ES2248333T3 - Derivados del acido propanoico como antagonistas del receptor de integrina. - Google Patents

Derivados del acido propanoico como antagonistas del receptor de integrina.

Info

Publication number
ES2248333T3
ES2248333T3 ES01936253T ES01936253T ES2248333T3 ES 2248333 T3 ES2248333 T3 ES 2248333T3 ES 01936253 T ES01936253 T ES 01936253T ES 01936253 T ES01936253 T ES 01936253T ES 2248333 T3 ES2248333 T3 ES 2248333T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
acid
benzoyl
phenyl
pyridinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01936253T
Other languages
English (en)
Inventor
Tiziano Bandiera
Paola Vianello
Paolo Cozzi
Arturo Galvani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia SpA filed Critical Pharmacia Italia SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2248333T3 publication Critical patent/ES2248333T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que es no peptídico de la siguiente fórmula (I) en la que: G es un grupo seleccionado de entre: a) en la que Q es NH u O y Q¿ es H, alquilo C1-C6, fenilo o fenilalquilo C1-C4; b) c) d) y d) X es un enlace directo o -(CH2)m-X¿, en la que X¿ es O, S o NH y m es un entero de 1 a 4; B es CONH o CH=CH o CH2-X¿, en la que X¿ es como se define anteriormente; A es un anillo fenilo no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, alquilo C1-C4, OH y alcoxi C1-C4; Y se selecciona de S(O)n, en la que n es 0, 1 ó 2; R es alquilo un anillo piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, pirol, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, alquilo C1-C4, OH y alcoxi C1-C4; y R¿ es hidrógeno, alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados del ácido propanoico como antagonistas del receptor de integrina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos no peptídicos que se unen al receptor de integrina \alphav\beta3, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y a procedimientos de uso de estos compuestos, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las integrinas son receptores unidos a membrana que median las interacciones de adhesión célula-matriz y célula-célula. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la patología surge por el ligamiento de un receptor de integrina, especialmente el receptor de vitronectina, y por lo tanto de enfermedades mediadas por la adhesión celular y la angiogénesis. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir o antagonizar selectivamente integrina \alphav\beta3 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de tumores sólidos mediante la inhibición del crecimiento angiogénico de la red de vasos tumorales, promoviendo así la regresión tumoral, la inhibición de la dispersión metastásica, evitando así las metástasis cancerosas, la inhibición de la resorción ósea, controlando así la osteoporosis, la inhibición de la migración de células de músculo liso a la neoíntima, bloqueando así la reestenosis después de angioplastia coronaria percutánea, y el tratamiento de otras afecciones patológicas mediadas por la adhesión celular, la migración celular o la angiogénesis tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, artritis reumatoide e inflamación.
La utilidad de los antagonistas de la integrina \alphav\beta3 y receptores de proteína adhesiva de superficie celular relacionados es bien conocida en la técnica.
El documento WO 97/36862 da a conocer derivados de ácido fenilpropanoico para-sustituidos como antagonistas de integrina, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y procedimientos de inhibición o antagonización selectiva de la integrina alfa-v-beta3.
El documento WO 97/36862 da a conocer derivados de fenileno meta-sustituidos y su uso como antagonistas o inhibidores de integrina alfa-v-beta3, y procedimientos de inhibición o antagonización selectiva de la integrina alfa-v-beta3.
La presente invención proporciona como primer objeto nuevos compuestos no peptídicos que tienen la siguiente fórmula (I)
1
en la que:
G es un grupo seleccionado de entre:
2
en la que Q es NH u O y Q' es H, alquilo C1-C6, fenilo o fenilalquilo C1-C4;
3
4
5
y
6
X
es un enlace directo, CH_{2}-CONH, -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m}-X', en la que X' es O, S o NH y m es un entero de 1 a 4;
B
es CONH, CH_{2}-CONH, una cadena alquileno C_{2}-C_{4} o alquenileno C_{2}-C_{4} o
\quad
-(CH_{2})_{m}-X', en la que X' y m son como se definen anteriormente;
A
es un anillo fenilo o piridina no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
Y
se selecciona de O o S(O)_{n}, en la que n es 0, 1 ó 2;
R
es alquilo C_{1}-C_{6}o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico C_{5}-C_{7} que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{4};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención incluye dentro su alcance todos los posibles isómeros, estereoisómeros e isómeros ópticos y sus mezclas, y los metabolitos y precursores metabólicos o bioprecursores de los compuestos de fórmula (I).
Un átomo de halógeno es preferiblemente cloro o flúor.
Los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo y las cadenas alquileno y alquenileno pueden ser grupos o cadenas ramificados o lineales, respectivamente.
Un anillo heteroarilo monocíclico C_{5}-C_{7} es preferiblemente un anillo heteromonocíclico C_{5}-C_{6}, en particular seleccionado de piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol e isoxazol.
Un grupo arilo es, por ejemplo, un resto mono- o polinuclear aromático C_{6}-C_{20}, típicamente fenilo, no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
En consecuencia, un grupo aralquilo es, por ejemplo, bencilo o fenetilo, en el que el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
Un grupo alquenilo C_{2}-C_{4} es preferiblemente un grupo alilo.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{4} es preferiblemente un grupo metilo o etilo.
Un grupo alquinilo C_{2}-C_{4} es preferiblemente un grupo etinilo.
Un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} es preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención aquellas con bases inorgánicas tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o con bases orgánicas tales como lisina, arginina, N-metilglucamina, trietilamina, trietanolamina, dibencilamina, metilbencilamina, di-(2-etilhexil)amina, piperidina, N-etilpiperidina, N,N-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, \beta-fenetilamina, N-bencil-\beta-fenetilamina, N-bencil-N,N-dimetilamina y otras aminas orgánicas aceptables, así como las sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico y sulfúrico y con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, maleico, málico, fumárico, trifluoroacético, metanosulfónico y etanosulfónico.
