ES2247842T3 - Uso de ibandronato para promover la oseo-integracion de endoprotesis. - Google Patents

Abstract

Uso de ácido ibanbrónico o sales o ésteres de éste, fisiológicamente compatibles, para la fabricación de medicamentos para la mejora de la oseo-integración de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.

Description

Uso de ibandronato para promover la oseo-integración de endoprótesis.

La presente invención, se refiere al uso del ácido ibandrónico (ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico) o sales o ésteres de éste, fisiológicamente compatibles para mejorar la oseo-integración de endoprótesis fijadas, exentas de cemento. El ibandronato, o sales éste, se aplican durante un corto tiempo, inmediatamente después de la inserción de una endoprótesis.

Los huesos, sirven principalmente como un soporte y, por consiguiente, el hueso, se considera como un simple material de construcción. No obstante, el hueso, es un complicado biomaterial, adaptado a una amplia variedad de requerimientos, estimulaciones, y noxas o agentes malignos, a los cuales éste se encuentra expuesto. Las endoprótesis, están disponibles como sustitutos de huesos y articulaciones. No obstante, las endoprótesis, incluso cuando se encuentran altamente refinadas, desde el punto de vista biomecánico, no tienen un efecto activo sobre los factores del entorno medioambiental y de carga.

En el mundo entero, se implantan aproximadamente 1,5 millones de endoprótesis de articulaciones de la cadera, por año, incluyendo aproximadamente 120.000, en lo que se refiere a Alemania. Existe también un considerable número de otras prótesis de articulaciones, por ejemplo, endoprótesis de articulaciones de rodillas, articulaciones de tobillos, y articulaciones de hombros. Se espera que, el número de endoprótesis primariamente implantadas, particularmente, el número que se necesita cambiar, continuará creciendo. Mientras tanto, incluso pacientes relativamente jóvenes, se están proveyendo con endoprótesis. La esperanza de vida del hombre, se incrementa de una forma progresiva, de tal forma que, en algunos casos, pueden esperarse hasta 3 ó 4 cambios de prótesis, para pacientes individuales, durante su vida. Los implantes exentos de cemento, se utilizan de una forma creciente, para preservar la substancia de los huesos, durante la primera operación y, particularmente, durante cualesquiera operaciones de reemplazo requeridas, y debido al mayor tiempo de supervivencia, asumido, de las prótesis. Los pacientes más jóvenes que necesitan una endoprótesis, se aprovecharán, de una forma particular, de esta clase de tratamiento de preservación del tejido. Son también necesarias endoprótesis de mayor tiempo de duración, en vistas de la esperanza de vida incrementada y debido a razones económicas.

Debe por lo tanto prestarse una consideración especial a los procesos y cambios morfológicos que acontecen durante el tiempo que transcurre desde después de terminada la operación hasta la estabilización final del lecho del implante en el hueso, y a los conocimientos sobre la estabilidad primaria y secundaria, particularmente, de las endoprótesis exentas de cemento, debido al hecho de que, la fijación exenta de cemento, de los implantes, se ha convertido en el procedimiento preferido.

La "estabilidad primaria" de un implante, se describe como la situación existente directamente después de la implantación de la prótesis en el hueso. La prótesis, vía su parte distal, se fija, bien ya sea en el canal intramodular, en la diáfisis (hueso cortical), o en la metáfisis de la prominencia trocantérica. La estabilidad primaria, es únicamente cualitativa, debido al hecho de que, la prótesis, no se encuentra todavía incorporada en el hueso.

La estabilidad secundaria, particularmente, en el caso de las prótesis de la cadera, se obtiene usualmente algunos meses después de que, el hueso, haya crecido en la superficie de la prótesis (oseo-integración). Adicionalmente a la estabilización cualitativa, por lo tanto, existe un componente cuantitativo, el cual asegura la estabilidad de la prótesis a largo plazo.

