ES2247842T3 - Uso de ibandronato para promover la oseo-integracion de endoprotesis. - Google Patents
Uso de ibandronato para promover la oseo-integracion de endoprotesis.Info
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Abstract
Uso de ácido ibanbrónico o sales o ésteres de éste, fisiológicamente compatibles, para la fabricación de medicamentos para la mejora de la oseo-integración de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.
Description
Uso de ibandronato para promover la
oseo-integración de endoprótesis.
La presente invención, se refiere al uso del
ácido ibandrónico (ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico)
o sales o ésteres de éste, fisiológicamente compatibles para
mejorar la oseo-integración de endoprótesis
fijadas, exentas de cemento. El ibandronato, o sales éste, se
aplican durante un corto tiempo, inmediatamente después de la
inserción de una endoprótesis.
Los huesos, sirven principalmente como un soporte
y, por consiguiente, el hueso, se considera como un simple material
de construcción. No obstante, el hueso, es un complicado
biomaterial, adaptado a una amplia variedad de requerimientos,
estimulaciones, y noxas o agentes malignos, a los cuales éste se
encuentra expuesto. Las endoprótesis, están disponibles como
sustitutos de huesos y articulaciones. No obstante, las
endoprótesis, incluso cuando se encuentran altamente refinadas,
desde el punto de vista biomecánico, no tienen un efecto activo
sobre los factores del entorno medioambiental y de carga.
En el mundo entero, se implantan aproximadamente
1,5 millones de endoprótesis de articulaciones de la cadera, por
año, incluyendo aproximadamente 120.000, en lo que se refiere a
Alemania. Existe también un considerable número de otras prótesis de
articulaciones, por ejemplo, endoprótesis de articulaciones de
rodillas, articulaciones de tobillos, y articulaciones de hombros.
Se espera que, el número de endoprótesis primariamente implantadas,
particularmente, el número que se necesita cambiar, continuará
creciendo. Mientras tanto, incluso pacientes relativamente jóvenes,
se están proveyendo con endoprótesis. La esperanza de vida del
hombre, se incrementa de una forma progresiva, de tal forma que, en
algunos casos, pueden esperarse hasta 3 ó 4 cambios de prótesis,
para pacientes individuales, durante su vida. Los implantes exentos
de cemento, se utilizan de una forma creciente, para preservar la
substancia de los huesos, durante la primera operación y,
particularmente, durante cualesquiera operaciones de reemplazo
requeridas, y debido al mayor tiempo de supervivencia, asumido, de
las prótesis. Los pacientes más jóvenes que necesitan una
endoprótesis, se aprovecharán, de una forma particular, de esta
clase de tratamiento de preservación del tejido. Son también
necesarias endoprótesis de mayor tiempo de duración, en vistas de la
esperanza de vida incrementada y debido a razones económicas.
Debe por lo tanto prestarse una consideración
especial a los procesos y cambios morfológicos que acontecen durante
el tiempo que transcurre desde después de terminada la operación
hasta la estabilización final del lecho del implante en el hueso, y
a los conocimientos sobre la estabilidad primaria y secundaria,
particularmente, de las endoprótesis exentas de cemento, debido al
hecho de que, la fijación exenta de cemento, de los implantes, se ha
convertido en el procedimiento preferido.
La "estabilidad primaria" de un implante, se
describe como la situación existente directamente después de la
implantación de la prótesis en el hueso. La prótesis, vía su parte
distal, se fija, bien ya sea en el canal intramodular, en la
diáfisis (hueso cortical), o en la metáfisis de la prominencia
trocantérica. La estabilidad primaria, es únicamente cualitativa,
debido al hecho de que, la prótesis, no se encuentra todavía
incorporada en el hueso.
La estabilidad secundaria, particularmente, en el
caso de las prótesis de la cadera, se obtiene usualmente algunos
meses después de que, el hueso, haya crecido en la superficie de la
prótesis (oseo-integración). Adicionalmente a la
estabilización cualitativa, por lo tanto, existe un componente
cuantitativo, el cual asegura la estabilidad de la prótesis a largo
plazo.
