2,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,43 (m, 1H, en H_{2}O),
3,61 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,78-7,01 (m, 3H), 7,28
(m, 1H) 7,38 (d, 1H), 9,17 (s, 1H, NH), 9,73 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
El isómero cis se sintetiza de forma
análoga partiendo del compuesto del ejemplo 35, produciendo
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-hidroxibenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona
en un 75%.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,85
(m, 6H), 2,05-2,35 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (m,
1H), 5,56 (4 1H), 6,78-7,01 (m, 3H), 7,29 (m, 1H)
7,39 (d, 1H), S.97 (s, 1H, NH), 9,73 (s, 1H, OH).
El compuesto se sintetiza de forma análoga a la
del compuesto del ejemplo 28 partiendo del compuesto del ejemplo 34,
produciendo
(rac-cis-5a,9a)-4-(2-hidroxibenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona
en un 75%.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,05-1,85
(m, 6H), 2,05-2,35 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,50 (m,
1H), 5,53 (d, 1H), 6,78-7,00 (m, 2H),
7,05-7,21 (m, 1H + d, 1H), 7,29 (m, 1H), 8,94 (s,
1H, NH), 9,81 (s, 1H, OH).
El compuesto se sintetiza de forma análoga a la
del compuesto del ejemplo 28 partiendo del compuesto del ejemplo 59,
produciendo
9-(4-fluoro-3-hidroxibenzoil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona
en un 76%.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,02 (m, 6H), 3,22 (m,
2H), 3,64 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,21
(m, 1H), 7,39 (d, 1H), 10,214 (s, 1H, OH), 10,96 (s, 1H, NH).
Se disuelven 120 mg (0,3 mmol) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-bromo-4-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona,
20 mg (0,03 mmol) de cloruro de
bis-(trifenilfosfin)-paladio (II) y 10 mg
(0,03 mmol) de yoduro de cobre (I) en 7 ml de diisopropilamina y 3
ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de gas inerte. Se añaden
gota a gota 120 mg (1,2 mmol) de fenilacetileno a temperatura
ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 12 h, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra sobre kieselgur. El filtrado se
concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC
preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de
acetonitrilo-agua), produciendo 58 mg (48% del valor
teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-[4-fluoro-3-(feniletinil)benzoil]-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1-1,85
(m, 6H), 2,05-2,35 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,55 (m,
1H), 5,59 (d, 1H), 7,2,7,9 (m, 8H + d, 1H), 9,03 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33-1
Se disuelven 350 mg (0,88 mmol) del compuesto del
ejemplo 44, 60 mg (0,09 mmol) de cloruro de
bis-(trifenilfos-
fin)-paladio (II) y 20 mg (0,09 mmol) de yoduro de cobre (I) en 10 ml de diisopropilamina y 6 ml de dioxano en una atmósfera de gas inerte. Se añaden gota a gota 350 mg (3,5 mmol) de trimetilsililacetileno a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 50ºC durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre kieselguhr. El filtrado se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua), produciendo 236 mg (63% del valor teórico) de (rac-cis-5a,9a)-{4-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]benzoil}-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
fin)-paladio (II) y 20 mg (0,09 mmol) de yoduro de cobre (I) en 10 ml de diisopropilamina y 6 ml de dioxano en una atmósfera de gas inerte. Se añaden gota a gota 350 mg (3,5 mmol) de trimetilsililacetileno a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 50ºC durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre kieselguhr. El filtrado se concentra al vacío. El producto bruto se purifica sobre HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua), produciendo 236 mg (63% del valor teórico) de (rac-cis-5a,9a)-{4-fluoro-3-[(trimetilsilil)etinil]benzoil}-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
EM (IENpos): m/z = 409
(M+H)^{+}HPLC(D):R, = 5,16 min.
Se disuelven 236 mg (0,58 mmol) del compuesto del
ejemplo 33-1 en 5 ml de una solución 1 M de fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agita durante 12 h a
temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío. El producto
bruto se purifica sobre HPLC preparativa (columna RP18, eluyente:
gradiente de acetonitrilo-agua), produciendo 92 mg
(47% del valor teórico) de
(rac-cis-5a,9a)-4-(3-etinil-4-fluorobenzoil)-5a,6,7,8,9,9a-hexahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15-1,8
(m, 6H), 2,05-2,35 (m, -2H), 4,12 (m, 1H), 4,54 (m,
1H), 4,58 (s, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (m, US),
7,59 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,98 (s, 1H, NH).
Los siguientes ejemplos se han preparado de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 mencionado
anteriormente:
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
convertirse en preparaciones farmacéuticas como se indica a
continuación:
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de
polivinilpirrolidona (PVP 25), (de BAS, Ludwigshafen, Alemania) y 2
mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
La mezcla del componente activo, lactosa y
almidón se granula con una solución al 5% (m/m) del PVP en agua.
