ES2250502T3 - Microparticulas con un perfil de liberacion mejorado y procedimient0 para su preparacion. - Google Patents
Microparticulas con un perfil de liberacion mejorado y procedimient0 para su preparacion.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de micropartículas destinadas a la liberación retardada de una sustancia activa, caracterizado porque a) una composición que contiene la sustancia activa se añade a una solución orgánica de un polímero y se dispersa en ella, b) la emulsión o dispersión resultante en a) se añade a una fase externa y se dispersa en ella, teniendo la fase externa en el momento de la adición una temperatura de 0ºC a 20ºC, y c) se elimina el disolvente orgánico, sometiendo a la dispersión o emulsión resultante en b) a una presión de menos que 1.000 mbar, o introduciendo un gas inerte en la dispersión o emulsión resultante en b).
Description
Micropartículas con un perfil de liberación
mejorado y procedimiento para su preparación.
El presente invento se refiere a micropartículas
destinadas a la liberación retardada de una sustancia activa con
actividad fisiológica, las cuales contienen por lo menos una
sustancia activa y una matriz polimérica. Las micropartículas
conformes al invento poseen una característica de liberación
especialmente ventajosa. El invento se refiere también a
procedimientos para la producción de tales micropartículas.
En el caso de la administración de medicamentos
es con frecuencia deseable obtener, a lo largo de un prolongado
período de tiempo, un nivel de la sustancia activa en plasma lo más
constante que sea posible. Esto es difícil de conseguir, en
particular en el caso de que la correspondiente sustancia activa se
descomponga o deposite con rapidez en el cuerpo. Con el fin de
evitar aplicaciones repetidas en cortos intervalos de tiempo, se
propusieron diferentes formas medicamentosas de depósito, que tienen
como meta poner en libertad a lo largo de un prolongado período de
tiempo una cantidad lo más constante que sea posible de una
sustancia activa. Tales formas medicamentosas de depósito tienen con
frecuencia la forma de micropartículas, que se pueden administrar
por vía parenteral, por ejemplo en forma de un implante o mediante
una inyección subcutánea. Por regla general, tales formas
medicamentosas comprenden una matriz polimérica, en la que está
distribuida la sustancia activa ("microesferas"), o un núcleo
que contiene la sustancia activa, el cual está rodeado por una capa
que contiene polímeros ("microcápsulas").
En el estado de la técnica se conocen diferentes
procedimientos para producir micropartículas.
En el caso del denominado procedimiento W/O/W,
primeramente una fase acuosa que contiene la sustancia activa (W1)
se dispersa en una solución orgánica del polímero (O), la resultante
emulsión W1/O se dispersa luego en una fase acuosa adicional (la
denominada fase externa; W2). El polímero es coacervado mediante la
eliminación del disolvente orgánico y forma micropartículas.
Mediante el respectivo procedimiento de dispersamiento se puede
influir sobre el tamaño de las partículas. La formación de las
micropartículas depende finalmente todavía de la posibilidad de
separar el disolvente por evaporación. Por lo tanto, el
procedimiento de doble emulsionamiento W/O/W se denomina también
como "método / técnica de evaporación / extracción del
disolvente". Después de haberse endurecido las micropartículas y
eliminado el disolvente, se obtienen unas micropartículas que
contienen la sustancia activa. Con frecuencia, tales micropartículas
contienen sustancias acrecentadoras de la viscosidad, tales como p.
ej. gelatinas.
En el estado de la técnica se conocen asimismo
procedimientos S/O/W, en los que la sustancia activa no se presenta
en una solución acuosa, sino como un material sólido (S). El
material sólido es dispersado luego directamente en la fase orgánica
(O). Las demás etapas corresponden al procedimiento W/O/W.
Finalmente, existen los denominados
procedimientos S/O/O, en los que la fase externa no es ninguna fase
acuosa, sino una fase no acuosa, que contiene un coloide protector o
un emulsionante.
Es deseable mantener lo más pequeña que sea
posible la cantidad de micropartículas que se han de administrar a
los pacientes. Por ejemplo, el volumen de micropartículas, que se
han de inyectar, debería ser lo más pequeño que sea posible, para
que, entre otras cosas, sean menores los dolores al realizar la
inyección. Por lo tanto, el contenido de sustancia activa en las
micropartículas debería ser lo más alto que sea posible. La carga
con sustancia activa es una importante característica de las
micropartículas. Se establece diferencia entre el grado práctico y
el grado teórico de carga. Como sinónimos para el grado práctico de
carga se utilizan también las expresiones de grado efectivo de carga
o contenido efectivo de sustancia activa. El grado teórico de carga
se define de la siguiente manera:
Grado teórico
de carga en % = \frac{\text{Masa de sustancia activa x
100}}{\text{Masa de (sustancia activa + polímero + sustancias
aditivas})}
En tales casos de trata de la masa de los
componentes empleados durante la producción. El contenido efectivo
de sustancia activa se define de la siguiente manera.
Contenido
efectivo de sustancia activa en % = \frac{\text{Masa de sustancia
activa en mg x 100}}{\text{Cantidad pesada de micropart\text{í}culas
en
mg}}
La relación entre el contenido efectivo de la
sustancia activa y el grado teórico de carga se designa como
rendimiento de encapsulación. El rendimiento de encapsulación es un
importante parámetro del proceso y constituye una medida de la
efectividad del procedimiento:
Rendimiento de
encapsulación en % = \frac{\text{Contenido efectivo de sustancia
activa x 100}}{\text{Grado teórico de
carga}}
Es asimismo un importante criterio el perfil de
liberación de las micropartículas. La liberación de las sustancias
activas se puede dividir, en lo referente al tiempo, de una manera
basta en tres fases. En una fase inicial de "estallido" [del
inglés burst] se ponen en libertad usualmente en un período de
tiempo relativamente corto considerables cantidades de la sustancia
activa contenida en las micropartículas. En parte, se trata en este
caso de la sustancia activa, que se encuentra sobre la superficie de
las partículas, o cerca de ella. La cantidad de la sustancia activa
puesta en libertad en la fase de "estallido" debería ser lo más
pequeña que sea posible. En la fase de "retardo" [del inglés
lag] que sigue a continuación, en las formulaciones hasta ahora
conocidas en el estado de la técnica, la liberación de sustancia
activa es despreciablemente pequeña, en particular cuando se emplean
polímeros de PLGA como agentes formadores de matriz. Sería deseable
que durante la fase de "retardo" se efectúe una entrega de la
sustancia activa lo más constante que sea posible a lo largo del
período de tiempo de liberación. En la fase final de la
"bioerosión", las partículas se hidrolizan y de esta manera,
mediante una gran pérdida de masa y una gran pérdida de peso
molecular, liberan de modo acrecentado la sustancia activa.
Idealmente, ya durante la fase de "retardo" se pondría en
libertad toda la cantidad de sustancia activa.
Kishida y colaboradores (1990) en J. Controlled
Release 13, 83-89 investigan la influencia del grado
de carga, de la lipofilia de la sustancia activa y de la velocidad
de eliminación del disolvente, en la sustancia lipófila Sudan III en
comparación con el etoposido polar. Se mostró, en el caso de
emplearse un poli(alcohol vinílico) como estabilizador, que
la eliminación del disolvente durante la fase de endurecimiento
mediante diferentes ajustes del vacío, no tiene ninguna influencia
sobre la liberación.