El proceso, desde la estabilidad primaria hasta la estabilidad secundaria, avanza a través de varias fases. La primera fase, después de la implantación de la prótesis, se caracteriza por una muerte parcial del hueso. Inmediatamente después de la operación, la mayoría de las partes del hueso que son colindantes, se encuentran intactas. La muerte parcial subsiguiente del hueso, acontece en un espacio de algunos milímetros en las partes colindantes de la interfase de la prótesis (la superficie de contacto entre la prótesis y el hueso). Los vasos dilatados y la infiltración de las células polimorfonucleicas, acontece rápidamente en la zona lindante entre el hueso todavía viviente y el hueso muerto, seguido de fibroplastos, osteoblastos y osteoclastos. La recomposición, acontece en la siguiente etapa. El tejido muerto del hueso, se infiltra mediante tejido de granulación y tejido conectivo. Ocasionalmente, se observan macrófagos y células gigantes. El hueso nuevamente formado, se superpone sobre el hueso muerto.

La tercera fase, puede durar un transcurso de tiempo de hasta 2 años, durante el cual, se estabiliza la prótesis. Durante este transcurso de tiempo, el material de hueso muerto, se desintegra, y se reemplaza por hueso entrelazado y lamelar. Al final del proceso de reconstrucción, se deja una estrecha zona de juntura de tejido conectivo, entre el hueso y la superficie uniforme de la prótesis. Estas fases, se encuentran también influenciadas por las características individuales del paciente, tales como el metabolismo óseo (osteoporótico, osteopénico, juvenil) y los factores extrínsicos tales como el aligeramiento de la tensión sobre la prótesis, después de la operación, y la forma de rehabilita-
ción.

La desventaja de la fijación exenta de cemento, de forma opuesta al procedimiento de fijación con cemento, según los conocimientos existentes, reside en el hecho de que, la estabilización secundaria de una prótesis, acontece después de un período de tiempo no inferior a 6-8 semanas.

Hofmann et al. (Progresión of human bone ingrowth into porous-coated implants, -Progresión del encarnamiento del hueso humano en el interior de los implantes con recubrimiento porosos-). Acta Orthop 1977; 68 (2): 161-166, revela que, el establecimiento secundario de prótesis de cadera, tarda hasta un tiempo de 9 meses. Los resultados de estos estudios, vienen explicados por el hecho de que, el encarnamiento del hueso humano de la trabécula, acontece a una velocidad de aproximadamente 1 micrómetro por día. El encarnamiento máximo alcanzable de la prótesis, acontece en un transcurso de tiempo no inferior a 9 meses, después de la operación, incluso si se utilizan prótesis tratadas en la superficie. Esto está de acuerdo con la observación de Krüger et al. (Teilbelastung oder Vollbelastung-Therapie Strategie nach zementfreier Hüfttotalenedoprothese, -Estrategia de terapia de carga parcial o de carga total, después de la endoprótesis total de la cadera-, Orthop Praxis 1998; 34 (5) : 287- 293). En todos los casos, Krüger, notó una sinterización adicional de la caña de la prótesis, durante los primeros 6 meses después de la operación, con la formación de una delicada línea de esclerotización en la zona de Gruen 1. También, Wall et al. (Auswertung der Osseointegration von zementlosen Hüftprotesenstilen mit Computerauswertung digitaler Röntgendensitometrie, -Valoración de la oseointegración de estilos de prótesis exentas de cemento, de la cadera, con densimetría digital valorada por computadora-, Orthop. Praxis. 73-77 1998) vieron un decrecimiento del 18% en la densidad óptica del tejido del hueso, en todas las zonas de Gruen, durante los primeros 6 meses después de la operación, independientemente de cual de los dos tipos de prótesis se investigara. Sólo después de ello, existe un incremento renovado de la densidad del hueso, habiéndose alcanzado, a los 24 meses después de la operación, únicamente un valor de partida del 92 al 97%. En muchos centros, por lo tanto, los pacientes, mantuvieron la pierna operada de una forma libre de tensión, hasta un transcurso de tiempo de 6 meses, después de la operación. Esto es para evitar el que, la prótesis, se hundiera adicionalmente en el interior del hueso, o provocara fracturas.

Según Burke et al. (Micromotion of cemented and uncemented femoral components, -Micromoción de componentes femurales cementados e incementados-, J. Bone Joint Surg. 73N: 33-38 1991), la integración secundaria de hueso en el interior de la prótesis, perturbada por micromovimientos patológicos (> 150 micrómetros), tiene como resultado la formación de tejido conectivo de la interfase entre el hueso y la prótesis. Esto, y el temor resultante en cuanto a las fracturas, hace necesario el liberar tensión en la prótesis, durante un prologando período de tiempo. Esto muestra ampliamente la rehabilitación de los pacientes, y puede dar como resultado males o dolencias de mayor duración.

