ES2244772T3 - Moduladores de receptores de retinoides x. - Google Patents
Moduladores de receptores de retinoides x.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural, y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, haloalquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, haloalquinilo de C2-C3, y alcoxi de C1-C3, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, un alquilo de C1-C6, un alcoxi de C1-C8, un alquilo de C1C6 o un alcoxi de C1-C6 que está substituido con de 1-13 halosubstituyentes. R1 y R2 son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C1-C10, un cicloalquilo de C3-C10, un cicloalquenilo de C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C1-C6, o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C3; o R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C1-C6; o R y R1 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C5-C8 o un anillo cicloalquenilo de C5-C8, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C3.
Description
Moduladores de receptores de retinoides X.
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que el
metabolito de la vitamina A, ácido retinoico, induce un amplio
espectro de efectos biológicos. Por ejemplo, productos que contienen
ácido retinoico, tales como Retin-A® y Accutane®,
han encontrado utilidad como agentes terapéuticos para el
tratamiento de varios estados patológicos. Además, se han
sintetizado varios análogos estructurales de ácido retinoico que
también se ha encontrado que son bioactivos. Se ha encontrado que
muchos de estos retinoides sintéticos imitan muchas de las acciones
farmacológicas del ácido retinoico, y de este modo tienen potencial
terapéutico para el tratamiento de numerosos estados de
enfermedad.
Los profesionales médicos se han vuelto muy
interesados en las aplicaciones terapéuticas de los retinoides.
Entre sus usos aprobados por la FDA está el tratamiento de formas
severas de acné y psoriasis así como cánceres tales como el Sarcoma
de Kaposi. También existe una gran cantidad de evidencia de que
estos compuestos se pueden usar para detener y, en cierto modo,
revertir los efectos del daño a la piel que surgen de la exposición
prolongada al sol. Existe otra evidencia de que estos compuestos
tienen claros efectos sobre la proliferación, diferenciación celular
y muerte celular programada (apótosis), y de este modo, pueden ser
útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de estados
cancerosos y precancerosos, tales como leucemia promielocítica aguda
(APL), cánceres epiteliales, carcinomas de células escamosas, que
incluyen los cánceres cervical y de piel y el carcinoma de células
renales. Además, los retinoides pueden tener actividad beneficiosa
para tratar y prevenir enfermedades del ojo, enfermedad
cardiovascular y otros trastornos de la piel.
Se ganó un mayor conocimiento del mecanismo
molecular de la transducción de la señal del ácido retinoico en
1988, cuando se mostró que un miembro de la superfamilia del
receptor intracelular de esteroide/hormona tiroidea transduce una
señal de ácido retinoico V. Giguere et al. Nature,
330:624-629 (1987); M. Petkovich et al.
Nature, 330:444-450 (1987); para una revisión véase
R.M. Evans, Science, 240:889-895 (1988). Ahora se
sabe que los retinoides regulan la actividad de dos subfamilias
distintas de receptor intracelular: los Receptores de Ácido
Retinoico (RARs) y los Receptores de Retinoide X (RXRs), que
incluyen sus subtipos RAR\alpha,\beta,\gamma y
RXR\alpha,\beta,\gamma. El ácido
todo-trans-retinoico (ATRA) es un
ligando endógeno de bajo peso molecular que modula la actividad
transcripcional de los RARs, mientras que el ácido
9-cis-retinoico
(9-cis) es el ligando endógeno para los RXRs. R.A.
Heyman et al. Cell, 68:397-406 (1992); y A.A.
Levin et al., Nature, 355:359-361 (1992).
Aunque tanto los RARs como los RXRs responden al
ATRA in vivo, debido a la conversión in vivo de algo
de ATRA en 9-cis, los receptores difieren en varios
aspectos importantes. Primero, los RARs y los RXRs sin
significativamente diferentes en estructura primaria (por ejemplo,
los dominios de unión del ligando de RAR\alpha y RXR\alpha
tienen sólo aproximadamente el 30% de homología de aminoácidos).
Estas diferencias estructurales se reflejan en los diferentes grados
relativos de respuesta de los RARs y RXRs a varios metabolitos de
vitamina A y retinoides sintéticos. Además, se ven diagramas
claramente diferentes de distribución de tejido para los RARs y
RXRs. Por ejemplo, el mARN de RXR\alpha se expresa a altos niveles
en los tejidos viscerales, por ejemplo, hígado, riñón, pulmón,
músculo e intestino, mientras que el mARN de RAR\alpha no.
Finalmente, los RARs y RXRs tienen diferente especificidad de genes
diana.
Los RARs y RXRs regulan la transcripción
uniéndose a los elementos de respuesta en genes diana que
generalmente consisten en dos medios sitios repetidos directos de la
secuencia de consenso AGGTCA. Se cree que el RAR opera
predominantemente a través de un complejo heterodimérico con RXR.
Los heterodímeros de RAR:RXR activan la transcripción uniéndose a
repeticiones directas separadas por cinco pares de bases (una DR5) o
por dos pares de bases (una DR2). Los RXRs también pueden formar
homodímeros. Los homodímeros de RXR:RXR se unen a una repetición
directa con un espaciado de un nucleótido (una DR1). D.J.
Mangelsdorf et al., "The Retinoid Receptors" in The
Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts
and D.S. Goodman, Eds., Raven Press, New York, NY, 2^{nd} Edition
(1994). Por ejemplo, se han identificado elementos de respuesta en
la proteína de tipo II de unión de retinol celular (CRBPII), que
consisten en una DR1, y en genes de Apolipoproteína AI que confieren
responsividad a RXR, pero no a RAR. Además, se ha mostrado también
que el RAR reprime la activación mediada por RXR por medio del
elemento de respuesta CRBPII RXR (D.J. Manglesdorf et al.,
Cell, 66:555-561 (1991)). Los RXRs, sin embargo,
actúan predominantemente como co-reguladores, que
mejoran la unión de ácido
todo-trans-retinoico, vitamina
D_{3}, hormona tiroidea, y receptores activados por proliferador
de peroxisoma a sus elementos de respuesta por medio de
heterodimerización. Además, se han identificado genes diana
específicos del RAR, que incluyen los genes diana específicos para
RAR\beta (por ejemplo, \betaRE), que consisten en una DR5. Estos
datos indican que dos caminos de respuesta del ácido retinoico no
son simplemente redundantes, sino que en su lugar manifiestan una
compleja interacción.