Como se indicó anteriormente, la presente invención incluye también dentro su alcance bioprecursores farmacéuticamente aceptables (conocidos por otro lado como profármacos) de los compuestos de fórmula (I), concretamente, compuestos que tienen una fórmula diferente a la fórmula (I) anterior, pero que sin embargo tras la administración a un ser humano se convierten directa o indirectamente in vivo en un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que, en la fórmula (I),
G
es como se define anteriormente;
X
es un enlace directo o (CH_{2})_{m}-X', en la que m es 1 ó 2 y X' es como se define anteriormente;
B
es CONH o CH=CH o CH_{2}-X', en la que X' es como se define anteriormente;
A
es un anillo fenilo no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
Y
es como se define anteriormente;
R
es un anillo fenilo, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase adicional de compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que, en la fórmula (I)
G e Y son como se definen anteriormente;
X
es CH_{2}-CONH o (CH_{2})_{m}-X', en la que m y X' son como se definen anteriormente;
A
es un anillo fenilo o piridina no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
B
es CONH o CH_{2}-CONH;
R
es un anillo fenilo, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que, en la fórmula (I)
G e Y son como se definen anteriormente;
X
es un enlace directo o (CH_{2})_{m}-X', en la que m es 1 ó 2 y X' es como se define anteriormente;
B
es CONH o CH=CH o CH_{2}-X', en la que X' es como se define anteriormente;
A
es un anillo fenilo no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
R
es un anillo fenilo o piridina no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son ejemplos de compuestos preferidos específicos según la invención los siguientes:
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)-propanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenoxi]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenoxi}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenoxi)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropancico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-fenilpropanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-fenil-3-(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenoxi)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-fenil-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)benzoil]-amino}fenil)sulfonil]propanoico;
en forma de un solo isómero o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en particular el clorhidrato o el trifluoroacetato.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula (I)
7
en la que:
G es un grupo seleccionado de entre:
8
en la que Q es NH u O y Q' es H, alquilo C1-C6, fenilo o fenilalquilo C1-C4;
9
10
11
y
12
X
es un enlace directo, CH_{2}-CONH, -(CH_{2})_{m}- o (CH_{2})_{m}-X', en la que X' es O, S o NH y m es un entero de 1 a 4;
B
es CONH, CH_{2}-CONH, una cadena alquileno C_{2}-C_{4} o alquenileno C_{2}-C_{4}, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-X', en la que X' y m son como se definen anteriormente;
A
es un anillo fenilo o piridina no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
Y
se selecciona de O o S(O)_{n}, en la que n es 0, 1 ó 2;
R
es alquilo C_{1}-C_{6} o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico C_{5}-C_{7} que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, en particular para tratar afecciones mediadas por la integrina \alphav\beta3.
Es también objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y como principio activo un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o antagonista de integrina \alphav\beta3.
La presente invención proporciona también el uso para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones mediadas por la integrina \alphav\beta3 en un mamífero, incluyendo seres humanos, necesitado de dicho tratamiento mediante administración a dicho mamífero de una cantidad inhibidora o antagonista eficaz de \alphav\beta3 de un compuesto de fórmula (I)
13
en la que:
G es un grupo seleccionado de entre:
14
en la que Q es NH u O y Q' es H, alquilo C1-C6, fenilo o fenilalquilo C1-C4;
15
16 
\vskip1.000000\baselineskip
17
y
18
X
es un enlace directo, CH_{2}-CONH, -(CH_{2})_{m}- o (CH_{2})_{m}-X', en la que X' es O, S o NH, y m es un entero de 1 a 4;
B
es CONH, CH_{2}-CONH, una cadena alquileno C_{2}-C_{4} o alquenileno C_{2}-C_{4}, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-X', en la que X' y m son como se definen anteriormente;
A
es un anillo fenilo o piridina no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
Y
se selecciona de O o S(O)_{n}, en la que n es 0, 1 ó 2;
R
es alquilo C_{1}-C_{6} o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico C_{5}-C_{7} que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más específicamente, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la resorción ósea, tratar la osteoporosis, inhibir la hipercalcemia humoral de malignidades, tratar la enfermedad de Paget, inhibir la metástasis tumoral, inhibir la neoplasia (crecimiento de tumores sólidos), inhibir la angiogénesis, incluyendo la angiogénesis tumoral, tratar la retinopatía diabética, inhibir la artritis, psoriasis y enfermedad periodontal e inhibir la migración de células de músculo liso, incluyendo reestenosis.
Los compuestos de la invención y la sal de los mismos pueden prepararse mediante un procedimiento análogo. En consecuencia, los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
19
en la que q es 0 ó 1, y' es una función reactiva, preferiblemente halógeno, y G y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula III
20
en la que A, Y, R y R' son como se definen anteriormente, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que B es CONH o CH_{2}-CONH; o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
21
en la que y' es una función reactiva, preferiblemente halógeno, y G, X y m son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V
22
en la que X', A, Y, R y R' son como se definen anteriormente, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que B es -(CH_{2})_{m}-X', en la que X' y m son como se definen anteriormente; o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI
23
en la que X, B, A, Y, R y R' son como se definen anteriormente e Y' es NH_{2}, con un agente guanilante adecuado tal como di-Boc-trifilguanidina, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que G es un grupo guanidino; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que X, B, A, Y, R, R' e Y' son como se definen anteriormente, con un cianato de bencilo o una sal cianato, como por ejemplo una sal de amonio o sodio o potasio, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que G es un grupo urea; o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la que X, B, A, Y, R, R' e Y' son como se definen anteriormente, con un isocianato de fórmula Q'NCO, en la que Q' es un grupo seleccionado de entre alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C4, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que G es un grupo Q'NH(CO)NH-, en la que Q' es un grupo seleccionado de entre alquilo C1-C6, fenilo, fenilalquilo C1-C4;
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
24
en la que G, X, B y A son como se definen anteriormente e Y'' es un grupo tiol, con un compuesto de fórmula VIII
25
en la que R y R' son como se definen anteriormente, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I) en la que Y es -S-; o
g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
26
en la que G, X, B y A son como se definen anteriormente e Y'' es un grupo Y-H, con un compuesto de fórmula X
27
en la que R, R' e y' son como se definen anteriormente, obteniéndose así un compuesto de fórmula I;
h) hidrolizar, preferiblemente en condiciones ácidas, un compuesto éster carboxilico de fórmula I, en la que G, X, B, A, Y y R son como se definen anteriormente y R' es diferente de hidrógeno, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que R' es hidrógeno;
i) oxidar con un agente adecuado tal como NaIO_{4} u oxona o H_{2}O_{2} un compuesto de fórmula I en la que G, X, B, A, R y R' son como se definen anteriormente e Y es azufre, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que G, X, B, A, R y R' son como se definen anteriormente e Y es S(O)_{n}, en la que n es 1 ó 2, concretamente Y es un grupo sulfóxido o sulfona;
l) escindir un compuesto de fórmula I, en la que G, X, B, A, Y y R son como se definen anteriormente y el grupo R' está representado por resina Wang (alcohol p-benciloxibencílico) con TFA en CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose así un compuesto de fórmula I en la que R' es hidrógeno; y, si se desea, salificando un compuesto de fórmula (I) y/o, si se desea, convirtiendo una sal de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto libre y/o, si se desea, separando una mezcla de isómeros de un compuesto de fórmula (I) en los isómeros individuales.