El proceso, desde la estabilidad primaria hasta
la estabilidad secundaria, avanza a través de varias fases. La
primera fase, después de la implantación de la prótesis, se
caracteriza por una muerte parcial del hueso. Inmediatamente después
de la operación, la mayoría de las partes del hueso que son
colindantes, se encuentran intactas. La muerte parcial subsiguiente
del hueso, acontece en un espacio de algunos milímetros en las
partes colindantes de la interfase de la prótesis (la superficie de
contacto entre la prótesis y el hueso). Los vasos dilatados y la
infiltración de las células polimorfonucleicas, acontece rápidamente
en la zona lindante entre el hueso todavía viviente y el hueso
muerto, seguido de fibroplastos, osteoblastos y osteoclastos. La
recomposición, acontece en la siguiente etapa. El tejido muerto del
hueso, se infiltra mediante tejido de granulación y tejido
conectivo. Ocasionalmente, se observan macrófagos y células
gigantes. El hueso nuevamente formado, se superpone sobre el hueso
muerto.
La tercera fase, puede durar un transcurso de
tiempo de hasta 2 años, durante el cual, se estabiliza la prótesis.
Durante este transcurso de tiempo, el material de hueso muerto, se
desintegra, y se reemplaza por hueso entrelazado y lamelar. Al final
del proceso de reconstrucción, se deja una estrecha zona de juntura
de tejido conectivo, entre el hueso y la superficie uniforme de la
prótesis. Estas fases, se encuentran también influenciadas por las
características individuales del paciente, tales como el metabolismo
óseo (osteoporótico, osteopénico, juvenil) y los factores
extrínsicos tales como el aligeramiento de la tensión sobre la
prótesis, después de la operación, y la forma de
rehabilita-
ción.
ción.
La desventaja de la fijación exenta de cemento,
de forma opuesta al procedimiento de fijación con cemento, según los
conocimientos existentes, reside en el hecho de que, la
estabilización secundaria de una prótesis, acontece después de un
período de tiempo no inferior a 6-8 semanas.
Hofmann et al. (Progresión of human bone
ingrowth into porous-coated implants, -Progresión
del encarnamiento del hueso humano en el interior de los implantes
con recubrimiento porosos-). Acta Orthop 1977; 68 (2):
161-166, revela que, el establecimiento secundario
de prótesis de cadera, tarda hasta un tiempo de 9 meses. Los
resultados de estos estudios, vienen explicados por el hecho de que,
el encarnamiento del hueso humano de la trabécula, acontece a una
velocidad de aproximadamente 1 micrómetro por día. El encarnamiento
máximo alcanzable de la prótesis, acontece en un transcurso de
tiempo no inferior a 9 meses, después de la operación, incluso si se
utilizan prótesis tratadas en la superficie. Esto está de acuerdo
con la observación de Krüger et al. (Teilbelastung oder
Vollbelastung-Therapie Strategie nach zementfreier
Hüfttotalenedoprothese, -Estrategia de terapia de carga parcial o de
carga total, después de la endoprótesis total de la cadera-, Orthop
Praxis 1998; 34 (5) : 287- 293). En todos los casos, Krüger, notó
una sinterización adicional de la caña de la prótesis, durante los
primeros 6 meses después de la operación, con la formación de una
delicada línea de esclerotización en la zona de Gruen 1. También,
Wall et al. (Auswertung der Osseointegration von zementlosen
Hüftprotesenstilen mit Computerauswertung digitaler
Röntgendensitometrie, -Valoración de la oseointegración de estilos
de prótesis exentas de cemento, de la cadera, con densimetría
digital valorada por computadora-, Orthop. Praxis.