Por otro lado, una carga mecánica reducida sobre el hueso (resguardo o protección de la tensión), tiene como resultado una atrofia periprostética del hueso, la cual puede durar hasta un transcurso de tiempo de un día, y es vista como una razón por la cual se produce un desprendimiento prematuro de la prótesis exenta de cemento.

Las operaciones, la duración post-operativa después del tratamiento en clínicas, el tiempo no productivo durante la fase de rehabilitación, la reintegración de pacientes más jóvenes en el progreso del trabajo, y las subsiguientes operaciones, tienen como resultado unos enormes costes en la sociedad.

Las principales propuestas realizadas hasta ahora, para mejorar los resultados a corto y largo plazo, después del reemplazo edoprotésico, son: la mejora del diseño de las prótesis, con la introducción de fuerza en las proximidades, recubrimientos de superficie y acomodación o ajuste mediante presión de las endoprótesis exentas de cemento. En los tratamientos químicos realizados en el momento presente, no se utilizan fármacos para incrementar el encarnamiento de las endoprótesis, si bien, en investigaciones recientes, se ha estudiado la utilización de factores de crecimiento (por ejemplo, BMPs), conjuntamente con implantes exentos de cemento (Proceedings of the annual meeting of the ORS, -Procedimientos del encuentro anual de la ORS, 5, 245, 339, 599 1998 New Orleans).

Por otro lado, los fármacos procedentes del grupo amino-bisfosfonato, tienen una influencia positiva en el "remodelado de los huesos" y producen un incremento en la masa del hueso y en la calidad del hueso, particularmente, en la investigación de la osteoporosis. Los conocimientos pre-clínicos de las propiedades biológicas y físicas de los bisfosfonatos, han estado a disposición durante aproximadamente 30 años.

Cada bisfosfonato tiene sus propias propiedades químicas, biológicas y fisiológicas y, consiguientemente, su propio perfil de actividad. Los bisfosfonatos, pueden utilizarse, inter alia, en la cirugía de los huesos.

Así, por ejemplo, la utilización de los bisfosfonatos, en la cirugía de huesos, se conoce a raíz del documento de patente internacional WO 94/21266 A1. De una forma particular, el Clodronato, se utiliza antes y/o después de una operación de trasplante, para incrementar la formación de tejido de hueso y/o para eliminar las complicaciones, después de la implantación. Se revela una dosis diaria de 0,01-100 mg/kg, de una forma preferible, de 0,5-20 mg/kg, para uso parenteral, 0,5 5 mg/kg para aplicaciones i.v., y 10-100 mg/kg, para uso oral.

Se recomienda el iniciar el tratamiento de 1 a 3 semanas antes de la operación y/o continuar, preferiblemente, durante 1 a 6 meses después de la operación. En el caso de un trasplante de hueso, se mostró que, después de un transcurso de tiempo de 35 días, acontecía nueva formación de huesos en casi todos los transplantes, en los animales tratados. Se mostró, con referencia a un implante dental de hueso explantado, el hecho de que, después del tratamiento con Clodronato, durante un transcurso de tiempo de 4 semanas, (1 semana antes de la operación y 3 semanas después) la osteogénesis (formación de huesos), es más intensiva que en pacientes no tratados con Clodronato.

Los bisfosfonatos para el tratamiento y/o prevención del desprendimiento y/o la migración de las endoprótesis, se describen en los documentos de patente internacional WO 94/30421 A1 y WO 95/28936 A1, y en el documento de patente estadounidense US 5 646 134.