Los agonistas de RXR en el contexto de un
homodímero de RXR:RXR muestran una actividad transcripcional única
en contraste con la actividad de los mismos compuestos por medio de
un heterodímero de RXR. La activación de un homodímero de RXR es un
suceso dependiente de un ligando, es decir, el agonista de RXR debe
estar presente para producir la activación del homodímero de RXR. En
contraste, el RXR que funciona por medio de un heterodímero (por
ejemplo, RXR:RAR, RXR:VDR) es a menudo la pareja silenciosa, es
decir, ningún agonista de RXR activará el heterodímero que contiene
el RXR sin el correspondiente ligando para la pareja heterodimérica.
Sin embargo, para otros heterodímeros (por ejemplo, PPAR:RXR) un
ligando para cualquiera de ambas parejas del heterodímero puede
activar el complejo heterodimérico. Además, en algunos casos, la
presencia tanto de un agonista de RXR como de un agonista para la
otra pareja heterodimérica (por ejemplo, gemfibrizol para
PPAR\alpha y TTNP para RAR\alpha) conduce por lo menos a un
aditivo, y a menudo a una mejora sinérgica del camino de activación
del otro IR del par heterodimérico (por ejemplo, el camino de
PPAR\alpha). Véase, por ejemplo, WO 94/15902, publicado el 21 de
julio de 1994; R. Mukherjee et al., J. Steroid Biochem Molec.
Biol., 51:157-166 (1994); y L. Jow and R. Mukherjee,
J. Biol. Chem., 270:3836-40 (1995).
Los moduladores de RXR que se han identificado
hasta ahora han exhibido utilidad terapéutica significativa, pero
también han exhibido algunos efectos secundarios no deseables. Por
ejemplo, se ha mostrado que los retinoides elevan los triglicéridos
y suprimen el eje hormonal tiroideo (véase, por ejemplo, Sherman,
S.I. et al., N. Engl. J. Med.
340(14):1075-1079 (1999). Además, muchos
retinoides tienen efectos secundarios no deseables tales como
irritación de la piel, toxicidad ósea y de lípidos, efectos visuales
(que incluyen ceguera nocturna y ojo seco) y teratogenicidad. Por lo
tanto, es deseable el desarrollo de nuevos compuestos que modulan la
actividad del homo- y hetero-dímero de RXR
exhibiendo menores efectos secundarios.
Los moduladores de RXR se unen a homo- o
hetero-dímeros de RXR e incrementan o disminuyen su
capacidad para activar la transcripción de genes que controlan la
diferenciación y proliferación celular. Los estados mediados por los
receptores de retinoides X, incluyen diabetes, enfermedades
dermatológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades
neurodegenerativas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer
y otras enfermedades proliferativas, tales como aterosclerosis,
leiomiomata uterino. Además, los moduladores de RXR se pueden usar
para promover la curación de heridas o para estimular el crecimiento
de pelo.
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos que son moduladores de RXR. Los compuestos de la
invención se pueden representar por la Fórmula Estructural I y sus
sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En la Fórmula Estructural I, R se selecciona del
grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3}, alquenilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de
C_{2}-C_{3}, alquinilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de
C_{2}-C_{3}, y alcoxi de
C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo,
haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y
alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos.
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula
NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o
más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; o R_{1} y R_{2} tomados
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está
opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de
C_{1}-C_{6}. R_{14} y R_{15} son cada uno,
independientemente, H, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, o tomados conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8
miembros.
Alternativamente, R y R_{1} tomados
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de
C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de
C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo,
cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o cicloalquenilo de
C_{5}-C_{8} están opcionalmente substituidos con
uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3},
haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}. Preferentemente, cuando R y R_{1}
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
arilo o un heteroarilo, el arilo y heteroarilo tienen de cinco a
seis átomos.
R_{3} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{6} un alquilo de
C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10} en el que el arilalquilo, alquilo y
alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6},
arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, un
grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}.
Preferentemente, el arilo y los substituyentes heteroarilo, cada
uno, independientemente, tienen de cinco a diez átomos.
Alternativamente, R_{3} y R_{4} tomados
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de
C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de
C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo,
cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con
uno o más substituyentes halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}. Preferentemente, cuando R_{3} y
R_{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un arilo o un heteroarilo, el arilo y heteroarilo tienen de
cinco a diez átomos.
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido
con uno o más halo.
R_{6} es H o halo.
R_{16} es OR_{17},
OCH(R_{17})OC(O)R_{18},
-NR_{19}R_{20}, o un aminoalquilo.
R_{17}, R_{19} y R_{20} son cada uno,
independientemente, H o un alquilo de
C_{1}-C_{6}.
R_{18} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}.
El anillo A es un grupo heteroarilo representado
por la siguiente fórmula estructural:
En el anillo A, X_{1} y X_{2} son cada uno,
independientemente, O, S, N, NH, o CH.
X_{3} es N o C.
X_{4} es CH o N.
p es 0 o 1.
Sin embargo, cuando X_{1} es O o S, entonces
X_{2} es CH o N y p es O.
El anillo A está opcionalmente substituido con
uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
En una realización, la presente invención se
refiere a un método de modular la actividad del receptor de
retinoide X en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad
farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado
por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para modular la actividad del heterodímero de
RXR\alpha:PPAR\alpha en un mamífero, administrando al mamífero
una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto
representado por la Fórmula Estructural I, o una de sus sales,
solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para modular la actividad del heterodímero de
RXR\alpha:PPAR\gamma en un mamífero, administrando al mamífero
una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto
representado por la Fórmula Estructural I, o una de sus sales,
solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para rebajar los niveles de glucosa en sangre
sin alterar los niveles de triglicérido en suero en un mamífero,
administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva
por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural
I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiera a un método para incrementar los niveles de colesterol HDL y
reducir los niveles de triglicérido en un mamífero, administrando al
mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un
compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales,
solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiera a un método para modular el metabolismo de lípidos en un
mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente
efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula
Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o estado
en un mamífero, en la que la enfermedad o estado se seleccionan del
grupo que consiste en síndrome X, diabetes melitus no dependiente de
insulina, cáncer, fotoenvejecimiento, acné, psoriasis, obesidad,
enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, leiomiomata uterino,
enfermedad inflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, heridas y
calvicie. El método implica administrar al mamífero una cantidad
farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado
por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se
refiere también a composiciones farmacéuticas que incluyen un
vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto
representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e
hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, la presente invención se
refiere a un método para fabricar un compuesto representado por la
Fórmula Estructural I.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, se espera
que sean efectivos para tratar enfermedades o estados que están
mediados por receptores de retinoide X o heterodímeros de receptores
de retinoide X. Por lo tanto, los compuestos de la invención y sus
sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables se cree que
son efectivos para tratar el síndrome X, diabetes melitus no
dependiente de insulina, cáncer, fotoenvejecimiento, acné,
psoriasis, obesidad, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis,
leiomiomata uterino, enfermedad inflamatoria, enfermedades
neurodegenerativas, heridas y calvicie. Además, los compuestos de la
invención exhiben menores efectos secundarios que los compuestos
actualmente usados para tratar estos estados.