73-77 1998) vieron un decrecimiento del 18% en la
densidad óptica del tejido del hueso, en todas las zonas de Gruen,
durante los primeros 6 meses después de la operación,
independientemente de cual de los dos tipos de prótesis se
investigara. Sólo después de ello, existe un incremento renovado de
la densidad del hueso, habiéndose alcanzado, a los 24 meses después
de la operación, únicamente un valor de partida del 92 al 97%. En
muchos centros, por lo tanto, los pacientes, mantuvieron la pierna
operada de una forma libre de tensión, hasta un transcurso de tiempo
de 6 meses, después de la operación. Esto es para evitar el que, la
prótesis, se hundiera adicionalmente en el interior del hueso, o
provocara fracturas.
Según Burke et al. (Micromotion of
cemented and uncemented femoral components, -Micromoción de
componentes femurales cementados e incementados-, J. Bone Joint
Surg. 73N: 33-38 1991), la integración secundaria de
hueso en el interior de la prótesis, perturbada por micromovimientos
patológicos (> 150 micrómetros), tiene como resultado la
formación de tejido conectivo de la interfase entre el hueso y la
prótesis. Esto, y el temor resultante en cuanto a las fracturas,
hace necesario el liberar tensión en la prótesis, durante un
prologando período de tiempo. Esto muestra ampliamente la
rehabilitación de los pacientes, y puede dar como resultado males o
dolencias de mayor duración.
Por otro lado, una carga mecánica reducida sobre
el hueso (resguardo o protección de la tensión), tiene como
resultado una atrofia periprostética del hueso, la cual puede durar
hasta un transcurso de tiempo de un día, y es vista como una razón
por la cual se produce un desprendimiento prematuro de la prótesis
exenta de cemento.
Las operaciones, la duración
post-operativa después del tratamiento en clínicas,
el tiempo no productivo durante la fase de rehabilitación, la
reintegración de pacientes más jóvenes en el progreso del trabajo, y
las subsiguientes operaciones, tienen como resultado unos enormes
costes en la sociedad.
Las principales propuestas realizadas hasta
ahora, para mejorar los resultados a corto y largo plazo, después
del reemplazo edoprotésico, son: la mejora del diseño de las
prótesis, con la introducción de fuerza en las proximidades,
recubrimientos de superficie y acomodación o ajuste mediante presión
de las endoprótesis exentas de cemento. En los tratamientos químicos
realizados en el momento presente, no se utilizan fármacos para
incrementar el encarnamiento de las endoprótesis, si bien, en
investigaciones recientes, se ha estudiado la utilización de
factores de crecimiento (por ejemplo, BMPs), conjuntamente con
implantes exentos de cemento (Proceedings of the annual meeting of
the ORS, -Procedimientos del encuentro anual de la ORS, 5, 245, 339,
599 1998 New Orleans).
Por otro lado, los fármacos procedentes del grupo
amino-bisfosfonato, tienen una influencia positiva
en el "remodelado de los huesos" y producen un incremento en la
masa del hueso y en la calidad del hueso, particularmente, en la
investigación de la osteoporosis. Los conocimientos
pre-clínicos de las propiedades biológicas y físicas
de los bisfosfonatos, han estado a disposición durante
aproximadamente 30 años.
Cada bisfosfonato tiene sus propias propiedades
químicas, biológicas y fisiológicas y, consiguientemente, su propio
perfil de actividad. Los bisfosfonatos, pueden utilizarse, inter
alia, en la cirugía de los huesos.
Así, por ejemplo, la utilización de los
bisfosfonatos, en la cirugía de huesos, se conoce a raíz del
documento de patente internacional WO 94/21266 A1. De una forma
particular, el Clodronato, se utiliza antes y/o después de una
operación de trasplante, para incrementar la formación de tejido de
hueso y/o para eliminar las complicaciones, después de la
implantación. Se revela una dosis diaria de 0,01-100
mg/kg, de una forma preferible, de 0,5-20 mg/kg,
para uso parenteral, 0,5 5 mg/kg para aplicaciones i.v., y
10-100 mg/kg, para uso oral.