En concordancia con el documento de patente internacional WO 95/30421 A1, se recomienda el prevenir el desprendimiento y la migración de las prótesis, mediante la administración de un bisfosfonato, antes, durante o después de la operación. Las dosificaciones propuestas, se encuentran comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0,002 y 3,40 mg/kg, de una forma preferible, 0,01-2,40 mg/kg, administradas de una forma continua, es decir, diariamente, o a intervalos cíclicos. Los animales sometidos a tests de ensayo (ovejas), se trataron con un bisfosfonato, i.v. inmediatamente después de la operación. En caso requerido, el tratamiento, debe continuarse a intervalos, por ejemplo, cada 4 u 8 semanas. El asiento de la prótesis, se chequeó mensualmente, y después de un año, otros chequeos adicionales, mostraron el hecho de que, los compuestos, proporcionaban una apropiada protección con respecto al desprendimiento de las prótesis. No se revelaron resultados detallados. No se indica, tampoco, cuales substancias se utilizaron. Puesto que, las formas de presentación, muestran formas de administración de pamidronato, risedronato y EB 1053, se asume el hecho de que se prefieren estos compuestos.

Según el documento de patente internacional WO 95/28936 A1 y US 5 646 134, los bisfosfonatos, de una forma preferible, el alendronato, se utilizan para prevenir la pérdida periprotésica del hueso, mediante la inhibición de la reabsorción del hueso, y para reducir el dolor asociado con la pérdida de hueso. El alendronato, se aplica, de una forma preferible, oralmente o parenteralmente o, de una forma alternativa, el implante ortopédico, puede recubrirse con un bisfosfonato, con objeto de incrementar la sujeción al hueso, durante la operación. La dosificación efectiva, es de 1,5 a 3000 \mug/kg de peso corporal, de una forma preferible, 10 \mug/kg. La reabsorción del hueso, no puede pararse completamente, pero se enlentece de una forma considerable, mediante el tratamiento con mayores dosis de alendronato.

El objeto de la invención, es la de la mejorar la oseo-integración de las endoprótesis, mediante la consecución de una estabilidad secundaria, tan rápidamente como sea posible y, así, de este modo, acelerar la rehabilitación de los pacientes.

Se ha encontrado ahora, de una forma inesperada, el hecho de que, la oseo-integración de endoprótesis, de una forma particular, prótesis de articulaciones, tales como las articulaciones de la rodilla, las articulaciones del tobillo, y las articulaciones del hombro y, de una forma particularmente preferida, las prótesis de articulaciones de la cadera, se acelera y, la estabilización secundaria de estas prótesis, se alcanza, después de las 5 semanas, de una forma preferible, después de 2 a 4 semanas, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, de ácido ibandrónico (1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico) o sales o ésteres fisiológicamente compatibles de éstas. La "oseo-integración", significa una conexión directa y estructural entre el hueso vital y la superficie de los implantes bajo carga.

La administración a corto plazo de ibandronato, empezando durante el transcurso de la operación, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 2-4 semanas, y a razón de 1 a 7 veces por semana, o intervalos cíclicos (dependiendo de las características individuales del paciente tales como, la edad, el sexo, y el metabolismo del hueso (osteorporótico, osteopénico, juvenil), previene la resorción provocada por osteoclastos y, debido a la predominancia de la reacción osteoblástica, fomenta un incremento en el crecimiento del hueso en la prótesis. El resultado de ello, es un rápido incremento en la masa de hueso, alrededor de la masa del hueso alrededor de la prótesis. La administración de ibandronato, tiene como resultado la formación de una mayor número de hueso integrado, maduración más temprana de ésta, y la eliminación de una posible escasez ósea alrededor de la prótesis. Puesto que, la duración de la carga mecánica reducida en los huesos intactos del paciente, particularmente, en el caso de operaciones de articulaciones de la cadera, podría reducirse de una forma considerable, el riesgo de la atrofia del hueso, era cero o insignificante.

De una forma preferible, se utiliza la sal sodio del ácido ibandrónico.

El ácido ibandrónico o sales farmacéuticamente aceptables de éste, de una forma preferible, las sales de sodio, son bien conocidas en el arte de esta técnica especializada. El ácido ibandrónico o sales farmacéuticamente aceptables de éste, se han descrito bien, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP-A-252 504 y en la patente estadounidense US 4.927.814.