En la cita de Cleland y colaboradores (1997) J.
Controlled Release 47, 135-150 se investiga, para un
procedimiento W/O/W con PLGA para la encapsulación de gp120, la
influencia de la viscosidad cinemática del polímero en la emulsión
primaria y del consumo de diclorometano en exceso en la fase externa
sobre la carga y la liberación de la sustancia activa durante la
fase de "estallido".
El documento de solicitud de patente
internacional WO 00/40221 divulga micropartículas a base de una
matriz polimérica, las cuales tienen un perfil sigmoidal de
liberación.
Una misión del presente invento es la de poner a
disposición micropartículas que tengan un ventajoso perfil de
liberación.
De modo sorprendente, se encontró que se obtienen
micropartículas con una liberación total más alta, cuando la fase
externa, a la que se añade la emulsión primaria, es enfriada
previamente. En la presente solicitud se considera como liberación
total aprovechable, la porción porcentual de la cantidad total de
sustancia activa contenida en las micropartículas, que se pone en
libertad en el transcurso de 900 horas a partir del comienzo de la
liberación. Asimismo, se encontró que la cantidad de la sustancia
activa puesta en libertad durante la fase de "estallido" se
puede reducir de modo importante, eliminando de una manera acelerada
el disolvente orgánico. Esto se realiza o bien mediante el recurso
de que después de haber dispersado la emulsión primaria en la fase
externa, la emulsión o dispersión resultante se somete a una baja
presión, o mediante el recurso de que un gas inerte se conduce a
través de la emulsión o dispersión resultante, lo cual conduce a una
eliminación más rápida del disolvente orgánico.
El presente invento se refiere, por lo tanto, a
un procedimiento para la producción de micropartículas destinadas a
la liberación retardada de una sustancia activa, caracterizado
porque
- a)
- una composición que contiene la sustancia activa se añade a una solución orgánica de un polímero y se dispersa en ella,
- b)
- la emulsión o dispersión resultante en a) se añade a una fase externa y se dispersa en ella, teniendo la fase externa en el momento de la adición una temperatura de 0ºC a 20ºC, y
- c)
- se elimina el disolvente orgánico, sometiendo a la dispersión o emulsión resultante en b) a una presión de menos que 1.000 mbar, o introduciendo un gas inerte en la dispersión o emulsión resultante en b).
Como sustancias activas en las micropartículas se
pueden emplear todas las sustancias activas con actividad
fisiológica. Preferiblemente, debería tratarse de sustancias
solubles en agua. Ejemplos de sustancias activas, que se pueden
utilizar, son vacunas, agentes antitumorales, antipiréticos,
analgésicos, sustancias antiinflamatorias, sustancias activas que
tienen una influencia sobre la coagulación de la sangre, tales como
por ejemplo heparina, antitusivos, sedantes, relajantes musculares,
antiulcerosos, antialérgicos, vasodilatadores, sustancias
antidiabéticas, agentes contra la tuberculosis, formulaciones de
hormonas, anticonceptivos, sustancias inhibidoras de la resorción
ósea, inhibidores de la angiogénesis, etc. Usualmente, como
sustancias activas se utilizan péptidos o proteínas. Ejemplos de
posibles sustancias activas del tipo de péptidos o proteínas son
calcitonina de salmón (sCT), lisozima, citocromo C, eritropoietina
(EPO), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH),
buserelina, goserelina, triptorelina, leuprorelina, vasopresina,
gonadorelina, felipresina, carbetocina, albúmina de suero bovino
(BSA), oxitocina, toxoide de tétanos, bromocriptina, hormona
liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), somatostatina,
insulina, factor de necrosis de tumores, (TNF), factor estimulante
de colonias (CSF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento nervioso (NGF), bradicinina, urocinasa, asparaginasa,
neurotensina, la sustancia P, calicreina, un polipéptido inhibidor
gástrico (GIP), el factor liberador de la hormona de crecimiento
(GRF), prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona
liberadora de tirotropina (TRH), hormona estimulante del tiroides
(TSH), hormona estimulante de melanocitos (MSH), hormona
paratiroidea [= parathormona] (LH), gastrina, glucagón, encefalina,
proteína morfogenética ósea (BMP), \alpha-, \beta-,
\gamma-interferones, angiotensina, timopoyetina y
factor humoral tímico (THF).
Las sustancias activas, que son péptidos o bien
proteínas, pueden proceder de una fuente natural o, por el
contrario, se pueden preparar y aislar por vía recombinante. Las
sustancias activas preparadas por vía recombinante se pueden
diferenciar de las correspondientes sustancias activas naturales,
por ejemplo, en el tipo y la extensión de las modificaciones
posteriores a la traducción, pero también en la secuencia primaria.
Las sustancias activas modificadas de tal manera, pueden poseer
otras propiedades distintas, tales como una actividad farmacológica
modificada, un comportamiento modificado de segregación, etc. Todas
las tales "variantes" de sustancias activas naturales están
abarcadas por el invento. Otras posibles sustancias activas son
heparina y ácidos nucleicos tales como moléculas de ADN y ARN. Las
moléculas de ADN se pueden presentar en una forma lineal o circular.
Puede tratarse también de plásmidos o vectores, en particular de
vectores de expresión. Un ejemplo de esto es el vector de expresión
pcDNA3 que se describe en el documento WO 98/51321.
Finalmente, están abarcados también vectores
víricos, que se emplean para la terapia génica. En tal caso, se
pueden emplear también complejos a base de quitosana, alginato de
sodio u otros polímeros catiónicos, tales como una
poli(etilenimina) o poli(lisina) u otros aminoácidos
catiónicos. El ácido nucleico empleado puede ser monocatenario o
bicatenario (de una sola hebra o de dos hebras). Un ADN
monocatenario puede utilizarse, por ejemplo, en forma de
oligonucleótidos antisentido. Pueden emplearse también fragmentos
"desnudos" de ácido nucleico; en estos casos el ácido nucleico
no está unido con otras sustancias.
La concentración de sustancia activa es
dependiente, entre otras cosas, de la respectiva sustancia activa y
del tipo del tratamiento, para el que éstas se deben utilizar. Las
sustancias activas del tipo de péptidos / proteínas se emplean por
regla general en una concentración de 0,01 a 30%, de modo preferido
de 0,5 a 15%, sobre todo de 1,0 a 7,5%, referida a la masa
polimérica empleada.
La fase orgánica, no miscible con agua, sirve
para la disolución del polímero degradable biológicamente. En este
caso, el polímero se disuelve en un apropiado disolvente orgánico,
en el que no es soluble la sustancia activa. Ejemplos de tales
disolventes orgánicos son acetato de etilo, acetona,
dimetil-sulfóxido, tolueno, cloroformo, etanol,
metanol, etc. Se prefiere especialmente el diclorometano. La
concentración del polímero en la fase orgánica es usualmente más
alta que 5% (p/v = en peso/volumen), preferiblemente de 5 a 50%, del
modo más preferido de 15 a 40%.