Se recomienda el iniciar el tratamiento de 1 a 3
semanas antes de la operación y/o continuar, preferiblemente,
durante 1 a 6 meses después de la operación. En el caso de un
trasplante de hueso, se mostró que, después de un transcurso de
tiempo de 35 días, acontecía nueva formación de huesos en casi todos
los transplantes, en los animales tratados. Se mostró, con
referencia a un implante dental de hueso explantado, el hecho de
que, después del tratamiento con Clodronato, durante un transcurso
de tiempo de 4 semanas, (1 semana antes de la operación y 3 semanas
después) la osteogénesis (formación de huesos), es más intensiva que
en pacientes no tratados con Clodronato.
Los bisfosfonatos para el tratamiento y/o
prevención del desprendimiento y/o la migración de las endoprótesis,
se describen en los documentos de patente internacional WO 94/30421
A1 y WO 95/28936 A1, y en el documento de patente estadounidense US
5 646 134.
En concordancia con el documento de patente
internacional WO 95/30421 A1, se recomienda el prevenir el
desprendimiento y la migración de las prótesis, mediante la
administración de un bisfosfonato, antes, durante o después de la
operación. Las dosificaciones propuestas, se encuentran comprendidas
dentro de unos márgenes situados entre 0,002 y 3,40 mg/kg, de una
forma preferible, 0,01-2,40 mg/kg, administradas de
una forma continua, es decir, diariamente, o a intervalos cíclicos.
Los animales sometidos a tests de ensayo (ovejas), se trataron con
un bisfosfonato, i.v. inmediatamente después de la operación. En
caso requerido, el tratamiento, debe continuarse a intervalos, por
ejemplo, cada 4 u 8 semanas. El asiento de la prótesis, se chequeó
mensualmente, y después de un año, otros chequeos adicionales,
mostraron el hecho de que, los compuestos, proporcionaban una
apropiada protección con respecto al desprendimiento de las
prótesis. No se revelaron resultados detallados. No se indica,
tampoco, cuales substancias se utilizaron. Puesto que, las formas de
presentación, muestran formas de administración de pamidronato,
risedronato y EB 1053, se asume el hecho de que se prefieren estos
compuestos.
Según el documento de patente internacional WO
95/28936 A1 y US 5 646 134, los bisfosfonatos, de una forma
preferible, el alendronato, se utilizan para prevenir la pérdida
periprotésica del hueso, mediante la inhibición de la reabsorción
del hueso, y para reducir el dolor asociado con la pérdida de hueso.
El alendronato, se aplica, de una forma preferible, oralmente o
parenteralmente o, de una forma alternativa, el implante ortopédico,
puede recubrirse con un bisfosfonato, con objeto de incrementar la
sujeción al hueso, durante la operación. La dosificación efectiva,
es de 1,5 a 3000 \mug/kg de peso corporal, de una forma
preferible, 10 \mug/kg. La reabsorción del hueso, no puede pararse
completamente, pero se enlentece de una forma considerable, mediante
el tratamiento con mayores dosis de alendronato.
El objeto de la invención, es la de la mejorar la
oseo-integración de las endoprótesis, mediante la
consecución de una estabilidad secundaria, tan rápidamente como sea
posible y, así, de este modo, acelerar la rehabilitación de los
pacientes.
Se ha encontrado ahora, de una forma inesperada,
el hecho de que, la oseo-integración de
endoprótesis, de una forma particular, prótesis de articulaciones,
tales como las articulaciones de la rodilla, las articulaciones del
tobillo, y las articulaciones del hombro y, de una forma
particularmente preferida, las prótesis de articulaciones de la
cadera, se acelera y, la estabilización secundaria de estas
prótesis, se alcanza, después de las 5 semanas, de una forma
preferible, después de 2 a 4 semanas, mediante la aplicación a corto
plazo, directamente después de la operación, de ácido ibandrónico
(1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico)
o sales o ésteres fisiológicamente compatibles de éstas. La
"oseo-integración", significa una conexión
directa y estructural entre el hueso vital y la superficie de los
implantes bajo carga.