El ácido ibandrónico o las sales farmacéuticamente aceptables de éste, pueden administrarse como líquidos, sólidos o oralmente, en forma de aerosoles, o por vía enteral, en forma tópica, por vía nasal, por vía pulmonar, o por vía rectal, en todos los excipientes, adyuvantes y aditivos, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término "parenteral", incluye la administración subcutánea, intravenosa e intramuscular o infusiones. Las formas orales de aplicaciones, pueden ser, por ejemplo, tabletas, cápsulas, grageas, jarabes, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, etc., los cuales pueden contener uno o más aditivos de entre, por ejemplo, los siguientes grupos: saborizantes, edulcorantes, colorantes y conservantes. Las formas orales de aplicación, contienen el componente activo, conjuntamente con excipientes no tóxicos, aceptados desde el punto de vista farmacéutico, apropiados para la producción de tabletas, cápsulas, drageas, etc., tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, fosfato sódico, almidón, manitol, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersados, ácidos grasos altamente moleculares (tales como ácido esteárico), aceite de cacahuete, aceite de oliva, parafina, migliol, gelatina, agar, estearato magnésico, cera de abejas, alcohol cetílico, lecitina, grasas animales o vegetales, o polímeros sólidos de alto peso molecular, tales como glicoles de polietileno. Las tabletas, cápsulas, drageas, etc., pueden recubrirse con un recubrimiento apropiado, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, con objeto de prevenir los efectos secundarios en el estómago, o retrasar la absorción en el tracto gastro-intestinal y, así, de esta forma, prolongar el período de acción. El medio preferido para la inyección, son soluciones o suspensiones inyectables, estériles, acuosas u óleas, que contienen los aditivos usuales, tales como estabilizadores y solubilizantes, en caso necesario. Son ejemplos de tales tipos de aditivos, agua, soluciones isotónicas de sal común, 1,3-butanodiol, ácidos grasos, tales como el ácido oleico, monodiglicéridos, diglicéridos o migliol. Pueden utilizarse, para la vía rectal, aditivos apropiados, no irritantes, los cuales son sólidos a la temperatura normal, y líquidos a la temperatura rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicol. Pueden aplicarse excipientes farmacéuticos usuales, en forma de aerosol. Las cremas, tinturas, geles, soluciones, o suspensiones, etc., con aditivos farmacéuticos usuales, son para uso externo.

En concordancia con lo anteriormente expuesto, la presente invención, comprende el uso de ácido ibandrónico o sales o ésteres fisiológicamente compatibles de éste, para la fabricación de medicamentos para la mejora de la oseo-integración, de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.

++ La dosificación i.v. diaria equivalente para el ibandronato es, de una forma preferible, de 0,1 \mug/kg a 100 \mug/kg de peso corporal, de una forma preferible, de 1 a 100 \mug/kg de peso corporal. Se prefiere, de una forma particular, una dosis diaria de 20 a 30 \mug/kg de peso corporal, y ésta tiene como resultado la completa integración, después de 15-25 días.

Cuando se utilizan de una forma en concordancia con la presente invención, el ibandronato, se encuentra, de una forma preferible, en forma de una solución para la aplicación parenteral, que contiene la substancia activa, en una proporción que se encuentra comprendida dentro de unos márgenes de 0,01-20 mg.

Cuando se utilizan otras formas de aplicación, la dosificación, debe ajustarse en concordancia con la disponibilidad biológica de las formas de aplicación.

Así, de esta forma, la presente invención, se refiere, de una forma particular, al uso de ácido ibandrónico o sus sales fisiológicamente compatibles, de una forma preferible, sal de sodio, o ésteres, para la fabricación de medicamentos para mejorar la oseo-integración de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, dentro de un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas. El ibandronato, puede utilizarse en una dosificación comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,1 al 100 \mug/kg de peso corporal, de una forma preferible, de 1 a 100 \mug/kg de peso corporal. El ibandronato, puede aplicarse como una solución para uso parenteral, con un contenido de substancia activa comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 20 mg. La aplicación, puede realzarse de una a siete veces por semana. La utilización de ácido ibandrónico, tal y como se describe, puede efectuarse mediante una aplicación cíclica intermitente.

La invención, se describirá ahora, en mayor detalle, con referencia a formas de presentación ejemplificadas.

Ejemplos Material y procedimiento

Se procedió a mantener, en jaulas, ratas hembra de la especie Spregue-Dawley, de 6 meses de edad, y se sometieron a un ritmo de 12 horas de día y noche. Éstas tenían libre acceso a alimentos y agua. Los animales, se mantuvieron y se alimentaron en concordancia con las regulaciones legales y, la investigación, se llevó a cabo con la aprobación y bajo la supervisión de la Darmstadt Governmental Presidium.