Tal como se usa aquí, a menos que se especifique
lo contrario, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos de
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, que
están completamente saturados. Preferentemente, un grupo alquilo
tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" quiere decir un
radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que
tiene de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo,
1,4-butadienilo y similares. Preferentemente, un
grupo alquenilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" quiere decir un
radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y
que tiene de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y
similares. Preferentemente, un grupo alquinilo tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
Un grupo alcoxi es un alquilo de
C_{1}-C_{6} que está unido a un compuesto de la
invención por un oxígeno. La porción alquilo del grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6} puede ser de cadena lineal o
ramificada y está completamente saturada. Los ejemplos de radicales
alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
Los grupos cicloalquilo, tal como se usan aquí,
incluyen hidrocarburos de C_{3}-C_{8}, que están
completamente saturados.
El término "cicloalquenilo" incluye
estructuras carbocíclicas de C_{5}-C_{8}
opcionalmente substituidas que tienen uno o más dobles enlaces pero
no son aromáticas.
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalquinilo" incluyen estructuras
alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{1}-C_{10} y alquinilo de
C_{1}-C_{10}, tal como se describe
anteriormente, que están substituidas con uno o más F, Cl, Br o I, o
con sus combinaciones.
El término "carbocíclico" quiere decir un
cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo en el que el resto cíclico está
compuesto de átomos de carbono.
El término "heterociclo" incluye estructuras
cíclicas de tres a ocho miembros, saturadas, insaturadas o
aromáticas, opcionalmente substituidas en las que el resto cíclico
incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno, azufre, o sus combinaciones.
Tal como se usan aquí, los grupos arilo tienen de
uno a diez átomos de carbono e incluyen sistemas de anillo aromático
monocíclico (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillo aromático
policíclico condensado (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y
sistemas de anillo aromático condensados con sistemas de anillo no
aromático carbocíclico (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Los grupos heteroarilo, tal como se usan aquí,
son sistemas de anillo aromático que tienen de cinco a diez átomos
en los que de uno a cuatro de los átomos son heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno y los restantes átomos
son átomos de carbono. Los grupos heteroarilo incluyen tienilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo,
indolilo, tieno[2,3-c]piridinilo,
benzo[d]isoxazolilo, indazolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, piridilo, pirrolilo, isoxazolilo y
pirimidinilo.
Un grupo aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como se usa aquí, es un
substituyente arilo que está unido a un compuesto por un grupo
alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que
tiene de uno a seis átomos de carbono que está substituido por lo
menos con una amina representada por -NR_{19}R_{20}, en la que
R_{19} y R_{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, un
alquilo de C_{1}-C_{6} o R_{19} y R_{20}
tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un
heterocicloalquilo de cinco o seis miembros.
Un heterocicloalquilo es un anillo no aromático
que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno o azufre (por ejemplo, morfolina, piperidina, piperazina,
pirrolidina y tiomorfolina). Los grupos heterocicloalquilo
preferidos son morfolina y piperidina.
El término "halo" incluye F, Cl, Br o I.
Un grupo carbonilo es un grupo aldehído
representado por -CHO o un grupo cetona representado por
-C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Los grupos protectores de fenol y amino son
conocidos por los expertos en la técnica. Para ejemplos de grupos
protectores de amino véase Greene et al., Protective Groups
in Organic Synthesis (1991), John Wiley & Sons, Inc., páginas
309-405, las enseñanzas de las cuales se incorporan
aquí como referencia en su totalidad. Preferentemente, las aminas se
protegen como amidas, carbamatos o una fenilsulfonamida. Para
ejemplos de grupos protectores de fenol véase Id., páginas
143-174, las enseñanzas de las cuales se incorporan
aquí como referencia en su totalidad. Un grupo protector de fenol
preferido es un grupo metoximetilo.
Los substituyentes de una estructura
"opcionalmente substituida" pueden incluir, pero no están
limitados a, uno o más de los siguientes substituyentes preferidos:
F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, SH, SCH_{3}, OH, OCH_{3},
OCF_{3}, CH_{3}, CF_{3}, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, halo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} que está substituido con de uno a
trece substituyentes halo, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{6} que está substituido con de uno a
trece substituyentes halo. El máximo número de substituyentes que
puede tener una estructura depende de la estructura particular. Una
persona experta en la técnica sería capaz de determinar el máximo
número de substituyentes que podría tener una estructura particular
examinando la estructura de la estructura. Por ejemplo, un grupo
fenilo que está unido a un compuesto de la invención por un enlace
puede tener de uno a cinco substituyentes, mientras que un grupo
indolilo que está unido a un compuesto de la invención por dos
enlaces puede tener de uno a cinco substituyentes.
La expresión modulador de RXR se refiere a un
compuesto que se une a uno o más receptores de retinoide X y modula
(es decir, incrementa o disminuye la actividad transcripcional y/o
las propiedades biológicas del dímero receptor dado) la actividad
transcripcional de un homodímero de RXR (es decir, RXR:RXR) y/o RXR
en el contexto de un heterodímero, que incluye pero no está limitado
a la formación del heterodímero con receptores activados con
proliferador de peroxisoma (por ejemplo,
RXR:PPAR\alpha,\beta,\gamma1 o \gamma2), receptores
tiroideos (por ejemplo, RXR:TR\alpha o \beta), receptores de
vitamina D (por ejemplo, RXR:VDR), receptores de ácido retinoico
(por ejemplo RXR:RAR\alpha,\beta o \gamma), receptores NGFIB
(por ejemplo, RXR:NGFIB), receptores NURR1 (por ejemplo, RXR:NURR1),
receptores LXR (por ejemplo, RXR:LXR\alpha,\beta), receptores
DAX (por ejemplo, RXR:DAX), así como otros receptores huérfanos que
forman heterodímeros con RXR, como agonista, agonista parcial y/o
antagonista. El efecto particular de un modulador de RXD como
agonista, agonista parcial y/o antagonista dependerá del contexto
celular así como de la pareja del heterodímero en la que actúa el
compuesto modulador.
En una primera realización preferida, los
compuesto de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas
composiciones farmacéuticas, tienen un anillo de
benzo[b]furanilo A. Este grupo de compuestos pueden
estar representados por la Fórmula Estructural II:
En la Fórmula Estructural II, R_{5}, R_{6} y
R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I.
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los
grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un
alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino
representado por la fórmula NR_{14}R_{15}.
Cada R_{7} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}.
k es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen la Fórmula
Estructural II incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en
los Ejemplos 1-7, 9-10 y 22.