Como polímeros, que forman la matriz polimérica
de las micropartículas, se pueden utilizar todos los polímeros
biodegradables y biológicamente compatibles. Éstos pueden ser de
origen natural o sintético. Ejemplos de polímeros de origen natural
son albúmina, gelatina y carragenano. Ejemplos de polímeros
sintéticos, que se pueden utilizar en el procedimiento conforme al
invento, son polímeros de ácidos grasos (p.ej. poli(ácido láctico),
poli(ácido glicólico), poli(ácido cítrico), poli(ácido málico),
poli(ácido láctico - caprolactona, etc.), poli(ésteres de ácido
\alpha-ciano-acrílico), poli(ácido
\beta-hidroxi-butírico),
poli(oxalatos de alquileno) (p. ej. poli(oxalato de
trimetileno), poli(oxalato de tetrametileno), etc.),
poli(ortoésteres), poli(ortocarbonatos) y otros
policarbonatos (p. ej. poli(carbonato de etileno),
poli(carbonato de etileno y propileno, etc.),
poli(aminoácidos) (p. ej. poli(ácido
\gamma-bencil-L-glutámico),
poli-(L-alanina), poli(ácido
\gamma-metil-L-glutámico),
etc.), y ésteres de ácido hialurónico, etc. Otros copolímeros
biocompatibles son poliestireno, poli(ácido metacrílico),
copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico,
poli(aminoácidos), estearato de dextrano,
etil-celulosa, acetil-celulosa,
nitro-celulosa, copolímeros de anhídrido de ácido
maleico, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, tales como
poli(acetato de vinilo), poli(acrilamida), etc. Los
mencionados polímeros se pueden utilizar a solas o en combinación
unos con otros. Ellos pueden utilizarse en forma de copolímeros o en
forma de una mezcla de dos o más de los polímeros. También se pueden
emplear sus sales. Entre los mencionados polímeros se prefieren
copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA). Se prefieren
polímeros de PLGA con una composición de 0:100 a 100:0 de ácido
láctico a ácido glicólico, y con un peso molecular de 2.000 a
2.000.000 Da. Son especialmente preferidos los polímeros de PLGA que
tienen un peso molecular de 2.000 a 200.000 Da y una relación de
ácido láctico a ácido glicólico de 25:75 a 75:25 o de 50:50. En tal
caso se pueden emplear también L-PLA o
D,L-PLA o bien mezclas de éstos, o copolímeros de
ellos.
La composición que contiene la sustancia activa
puede ser una solución acuosa, por ejemplo en el caso de la
aplicación del procedimiento W/O/W. Entonces, usualmente, la
sustancia activa se disuelve en agua o en una solución tamponadora,
y se dispersa directamente en la solución orgánica del polímero. La
resultante emulsión W1/O o primaria se inyecta luego en la fase
acuosa externa (W2) que contiene eventualmente un coloide protector,
y se dispersa con sustancias coadyuvantes usuales. Después de esta
etapa, resulta la doble emulsión o emulsión W1/O/W2. Después de una
fase de endurecimiento, las resultantes micropartículas se separan
de la fase acuosa externa, y después de ello se pueden liofilizar.
En el caso de un gran volumen de W1 y de una baja viscosidad de la
solución de polímero, se obtienen microcápsulas en el caso del
procedimiento W/O/W. Por ejemplo, una relación en volumen W1:O:W2 de
1:10:1.000 conduciría a la formación de "microesferas", y una
relación en volumen 9:10:1.000 conduciría a la formación de
microcápsulas.
La composición que contiene la sustancia activa
puede presentarse sin embargo también en forma de un material
sólido. En tal caso, la sustancia activa es dispersada en forma
sólida directamente en la solución orgánica de polímero. Las demás
etapas de la producción corresponden a las del procedimiento W/O/W.
Mediante otras etapas adicionales del procedimiento, puede pasar a
utilizarse un procedimiento o bien S/O/W o S/O/O.
En determinadas formas de realización del
procedimiento conforme al invento, la fase externa es una solución
acuosa (W2). Esta solución acuosa puede contener un emulsionante o
un coloide protector. Ejemplos de coloides protectores son un
poli(alcohol vinílico), una poli(vinilpirrolidona), un
poli(etilenglicol), etc. Se prefiere un poli(alcohol
vinílico). Por ejemplo, se pueden emplear diferentes
poli(alcoholes vinílicos) obtenibles de la entidad Clariant,
tales como Mowiol® 18-88, Mowiol®
4-88, Mowiol® 47-88 o Mowiol®
20-98. Los coloides protectores se emplean
usualmente en una concentración de 0,01% a 10%, se prefieren las
concentraciones de 0,01% a 5%. El peso molecular de los coloides
protectores puede estar situado entre 2.000 y 1.000.000 Da, de modo
preferido entre 2.000 y 200.000 Da. Los volúmenes de la emulsión
primaria W1/O y de la fase externa deberían tener entre ellos una
relación de 1:5 a 1:1.000.
De manera alternativa, como fase externa puede
pasar a emplearse también una denominada fase "oleosa", que no
es miscible con la emulsión primaria ("procedimiento W/O/O o bien
S/O/O"). Por ejemplo, se pueden emplear un aceite de silicona o
un aceite de parafina, que contienen un emulsionante y/o un coloide
protector. Al contrario que en el caso del empleo de una fase
externa acuosa, en el caso de utilizarse una fase externa
"oleosa" puede estar contenido un emulsionante o un coloide
protector. Ejemplos de emulsionantes en la fase oleosa externa son
Span, Tween o Brij, de una manera preferida en una concentración de
0,01 a 10% en peso.
Conforme al invento, la fase externa tiene una
temperatura de 0 a 20ºC, cuando la emulsión primaria es añadida a la
fase externa y es dispersada en ella. De una manera preferida, esta
temperatura es de 0ºC a 10ºC, de manera más preferida de 3º a 7ºC, y
de una manera sumamente preferida de alrededor de 5ºC. Asimismo se
prefiere que la emulsión o dispersión resultante en tal caso sea a
continuación atemperada ulteriormente en los mencionados intervalos
de temperaturas, por ejemplo en un reactor de laboratorio. De una
manera sumamente preferida, después de haber dispersado la emulsión
primaria en la fase externa hasta el final del endurecimiento de las
micropartículas, se mantiene la temperatura conforme al invento.
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, también el disolvente orgánico se elimina de una manera
acelerada. Esto se puede realizar mediante el recurso de que la
emulsión o dispersión, que resulta por dispersamiento de la emulsión
primaria en la fase externa, es sometida a una depresión, es decir a
una presión que es menor que la presión atmosférica. Conforme al
invento, la emulsión o dispersión se puede someter a una presión de
menos que 1.000 mbar, de una manera preferida a una presión de 500
mbar o menos, de una manera sumamente preferida a una presión de 50
a 150 mbar. Mediante este vacío, el disolvente orgánico se elimina
con mayor rapidez. El vacío se puede aplicar ventajosamente durante
el endurecimiento de las micropartículas, cuando se emplea un
reactor de laboratorio para la producción de las micropartículas.
Como alternativa a la aplicación de una depresión, el disolvente
orgánico se puede también eliminar de una manera acelerada,
introduciendo un gas inerte en la emulsión o dispersión. Como gases
inertes se pueden utilizar por ejemplo gases nobles, pero se
prefiere el nitrógeno. Mediante la insuflación de nitrógeno, el
disolvente orgánico volátil se elimina con mayor rapidez.