Las variantes de procedimiento a) a l), respectivamente, pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera
a) En un procedimiento típico, se añadió el ácido a un gran exceso de cloruro de tionilo (25 equivalentes) mantenido con agitación aproximadamente a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se calentó la mezcla aproximadamente a 60ºC durante 1 hora, se llevó a temperatura ambiente y se evaporó concienzudamente a vacío. Se disolvió el cloruro de ácido II en DMF y se añadió a una mezcla del intermedio necesario (III) (1 equivalente) y trietilamina (1 equivalente) en DMF o piridina. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48-72 horas, se retiró el disolvente, se recogió el residuo con salmuera y se extrajo con diclorometano. Se purificaron los compuestos así obtenidos mediante cromatrografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1.
b) En un procedimiento típico, se añadieron compuestos de fórmula IV a una solución de V en disolventes como DMF y acetona en presencia de una base (NaH, K_{2}CO_{3}, KHMSA), variando la temperatura entre temperatura ambiente y reflujo y variando el tiempo de reacción entre 24 y 72 horas. Se filtró la mezcla, se evaporó el disolvente, se recogió el residuo con salmuera y se extrajo con diclorometano o acetato de etilo. Se purificaron los compuestos mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 o éter de petróleo 40-60/acetato de etilo 1:1.
c) En un procedimiento típico, los derivados amino de fórmula VI reaccionaron con el agente guanilante, tal como di-Boc-trifilguanidina, en diclorometano en presencia de cantidades estequiométricas de base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, variando el tiempo de reacción entre 24 y 72 horas. Los compuestos así obtenidos no requerían purificación adicional (FEICHTINGER, K; ZAPF, C.; SINGS, H.L.; GOODMAN, M.; J. Org. 1998, 63(12), 3804-3805). Los grupos protectores se retiraron según procedimientos estándar, con TFA.
d) En un procedimiento típico, los derivados amino de fórmula VI reaccionaron con una sal cianato como, por ejemplo, sal de amonio o sodio o potasio, en un disolvente tal como AcOH, H_{2}O (Org. Synth. 1963, IV, 49) PNAS 1993, 90, 6909-6913), variando la temperatura entre 50 y 100ºC y variando el tiempo de reacción.
e) En un procedimiento típico, los derivados amino de fórmula VI reaccionaron con isocianatos en presencia de trietilamina a reflujo en disolventes tales como diclorometano, acetonitrilo, tolueno o dioxano (JMC 1996, 39 (22), 4382-4395; Eur. J. Med. Chem. 1997, 32 (10), 795-804), proporcionando las ureas sustituidas, variando la temperatura entre temperatura ambiente y reflujo y variando el tiempo de reacción entre 8 y 24 horas.
f) En un procedimiento típico, se añadieron los aminotiofenoles VII (2 eq) y DBU (0,1 equivalentes) a una solución agitada de los ácidos VIII (cinámico o trans-3-(3-piridil)acrílico en forma de ésteres etílicos o soportados en polímero en diclorometano mantenido con agitación vigorosa en atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo 40-60/acetato de etilo 1:1, proporcionando los intermedios necesarios.
g) En un procedimiento típico, se añadieron compuestos de fórmula X a una solución de IX en disolventes como DMF y acetona en presencia de una base (K_{2}CO_{3}, NaH, KHMSA), variando la temperatura entre temperatura ambiente y reflujo y variando el tiempo de reacción entre 8 y 24 horas.
h) Los compuestos éster de fórmula I se hidrolizaron mediante tratamiento con una mezcla de HCl 4 N y etanol durante una noche. Se evaporaron los disolventes y se purificaron los compuestos finales, obtenidos en forma de clorhidratos, mediante cristalización con metanol y éter.
i) Se oxidaron las funciones azufre de fórmula I a sulfonas con H_{2}O_{2} ac. al 30% (RAVIKUMAR, K.S.; BEGUE, J.-P.; BONNET-DELPON, D.; Tetrahedron Lett. 1998, 39 (20), 3141-3144) o con NaIO_{4} en agua y metanol, o acetona y agua, según el procedimiento estándar (BEIER, C.; SCHAUMANN, E.; Synthesis 1997, (11), 1296-1300; LE MERRER, Y.; FUZIER, M.; DOSBAA, I.; FOGLIETTI, M.-J.; DEPEZAY, J.-C.; Tetrahedron 1997, 53 (49), 16731-16746). Se oxidaron las funciones azufre a sulfóxidos según un procedimiento estándar reaccionando con oxona en una mezcla de metanol/agua como disolvente (HINTERBERGER, S.; HOFER, O.; GREGER, H., Tetrahedron 1998, 54(3), 487-496).
l) Los compuestos de fórmula I ligados a la resina de Wang se escindieron como etapa final con una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano, variando el tiempo de reacción entre 15 y 30 minutos.
También la salificación opcional de un compuesto de fórmula (I), así como la conversión de una sal en el compuesto libre y la separación de una mezcla de isómeros en los isómeros individuales, puede llevarse a cabo mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, la separación de isómeros ópticos puede llevarse a cabo mediante salificación con una base o ácido ópticamente activo y mediante la posterior cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas, seguido de la recuperación de los ácidos o, respectivamente, bases isoméricos ópticamente activos.
Cuando en el compuesto de fórmula (I), y en los productos intermedios del mismo, están presentes grupos que necesitan protección antes de someterlos a las reacciones ilustradas anteriormente, pueden protegerse antes de que tengan lugar las reacciones y después desprotegerse, según procedimientos bien conocidos en la química orgánica.