La administración a corto plazo de ibandronato,
empezando durante el transcurso de la operación, durante un
transcurso de tiempo de aproximadamente 2-4 semanas,
y a razón de 1 a 7 veces por semana, o intervalos cíclicos
(dependiendo de las características individuales del paciente tales
como, la edad, el sexo, y el metabolismo del hueso (osteorporótico,
osteopénico, juvenil), previene la resorción provocada por
osteoclastos y, debido a la predominancia de la reacción
osteoblástica, fomenta un incremento en el crecimiento del hueso en
la prótesis. El resultado de ello, es un rápido incremento en la
masa de hueso, alrededor de la masa del hueso alrededor de la
prótesis. La administración de ibandronato, tiene como resultado la
formación de una mayor número de hueso integrado, maduración más
temprana de ésta, y la eliminación de una posible escasez ósea
alrededor de la prótesis. Puesto que, la duración de la carga
mecánica reducida en los huesos intactos del paciente,
particularmente, en el caso de operaciones de articulaciones de la
cadera, podría reducirse de una forma considerable, el riesgo de la
atrofia del hueso, era cero o insignificante.
De una forma preferible, se utiliza la sal sodio
del ácido ibandrónico.
El ácido ibandrónico o sales farmacéuticamente
aceptables de éste, de una forma preferible, las sales de sodio, son
bien conocidas en el arte de esta técnica especializada. El ácido
ibandrónico o sales farmacéuticamente aceptables de éste, se han
descrito bien, por ejemplo, en la solicitud de patente europea
EP-A-252 504 y en la patente
estadounidense US 4.927.814.
El ácido ibandrónico o las sales
farmacéuticamente aceptables de éste, pueden administrarse como
líquidos, sólidos o oralmente, en forma de aerosoles, o por vía
enteral, en forma tópica, por vía nasal, por vía pulmonar, o por vía
rectal, en todos los excipientes, adyuvantes y aditivos, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables. El término "parenteral", incluye
la administración subcutánea, intravenosa e intramuscular o
infusiones. Las formas orales de aplicaciones, pueden ser, por
ejemplo, tabletas, cápsulas, grageas, jarabes, soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires, etc., los cuales pueden contener
uno o más aditivos de entre, por ejemplo, los siguientes grupos:
saborizantes, edulcorantes, colorantes y conservantes. Las formas
orales de aplicación, contienen el componente activo, conjuntamente
con excipientes no tóxicos, aceptados desde el punto de vista
farmacéutico, apropiados para la producción de tabletas, cápsulas,
drageas, etc., tales como carbonato cálcico, carbonato sódico,
lactosa, fosfato cálcico, fosfato sódico, almidón, manitol,
metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersados, ácidos
grasos altamente moleculares (tales como ácido esteárico), aceite de
cacahuete, aceite de oliva, parafina, migliol, gelatina, agar,
estearato magnésico, cera de abejas, alcohol cetílico, lecitina,
grasas animales o vegetales, o polímeros sólidos de alto peso
molecular, tales como glicoles de polietileno. Las tabletas,
cápsulas, drageas, etc., pueden recubrirse con un recubrimiento
apropiado, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, con objeto de prevenir los efectos secundarios en el
estómago, o retrasar la absorción en el tracto
gastro-intestinal y, así, de esta forma, prolongar
el período de acción. El medio preferido para la inyección, son
soluciones o suspensiones inyectables, estériles, acuosas u óleas,
que contienen los aditivos usuales, tales como estabilizadores y
solubilizantes, en caso necesario. Son ejemplos de tales tipos de
aditivos, agua, soluciones isotónicas de sal común,
1,3-butanodiol, ácidos grasos, tales como el ácido
oleico, monodiglicéridos, diglicéridos o migliol. Pueden utilizarse,
para la vía rectal, aditivos apropiados, no irritantes, los cuales
son sólidos a la temperatura normal, y líquidos a la temperatura
rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicol. Pueden
aplicarse excipientes farmacéuticos usuales, en forma de aerosol.