En una segunda realización preferida, los
compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas
composiciones farmacéuticas, tienen un anillo
benzo[b]tienilo A. Este grupo de compuestos pueden
estar representados por la Fórmula Estructural III:
En la Fórmula Estructural III, R_{5}, R_{6} y
R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I y
R_{1}', R_{3}' y R_{4}' son como se define en la Fórmula
Estructural II.
Cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula
Estructural III incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en
los Ejemplos 12, 14-21, 23-33 y
35-47.
En una tercera realización, los compuestos de la
presente invención y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas
composiciones farmacéuticas, tienen un anillo indolilo A. Este grupo
de compuestos se puede representar por la Fórmula Estructural
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula Estructural IV, R_{5}, R_{6} y
R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I y
R_{1}', R_{3}' y R_{4}' son como se define en la Fórmula
Estructural II.
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6};
Cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
q es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula
Estructural IV incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en
los ejemplos 48-52 y 63-65.
Los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propiloxi-3,5-di-iso-propilfenil)benzo[b]tien-2-il]prop-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-fenil-5-metilfenil]-benzo[b]tienil}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-terc-butilidan-4-il)-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5-fluoro-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tiofeno}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(dimetilfenilmetil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-terc-butil-5-terc-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-fenil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[1-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido
3-{3-[2-(3-fluoropropoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico,
y
sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente
aceptables.
En una realización, el anillo A de los compuestos
de la presente invención es un benzo[b]furanilo. Estos
compuestos incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo
de compuestos:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, el anillo A de los
compuestos de la presente invención es un
benzo[b]tienilo. Estos compuestos incluyen, pero no
están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbencil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, el anillo A de los
compuestos de la presente invención es un indolilo. Estos compuestos
incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo de
compuestos:
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente
aceptables.
En una cuarta realización preferida, los
compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un
anillo A que se selecciona del grupo que consiste en un
benzofuranilo opcionalmente substituido, un
benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un
indolilo opcionalmente substituido, un
tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente
substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente
substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un
imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente
substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un
quinolinilo opcionalmente substituido.
En una quinta realización preferida, los
compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un
anillo A que se selecciona de los siguientes grupos:
El símbolo
indica un enlace sencillo que
conecta el anillo A al grupo fenilo, y el símbolo "[" indica un
enlace sencillo que conecta el anillo A al grupo carbonilo
\alpha,\beta-insaturado.
En otra realización, R_{4} de la Fórmula
Estructural I o R_{4} de las realizaciones preferidas cuatro y
cinco es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está
opcionalmente substituido con uno o más fluoro.
En otra realización, R_{4}' de las
realizaciones preferidas una, dos y tres es un grupo alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro.
En otra realización, R_{5} es metilo y R_{6}
es H en cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, R_{5} es metilo y R_{6}
es fluoro en cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, R_{1} y R_{3} en
cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el
mismo.
En otra realización, R_{1} y R_{3} en
cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el
mismo y son isopropilo o terc-butilo.
En otra realización, R_{1}' y R_{3}' en
cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el
mismo.
En otra realización, R_{1}' y R_{3}' en
cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el
mismo y son isopropilo o terc-butilo.
Los compuestos de Fórmula I se diferencian de los
moduladores de RXR previamente descritos que tienen actividad
sensibilizadora de la insulina, en que provocan poca o ninguna
supresión del eje hormonal tiroideo y poca o ninguna elevación de
los triglicéridos. Estos compuestos son moduladores selectivos del
heterodímero de la actividad de RXR. Se unen al RXR con alta
afinidad (k_{i} < 500 nM) y producen potente activación
sinérgica del heterodímero de RXR:PPAR\gamma, pero preferentemente
no se sinergizan con los agonistas de RAR en el heterodímero de
RXR:RAR. Esta activación sinérgica de PPAR\gamma in vitro
se contempla que es un determinante principal de la eficacia
antidiabética de los compuestos in vivo.
Los compuestos de la presente invención poseen
particular aplicación como moduladores de RXR y en particular como
moduladores de RXR selectivos de dímero que incluyen, pero no están
limitados a, antagonistas de homodímero de RXR, y agonistas,
agonistas parciales y antagonistas de RXRs en el contexto de un
heterodímero.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un método para modular procesos mediados por homodímeros
de RXR y/o heterodímeros de RXR, que comprende administrar a un
paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como
se describe anteriormente. Los compuestos de la presente invención
también incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, así
como los ésteres y amidas. Tal como se usan en esta descripción, las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas
a: piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico,
urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, litio, cinámico,
metilamino, metanosulfónico, pícrico, tartárico, trietilamino,
dimetilamino, y tris(hidroximetil)aminometano. Las
sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la modulación de la actividad transcripcional por medio de
RXR en el contexto de heterodímeros distintos de
RXR:RAR\alpha,\beta,\gamma (por ejemplo,
RXR:PPAR\alpha,\beta,\gamma; RXR:TR; RXR:VDR; RXR:NGFIB;
RXR:NURR1; RXR:LXR\alpha,\beta, RXR:DAX), incluyendo cualquier
otro receptor intracelular (IRs) que forme un heterodímero con RXR.
Por ejemplo, la aplicación de compuestos de la presente invención
para modular un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha es útil
para incrementar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles
de griglicérido. La aplicación de muchos de los mismos compuestos de
la presente invención a un heterodímero de
RXR\alpha-PPAR\gamma modula una actividad
distinta, es decir, la modulación de la biología del adipocito,
incluyendo los efectos en la diferenciación y apóptosis de los
adipocitos, que tendrá implicaciones en el tratamiento y/o
prevención de la diabetes y obesidad. Además, el uso de los
compuestos moduladores de la presente invención con activadores de
la otra pareja del heterodímero (por ejemplo, fibratos para
PPAR\alpha y tiazolidinodionas para PPAR\gamma) puede conducir a
una mejora sinérgica de la respuesta deseada. Similarmente, la
aplicación de los compuestos moduladores de la presente invención en
el contexto de un heterodímero de RXR\alpha:VDR será útil para
modular los procesos relacionados con la piel (por ejemplo,
fotoenvejecimiento, acné, psoriasis), estados malignos y premalignos
y muerte celular programada (apóptosis). Adicionalmente, se
entenderá por los expertos en la técnica que los compuestos
moduladores de la presente invención también demostrarán ser útiles
en la modulación de otras interacciones de heterómero que incluyen
RXR, por ejemplo, trímeros, tetrámeros y similares.