Los compuestos de fórmulas (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se definen en la presente memoria como los "compuestos de la presente invención", los "compuestos de la invención" y/o los "principios activos de las composiciones farmacéuticas de la invención".
Por ejemplo, según la variante de procedimiento a) anterior, y según las indicaciones proporcionadas en la presente memoria, puede proporcionarse el compuesto ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]-fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico (código interno PNU 277362F). En particular, el compuesto PNU 277362F puede sintetizarse en forma de la sal bistrifluoroacetato, como se describe en el esquema 1, según los procedimientos reseñados.
28
Bistrifluoroacetato del ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)-amino]fenil}sulfanil)}-3-(3-piridinil)propanoico (PNU 277362F).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 10,3 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,5 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,3 (d, 2H), 4,8 (t, 1H), 2,9 (m, 2H).
Análisis elemental:
Teórico: C 47,06%, H 3,49%, F 17,18%, N 10,55%, S 4,83%.
Encontrado: C 44,32%, H 3,49%, F 16,70%, N 9,95%, S 4,44%.
Esquema 1
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Si R'= resina de Wang: (a)
30
DIC, DMAP, CH2Cl2 (b) o-, m-, p-aminotiofenol, DBUcat, DMF, ta; (c) ZCOCl, PYR o DMF, ta; (d) EtOH/HCl 3 N, t.a. durante una noche o TFA/CH_{2}Cl_{2}, ta;
Z es 31
en los que
Pol= polímero de resina de Wang; DIC= diisopropilcarbodiimida; DMAP= 4-dimetilaminopiridina; DBUcat= 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en cantidad catalítica; DMF= dimetilformamida; TFA= ácido trifluoroacético.
Análogamente, según la variante de procedimiento d) anterior, se proporciona el compuesto ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}-amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico (código interno PNU 515440).
32
Ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)-propanoico (PNU 515440)
EM: m/z 437 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (400 MHz), \delta (DMSO-d_{6}): 2,82 (m, 2H, CH_{2}), 4,65 (m, 1H, CHS), 5,91 (s, 2H, CONH_{2}), 7,20-7,70 (m, 9H, ArH), 7,85 (m, 1H, ArH), 8,38 (m, 2H, hidrógenos de piridina), 8,77 (s, 1H, NCO), 10,24 (s, 1H, NCO).
Según la variante de procedimiento e) anterior, se proporciona el compuesto ácido 3-{[4-({3-[(bencilamino)carbonil])amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico (código interno PHA 515442E). El compuesto PNU 515442E puede sintetizarse en forma de sales trifluoroacetato.
33
Ácido 3-{[4-({3-[(bencilamino)carbonil])amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico (PHA
515442E).
EM: m/z 527 (M+H^{+}).
^{1}H-RMN (400 MHz), \delta (DMSO-d_{6}): 2,97 (m, 2H, CH_{2}), 4,29 (d, 2H, J= 5,7, CH_{2}NH), 4,71 (m, 1H, CHS), 7,20-7,70 (m, 14H, ArH), 7,88 (m, 1H, ArH), 8,53 (m, 2H, hidrógenos de piridina), 8,77 (s, 1H, NHCO), 10,27 (s, 1H, NHCO).
Análogamente a las variantes de procedimiento a) a l), pueden obtenerse los siguientes compuestos:
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
en forma de un ácido libre o una sal de los mismos, en particular el clorhidrato o el trifluoroacetato.
Farmacología
Los compuestos de la invención son inhibidores o antagonistas selectivos de receptor de integrina, en particular de los receptores de integrina \alphav\beta3. La actividad inhibidora o antagonista específica de los compuestos de la invención se muestra, por ejemplo, por el hecho de que son activos en el ensayo de unión de \alphav\beta3-vitronectina in vitro en fase sólida, como se describe a continuación.
Ensayo de unión de \alphav\beta3-vitronectina
Se configuró un ensayo en fase sólida para el estudio de la unión de \alphav\beta3-vitronectina basándose en procedimientos ya publicados (Wong et al., Molecular Pharmacology 50: 529-537, 1996; Brooks et al., Cell 85: 683-693, 1996). Se diluyó la integrina \alphav\beta3 humana en tampón de recubrimiento (CB) que contenía NaCl 150 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, Tris 20 mM, pH 7,4 a una concentración de 1,5 \mug/ml. Se añadieron en placas de 96 pocillos 50 \mul de la integrina diluida y se dejó unir a los pocillos de placa durante una noche a 4ºC. Al día siguiente, se vaciaron las placas de ensayo y se añadieron 100 \mul de tampón de bloqueo (tampón CB con 3% de BSA) a cada pocillo durante 45 min a 37ºC. Después de la incubación, se lavaron las placas tres veces con 100 \mul de tampón de ensayo (AB, tampón CB con 0,1% de BSA); se añadió una dilución en serie 1:1 (25 \mul/pocillo) de los compuestos de ensayo a las placas, partiendo de soluciones 10 mM en 100% de DMSO diluido a 100 \muM en AB. Se inició la reacción de unión mediante la adición (25 \mul/pocillo) de vitronectina biotinilada 10 nM (concentración final: 5 nM), y duró 30 min a 37ºC. El intervalo de concentración de los compuestos ensayados se extendía de 50 a 0,0005 \muM. Al final de la coincubación, se lavaron las placas de ensayo como anteriormente y se añadieron 70 \mul de una dilución AB 1:1000 de estreptavidina conjugada con peroxidasa por pocillo, y se dejó reaccionar durante 45 minutos a 37ºC. Después, se lavaron las placas como se describe y se añadieron 50 \mul de sustrato Turbo-TMB para peroxidasa listo para usar a cada pocillo. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo el desarrollo del color con 50 \mul de ácido sulfúrico 0,38 M y se leyeron las placas a una longitud de onda de 450 nm con un lector de placas Packard. Se analizaron los valores obtenidos mediante ajuste de curva de cuatro parámetros en el programa informático GraphPad Prism, después de normalización mediante un control de unión máxima (Bmax) detectado en pocillos en que no se añadió competidor, y un control de unión mínima (NSB) detectado en pocillos en que no se recubrió con integrina. En condiciones de ensayo estándar, la A_{450} no fue nunca menor de 1,0 para Bmax, y aproximadamente 0,15 para NSB. El algoritmo informático proporcionó la concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión máxima en un 50% (valor de Cl_{50}): para aquellos compuestos que no inhibían esta unión en un 50% a la concentración más alta ensayada, se reseñó el valor de Cl_{50} como mayor que la concentración más alta ensayada. Como control positivo, se añadieron a cada placa dosis crecientes de un péptido que contenía la secuencia RGD: el valor de Cl_{50} de esta molécula era de
120 nM.