Los animales se dividieron, de una forma aleatoria, entre los varios grupos de test de ensayo. Éstos se anestesiaron mediante la administración intraperitoneal de cetamina (75 mg(kg) y xilazina (5 mg/kg). Ambas piernas posteriores, se afeitaron y se desinfectaron con solución de Betaisadona. La artrotomía medioparapatelar de la articulación de la rodilla, se llevó a cabo bajo unas condiciones asépticas y, la rótula o patella, se dislocó lateralmente. EL canal medular, se abrió de una forma distal, en la incisura intercondilar, y el canal, se perforó con un alambre de Kirchner, hasta la metáfisis próxima del fémur. Se procedió, a continuación, a insertar un alambre de Kirchner, de titanio, en el fémur derecho, y un alambre de Kirchner recubierto con apatita hidroxílica en el fémur izquierdo, hasta un lugar tan lejano como la metáfisis próxima. El orificio de acceso, se cerró con cera de hueso, se reemplazó la patella, se reconstruyó el aparato extensor de la pierna refinada, se adaptó el tejido flexible y, la piel, se cerró mediante una costura o cosido intracutáneo. Se procedió a someter a test de ensayo la pierna posterior, en cuanto a un movimiento postoperativo. Los animales, se encontraban en libertad, para moverse libremente en sus jaulas y, la actividad de la carga en las piernas posteriores, se controló diariamente.

En los ejemplos 1 y 2, se procedió a administrar diariamente ibandronato o NaCl al 0,9%. Después del presente tiempo de tratamiento, los animales, se sacrificaron en una cámara de dióxido de carbono, y directamente después de ello, se procedió a extraer los dos fémures, se liberaron completamente de tejido flexible, y se fijaron en alcohol, para el subsiguiente tratamiento histerológico. Los fémures completos de las ratas, se expusieron, a continuación, a rayos X, en una comparación lateral, con objeto de juzgar la macromorfología y para la documentación. Se prestó una atención particular a las áreas en donde, acontecía un cambio en el hueso, tal como un incremento o decrecimiento en el hueso trabercular, un cambio en la densidad del hueso, una perdida del cosido en el implante, cambios periósticos o endósticos. La evaluación, en este caso, era puramente descriptiva.

Preparación de las muestras de huesos

Descripción de la producción de preparaciones mediante la técnica de corte de microsección, para producir secciones histológicas de tejido convencional no cortable, según Prof. Donath. (K. Donath, G. Breuner: Un procedimiento para el estudio de huesos y dientes descalcificados, con tejido flexible unido. La técnica de Saege-Schliff (serrado y molido), J. Oral Pathology, 1982, 11 : 318-26). La técnica de corte mediante microsección, es un procedimiento bien ensayado en pacientes para preparar secciones delgadas, por debajo de 10 \mum de tejido y materiales convencional no cortables (por ejemplo, huesos largos que portan implantes) para diagnosis histológicas.

Histología

La investigación histológica de los huesos, bajo el microscopio óptico, proporciona conocimientos acerca de la estructura, en su totalidad, y la distribución de los componentes de los huesos. Se siguió la fijación histológica y la producción de microsecciones, mediante el sistema del corte exacto y molido de Messrs Exakt-Apparatenbau (Norderstedt/Alemania, procediendo a colorear con azul de toluidina. El proceso de coloración, es fácil de llevar a cabo y, el cambio de color, proporciona información sobre el crecimiento y la reconstrucción del hueso. Otros procedimientos de coloración, tales como el coloreado con hemotoxilin-eiosina, o el coloreado de Masson-Goldner, proporciona buenas representaciones del tejido embebido. Las preparaciones resultantes, se documentaron, a continuación, mediante fotografía. La evaluación cuantitativa de los resultados, se realizó mediante histomorfometría.

Histomorfometría

El área cubierta de hueso, sobre el implante metálico, se mostró y se calculó mediante histomorfometría, utilizando un programa informático o "software" especial.

Ejemplo 1

1a) Secuencia temporal de la oseo-integración de los implantes de titanio y de los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de ratas de la especie Spregue Dawley, de 6 meses de edad.