En el contexto de un homodímero RXR, los
compuestos de la presente invención funcionan como agonistas
parciales. Adicionalmente, cuando los compuestos moduladores de la
presente invención se combinan con un modulador correspondiente de
la otra pareja heterodimérica, puede ocurrir una sorprendente mejora
sinérgica de la activación del camino del heterodímero. Por ejemplo,
con respecto a un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, la
combinación de un compuesto de la presente invención con ácido
clofíbrico o genfibrozil inesperadamente conduce a una activación
mayor que la aditiva (es decir, sinérgica) de los genes que
responden a PPAR\alpha, que a su vez es útil para modular los
niveles de colesterol y triglicéridos en suero y otros estados
asociados con el metabolismo de lípidos.
Actuando sobre un camino de heterodímero de RXR o
el camino de homodímero de RXR, se entenderá también por los
expertos en la técnica que los compuestos de modulador de RXR
selectivo de dímero de la presente invención demostrarán ser útiles
en cualquier terapia en la que encontrarán aplicación los agonistas,
agonistas parciales y/o antagonistas totales de tales caminos.
Importantemente, debido a que los compuestos de la presente
invención pueden activar diferencialmente los homodímeros de RXR y
los heterodímeros de RXR, sus efectos serán específicos del tejido
y/o tipo de célula, dependiendo del contexto celular de los
diferentes tipos de tejido en un paciente dado. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención ejercerán un efecto antagonista
de RXR en tejidos en los que prevalecen los homodímeros de RXR, y
actividad agonista parcial o agonista total en el camino de PPAR en
los que prevalecen los heterodímeros de RXR\alpha:PPAR\alpha
(por ejemplo, en tejido de hígado). De este modo, los compuestos de
la presente invención ejercerán un efecto diferencial sobre varios
tejidos de un modo análogo a la manera en la que distintas clases de
estrógenos y antiestrógenos (por ejemplo, Estrógeno, Tamoxifen,
Raloxifen) ejercen efectos diferenciales en diferentes tejidos y/o
tipos de células (por ejemplo, hueso, pecho, útero). Véase, por
ejemplo, M.T. Tzukerman et al., Mol. Endo,
8:21-30 (1994); D.P. McDonnell et al., Mol.
Endo., 9:659-669 (1995). Sin embargo, en el presente
caso, se cree que los efectos diferenciales de los compuestos de la
presente invención están basados en el particular par dímero a
través del que actúa el compuesto, en lugar de a través de las
diferentes regiones transactivantes del receptor de estrógeno en el
caso de estrógenos y antiestrógenos. Sin embargo, es posible que
también funcionen, en parte, por selectividad del tejido.
Los estados particulares que se pueden tratar con
compuestos de la presente invención, incluyen, pero no están
limitados a, enfermedades relacionadas con la piel, tales como
queratosis actínica, queratosis arsenical, acné inflamatorio y no
inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de
queratinización e hiperproliferativos de la piel, eczema, dermatitis
atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención y
reversión del daño glucocorticoideo (atrofia de esteroides), como
antimicrobiano tópico, como agentes de pigmentación de la piel y
para tratar y revertir los efectos de la edad y fotodaño a la piel.
Con respecto a la modulación de los estados malignos y premalignos,
los compuestos pueden también mostrar que son útiles para la
prevención y tratamiento de estados cancerosos y precancerosos,
incluyendo enfermedades hiperproliferativas malignas y premalignas y
cánceres de origen epitelial, tales como cánceres de pecho, piel,
próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón,
laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias,
displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas
mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los
presentes compuestos se pueden usar como agentes para tratar y
prevenir varias enfermedades cardiovasculares, que incluye, sin
limitación, enfermedades asociadas al metabolismo de los lípidos
tales como dislipidemias, prevención de restenosis y como un agente
para incrementar el nivel de plasminógeno del tejido circulante
(TPA), enfermedades metabólicas tales como obesidad y diabetes (es
decir, diabetes melitus no dependiente de insulina y diabetes
melitus dependiente de insulina), la modulación de trastornos de
diferenciación y proliferación, así como la prevención y tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson y Esclerosis Amiotrófica Lateral
(ALS) y en la modulación de la apóptosis, incluyendo tanto la
inducción de la apóptosis como la inhibición de la apóptosis
activada por las células T.
Además, se entenderá por los expertos en la
técnica que los compuestos de la presente invención, incluyendo las
composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos, se pueden usar en una amplia variedad de terapias de
combinación para tratar los estados y enfermedades descritas
anteriormente. De este modo, los compuestos de la presente invención
se pueden usar en combinación con moduladores de la otra pareja
heterodimérica con RXR (es decir, en combinación con moduladores de
PPAR\alpha, tales como fibratos, en el tratamiento de la
enfermedad cardiovascular, y en combinación con moduladores de
PPAR\gamma, tales como tiazolidinodionas, en el tratamiento de la
diabetes, incluyendo la diabetes melitus no dependiente de insulina
y la diabetes melitus dependiente de insulina, y con agentes usados
para tratar la obesidad) y con otras terapias, que incluyen, sin
limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes
citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como
interferones, interleuquinas, hormonas de crecimiento y otras
citoquinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación.
Utilizando los compuestos de la presente
invención con moduladores de la otra pareja heterodimérica uno es
capaz de utilizar dosis más bajas de uno o ambos moduladores,
conduciendo por ello a una disminución significativa de los efectos
secundarios asociados a tales moduladores cuando se emplean solos
con las fortalezas deseadas para conseguir el efecto deseado. De
este modo, los compuestos moduladores de la presente invención,
cuando se utilizan en terapias de combinación, proporcionan un
índice terapéutico mejorado (es decir, eficacia significativamente
mejorada y/o perfiles de efectos secundarios disminuidos) sobre la
utilización de los compuestos por sí mismos.
Los profármacos son compuestos de la presente
invención, que tienen grupos químicamente o metabólicamente
escindibles y se convierten por solvolisis o en condiciones
fisiológicas en compuestos de la invención que son farmacéuticamente
activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados de ácido
bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por
ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido padre
con un alcohol apropiado, o amidas preparadas por reacción del
compuesto ácido padre con una amina apropiada. Los ésteres
alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácido
ramificados en compuestos de esta invención son los profármacos
preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del
tipo de éster doble tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o
ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Los ésteres
particularmente preferidos como profármacos son los de metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, morfolinoetilo, y
N,N-dietilglicolamido.
Los profármacos de éster metílico se pueden
preparar por reacciones de la forma ácido de un compuesto de Fórmula
I en un medio tal como metanol con un catalizador de esterificación
ácido o base (por ejemplo, NaOH, H_{2}SO_{4}). Los profármacos
de éster etílico se preparan de manera similar usando etanol en
lugar de metanol.
Los profármacos de éster morfoliniletílico se
pueden prepara por reacción de la sal de sodio de un compuesto de
Fórmula Estructural I (en un medio tal como dimetilformamida) con
hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfina
disponible de Aldrich Chemical Co., Milwauki, Wisconsin USA, Item
No. C4,220-3).