Materiales
Se purificó receptor de vitronectina humana (\alphav\beta3) a partir de placenta humana (Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475-489, 1987). El Turbo-TMB era de PIERCE (34022). BSA (A4503), vitronecina (V8379), péptido RGD (G4144) y todos los reactivos genéricos eran de SIGMA. La vitronectina se biotiniló según el procedimiento indicado en el kit de biotinilación de PIERCE (21420). La peroxidasa de rábano picante-estreptavidina era de Amersham (RPN1231). Las placas de 96 pocillos eran de Costar (nº 3690, placa EIA/RIA, fondo plano en la mitad de la superficie, unión elevada).
Ensayo de unión de \alphaIIb\beta3-fibrinógeno
Se configuró un ensayo en fase sólida para el estudio de la unión \alphaIIb\beta3-fibrinógeno según el procedimiento descrito para \alphav\beta3. Se diluyó la integrina \alphaIIb\beta3 en tampón de recubrimiento (CB) que contenía NaCl 150 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, TRIS 20 mM, pH 7,4 a una concentración de 3 \mug/ml. Se añadieron a placas de 96 pocillos 50 \mul de la integrina diluida, y se dejó unir a los pocillos de la placa durante una noche a 4ºC. Al día siguiente, se vaciaron las placas de ensayo y se añadieron 100 \mul de tampón de bloqueo (tampón CB con 3% de BSA) a cada pocillo durante 45 min a 37ºC. Después de la incubación, se lavaron las placas tres veces con 100 \mul de tampón de ensayo (AB, tampón CB con 0,1% de BSA); se añadió una dilución en serie 1:1 (25 \mul/pocillo) de los compuestos de ensayo a las placas, partiendo de soluciones 10 mM en 100% de DMSO diluidas a 100 \muM en AB. Se inició la reacción de unión mediante la adición (25 \mul/pocillo) de fibrinógeno biotinilado 20 nM (concentración final: 10 nM), y duró 30 min a 37ºC. El intervalo de concentración de los compuestos ensayados se extendía de 50 a 0,0005 \muM. Al final de la coincubación, se lavaron las placas de ensayo como anteriormente y se añadieron 70 \mul de una dilución de AB 1:1000 de estreptavidina conjugada con peroxidasa por pocillo, y se dejó reaccionar durante 45 min a 37ºC. Después, se lavaron las placas como se describe y se añadieron 50 \mul de sustrato para peroxidasa Turbo-TMB listo para usar a cada pocillo. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo el desarrollo del color con 50 \mul de ácido sulfúrico 0,38 M y se leyeron las placas a una longitud de onda de 450 nm con un lector de placas Packard. Se analizaron los valores obtenidos mediante un ajuste de curva de cuatro parámetros con el programa informático GraphPad Prism, después de normalización mediante un control de unión máxima (Bmax) detectado en pocillos en que no se añadió competidor, y un control de unión mínima (NSB) detectado en pocillos en que no se recubrió integrina. En condiciones de ensayo estándar, la A_{450} no fue nunca menor de 0,8 para Bmax y aproximadamente 0,15 para NSB. El algoritmo informático proporcionó la concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión máxima en un 50% (valor de Cl_{50}): para aquellos compuestos que no inhibían esta unión en un 50% a la concentración más alta ensayada, se reseñó el valor de Cl_{50} como mayor que la concentración más alta ensayada. Como control positivo, se añadieron dosis crecientes de un péptido que contenía la secuencia RGD a cada placa: el valor de Cl_{50} de esta molécula era de 2,3 \muM para la unión de \alphaIIb\beta_{3}-fibrinógeno.
Materiales
Se purificó receptor de fibrinógeno humano (\alphaIIb\beta_{3}) a partir de plaquetas humanas (Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475-489, 1987). El Turbo-TMB era de PIERCE (34022). BSA (A4503), vitronecina (V8379), péptido RGD (G4144) y todos los reactivos genéricos eran de SIGMA. La vitronectina se biotiniló según el procedimiento indicado en el kit de biotinilación de PIERCE (21420). La peroxidasa de rábano picante-estreptavidina era de Amersham (RPN1231). Las placas de 96 pocillos eran de Costar (nº 3690, placa EIA/RIA, fondo plano en la mitad de la superficie, unión elevada).
Ensayo basado en células Línea celular
Se realiza el ensayo de adhesión a vitronectina utilizando CEM (línea celular de leucemia humana) transfectada establemente con ADNc que codifican subunidades de integrina humana \alpha_{v} y \beta_{3}. Se seleccionó para el ensayo el clon D9 de CEM, que expresa altos niveles de integina \alphav\beta3 como se confirma mediante transferencia Western. La unión de D9 de CEM a vitronectina está completamente inhibida por el anticuerpo monoclonal LM609 anti-\alphav\beta3.
Recubrimiento de placa
Se diluye vitronectina (Sigma) a 10 \mul/ml en DPBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco), se dispensan 50 \mul/pocillo en placas RIA/EIA de 96 pocillos de unión elevada (Costar) y se dejan recubrir durante una noche a 4ºC. Para el blanco, se dispensan 50 \mul/pocillo de solución de BSA al 3% (albúmina de suero bovino) desnaturalizada térmicamente. Se lavan las placas una vez con DBPS y se saturan con 200 \mul/pocillo de BSA al 3% durante 2 h a 37ºC. Al final de la incubación, se lava cada pocillo una vez con DBPS.
Ensayo de adhesión
Para el ensayo, se utilizan células en fase logarítmica de crecimiento. Se centrifuga la suspensión celular a 1500 rpm durante 8 min, se lava con 10 ml de HBSS, se resuspende en medio completo reciente y se activa con PMA 1 ng/ml (miristato acetato de forbol) durante 1 h a 37ºC. Después de la incubación, se lavan las células, se cuentan y se diluyen a una densidad de 1,6 x 10^{6} células/ml en medio de adhesión (BSA al 0,1% desnaturalizada térmicamente en HBSS + MnCl_{2} 1 mM).