En una forma de realización especialmente
preferida, el endurecimiento de las micropartículas se efectúa a una
temperatura más baja, es decir en un intervalo de temperaturas
comprendidas entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 10ºC, de
una manera preferida en torno a aproximadamente 5ºC y bajo una
presión reducida, es decir una presión de 500 mbar o menos. De
manera especialmente preferida, se aplica en este caso un vacío, es
decir una presión entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100
mbar (milibares).
Se encontró también que la presencia de quitosana
en micropartículas hace posibles unos grados de carga con sustancia
activa más altos que en el caso de micropartículas del estado de la
técnica. Para la producción de las micropartículas del presente
invento, se puede utilizar por consiguiente también quitosana. La
quitosana es un polímero, que se puede obtener por desacetilación de
quitina, que es un polisacárido que se presenta en insectos y
cangrejos. Es usualmente un polisacárido con una cadena lineal que
está constituida a base de
2-amino-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosa
(GlcN), estando unidos los monómeros en \beta-(1,4) (con una
desacetilación del 100%). En el caso de una desacetilación
incompleta resultan sin embargo formulaciones de quitosana, que
todavía tienen diferentes proporciones de
2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosa
(GlcNaC) en la cadena del polisacárido.
De acuerdo con el invento, la quitosana puede
tener diferentes grados de desacetilación. Una quitosana
desacetilada prácticamente en un 100% contiene en lo esencial
solamente GlcN y ya nada más de GlcNAc. Preferiblemente, la
quitosana conforme al invento tiene un grado de desacetilación de 25
a 100%, de una manera sumamente preferida de 50 a 100%.
La relación en peso de la sustancia activa con
actividad fisiológica a la quitosana es de una manera preferida de
1:0,01 a 1:25, de una manera más preferida de 1:0,01 a 1:10, de una
manera sumamente preferida de 1:1. La relación se indica en
peso/peso.
Usualmente, se utiliza una quitosana con un peso
molecular de 10.000 a 2.000.000 Da, de una manera preferida con
40.000 a 400.000 Da. En la mayor parte de los casos, la quitosana se
disuelve en un ácido acético al 0,001% hasta 70%, de una manera
preferida en un ácido acético al 0,01% a 10% (m/m = en masa/masa).
Conforme al invento, las partículas se pueden producir por un
procedimiento W/O/W, S/O/W o S/O/O. La sustancia activa se puede
disolver junto con quitosana en ácido acético, o primeramente se
puede disolver en agua y luego dispersar con la quitosana disuelta.
Este gel de quitosana y sustancia activa se dispersa luego
directamente en la solución orgánica del polímero (W/O/W). La
solución de quitosana y sustancia activa se puede también secar por
atomización. y el polvo sólido se puede dispersar luego directamente
en la solución orgánica de polímero (S/O/W; S/O/O).
La concentración de quitosana en la fase interna
en el caso del procedimiento W/O/W es por lo general de 0,01% a 50%
de quitosana, referida a la masa polimérica, pero preferiblemente de
0,01% a 25% de quitosana, referida a la masa polimérica. La relación
en peso de sustancia activa con actividad fisiológica a la quitosana
debería ser de 1:0,01 a 1:25, de una manera preferida de 1:0,1 a
1:10, de una manera sumamente preferida de 1:1. Si se utiliza el
procedimiento S/O/W, se debería emplear una concentración del
complejo de quitosana y sustancia activa de 0,01% a 50%, de una
manera preferida de 0,1% a 25%, referida a la masa de polímero.
El invento se refiere también a micropartículas,
que se pueden producir mediante el procedimiento conforme al
invento. Tales microparículas tienen ventajosas propiedades en
cuanto a su perfil de liberación. Así, es muy baja la cantidad de
sustancia activa que se pone en libertad durante la fase de
"estallido". Asimismo, una gran parte de la sustancia activa
contenida en las micropartículas se pone en libertad durante la fase
de "retardo". La liberación total de sustancia activa es por lo
tanto muy alta. El presente invento se refiere por consiguiente a
micropartículas que contienen una matriz polimérica y por lo menos
una sustancia activa con actividad fisiológica, caracterizadas
porque, de acuerdo con el perfil de liberación in vitro de
las micropartículas
- a)
- en el transcurso de 24 horas a partir del comienzo de la liberación se libera menos de un 25% de la cantidad total de sustancia activa; y
- b)
- en el transcurso de 900 horas a partir del comienzo de la liberación se ha liberado por lo menos un 80% de la cantidad total de sustancia activa.
Los datos acerca de la liberación de una
sustancia activa en esta solicitud se refieren a la liberación,
determinada in vitro, en un aparato para liberación de
acuerdo con un procedimiento expuesto en el Ejemplo 5. Es conocido
que la liberación de una sustancia activa en este procedimiento
in vitro se asemeja a la liberación in vivo.
No se conocen hasta ahora en el estado de la
técnica micropartículas con un perfil de liberación tan ventajoso.
Las micropartículas del estado de la técnica tienen una liberación
más alta durante la fase de "estallido" y/o un liberación muy
pequeña durante la fase de "retardo", de manera tal que la
liberación total es baja. De esta manera, existe el peligro de que
tan sólo durante la fase de "bioerosión", que sigue a
continuación, se ponga en libertad de nuevo una alta cantidad de
sustancia activa.
Las micropaertículas conforme al invento ponen en
libertad, en el transcurso de 24 horas a partir del comienzo de la
liberación, menos de un 25% de la cantidad total de sustancia
activa, de una manera preferida menos de un 20%, de una manera
sumamente preferida menos de un 15%.
Asimismo, las micropartículas tienen la propiedad
de que en el transcurso de 900 horas a partir del comienzo de la
liberación se libera por lo menos un 80% de la cantidad total
contenida de sustancia activa, de una manera preferida por lo menos
un 85%, de una manera sumamente preferida por lo menos un 90%.
Las micropartículas conformes al invento muestran
una liberación, que en el período de tiempo comprendido entre 48
horas y 900 horas después del comienzo de la liberación, de una
manera preferida en el período de tiempo comprendido entre 24 horas
y 900 horas después del comienzo de la liberación, se efectúa en lo
esencial de acuerdo con una cinética de orden cero. Esto significa
que durante un período de tiempo de más de 30 días se pone en
libertad diariamente una cantidad esencialmente constante de
sustancia activa. De una manera preferida, en el período de tiempo
comprendido entre 48 horas y 900 horas después del comienzo de la
liberación, se libera diariamente de un 1,5% a un 2,5% de la
cantidad total de sustancia activa, preferiblemente de un 2% a un
2,5%.
Las micropartículas conformes al invento tienen
usualmente un diámetro de 1 a 500 \mum, de una manera preferida de
1 a 200 \mum, de una manera todavía más preferida de 1 hasta menos
de 150 \mum, de una manera sumamente preferida de 1 a 100 \mum.