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
quiere decir que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no deben
ser perjudiciales para su receptor. Las formulaciones farmacéuticas
de la presente invención se preparan por procedimientos conocidos en
la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente
disponibles.
"Que previene" se refiere a que reduce la
probabilidad de que el receptor incurra o desarrolle cualquiera de
los estados patológicos descritos aquí.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de
Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente
aceptables. Tal sal farmacéuticamente aceptable se puede formar con
una base que da un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye
sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de
metal alcalinotérreo (especialmente calcio y magnesio), sales de
aluminio, sales de cinc, y sales de amonio, así como sales formadas
de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina,
trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, piperazina, picolina,
nicotinamida, urea, tris(hidroximetil)aminometano,
diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina,
2-hidroxietilamina,
bis(2-hidroxietil)amina,
tri-(2-hidroxietil)amina, procaína,
dibencilpiperidina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina,
glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina,
quinolina, y aminoácido básico tal como lisina y arginina. Estas
sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en
la técnica.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, que
están substituidos con un grupo básico, pueden existir como sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención
incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, cinamatos, picrato, formiato,
fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+)-tartratos,
(-)-tartratos o sus mezclas que incluyen mezclas
racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tal como
ácido glutámico.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus
sales pueden existir también en la forma de solvatos, por ejemplo,
hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus
mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en diferentes formas tautómeras o como diferentes
isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero
y/o isómero geométrico de los compuestos de Fórmula Estructural I y
sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que
pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación
restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo,
debido al impedimento estérico o a restricción del anillo, puede
permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente
invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de
Fórmula Estructural I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en forma de ion híbrido y la presente invención
incluye cada forma de ion híbrido de los compuestos de la Fórmula
Estructural I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus
sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos
de los compuestos representados por la Fórmula Estructural I forman
parte de esta invención y se pueden preparar por cristalización de
un compuestos de Fórmula Estructural I en diferentes condiciones.
Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas
disolventes para la recristalización; cristalización a diferentes
temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varían de
enfriamiento muy rápido a enfriamiento muy lento durante la
cristalización. Los polimorfos se pueden obtener también calentando
o fundiendo un compuesto de Fórmula Estructural I seguido de
enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede
determinar por espectroscopía de RMN de muestras sólidas,
espectroscopia de IR, calorimetría diferencial de barrido,
difracción de rayos X de polvo o otras técnicas.
La expresión una "cantidad terapéuticamente
efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" se
pretende que incluya una cantidad que es suficiente para mediar una
enfermedad o estado y prevenir su progresión adicional o mejorar los
síntomas asociados a la enfermedad o estado. Tal cantidad se puede
administrar profilácticamente a un paciente que se cree que es
susceptible de desarrollar una enfermedad o estado. Tal cantidad
cuando se administra profilácticamente a un paciente puede ser
también efectiva para prevenir o rebajar la severidad del estado
mediado. Tal cantidad se pretende que incluya una cantidad que es
suficiente para modular uno o más receptores retinoides X, tales
como RXR\alpha, RXR\beta y/o RXR\gamma, que median una
enfermedad o estado. Los estados mediados por los receptores X
retinoides incluyen diabetes, enfermedades dermatológicas,
enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas,
obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades
proliferativas, tales como aterosclerosis, leiomiomata uterino.
Además, los moduladores de RXR se pueden usar para promover la
curación de heridas o para estimular el crecimiento del pelo.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, y sus
sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, tienen
valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar en
preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto o sus sales,
ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son útiles
como substancias terapéuticas para prevenir o tratar diabetes,
enfermedades dermatológicas, enfermedades inflamatorias,
enfermedades neurodegenerativas, obesidad, enfermedades
cardiovasculares, cáncer, aterosclerosis, leiomiomata uterino,
heridas o pérdida de pelo en seres humanos o animales. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen cargas sólidas
inertes o diluyentes o disoluciones estériles acuosas u orgánicas.
El compuesto activo estará presente en tales composiciones
farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la
cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito aquí.
Para la administración oral, el compuesto o sus
sales se pueden combinar con un vehículo o diluyente sólido o
líquido apropiado para formar cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, jarabes, disoluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares
pueden contener también un aglomerante tal como goma de tragacanto,
acacias, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato
de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz,
almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato
de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un
vehículo líquido tal como un aceite graso.
Varios otros materiales pueden estar presentes
como revestimientos o para modificar la forma física de la
dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos se pueden
revestir con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede
contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
endulzante, metil- y propil-parabenes como
conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de
cereza o naranja. Tales composiciones y preparaciones deben contener
por lo menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de
compuesto activo en estas composiciones, por supuesto, se puede
variar y puede estar convenientemente entre alrededor de 2 por
ciento y alrededor de 60 por ciento del peso de la unidad. La
cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente
útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva.
Los compuestos activos se pueden administrar
también intranasalmente en forma de, por ejemplo, gotas líquidas o
pulverización.
Para la administración parenteral, los compuestos
de la presente invención o sus sales se pueden combinar con medio
estéril acuoso u orgánico para formar disoluciones o suspensiones
inyectables. Por ejemplo, se pueden usar disoluciones en aceite de
sésamo o cacahuete, propilenglicol o similares, así como
disoluciones acuosas de sales de compuestos farmacéuticamente
aceptables solubles en agua. También se pueden preparar dispersiones
en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites.
En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento
de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o
dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista cada
jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y
almacenamiento y se debe preservar de cualquier contaminación. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene,
por ejemplo, agua, etanol, polialcohol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y
polietilenglicol líquido), sus mezclas apropiadas, y aceites
vegetales. Las disoluciones inyectables preparadas de esta manera se
pueden administrar a continuación intravenosamente,
intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente, siendo
la administración intramuscular la preferida en seres humanos.
La dosificación efectiva de ingrediente activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
del modo de administración, del estado que se está tratando y de la
severidad del estado que se está tratando.
Preferentemente los compuestos de la invención o
las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están
en forma de dosificación unitaria para la administración a un
mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser cualquier
forma de dosificación unitaria conocida en la técnica, incluyendo,
por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido o un vial. La
cantidad de ingrediente activo (viz., un compuesto de Fórmula
Estructural I o sus sales) en una dosis unitaria de composición es
una cantidad terapéuticamente efectiva y se puede variar según el
tratamiento particular implicado. Se puede apreciar que puede ser
necesario hacer variaciones de rutina de la dosificación dependiendo
de la edad y estado del paciente. La dosificación dependerá también
de la ruta de administración, que puede ser por varias rutas que
incluyen oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Se preparan formulaciones farmacéuticas de la
invención combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención junto con
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las presentes
formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos
usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Al fabricar las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo estará usualmente mezclado con un
vehículo o diluido por un vehículo, o encerrado dentro de un
vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel
u otro recipiente.
Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede
ser un material sólido, sólido o pasta liofilizada, semisólido, o
líquido que actúa como vehículo, o puede estar en la forma de
comprimidos, píldoras, polvos, pastillas romboédricas, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (en
sólido o en un medio líquido), o pomada, que contiene, por ejemplo,
hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la
presente invención se formulan preferentemente previamente a su
administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede
usar cualquier vehículo apropiado conocido en la técnica. En tal
formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o una mezcla
de sólido y líquido. Por ejemplo, para inyección intravenosa, los
compuestos de la invención pueden estar disueltos a una
concentración de alrededor de 0,05 a alrededor de 5,0 mg/ml en una
disolución acuosa de dextrosa al 4%/citrato de Na al 5%.
Las formulaciones de forma sólida incluyen
polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o
más substancias que pueden actuar también como agentes
aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión,
aglomerantes, agentes de desintegración del comprimido y material
encapsulante.
Los comprimidos para la administración oral
pueden contener excipientes apropiados tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con
agentes desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido
algínico, y/o agentes aglomerantes, por ejemplo, gelatina o acacia,
y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico, o talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el ingrediente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado
con un vehículo que tiene las necesarias propiedades aglomerantes en
proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño
deseado.
Ventajosamente, las composiciones que contienen
el compuesto de Fórmula Estructural I o sus sales se pueden
proporcionar en forma de dosificación unitaria, conteniendo
preferentemente cada dosis unitaria de alrededor de 1 a alrededor de
500 mg para ser administrados, aunque se entenderá fácilmente, por
supuesto, que la cantidad del compuesto o compuestos de Fórmula
Estructural I que se van a administrar realmente será determinada
por un médico, a la vista de todas las circunstancias
relevantes.
Los polvos y comprimidos contienen
preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en
peso del ingrediente activo que es un nuevo compuesto de esta
invención. Los vehículos sólidos apropiados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y
mantequilla de cacao.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son solo ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la
invención de ningún modo. "Ingrediente activo" se refiere a un
compuesto según la Fórmula Estructural I o sus sales.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula) | |
Ingrediente activo | 250 |
Almidón, seco | 200 |
Estearato de magnesio | \; 10 |
\hskip0,5cm\overline{460 \ mg} |
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
a continuación:
Cantidad (mg/cápsula) | |
Ingrediente activo | 250 |
Celulosa microcristalina | 400 |
Dióxido de silicio, pirógeno | \; 10 |
Ácido esteárico | \; \; 5 |
\hskip0,5cm\overline{665 \ mg} |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación
3
Se prepara un aerosol que contiene los siguientes
componentes:
Peso | |
Ingrediente activo | 0,25 |
Etanol | 25,75 |
Propulsor 22 (clorodifluorometano) | 74,00 |
Total | \overline{100.00} |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC
y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida
se alimenta a continuación a un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el resto de propulsor. A continuación se acoplan al
recipiente las unidades de válvula.
Formulación
4
Se hacen comprimidos, que contiene cada uno 60 mg
de Ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente activo | 60,0 mg |
Almidón | 45,0 mg |
Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% en agua) | 4,0 mg |
Carboximetilalmidón de sodio | 4,5 mg |
Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Talco | 1,0 mg |
Total | \overline{150.0 \ mg} |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan a través de un tamiz de malla No. 45 U.S. y se mezclan
completamente. La disolución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla
se pasa a continuación a través de un tamiz de malla No 14 U.S. Los
gránulos producidos de este modo se secan a 50ºC y se pasan a través
de un tamiz de malla No. 18 U.S. El carboximetilalmidón de sodio,
estearato de magnesio y talco, previamente se añaden a continuación
a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina
de comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 80 mg
de Ingrediente activo como sigue:
Ingrediente activo | 80 mg |
Almidón | 59 mg |
Celulosa microcristalina | 59 mg |
Estearato de magnesio | \; 2 mg |
Total | \overline{200 \ mg} |
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de
malla No. 45 de U.S., y se introducen en cápsulas de gelatina dura
en cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se preparan supositorios que contienen cada uno
225 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente activo | \; 225 mg |
Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 mg |
Total | \overline{\text{2.225} \ mg} |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S: No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido
graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones que contienen cada una
50 mg de Ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:
Ingrediente activo | 50 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
Jarabe | 1,25 ml |
Disolución de ácido benzoico | 0,10 ml |
Aroma | q.v. |
Color | q.v. |
Agua purificada hasta el total | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La disolución de
ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del
agua y se añaden con agitación. A continuación se añade agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación intravenosa
como sigue:
Ingrediente activo | 100 mg |
Disolución salina isotónica | 1.000 ml |
La disolución de los materiales anteriores se
administra generalmente intravenosamente a un sujeto a una velocidad
de 1 ml por minuto.
En general, los compuestos de la invención se
pueden preparar calentando un compuesto heteroaromático (IX)
substituido con halo o triflato en un disolvente orgánico con de
alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. de un ácido fenilborónico
substituido (X) en presencia de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de
0,1 eq. de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
y una base, tal como carbonato de sodio, para formar un compuesto
heteroaromático substituido con fenilo (XI) (véase Esquema I). El
disolvente orgánico usado es típicamente tolueno o una mezcla de
tolueno y un alcohol, y la mezcla de reacción se calienta
típicamente a de alrededor de 60ºC a alrededor de 110ºC durante de
alrededor de 3 h a alrededor de 16 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Método de preparar un compuesto
(fenil substituido)-heteroaromático
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, R_{4} se puede reemplazar por
un grupo hidroxi fenólico protegido en los compuestos X y XI del
Esquema I. En este caso, después de la adición del grupo fenilo
substituido al anillo A, se puede retirar el grupo protector para
formar un hidroxi fenólico. El hidróxi fenólico se puede a
continuación hacer reaccionar con un yoduro de alquilo de
C_{1}-C_{9} opcionalmente substituido o un
bromuro de alquilo de C_{1}-C_{9} opcionalmente
substituido en presencia de fluoruro de cesio o carbonato de cesio
para formar un compuesto representado por la Fórmula XI en la que
R_{4} es un grupo alcoxi de C_{1}-C_{9}
opcionalmente substituido.