Las cremas, tinturas, geles, soluciones, o suspensiones, etc., con
aditivos farmacéuticos usuales, son para uso externo.
En concordancia con lo anteriormente expuesto, la
presente invención, comprende el uso de ácido ibandrónico o sales o
ésteres fisiológicamente compatibles de éste, para la fabricación de
medicamentos para la mejora de la oseo-integración,
de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la
aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y
durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.
++ La dosificación i.v. diaria equivalente para
el ibandronato es, de una forma preferible, de 0,1 \mug/kg a 100
\mug/kg de peso corporal, de una forma preferible, de 1 a 100
\mug/kg de peso corporal. Se prefiere, de una forma particular,
una dosis diaria de 20 a 30 \mug/kg de peso corporal, y ésta tiene
como resultado la completa integración, después de
15-25 días.
Cuando se utilizan de una forma en concordancia
con la presente invención, el ibandronato, se encuentra, de una
forma preferible, en forma de una solución para la aplicación
parenteral, que contiene la substancia activa, en una proporción que
se encuentra comprendida dentro de unos márgenes de
0,01-20 mg.
Cuando se utilizan otras formas de aplicación, la
dosificación, debe ajustarse en concordancia con la disponibilidad
biológica de las formas de aplicación.
Así, de esta forma, la presente invención, se
refiere, de una forma particular, al uso de ácido ibandrónico o sus
sales fisiológicamente compatibles, de una forma preferible, sal de
sodio, o ésteres, para la fabricación de medicamentos para mejorar
la oseo-integración de endoprótesis fijadas de una
forma exenta de cemento, mediante la aplicación a corto plazo,
directamente después de la operación, dentro de un transcurso de
tiempo de dos a cuatro semanas. El ibandronato, puede utilizarse en
una dosificación comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,1
al 100 \mug/kg de peso corporal, de una forma preferible, de 1 a
100 \mug/kg de peso corporal. El ibandronato, puede aplicarse como
una solución para uso parenteral, con un contenido de substancia
activa comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,01 a 20 mg.
La aplicación, puede realzarse de una a siete veces por semana. La
utilización de ácido ibandrónico, tal y como se describe, puede
efectuarse mediante una aplicación cíclica intermitente.
La invención, se describirá ahora, en mayor
detalle, con referencia a formas de presentación ejemplificadas.
Se procedió a mantener, en jaulas, ratas hembra
de la especie Spregue-Dawley, de 6 meses de edad, y
se sometieron a un ritmo de 12 horas de día y noche. Éstas tenían
libre acceso a alimentos y agua. Los animales, se mantuvieron y se
alimentaron en concordancia con las regulaciones legales y, la
investigación, se llevó a cabo con la aprobación y bajo la
supervisión de la Darmstadt Governmental Presidium.
Los animales se dividieron, de una forma
aleatoria, entre los varios grupos de test de ensayo. Éstos se
anestesiaron mediante la administración intraperitoneal de cetamina
(75 mg(kg) y xilazina (5 mg/kg). Ambas piernas posteriores,
se afeitaron y se desinfectaron con solución de Betaisadona. La
artrotomía medioparapatelar de la articulación de la rodilla, se
llevó a cabo bajo unas condiciones asépticas y, la rótula o patella,
se dislocó lateralmente. EL canal medular, se abrió de una forma
distal, en la incisura intercondilar, y el canal, se perforó con un
alambre de Kirchner, hasta la metáfisis próxima del fémur. Se
procedió, a continuación, a insertar un alambre de Kirchner, de
titanio, en el fémur derecho, y un alambre de Kirchner recubierto
con apatita hidroxílica en el fémur izquierdo, hasta un lugar tan
lejano como la metáfisis próxima. El orificio de acceso, se cerró
con cera de hueso, se reemplazó la patella, se reconstruyó el
aparato extensor de la pierna refinada, se adaptó el tejido flexible
y, la piel, se cerró mediante una costura o cosido intracutáneo. Se
procedió a someter a test de ensayo la pierna posterior, en cuanto a
un movimiento postoperativo. Los animales, se encontraban en
libertad, para moverse libremente en sus jaulas y, la actividad de
la carga en las piernas posteriores, se controló diariamente.