Se añaden 10 \mul de medio de adhesión que contiene inhibidores a concentraciones adecuadas a pocillos de ensayo. Se siembran 90 \mul/pocillo de suspensión celular y se incuban durante 1 h a 37ºC. Después de la adhesión, se lavan suavemente las placas dos veces con 200 \mul de DPBSS y se fijan las células con 50 \mul de TCA al 50% (ácido tricloroacético) durante 1 h a 4ºC. Se realiza la evaluación de la adhesión celular tiñendo con sulforodamina B (1).
Parámetros de evaluación
Se calcula el porcentaje de adhesión relativa (%AR) utilizando la siguiente fórmula:
%= \frac{\text{media de D.O. (570 nm) de células tratadas - media de D.O. de blanco}}{\text{media de D.O. (570 nm) de células control - media de D.O. de blanco}} x 100
en la que D.O. es la densidad óptica de los pocillos a 570 nm, utilizando un lector de placa EL 340. Cl_{50} es la dosis que inhibe un 50% de la adhesión celular.
Por ejemplo, el compuesto ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]-amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico (código de compañía PNU 277362F), cuando se ensaya en ensayos de unión de \alphav\beta3-vitronectina y \alphaIIb\beta3-fibrinógeno, proporcionó los siguientes datos de actividad:
\alphav\beta3 (Cl_{50}\mumol)= 0,016 \pm 0,009
\alphaIIb\beta3 (Cl_{50}\mumol)= 9,8 \pm 4,8
Estos datos de ensayo muestran que el compuesto ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico está dotado con una elevada actividad inhibidora selectiva de \alphav\beta3. De hecho, la relación entre la actividad inhibidora de \alphaIIb\beta3 y \alphav\beta3 es de aproximadamente 600.
A la vista de su elevada actividad inhibidora o antagonista selectiva de \alphav\beta3, los compuestos de la invención pueden utilizarse en medicina para tratar afecciones mediadas por la integrina \alphav\beta3. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles por ejemplo para tratar diversas afecciones o estados patológicos, incluyendo osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, enfermedad de Paget, metástasis tumoral, crecimiento de tumor sólido (neoplasia), angiogénesis, incluyendo angiogénesis tumoral, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, artritis, incluyendo artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad periodontal, migración de células de músculo liso y reestenosis en un mamífero necesitado de dicho tratamiento. Adicionalmente, dichos agentes farmacéuticos son útiles como agentes antivirales y antimicrobianos.
Según un objeto preferido de la invención, la actividad inhibidora de \alphav\beta3 da como resultado una terapia anticancerosa que tiene una eficacia aumentada para controlar, concretamente, retardar, interrumpir, detener, parar o invertir la formación de neoplasma.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, o por inyección intravenosa o infusión; o por vía tópica.
El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos está basado en una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg por kilogramo de peso corporal al día en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas, y más preferiblemente del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamene 100 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, la dosificación adoptada para administración oral a seres humanos adultos para el compuesto PNU 277362F puede estar en el intervalo de aproximadamene 0,01 mg a aproximadamente 800 mg/kg de peso corporal al día, y más preferiblemente del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal.
Cuando se administra por vía parenteral una dosis diaria adecuada, por ejemplo del compuesto PNU 277362F, será típicamente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal inyectada al día en múltiples dosis, dependiendo de los factores enumerados anteriormente, y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos de sodio o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
La dispersión líquida para administración oral puede ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
El jarabe puede contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o un alcohol polivinílico.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o, preferiblemente, pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
Las composiciones para administración tópica, por ejemplo, cremas, lociones o pastas, pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente oleaginoso o emulsionante convencional. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran, pero no limitan la invención.
Ejemplo 1
Pueden prepararse cápsulas que dosifican cada una 0,200 g y contienen 20 mg de la sustancia activa.
Composición para 500 cápsulas:
Ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)}-3-(3-
piridinil)propanoico (PNU 277362F) 10 g
Lactosa 80 g
Almidón de maíz 5 g
Estearato de magnesio 5 g
Se encapsula esta formulación en cápsulas de gelatina dura de dos partes y se dosifican 0,200 g por cada cápsula.
Ejemplo 2
Pueden fabricarse de la manera siguiente comprimidos de 0,150 g de peso cada uno y que contienen 25 mg de la sustancia activa.
Composición para 10.000 comprimidos:
Ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)}-3-(3-
piridinil)propanoico 250 g
Lactosa 800 g
Almidón de maíz 415 g
Talco en polvo 30 g
Estearato de magnesio 5 g
Se mezclan el ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)-amino]fenil}sulfanil)}-3-(3-piridinil)propanoico, la lactosa y la mitad del almidón de maíz; se fuerza después la mezcla a través de un tamiz de 0,5 mm de tamaño de malla. Se suspende el almidón de maíz (10 g) en agua caliente (90 ml) y se utiliza la pasta resultante para granular el polvo. Se seca el granulado, se tritura en un tamiz de 1,4 mm de tamaño de malla, y después se añade la cantidad restante de almidón, talco y estearato de magnesio, se mezcla cuidadosamente y se procesa en comprimidos.
Ejemplo 3 Infusión intravenosa 1-10 mg/ml
Puede fabricarse una preparación farmacéutica para infusión intravenosa disolviendo 50 mg de ácido 3-{4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)}-3-(3-piridinil)propanoico en agua para inyecciones (1000 ml) y se sellan ampollas de vidrio de 1-10 ml.
Antes de la infusión, la solución obtenida puede diluirse según la práctica común, y almacenarse y/o suministrarse en vidrio o un equipo recubierto con polipropileno, poliolefina o polietileno.
Es un objeto adicional de la presente invención un procedimento combinado de tratamiento del cáncer o de control del crecimiento del neoplasma en mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen cáncer, comprendiendo dicho procedimiento administrar
1)
un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
2)
un agente antitumoral adicional en cantidades y cercanía temporal suficientes para producir un efecto terapéuticamente útil.
La presente invención proporciona también un producto que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad antineoplásica eficaz de agente antitumoral adicional en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa.
Es objeto de la presente invención proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o antagonista de integrina \alphav\beta3 para controlar el crecimiento del neoplasma en un procedimiento que comprende adicionalmente la administración de un agente antitumoral.