Éstas pueden ser esencialmente de forma esférica o pueden tener otra
forma distinta. En el caso de que las partículas no sean de forma
esférica, ha de entenderse como el diámetro la máxima extensión en
el espacio de una partícula. La matriz polimérica puede estar
estructurada en tal caso como una envoltura, que rodea a un núcleo,
o como un "entramado" que atraviesa a toda la partícula. Las
micropartículas del presente invento abarcan, por consiguiente,
tanto partículas que tienen un núcleo que contiene una sustancia
activa, que está rodeado por una capa polimérica (microcápsulas),
como también partículas que tienen una matriz polimérica, en la que
está distribuida la sustancia activa ("microesferas").
En una forma especial de realización, las
micropartículas pueden contener también quitosana. Las propiedades y
las concentraciones, conformes al invento, de quitosana son como
antes se han indicado. Tales partículas muestran un más alto grado
efectivo de carga con sustancia activa.
Un aspecto adicional del presente invento es un
medicamento, que comprende las micropartículas conformes al invento,
eventualmente junto con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente
compatibles.
El presente invento pone a disposición por
primera vez unas micropartículas, que combinan una baja liberación
de sustancia activa durante la fase de "estallido" con una alta
liberación total. Además de esto, las micropartículas conformes al
invento muestran una evolución esencialmente lineal de la liberación
de sustancia activa durante la fase de "retardo". Mediante las
micropartículas conformes al invento, es posible una liberación de
la sustancia activa a lo largo de varias semanas e incluso de varios
meses. Éstas son apropiadas por lo tanto en particular para una
aplicación por vía subcutánea / intramuscular.
La Figura 1 muestra la dependencia del
rendimiento de encapsulación (VE) con respecto de la presión
empleada durante el endurecimiento de las micropartículas en un
reactor de laboratorio a una temperatura constante de 5ºC. El
rendimiento de encapsulación aumenta con una presión
decreciente.
La Figura 2 muestra la dependencia del
rendimiento de encapsulación (VE) con respecto de la presión
empleada durante el endurecimiento de las micropartículas en un
reactor de laboratorio a una temperatura constante de 20ºC. Al
contrario que en la Figura 1, se investigan aquí solamente dos
presiones, a saber la presión atmosférica y 500 mbar. También a 20ºC
se puede reconocer que una presión más baja durante el
endurecimiento conduce a un más alto rendimiento de
encapsulación.
La Figura 3 muestra la dependencia de la
liberación in vitro de lisozima en el caso de la insuflación
de nitrógeno (N_{2}) durante el endurecimiento de las
micropartículas en un reactor de laboratorio a diferentes
temperaturas (5ºC y 20ºC). Además, se muestra el perfil de
liberación in vitro de micropartículas, en las que el
disolvente se había separado por evaporación a 50ºC durante la fase
de endurecimiento. En tal caso se puede reconocer una liberación
total más baja al emplearse temperaturas más altas. Además, mediante
la disminución de la temperatura desde 20ºC hasta 5ºC se llega a una
liberación inicial disminuida en torno a un 6% y a una elevada
liberación total de 99,7%, frente a 79,3% a 20ºC después de una
liberación durante 1.074 horas. Además, la curva "N_{2} a
5ºC" muestra una liberación más baja de la sustancia activa
durante la fase de "estallido".
En la Figura 4 se representa el resultado del
Ejemplo 9. Mediante el empleo de una presión baja y de temperaturas
bajas se llega a un "estallido" bajo después de 5 h, de 22,4%
a 5ºC y a un vacío de 100 mbar y a una liberación total más alta, de
90,5%. A 20ºC y a una presión de 100 mbar, la liberación total es
solamente de 62,8% después de 912 horas.
La Figura 5 muestra el perfil de liberación de
dos formulaciones tratadas independientemente una de otra a una
presión de 100 mbar y a 5ºC durante el endurecimiento de las
micropartículas en el reactor de laboratorio. Por lo tanto, mediante
el procedimiento conforme al invento se pueden producir de una
manera reproducible unas micropartículas, que tienen en lo esencial
el mismo perfil de liberación. Como se puede observar a partir de
estas series de datos, las micropartículas muestran una liberación
ampliamente lineal.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento
con mayor detalle.
Para la producción de micropartículas a base de
PLA o PLGA, cargadas con péptidos, se utilizó el siguiente
procedimiento de "evaporación / extracción del disolvente":
2,00 g de un polímero de PLGA (RG 503 H de la entidad Boehringer
Ingelheim) en una jeringa Omnifix que tiene una capacidad de 20 ml
con una conexión Luer y un tapón de cierre Combi ajustado, se
disuelven totalmente de un modo normalizado en 5,7 ml de
diclorometano (DCM) (densidad del DCM = 1,32 g/ml [Merck Index]) (al
35% m/v = en masa/volumen). 100,00 mg/ml de lisozima se disuelven
con ligera agitación por medio de un agitador magnético en un vial
para HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) con
una capacidad de 4 ml en agua destilada o en un tampón, hasta
alcanzar la transparencia. Luego se inyectan 1.000 \mul de la
solución de péptido en la solución de polímero y se dispersan con
una herramienta Ultraturrax SN-10 G durante 60
segundos (s) a 13.500 revoluciones por minuto (rpm). La emulsión
primaria (W1/O) se inyecta luego a partir de la jeringa Omnifix en
500 ml de una solución de un poli(alcohol vinílico) (PVA) al
0,1%, previamente enfriada a 5ºC (Mowiol 18-88: P.M.
(peso molecular) = 130 kDa, grado de hidrólisis 88%) y
simultáneamente se dispersa con la herramienta Ultraturrax
SN-18 G durante 60 s a 13.500 rpm, de manera tal que
resulta una doble emulsión W1/O/W2. Ésta se deja endurecer durante 3
h a la temperatura ambiente (TA) en un vaso de precipitados abierto,
con una capacidad de 600 ml, bajo la presión atmosférica a 240 rpm
mediante un aparato agitador en serie IKA y con agitadores
centrífugos de 2 paletas.
La emulsión doble total, con las micropartículas
endurecidas contenidas en ella, se centrifuga luego con unos vasos
de centrífuga en la Megafuge de Heraeus 1.0 a 3.000 rpm durante 3
minutos, y el material sobrenadante de la fase W2 se separa por
decantación. A continuación, las micropartículas se añaden a través
de un filtro de succión con una capacidad de 500 ml (borosilicato
3.3; tamaño de poros 4) y se lava por lo menos 3 veces con agua
destilada. En tal caso, las micropartículas, que se han obtenido
sobre el material sinterizado (frita), se suspenden de nuevo con una
poca cantidad de agua destilada y se lavan, con el fin de eliminar
los residuos de PVA.
Las micropartículas obtenidas se reúnen y se
añaden a recipientes previamente tarados, y luego se liofilizan. Las
micropartículas se colocan en la instalación Delta 1 A conectada a
las condiciones de servicio, y se someten a una desecación principal
durante por lo menos 120 h a -60ºC y a un vacío de 0,01 mbar. A
continuación, sigue una desecación posterior durante 24 h a 10ºC y a
un vacío de 0,01 mbar, con el fin de eliminar los últimos restos del
disolvente restante y de agua. Las micropartículas se pesan en los
recipientes y se calcula el rendimiento.