En los ejemplos 1 y 2, se procedió a administrar
diariamente ibandronato o NaCl al 0,9%. Después del presente tiempo
de tratamiento, los animales, se sacrificaron en una cámara de
dióxido de carbono, y directamente después de ello, se procedió a
extraer los dos fémures, se liberaron completamente de tejido
flexible, y se fijaron en alcohol, para el subsiguiente tratamiento
histerológico. Los fémures completos de las ratas, se expusieron, a
continuación, a rayos X, en una comparación lateral, con objeto de
juzgar la macromorfología y para la documentación. Se prestó una
atención particular a las áreas en donde, acontecía un cambio en el
hueso, tal como un incremento o decrecimiento en el hueso
trabercular, un cambio en la densidad del hueso, una perdida del
cosido en el implante, cambios periósticos o endósticos. La
evaluación, en este caso, era puramente descriptiva.
Descripción de la producción de preparaciones
mediante la técnica de corte de microsección, para producir
secciones histológicas de tejido convencional no cortable, según
Prof. Donath. (K. Donath, G. Breuner: Un procedimiento para el
estudio de huesos y dientes descalcificados, con tejido flexible
unido. La técnica de Saege-Schliff (serrado y
molido), J. Oral Pathology, 1982, 11 : 318-26). La
técnica de corte mediante microsección, es un procedimiento bien
ensayado en pacientes para preparar secciones delgadas, por debajo
de 10 \mum de tejido y materiales convencional no cortables (por
ejemplo, huesos largos que portan implantes) para diagnosis
histológicas.
La investigación histológica de los huesos, bajo
el microscopio óptico, proporciona conocimientos acerca de la
estructura, en su totalidad, y la distribución de los componentes de
los huesos. Se siguió la fijación histológica y la producción de
microsecciones, mediante el sistema del corte exacto y molido de
Messrs Exakt-Apparatenbau (Norderstedt/Alemania,
procediendo a colorear con azul de toluidina. El proceso de
coloración, es fácil de llevar a cabo y, el cambio de color,
proporciona información sobre el crecimiento y la reconstrucción del
hueso. Otros procedimientos de coloración, tales como el coloreado
con hemotoxilin-eiosina, o el coloreado de
Masson-Goldner, proporciona buenas representaciones
del tejido embebido. Las preparaciones resultantes, se documentaron,
a continuación, mediante fotografía. La evaluación cuantitativa de
los resultados, se realizó mediante histomorfometría.
El área cubierta de hueso, sobre el implante
metálico, se mostró y se calculó mediante histomorfometría,
utilizando un programa informático o "software" especial.
Ejemplo
1
1a) Secuencia temporal de la
oseo-integración de los implantes de titanio y de
los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de
ratas de la especie Spregue Dawley, de 6 meses de edad.
1b) Secuencia temporal de la
oseo-integración de los implantes de titanio y de
los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de
ratas de la especie Spregue Dawley, de 6 meses de edad, después de
la administración de 1 \mug FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d, y 25
\mug FAE/kg/d de inbandronato (FAE = equivalente de ácido libre, a
saber, encontrándose todas las dosificaciones relacionadas con
éste.
Se formaron cuatro grupos experimentales y, los
animales, se distribuyeron aleatoriamente entre éstos. Cada vez, se
operaron y se mataron 2 animales en cada grupo.
1) Grupo de control:
- Administración subcutánea, diaria, de NaCl al 0,9%, después de la implantación de los implantes.
\vskip1.000000\baselineskip
2) Grupo experimental 1:
- (1 \mug FAE/kg/d)
- Administración subcutánea, diaria, de 1 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.
\vskip1.000000\baselineskip
3) Grupo experimental 2:
- (5 \mug FAE/kg/d)
- Administración subcutánea, diaria, de 5 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.