La preparación de combinación según la invención puede incluir también paquetes o composiciones de combinación en los que los constituyentes se disponen uno junto al otro y, por lo tanto, pueden administrarse de forma simultánea, separada o secuencial al mismo ser humano. En consecuencia, el agente antineoplásico y un compuesto según la presente invención pueden estar presentes en un solo medio de envasado o distintos.
En las preparaciones combinadas, composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento según la presente invención, el agente antineoplásico puede comprender 1 a 4, preferiblemente 1, 2 ó 3, fármacos antineoplásicos, en particular un solo fármaco antineoplásico.
Como se utiliza en la presente memoria, "controlar el crecimiento" del neoplasma designa retardar, interrumpir, parar o detener su crecimiento, y no indica necesariamente una eliminación total del neoplasma. Se cree que prolongar la supervivencia de un paciente, más allá de ser un efecto ventajoso significativo por sí mismo, indica también que la afección está controlada benficiosamente en cierta medida.
El término "agente antineoplásico" pretende comprender tanto un solo fármaco citotóxico antineoplásico como "cócteles", concretamente, mezclas de dichos fármacos según la práctica clínica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad antineoplásica eficaz" designa una cantidad que es eficaz, tras administración de una dosis única o múltiple al paciente, para controlar la cantidad de neoplasma o para prolongar la supervivencia del paciente más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Se selecciona un agente antineoplásico, según la invención, preferiblemente del grupo que comprende: un inhibidor de topoisomerasa II antineoplásico, un agente antimicrotubular antineoplásico, un agente alquilante antineoplásico, un antimetabolito antineoplásico y un inhibidor de topoisomerasa I antineoplásico.
Es preferiblemente un inhibidor de topoisomerasa II antineoplásico:
a)
Un compuesto de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina (incluyendo formulaciones liposomales), daunomicina, metoximorfolinodoxorubicina, epirubicina (incluyendo formulación liposómica), idarubicina y nemorubicina; y
b)
un compuesto de antraquinona, por ejemplo, mitoxantrona y losoxantrona; y
c)
un compuesto de podofilotoxina, por ejemplo, etopósido y tenipósido.
Es preferiblemente un agente antimicrotubular:
a)
un compuesto de taxano, por ejemplo, paclitaxel (incluyendo formulaciones liposómicas) y docetaxel; y
b)
un alcaloide vinca, por ejemplo, vinblastina y vinorelbina.
Es preferiblemente un agente alquilante ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, melfalán y PNU 159548 (C. Geroni et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 39, pág. 223, 1998 (nº resumen 1517).
Es un agente antimetabolito antineoplásico, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato y edatrexato.
Es un inhibidor de topoisomerasa I antineoplásico, por ejemplo, topotecán, ironotecán, 9-nitrocamptotecina y PNU 166148 (compuesto A1 en el documento WO 99/17804).
Es un agente antineoplásico, en particular, epirubicina, doxorubicina, doxorubicina encapsulada en liposomas, docetaxel, paclitaxel y paclitaxel encapsulado en liposomas.
Son preparaciones, composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento particularmente preferidos según la presente invención aquellos que comprenden a) 1, 2 ó 3 agentes antineoplásicos seleccionados de epirubicina, doxorubicina, idarubicina, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida y vinorelbina, y b) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las cantidades antineoplásicas eficaces de los diversos agentes antineoplásicos son bien conocidas y apreciadas en la técnica.
Por ejemplo, una cantidad antineoplásica eficaz de vinblastina puede variar desde aproximadamente 3 mg/m^{2} hasta aproximadamente 10 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de doxorubicina puede variar desde aproximadamente 20 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de epirubicina puede variar desde aproximadamente 20 mg/m^{2} hasta aproximadamente 200 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de idarubicina puede variar desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 50 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de mitoxantrona puede variar desde aproximadamente 10 mg/m^{2} hasta aproximadamente 20 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de paclitaxel puede variar desde aproximadamente 100 mg/m^{2} hasta aproximadamente 300 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de docetaxel puede variar desde aproximadamente 50 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de vinorelbina puede variar desde aproximadamente 15 mg/m^{2} hasta aproximadamente 30 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de ciclofosfamida puede variar desde aproximadamente 100 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1.500 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de melfalán puede variar desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 10 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de 5-fluorouracilo puede variar desde aproximadamente 100 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1.000 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de capecitabina puede variar desde aproximadamente 10 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1.000 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de metotrexato puede variar desde aproximadamente 10 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1.000 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de topotecán puede variar desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 5 mg/m^{2}.
Una cantidad antineoplásica eficaz de irinotecán puede variar desde aproximadamente 50 mg/m^{2} hasta aproximadamente 350 mg/m^{2}.
Al efectuar el tratamiento de un paciente afectado por un estado patológico descrito anteriormente, puede administrarse un compuesto de fórmula (I) de la invención en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, puede administrarse por vía oral, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, transdérmica y similares. Se prefiere generalmente la administración oral o intramuscular. Un experto en la técnica de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiado dependiendo de las circunstancias particulares, incluyendo el estado patológico a tratar, la etapa de la enfermedad, la forma de administración del agente citotóxico seleccionado y la manera de coadministración seleccionada.
El agente antineoplásico seleccionado puede administrarse por la vía y el esquema de dosificación apropiados como es bien conocido y aceptado para el agente particular. Por ejemplo, epirubicina, doxorubicina, idarubicina, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida y vinblastina pueden administrarse por vía intravenosa. Idarubicina y ciclofosfamida pueden administrarse también por vía oral.
En las preparaciones combinadas, composiciones farmacéuticas, procedimiento de tratamiento y usos terapéuticos según la presente invención, son compuestos específicos preferidos de la invención los enumerados anteriormente, en forma de un solo isómero o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en particular la sal clorhidrato o trifluoroacetato.