La producción se efectúa de acuerdo con las
condiciones del procedimiento W/O/W con una variación en la primera
etapa de producción, que consiste en que no se disuelve una cantidad
definida de péptido o proteína, sino que ésta se añade en forma
liofilizada o secada por atomización directamente al polímero
disuelto (35% m/m) en DCM y se dispersan mediante una herramienta
Ultraturrax SN-10 G durante 30 s a 13.500 rpm. Esta
resultante suspensión S/O o primaria se dispersa luego en la fase
externa, de manera tal que resulta una emulsión S/O/W. La producción
ulterior sigue de una manera análoga a las condiciones del
procedimiento W/O/W.
Para la producción de micropartículas según el
procedimiento W/O/W o S/O/W mediante una instalación de tratamiento
en condiciones controladas, se utilizó un reactor de laboratorio IKA
LA-R 1.000. Se emplearon las condiciones del
procedimiento W/O/W o S/O/W (véanse los Ejemplos 1 y 2). En tal
caso, la emulsión primaria se prepara en una jeringa Omnifix y luego
se inyecta, a través de uno de los orificios de la tapa del reactor,
en la solución al 0,1% de PVA previamente dispuesta en el reactor de
laboratorio IKA (con una capacidad de 500 ml), previamente ajustada
a una determinada temperatura con dispersamiento durante 60 s
mediante una herramienta Ultraturrax T 25 con SN-18
G a 13.500 rpm. Después de haberse terminado el dispersamiento, la
Ultraturrax se saca del reactor IKA y se cierra el recipiente del
reactor. Entonces se puede aplicar una determinada presión. En los
siguientes Ejemplos, junto a la presión atmosférica se emplearon
principalmente las presiones de 500 mbar o 100 mbar. A continuación,
se efectúa el endurecimiento de las micropartículas bajo presión
constante con un agitador de ancla a 40 rpm durante 3 h y a una
temperatura constante. Se pueden ajustar diferentes temperaturas. En
la mayor parte de los casos, se emplearon las temperaturas de 20ºC o
5ºC. La separación y la liofilización de las micropartículas se
efectúan tal como ya se describió para el procedimiento W/O/W o
S/O/W.
La instalación comprende un recipiente de reactor
con una capacidad de 1 l y se puede atemperar a través de un fondo
de doble pared del recipiente a una temperatura en el intervalo de
-30ºC a 180ºC. El atemperamiento se efectúa a través de un
termostato con recirculación. La aplicación de un vacío se efectúa
con una bomba de vacío MZ 2 C de Jahnke & Kunkel. Además, se
captan la temperatura del contenido del reactor y del líquido de
refrigeración, el vacío, la velocidad de agitación y la velocidad de
rotación del Ultraturrax por medio de sensores de medición (PT 100
para la temperatura) y se transmiten al equipo lógico (sotfware). El
control de la instalación para el proceso se efectúa a través del
programa lógico Labworldsoft versión 2.6.
La determinación de la carga de las
micropartículas con sustancia activa se efectuó de acuerdo con el
método modificado de Sah y colaboradores (A new strategy to
determine the actual Protein Content of
poly(lactide-co-gycolide)
Microspheres [Una nueva estrategia para determinar el contenido real
en cuanto a proteínas de microesferas de
poli(lactida-co-glicolida)];
Journal of Pharmac. Sciences; 1997; 86; (11); páginas
1.315-1.318). Las micropartículas se disuelven en
una solución de DMSO / 0,5% de SDS / NaOH 0,1 N, a continuación, a
partir de esta solución, se lleva a cabo un ensayo BCA (Lowry y
colaboradores, Protein measurement with the Folin Phenol Reagent
[Medición de proteínas con el reactivo fenol folina]; J. Biol.
Chem.; 193; páginas 265-275; 1951). Con esto se
determina el grado efectivo de carga de las micropartículas.
La liberación acumulada de lisozima, en % de la
lisozima total contenida en las micropartículas, se investigó de la
siguiente manera:
Para la determinación de la liberación de
sustancia activa a partir de las micropartículas, se pesaron e
introdujeron en cada caso 20 mg de micropartículas (por cada carga
una formulación triple). Las micropartículas se añadieron a vasos de
Pyrex, que tienen un tapón Schott de rosca GL18 con una junta de
estanqueidad de teflón. Las micropartículas se mezclaron cada vez
con 5 ml de un tampón para liberación de
Mc.Ilvaine-Whiting (acerca de su composición véase
más adelante). A continuación, las muestras se colocaron dentro del
aparato para liberación (a 6 rpm; 37ºC). El aparato para liberación
comprende una placa de montura universal a base de un polipropileno,
destinada a recibir recipientes de Eppendorf o vasos de Pyrex. La
placa con los recipientes se puede poner en un movimiento rotatorio
dentro de un alojamiento atemperable, de manera tal que los
recipientes giran en torno a su eje transversal. El número de
revoluciones se puede ajustar de un modo continuo (sin escalones) a
6-60 rpm. El atemperamiento de todo el recinto
interno se efectúa a través de una circulación de aire caliente. La
primera muestra se tomó después de aproximadamente dos horas, la
segunda después de aproximadamente seis horas, la tercera después de
aproximadamente 24 horas y la cuarta después de 48 horas, y las
demás a intervalos en cada caso de tres días. Los vasos de Pyrex se
centrifugaron en la centrifugadora (Megafuge 1.0, Heraeus, Hanau) a
3.000 rpm (4.700 g) durante 3 minutos, y a continuación, con una
pipeta de Pasteur, se retiró lo más completamente que fuese posible
el tampón sobrenadante. Después de esto se añadieron a los vasos de
nuevo 5 ml de un tampón, y las muestras se introdujeron de nuevo en
el aparato para liberación. El tampón se protegió con respecto de la
luz y se conservó a 4ºC en un armario
frigorífico.
frigorífico.
Composición del tampón para liberación de
Mc.Ilvaine-Whiting:
0,0094 M de ácido cítrico
0,1812 M de hidrógeno fosfato de disodio
0,01% (p/v) de Tween 20 para la biología
molecular
0,025% (p/v) de aziduro de sodio
pH 7,4
en agua destilada
La solución de péptido, sacada con pipeta desde
los recipientes de Eppendorf o de los vasos de Pyrex, se transfirió
a viales para HPLC con una capacidad de 4 ml, que tenían una junta
de estanqueidad de teflón perforable y un cierre giratorio, y o bien
se analizó inmediatamente por HPLC o se conservó a -30ºC. Luego, las
muestras, antes del análisis por HPLC, se descongelaron durante dos
horas a la temperatura ambiente, y en tal caso se agitaron a mano
brevemente múltiples veces. Se procuró obtener una solución
totalmente transparente después de la descongela-
ción.
ción.
El análisis por HPLC se efectuó en una columna
para HPLC de Waters con una bomba W600, un automuestreador
Autosampler 717, un detector de fluorescencia Satin 474 y un
programa lógico Millenium 3.15 software. Los ajustes para lisozima
fueron:
- -
- Velocidad de flujo (caudal) 1 ml/min,
- -
- Tampón A = 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) en agua,
- -
- Tampón B = 0,1% de TFA en acetonitrilo,
- -
- Gradiente: 80% de A, 20% de B en 10 minutos hasta 60% de A, 40% de B; hasta 12 minutos a 80% de A, 20% de B
- -
- Longitud de onda de excitación = 280 nm,
- -
- Longitud de onda de emisión = 340 nm con una ganancia Gain = 100, una atención 256 Attention y una desviación típica STD
- -
- Atemperamiento de la estufa de la columna a 40ºC
- -
- Columna: TSK Gel RP 18, NP; 5 \mum; 5 mm x 4,6 mm
- -
- Los agentes eluyentes se desgasificaron previamente mediante helio o ultrasonidos, y durante la analítica se desgasificaron mediante agentes desgasificadores.