\vskip1.000000\baselineskip
4) Grupo experimental 3:
- (25 m4) grupo experimental 3:
- (25 \mug FAE/kg/d)
- Administración subcutánea, diaria, de 25 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, después de la implantación de los implantes.
Los animales, se sacrificaron en 11 fechas
definidas (días después de la implantación), según el siguiente
modo:
- 0, 4, 7, 10, 14, 18, 22, 27, 32, 37, 42.
El otro procedimiento, era en concordancia con la
descripción de los experimentos.
La oseo-integración del grupo
tratado con ibandronato, mejoró de una forma apreciable, en
comparación con el grupo no tratado. Aconteció un encarnamiento casi
completo, después de un transcurso de tiempo de 37 días, en los
grupos no tratados, mientras que, en el grupo tratado con
ibandronato, aconteció una integración completa, de una forma
sorprendente, al cabo de un transcurso de tiempo de 18 días, es
decir, con una ventaja temporal de más de un 50%, después del
tratamiento con ibandronato.
Ejemplo
2
2a) Diferencias significativas entre la
oseo-integración de los implantes de titanio y de
los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de
ratas de 6 meses de edad, después de la administración de 1 \mug
FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d y 25 \mug FAE/kg/d de ibandronato,
comparada con el grupo de control no tratado.
2b) Diferencias significativas entre la
oseo-integración de los implantes de titanio y de
los implantes recubiertos con apatita hidroxílica en el hueso, de
ratas de 6 meses de edad, en un tiempo definido, después de la
administración de bolos de ibandronato, a una dosis total de 1
\mug FAE/kg/d, 5 \mug FAE/kg/d y 25 \mug FAE/kg/d de
ibandronato, una vez al día, comparada con el grupo de control no
tratado.
Se formaron siete grupos experimentales, y se
evaluaron después de 15 - 25 días, de una forma preferible, después
de 18 días. La fecha definida, se obtuvo del ejemplo 1 (utilizando
un número estadísticamente suficiente de 15 animales experimentales,
que mostraban significativas diferencias entre los grupos (p <
0,01).
1) Grupo de control:
- Administración subcutánea de NaCl al 0,9%, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
2) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 1 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
3) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 5 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
4) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 25 \mug FAE/Kg/d de ibandronato, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
5) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 1 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
6) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 5 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
7) Grupo experimental:
- Administración subcutánea de 25 \mug FAE/Kg/d de bolos, durante un transcurso de tiempo de 15-20 días, después de la operación.
2a) Diferencias muy significativas entre los
grupos tratados y el grupo de control (50% de incremento, después de
la administración de 25 \mug/FAE/d de ibandronato, comparado con
el grupo de control).
2b) Diferencias muy significativas entre los
grupos tratados con bolos y el grupo de control (50% de incremento,
después de la administración de 25 \mug/FAE/d de ibandronato,
comparado con el grupo de control).
2c) No se encontraron diferencias significativas
entre la administración de bolos y la administración acumulativa.
Por consiguiente, una administración individual de bolos, tiene
apreciables ventajas clínicas.
Claims (5)
1. Uso de ácido ibanbrónico o sales o ésteres de
éste, fisiológicamente compatibles, para la fabricación de
medicamentos para la mejora de la oseo-integración
de endoprótesis fijadas de una forma exenta de cemento, mediante la
aplicación a corto plazo, directamente después de la operación, y
durante un transcurso de tiempo de dos a cuatro semanas.
2. Uso, según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que, el ibandronato, se
encuentra en una forma para la aplicación, a una dosificación
comprendida dentro de unos márgenes que van de 1 a 100 \mug/kg, de
peso corporal.
3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por el hecho de que, el ibandronato en forma de
solución, se encuentra en una forma para la aplicación parenteral,
con un contenido de substancia activa comprendida dentro de unos
márgenes que van de 0,01 a 20 mg.
4. Uso, según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por el hecho de que, la aplicación, debe
realizarse de 1 a 7 veces por semana.
5. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, la
aplicación, debe ser cíclica e intermitente.
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