1b) Secuencia temporal de la oseo-integración de los implantes de titanio y de los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de ratas de la especie Spregue Dawley, de 6 meses de edad, después de la administración de 1 \mug FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d, y 25 \mug FAE/kg/d de inbandronato (FAE = equivalente de ácido libre, a saber, encontrándose todas las dosificaciones relacionadas con éste.

Se formaron cuatro grupos experimentales y, los animales, se distribuyeron aleatoriamente entre éstos. Cada vez, se operaron y se mataron 2 animales en cada grupo.

1) Grupo de control:

Administración subcutánea, diaria, de NaCl al 0,9%, después de la implantación de los implantes.

\vskip1.000000\baselineskip

2) Grupo experimental 1:

(1 \mug FAE/kg/d)

Administración subcutánea, diaria, de 1 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.

\vskip1.000000\baselineskip

3) Grupo experimental 2:

(5 \mug FAE/kg/d)

Administración subcutánea, diaria, de 5 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.

\vskip1.000000\baselineskip

4) Grupo experimental 3:

(25 m4) grupo experimental 3:

(25 \mug FAE/kg/d)

Administración subcutánea, diaria, de 25 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.

Los animales, se sacrificaron en 11 fechas definidas (días después de la implantación), según el siguiente modo:

0, 4, 7, 10, 14, 18, 22, 27, 32, 37, 42.

El otro procedimiento, era en concordancia con la descripción de los experimentos.

Evaluación

La oseo-integración del grupo tratado con ibandronato, mejoró de una forma apreciable, en comparación con el grupo no tratado. Aconteció un encarnamiento casi completo, después de un transcurso de tiempo de 37 días, en los grupos no tratados, mientras que, en el grupo tratado con ibandronato, aconteció una integración completa, de una forma sorprendente, al cabo de un transcurso de tiempo de 18 días, es decir, con una ventaja temporal de más de un 50%, después del tratamiento con ibandronato.

Ejemplo 2

2a) Diferencias significativas entre la oseo-integración de los implantes de titanio y de los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de ratas de 6 meses de edad, después de la administración de 1 \mug FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d y 25 \mug FAE/kg/d de ibandronato, comparada con el grupo de control no tratado.

2b) Diferencias significativas entre la oseo-integración de los implantes de titanio y de los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de ratas de 6 meses de edad, en un tiempo definido, después de la administración de bolos de ibandronato, a una dosis total de 1 \mug FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d y 25 \mug FAE/kg/d de ibandronato, una vez al día, comparada con el grupo de control no tratado.

Se formaron siete grupos experimentales, y se evaluaron después de 15 - 25 días, de una forma preferible, después de 18 días. La fecha definida, se obtuvo del ejemplo 1 (utilizando un número estadísticamente suficiente de 15 animales experimentales, que mostraban significativas diferencias entre los grupos (p < 0,01).

1) Grupo de control:

Administración subcutánea de NaCl al 0,9%, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

2) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 1 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

3) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 5 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

4) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 25 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

5) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 1 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

6) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 5 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

7) Grupo experimental:

Administración subcutánea de 25 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.

Evaluación

2a) Diferencias muy significativas entre los grupos tratados y el grupo de control (50% de incremento, después de la administración de 25 \mug/FAE/d de ibandronato, comparado con el grupo de control).

2b) Diferencias muy significativas entre los grupos tratados con bolos y el grupo de control (50% de incremento, después de la administración de 25 \mug/FAE/d de ibandronato, comparado con el grupo de control).

2c) No se encontraron diferencias significativas entre la administración de bolos y la administración acumulativa. Por consiguiente, una administración individual de bolos, tiene apreciables ventajas clínicas.

Claims (5)

1. Uso de ácido ibanbrónico o sales o ésteres de éste, fisiológicamente compatibles, para la fabricación de medicamentos para la mejora de la oseo-integración de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.

2. Uso, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, el ibandronato, se encuentra en una forma para la aplicación, a una dosificación comprendida dentro de unos márgenes que van de 1 a 100 \mug/kg, de peso corporal.

3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que, el ibandronato en forma de solución, se encuentra en una forma para la aplicación parenteral, con un contenido de substancia activa comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 20 mg.

4. Uso, según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la aplicación, debe realizarse de 1 a 7 veces por semana.

5. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, la aplicación, debe ser cíclica e intermitente.