Claims (11)

1. Un compuesto que es no peptídico de la siguiente fórmula (I)
34
en la que:
G es un grupo seleccionado de entre:
35
en la que Q es NH u O y Q' es H, alquilo C1-C6, fenilo o fenilalquilo C1-C4;
36
37
38
y
\vskip1.000000\baselineskip
39
X
es un enlace directo o -(CH_{2})_{m}-X', en la que X' es O, S o NH y m es un entero de 1 a 4;
B
es CONH o CH=CH o CH_{2}-X', en la que X' es como se define anteriormente;
A
es un anillo fenilo no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4};
Y
se selecciona de S(O)_{n}, en la que n es 0, 1 ó 2;
R
es alquilo un anillo piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, tiofeno, pirol, pirazol, imidazol, oxazol o isoxazol no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfanil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfanil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfanil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfinil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfinil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfinil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({3-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[3-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)(imino)metil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[2-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[3-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-{[4-({4-[(aminocarbonil)amino]benzoil}amino)fenil]sulfonil}-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({2-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({3-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-({4-[(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]fenil}-sulfonil)-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)-sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(2-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(3-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-[(4-{[4-(1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-3-(3-piridinil)propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(2-piridinilamino)benzoil]amino}fenil)sulfonil]-propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfanil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfinil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
ácido 3-(3-piridinil)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-benzoil]amino}fenil)sulfonil]propanoico;
en forma de un solo isómero o de una mezcla de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Una sal de un compuesto según la reivindicación 2 que es el clorhidrato o el trifluoroacetato.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 para tratar una afección mediada por la integrina \alphav\beta3.
6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un compuesto como se define en la reivindicación 1.
7. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o antagonista de integrina \alphav\beta3.
8. Un producto que contiene un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad antineoplásica eficaz de un agente antitumoral adicional en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerosa.
9. El producto según la reivindicación 8, en el que el agente antitumoral adicional se selecciona de un inhibidor de topoisomerasa II antineoplásico, un agente antimicrotubular antineoplásico, un agente alquilante antineoplásico, un antimetabolito antineoplásico y un inhibidor de topoisomerasa I antineoplásico.
10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o antagonista de integrina \alphav\beta3 para controlar el crecimiento de un neoplasma en un procedimiento que comprende adicionalmente la administración de un agente antitumoral.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que el agente antitumoral adicional se selecciona de un inhibidor de topoisomerasa II antineoplásico, un agente antimicrotubular antineoplásico, un agente alquilante antineoplásico, un antimetabolito antineoplásico y un inhibidor de topoisomerasa I antineoplásico.
ES01936253T 2000-05-16 2001-04-19 Derivados del acido propanoico como antagonistas del receptor de integrina. Expired - Lifetime ES2248333T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011817.4A GB0011817D0 (en) 2000-05-16 2000-05-16 Antagonists of integrin receptors
GB0011817 2000-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2248333T3 true ES2248333T3 (es) 2006-03-16

Family

ID=9891715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01936253T Expired - Lifetime ES2248333T3 (es) 2000-05-16 2001-04-19 Derivados del acido propanoico como antagonistas del receptor de integrina.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6974828B2 (es)
EP (1) EP1282602B1 (es)
JP (1) JP2003533511A (es)
AR (1) AR032327A1 (es)
AT (1) ATE305001T1 (es)
AU (1) AU6221201A (es)
DE (1) DE60113525T2 (es)
ES (1) ES2248333T3 (es)
GB (1) GB0011817D0 (es)
WO (1) WO2001087840A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531699A (zh) * 2015-02-19 2018-01-02 赛弗卢尔生命科学公司 氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2383525T3 (es) 2003-11-05 2012-06-21 Sarcode Bioscience Inc. Moduladores de la adhesión celular
CA2609053C (en) 2005-05-17 2017-04-25 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of eye disorders
EP3797775A1 (en) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
ES2457822T3 (es) 2007-11-08 2014-04-29 The General Hospital Corporation Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US8783251B2 (en) * 2010-02-12 2014-07-22 Piper Medical, Inc Enhanced manually actuated pressure controlled modulator technology
MX2015001098A (es) 2012-07-25 2015-09-25 Sarcode Bioscience Inc Inhibidor del antigeno-1 asociado a la funcion del linfocito (lfa-1) y polimorfo del mismo.
DK2953948T3 (en) 2013-02-07 2017-12-18 Scifluor Life Sciences Inc FLUORINATED INTEGRIN ANTAGONISTS
US8901144B2 (en) 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT889877E (pt) 1996-03-29 2002-02-28 Searle & Co Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
ES2271971T3 (es) * 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531699A (zh) * 2015-02-19 2018-01-02 赛弗卢尔生命科学公司 氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1282602B1 (en) 2005-09-21
DE60113525D1 (de) 2006-02-02
AR032327A1 (es) 2003-11-05
US6974828B2 (en) 2005-12-13
AU6221201A (en) 2001-11-26
WO2001087840A1 (en) 2001-11-22
ATE305001T1 (de) 2005-10-15
US20030144311A1 (en) 2003-07-31
DE60113525T2 (de) 2006-06-22
JP2003533511A (ja) 2003-11-11
EP1282602A1 (en) 2003-02-12
GB0011817D0 (en) 2000-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2248333T3 (es) Derivados del acido propanoico como antagonistas del receptor de integrina.
AU733417B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
PT850221E (pt) Derivados de meta-guanidina ureia tioureia ou acido aminobenzoico azaciclico como antagonistas de integrina
PT889877E (pt) Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
PL200115B1 (pl) Nowe podstawione indole, lek zawierający nowe podstawione indole oraz zastosowanie nowych podstawionych indoli
US11192878B2 (en) Piperidine-2,6-dione derivative and use thereof
EP1007037A1 (en) Antithrombotic agents
US6048854A (en) 2,3-diaminopropionic acid derivative
BG63628B1 (bg) Заместени (сулфинова киселина, сулфонова киселина, сулфониламино или сулфиниламино) n-[(аминоиминометил) фенилалкил]-азахетероциклиламидни съединения
AU3449999A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
PT889875E (pt) Derivados de acidos ciclopropilalcanoicos
MXPA05006732A (es) El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
CN101379028A (zh) 化学化合物
US6013651A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
JP3936844B2 (ja) インテグリンレセプターリガンド
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
US7101876B2 (en) Substituted benzoxazines as integrin antagonists
US20030130325A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
KR20020010618A (ko) 인테그린 수용체 길항제
US6794385B2 (en) Benzoxazine derivatives useful as integrin receptor antagonists
AU781747B2 (en) 3-aminopiperidine derivatives as integrin alphavbeta3 antagonists
US6545029B2 (en) Phenylserine derivatives as integrin antagonists
US6495545B1 (en) 1,4-benzodiazepinone derivatives and their use as integrin antagonists