- -
- Por cada grupo de muestras se analizaron series normalizadas de 0,05 a 4 \mug de lisozima / ml de tampón para liberación con un volumen de inyección de 100 \mul y de 10 a 100 \mug de lisozima / ml de tampón para liberación con un volumen de inyección de 10 \mul como patrón.
El método antes descrito para la determinación de
la liberación in vitro, se refiere a lisozima como sustancia
activa y por lo tanto no es utilizable para leuprorelina. Para la
determinación de otras sustancias activas, tales como por ejemplo
leuprorelina, deben modificarse algunos parámetros, tales como p.ej.
la columna utilizada, los medios tamponadores y la longitud de onda
utilizada. Sin embargo, estas modificaciones son evidentes para un
experto en la
especialidad.
especialidad.
Se investigó la influencia sobre el rendimiento
de encapsulación de una presión disminuida durante el endurecimiento
de las micropartículas en un reactor de laboratorio a 5ºC. De
acuerdo con el Ejemplo 3, se produjeron según un procedimiento S/O/W
tres formulaciones para micropartículas en diferentes condiciones.
En la formulación 1 el endurecimiento de las micropartículas se
efectuó a la presión atmosférica, en la formulación 2 a 500 mbar, y
en la formulación 3 a 100 mbar. En los casos de todas las
formulaciones, el endurecimiento se efectuó a 5ºC. Se determinó la
carga efectiva con sustancia activa de las formulaciones de
micropartículas de acuerdo con el procedimiento expuesto en el
Ejemplo 4, y a partir de ésta se calculó el rendimiento de
encapsulación (VE). El resultado se representa en la Figura 1. El
rendimiento de encapsulación aumenta con una presión
decreciente.
Igual que en el Ejemplo 6, unas formulaciones
para micropartículas, que se habían preparado en diferentes
condiciones en un reactor de laboratorio, se investigaron en cuanto
a su rendimiento de encapsulación. En la formulación 1 el
endurecimiento de las micropartículas se efectuó bajo la presión
atmosférica, y en la formulación 2 a 500 mbar. En los casos de ambas
formulaciones el endurecimiento se efectuó a 20ºC. A continuación,
se determinó el rendimiento de encapsulación. Como se puede deducir
a partir de la Figura 2, también con una temperatura de elaboración
de 20ºC aumenta el rendimiento de encapsulación con una presión
decreciente.
Se produjeron micropartículas de acuerdo con el
procedimiento S/O/W en tres diferentes condiciones en un reactor de
laboratorio. En las formulaciones 1 y 2 se insufló nitrógeno a 5ºC o
bien a 20ºC dentro del reactor de laboratorio durante el
endurecimiento de las micropartículas. En la formulación 3, el
disolvente se separó por evaporación a 50ºC durante la fase de
endurecimiento. Se determinó la liberación in vitro de
lisozima en el caso de las micropartículas de las tres
formulaciones, de acuerdo con el procedimiento expuesto en el
Ejemplo 5.
El resultado se muestra en la Figura 3. En el
caso de emplearse unas temperaturas más altas, puede observarse una
más baja liberación total. Por disminución de la temperatura desde
20ºC hasta 5ºC, se llega a una liberación inicial disminuida en un
6% y a una elevada liberación total de 99,7% después de 1.074 horas,
en comparación con 79,3% a 20ºC.
Se prepararon cinco formulaciones para
micropartículas en diferentes condiciones de acuerdo con el
procedimiento S/O/W:
- -
- a 20ºC durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de laboratorio bajo la presión atmosférica ("20ºC")
- -
- a 5ºC durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de laboratorio bajo la presión atmosférica ("5ºC")
- -
- a 20ºC durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de laboratorio a 100 mbar ("20ºC inmediatamente 100 mbar")
- -
- a 5ºC durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de laboratorio a 100 mbar ("5ºC inmediatamente 100 mbar")
- -
- De acuerdo con el Ejemplo 2 en un vaso de precipitados, habiendo sido enfriada previamente a 5ºC la fase externa y habiéndose agitado la emulsión de S/O/W a la temperatura ambiente y a la presión atmosférica, después de haber dispersado la fase S/O en la fase externa. En tal caso, se llegó en el transcurso de 30 minutos a un ajuste de la temperatura de las micropartículas, que se estaban endureciendo, a la temperatura ambiente ("5ºC y solo inicial pre-enfriamiento en vaso").
Se determinó la liberación in vitro de
lisozima a partir de micropartículas de las cinco formulaciones. El
resultado se muestra en la Figura 4.
\newpage
Una parte de los resultados se recopila en la
siguiente Tabla 1:
"Estallido" después | Liberación total | Cantidad liberada | |
de 5 h | después de 912 h | linealmente | |
(diferencia entre | |||
"estallido" y | |||
liberación total) | |||
Vaso de precipitados para S/O/W con | 27,5% | 100% | aproximadamente |
enfriamiento inicial de 5ºC | 72,5% | ||
Reactor de laboratorio a 20ºC, 1.013 | 37,6% | 71,1% | aproximadamente |
mbar | 33,5% | ||
Reactor de laboratorio a 5ºC, 1.013 | 26,1% | 85,5% | aproximadamente |
mbar | 59,5% | ||
Reactor de laboratorio a 20ºC, 100 | 17,6% | 62,8% | aproximadamente |
mbar | 45,2% | ||
Reactor de laboratorio a 5ºC, 100 | 22,4% | 90,5% | aproximadamente |
mbar | 68% |
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de la formulación situada dentro del
vaso de precipitados puede observarse un "estallido" de 27,5%
después de 5 horas. El "estallido" a 20ºC y 1.013 mbar es
manifiestamente más alto, con un valor de 37,6%. Si son enfriadas
las micropartículas que se están endureciendo, también es más bajo
el valor de "estallido". Además, a 5ºC y 1.013 mbar se muestra
una liberación total, de 85,5%, manifiestamente más alta que a 20ºC
y 1.013 mbar después de una liberación durante 912 horas. Por empleo
de un vacío, se puede disminuir adicionalmente la liberación en la
fase de "estallido".
Se prepararon en condiciones idénticas dos
formulaciones para micropartículas, independientemente una de otra,
en un reactor de laboratorio de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3. Las condiciones eran: 5ºC y 100 mbar
durante el endurecimiento de las micropartículas.
Se determinó la liberación in vitro de las
dos formulaciones para micropartículas de acuerdo con el Ejemplo 5.
El resultado se muestra en la Figura 5. De una manera reproducible
se pueden preparar formulaciones para micropartículas con unas
propiedades de liberación esencialmente idénticas.