Después de secar, los gránulos se mezclan con el estearato de
magnesio durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa de
comprimidos convencional (formato del comprimido, véase arriba). La
fuerza de moldeado aplicada es típicamente de 15 kN.
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de
etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC,
Pensilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Se proporciona una única dosis de 100 mg del
compuesto de acuerdo con la invención por 10 ml de suspensión
oral.
El Rhodigel se suspende en etanol y a la
suspensión se le añade el componente activo. El agua se añade con
agitación. La agitación se continúa durante aproximadamente 6 h
hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa
etan-1,2-diilo,
Propan-1,3-diilo o
Butan-1,4-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o COR^{A-1},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{5}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, amino,
mono- o di-alquil
C_{1}-C_{5}-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, arilo
C_{6}-C_{10} o halógeno-arilo
C_{6-10}.
y donde R^{A-1} es OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8},
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino o
COR^{2-2}, donde R^{2-2} es OH,
alcoxi C_{1}-C_{6}, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8},
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, mono o
di-alquil
C_{1}-C_{5}-amino, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
trifluorometilo, ciano y nitro,
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi
C_{1}-C_{4}, 1,3-dioxolano y
fenilo,
o
R^{4-1} puede estar sustituido
con arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{5}-C_{8}, que puede estar opcionalmente
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amina, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi o arilo
C_{6}-C_{10}.
2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1,
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo,
Propan-1,3-diilo o
Butan-1,4-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
donde el alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8} pueden estar sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{1-1},
donde R^{1-1} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, arilo
C_{6}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} o halógeno-arilo
C_{6-10},
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8}.
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterociclilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y ciano,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo o
naftilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
trifluorometilo y nitro.
donde el alquinilo
C_{2}-C_{6} puede estar sustituido con 0 a 2
fenilo.
3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2,
en la que
A representa
Etan-1,2-diilo o
Propan-1,3-diilo,
que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y
clorobencilo,
y/o
2 sustituyentes en A junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
donde el anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} puede estar sustituido con 0 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y halógeno,
R^{3} representa hidrógeno,
R^{4} representa -COR^{4-1},
donde
R^{4-1} representa fenilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxi,
metoxi y alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino.
4. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que A representa
Etan-1,2-diilo, y 2 sustituyentes en
A junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de ciclohexilo, que puede estar sustituido como se describe
en la reivindicación 1, 2 ó 3.
5. Compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I), de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3
en la que
R^{3} es hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I), de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que R^{4} es
-C(O)C_{6}H_{5}, donde R^{4} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, hidroxi o
metilo.
\newpage
7. Un procedimiento para sintetizar los
compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, 2 ó 3, caracterizado por el hecho de que los compuestos
de fórmula general (II)
en la
que
A, R^{3} y R^{4-1} tienen el
significado descrito anteriormente,
se hacen reaccionar
[A] con ácido propiólico en presencia de
1,1-carbonildiimidazol, o
[B] con propiolato de alquilo
C_{1}-C_{6}, o
[C] con alquil
C_{1}-C_{6}-éster del ácido
3-aminoacrílico o
[D] con alquil
C_{1}-C_{6}-éster del ácido
3-alcoxiacrílico.
[E] con cloruro del ácido propiólico.
[F] con cloruro del ácido
\alpha-cloroacrílico.
8. La composición que contiene al menos un
compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1,
2 ó 3 y un diluyente farmacológicamente aceptable.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8 para el tratamiento de procesos inflamatorios
agudos y crónicos.
10. El procedimiento para la preparación de
composiciones de acuerdo con la reivindicación 8 y 9
caracterizado por el hecho de que los compuestos de fórmula
general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 junto con los
auxiliares convencionales se llevan a una forma de aplicación
adecuada.
11. Uso de compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 para la preparación de
medicamentos.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 para
la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos
inflamatorios agudos y crónicos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que el proceso es asma o COPD.
14. Uso de una cantidad antiiflamatoriamente
eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de medicamentos par
controlar procesos inflamatorios agudos y crónicos en seres humanos
y animales.
15. Compuestos de fórmula general (II)
en la
que
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo de ciclohexilo, R^{1'} y
R^{2'} son hidrógeno y R^{4-1} representa arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo,
donde R^{4-1} puede estar
sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, mono o di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
trilfuorometilo, ciano y nitro,
donde el alquilo C_{1}-C_{6}
y el alcoxi C_{1}-C_{6} pueden estar
sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por hidroxi, amino, dimetilamino, alcoxi
C_{1}-C_{4} y 1,3-dioxolano,
con la excepción de tales compuestos, donde
R^{4-1} representa fenilo, p-metilfenilo o
p-metoxifenilo.
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