Se investigó la influencia sobre las propiedades
de las micropartículas, de una presión y una temperatura disminuidas
durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de
laboratorio a 5ºC. Se prepararon, tal como se describe en el Ejemplo
1, según un procedimiento W/O/W, dos formulaciones para
micropartículas en diferentes condiciones. En tal caso se utilizó
acetato de leuprorelina como sustancia activa.
En la formulación 1, el endurecimiento de las
micropartículas se efectuó a 5ºC y 100 mbar y en la formulación 2 a
25ºC y 1.000 mbar. Se calculó la carga efectiva de sustancia activa
de las formulaciones para micropartículas, tal como en el
procedimiento expuesto con mayor detalle en el Ejemplo 4, y a partir
de ésta se calculó el rendimiento de encapsulación (VE). El
resultado se representa en la Figura 6. El rendimiento de
encapsulación aumenta con una presión decreciente.
Se investigó la influencia sobre las propiedades
de las micropartículas de una presión y una temperatura disminuidas
durante el endurecimiento de las micropartículas en un reactor de
laboratorio a 5ºC. Tal como se describe en el Ejemplo 1, se preparó
según un procedimiento W/O/W una formulación para micropartículas
con la adición de una quitosana (P.M. = 150.000). En tal caso se
utilizó como sustancia activa el acetato de leuprorelina.
En la formulación 1, el endurecimiento de las
micropartículas se efectuó a 5ºC y 100 mbar. Se determinó la carga
efectiva con sustancia activa de las formulaciones para
micropartículas de acuerdo con el procedimiento representado en el
Ejemplo 4, y a partir de ésta se calculó el rendimiento de
encapsulación (VE). El resultado se representa en la Figura 7.
En este caso se puede reconocer que en
comparación con la formulación 1, del Ejemplo 11 (preparación según
W/O/W sin adición de quitosana, pero con empleo de un vacío y de una
temperatura) se efectúan una VE aumentada y una liberación
retardada. Esta formulación demuestra que mediante la adición de una
quitosana se pueden conseguir resultados todavía mejores.
Se investigó la influencia sobre las propiedades
de las micropartículas de una presión y de una temperatura
disminuidas, durante el endurecimiento de las micropartículas en un
reactor de laboratorio a 5ºC. De acuerdo con el Ejemplo 2 se
prepararon según un procedimiento S/O/W dos formulaciones para
micropartículas en diferentes condiciones. En tal caso, se utilizó
como sustancia activa acetato de leuprorelina. En la formulación 1,
el endurecimiento de las micropartículas se efectuó a 5ºC y 100 mbar
y en la formulación 2 a 25ºC y 1.000 mbar. Se determinó la carga
efectiva con sustancia activa de las formulaciones para
micropartículas de acuerdo con el procedimiento expuesto en el
Ejemplo 4, y a partir de ésta se calculó el rendimiento de
encapsulación (VE). El VE es más alto en un factor de 2,25 en el
caso de utilizarse un vacío y una temperatura disminuida. En la
Figura 8 se representa la liberación in vitro de estas
micropartículas con acetato de leuprorelina.
Claims (27)
1. Procedimiento para la producción de
micropartículas destinadas a la liberación retardada de una
sustancia activa, caracterizado porque
- a)
- una composición que contiene la sustancia activa se añade a una solución orgánica de un polímero y se dispersa en ella,
- b)
- la emulsión o dispersión resultante en a) se añade a una fase externa y se dispersa en ella, teniendo la fase externa en el momento de la adición una temperatura de 0ºC a 20ºC, y
- c)
- se elimina el disolvente orgánico, sometiendo a la dispersión o emulsión resultante en b) a una presión de menos que 1.000 mbar, o introduciendo un gas inerte en la dispersión o emulsión resultante en b).
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura es de
0ºC a 10ºC.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque la temperatura es de
3ºC a 7ºC.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la dispersión o
emulsión resultante en la etapa b) se atempera ulteriormente,
durante la eliminación del disolvente orgánico, a una temperatura de
0ºC a 20ºC.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque la dispersión o
emulsión resultante en la etapa b) se atempera ulteriormente,
durante la eliminación del disolvente orgánico, a una temperatura de
0ºC a 10ºC.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente
orgánico se elimina, sometiendo a la dispersión o emulsión
resultante en la etapa b) a una presión de 50 a 150 mbar.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente
orgánico se elimina, introduciendo un gas inerte, preferiblemente
nitrógeno, en la dispersión o emulsión resultante en b).
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como polímero se
utiliza un poli(ácido láctico), un poli(ácido glicólico) o un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la solución
orgánica del polímero contiene diclorometano como disolvente.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la concentración
del polímero en la solución orgánica del polímero es de 5 a 50%
(p/v).
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la composición
que contiene la sustancia activa es una solución acuosa.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la composición
que contiene la sustancia activa consiste en sustancias sólidas.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que la composición que contiene la
sustancia activa se pone a disposición mediante el recurso de que se
seca por atomización una solución que contiene la sustancia
activa.
14. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque como fase
externa se emplea una solución acuosa.
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, caracterizado porque la fase externa
acuosa contiene un emulsionante y/o un coloide protector.
16. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, caracterizado porque el coloide protector
se selecciona entre el conjunto que consta de un poli(alcohol
vinílico), una poli(vinilpirrolidona) y un
poli(etilenglicol).
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la fase externa
es una fase no acuosa, que contiene un emulsionante y/o un coloide
protector.
18. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, caracterizado porque la fase externa
contiene Span, Tween o Brij.
19. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la composición
que contiene la sustancia activa contiene además quitosana.
20. Micropartículas, obtenibles por medio de un
procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 20, caracterizadas porque de acuerdo con el
perfil de liberación in vitro de las micropartículas
- a)
- en el transcurso de 24 horas a partir del comienzo de la liberación se pone en libertad menos de un 25% de la cantidad total de sustancia activa;
- b)
- en el transcurso de 900 horas a partir del comienzo de la liberación se pone en libertad por lo menos un 80% de la cantidad total de sustancia activa; y
- c)
- la liberación en el período de tiempo comprendido entre 24 horas y 900 horas después del comienzo de la liberación se efectúa en lo esencial de acuerdo con una cinética de orden cero.
22. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 21, caracterizadas porque de acuerdo con el
perfil de liberación in vitro de las micropartículas, en el
transcurso de 24 horas a partir del comienzo de la liberación se
pone en libertad menos de un 20% de la cantidad total de sustancia
activa.
23. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 21 ó 22, caracterizadas porque de acuerdo con
el perfil de liberación in vitro de las micropartículas, en
el transcurso de 900 horas a partir del comienzo de la liberación se
pone en libertad por lo menos un 90% de la cantidad total de
sustancia activa.
24. Micropartículas de acuerdo con una de las
reivindicaciones 21 a 23, caracterizadas porque en el período
de tiempo comprendido entre 48 horas y 900 horas después del
comienzo de la liberación, se pone en libertad diariamente de 1,75%
a 2,5% de la cantidad total de sustancia activa.
25. Micropartículas de acuerdo con una de las
reivindicaciones 20 a 24, caracterizadas porque como
sustancia activa con actividad fisiológica se contiene un péptido o
una proteína.
26. Medicamento que contiene micropartículas de
acuerdo con una de las reivindicaciones 20 a 25.
27. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
26, caracterizado porque está ajustado para la administración
por vía parenteral.
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