Cuando Z_{1} es una cetona o un aldehído, el
substituyente cetona o aldehído de la cetona (fenil
substituido)-heteroaromática se convierte en un
éster \alpha,\beta-insaturado vía una
condensación de Horner-Emmons con un fosfonoacetato
de trialquilo (XIII) (véase el Esquema II). La reacción se lleva a
cabo típicamente tratando una disolución de un fosfonoacetato de
trialquilo (XIII) en un disolvente aprótico tal como
dimetilformamida (DMF) que se ha enfriado hasta de alrededor de
-20ºC a alrededor de 10ºC, con una base fuerte, tal como hidruro de
sodio, durante de alrededor de 15 minutos a alrededor de 30 minutos
para formar un anión enol. El anión se añade a continuación a una
disolución de la cetona o aldehído heteroaromático substituido con
fenilo (XII) seguido del calentamiento de la disolución hasta de
alrededor de 20ºC a alrededor de 60ºC durante de alrededor de 3 h a
alrededor de 7 h. La reacción se enfría rápidamente a continuación
con agua o disolución de cloruro de amonio saturado para forma un
éster (fenil substituido)-heteroatómico
\alpha,\beta-insaturado (XIV).
El éster (fenil
substituido)-heteroatómico
\alpha,\beta-insaturado (XIV). se convierte en
un ácido carboxílico (fenil
substituido)-heteroatómico
\alpha,\beta-insaturado (XV) por una reacción de
saponificación en la que el éster
\alpha,\beta-insaturado (XIV).se trata con una
disolución acuosa de una base de hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de litio. Un disolvente orgánico miscible en agua,
tal como tetrahidrofurano, dioxano, y alcoholes, pueden estar
presentes también en la mezcla de reacción. Típicamente, la reacción
se calienta a alrededor de 50ºC a alrededor de 80ºC durante de
alrededor de 1 h a alrededor de 4 h. Cuando la reacción es completa,
la mezcla de reacción se acidifica con una disolución acuosa de HCl
hasta un pH de alrededor de 1 a alrededor de 2, a continuación se
extrae el producto en un disolvente orgánico.
\newpage
Esquema
II
Adición de un grupo ácido
carboxílico \alpha,\beta-insaturado a una cetona
(fenil substituido)-heteroaromática
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, el grupo éster carboxílco
\alpha,\beta-insaturado se puede añadir al
compuesto heteroaromático antes de que se haya copulado con el
compuesto de ácido fenilborónico substituido (es decir, Z_{1} en
el Esquema I es un éster
\alpha,\beta-insaturado representado por
CR_{5}=CR_{6}-C(O)OR_{x}). El
material de partida en esta realización es un compuesto
heteroatómico substituido con halo (XVI) que también tiene un
substituyente, tal como un grupo hidroxi o ceto, que se puede
convertir en un triflato. El compuesto heteroaromático substituido
(XVI) se hace reaccionar con una cantidad en exceso de un éster
\alpha,\beta-insaturado (XVII) (de alrededor de
2 eq. a alrededor de 5 eq.) en un disolvente orgánico aprótico en
presencia de una cantidad catalítica de acetato de paladio (de
alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1 eq.) y una base aprótica,
tal como trialquilamina (véase el Esquema III). La reacción se
calienta típicamente durante de alrededor de 16 h a alrededor de 30
h a de alrededor de 70ºC a alrededor de 110ºC para formar un éster
heteroatómico \alpha,\beta-insaturado (XVIII).
El grupo hidróxi o cetona se puede convertir a continuación en un
triflato por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico para
formar un compuesto heteroaromático substituido con triflato (IX)
que se puede usar después de reaccionar con un ácido fenilborónico
substituido como se muestra en el Esquema I.
\newpage
Esquema
III
Adición de un grupo éster
\alpha,\beta-insaturado a un compuesto
heteroatómico substituido con halo
(XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
Un ácido fenilborónico substituido (X) se puede
preparar a partir de un 2-yodofenol substituido
formando una disolución del 2-yodofenol substituido
(XIX), una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de
cesio) y un haluro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de
alquilo (XX) en un disolvente (por ejemplo, DMF o un alcohol) (véase
el Esquema IV). La disolución contiene con respecto al
2-yodofenol substituido (XIX) de alrededor de 1 eq.
a alrededor de 2 eq. del haluro de alquilo, mesilato de alquilo, o
tosilato de alquilo (XX) y de alrededor de 1,5 eq. a alrededor de
2,5 eq. de la base. La disolución se agita durante de alrededor de 2
h a alrededor de 6 h a de alrededor de temperatura ambiente a
alrededor de 100ºC para formar un
2-alcoxi-1-yodobenceno
(XXI).
Se añade una disolución de un
alquil-litio a una disolución del
2-alcoxi-1-yodobenceno
(XXI) en un disolvente aprótico polar que se mantiene a de alrededor
de -50ºC a alrededor de -100ºC. El compuesto de
alquil-litio está presente en de alrededor de 1,2
eq. a alrededor de 2,5 eq. con respecto al
2-alcoxi-1-yodobenceno
(XXI). La suspensión que se forma con la adición del
alquil-litio se agita durante de alrededor de 30 min
a alrededor de 1 h antes de añadir alrededor de 2 eq. con respecto
al alquil-litio de un borato de trialquilo (por
ejemplo, borato de trimetilo). La reacción se deja calentar hasta de
alrededor de -75ºC a alrededor de 0ºC durante un periodo de
alrededor de 10 h a alrededor de 20 h. Se añadió de alrededor de 1
eq. a alrededor de 1,5 eq. con respecto al
alquil-litio de un ácido, tal como ácido sulfúrico o
ácido bromhídrico, y la reacción se agitó durante un periodo
adicional de alrededor de 20 min a alrededor de 1 h para dar el
ácido borónico substituido con fenilo (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IV
Preparación de un ácido
fenilborónico
substituido
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto en el que el anillo A es un
benzo[b]furanilo se puede sintetizar de un
benzo[b]furano substituido con triflato o halo usando
el método descrito en el Esquema I, o alternativamente, se puede
sintetizar haciendo reaccionar un salicilaldehído substituido con
triflato o halo (XXII) con un ácido fenilborónico substituido (X)
(véase el Esquema V). En esta realización, el salicilaldehído (XXII)
y de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1eq. de
trifenilfosfina-paladio se disuelven en un
disolvente orgánico, tal como tolueno, benceno o xileno, para formar
una disolución de salicilaldehído que tiene una concentración de
alrededor de 0,1M a alrededor de 0,15M. Se añade una disolución que
tiene una concentración de alrededor de 0,3M a alrededor de 0,8M de
ácido fenilborónico (X) en alcohol, tal como etanol, a la disolución
de salicilaldehído (de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5
equivalentes molares de ácido fenilborónico se añaden con respecto
al salicilaldehido). A continuación se añade una disolución acuosa
2N de carbonato de sodio (de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5
eq. con respecto al ácido fenilborónico), y la reacción se calienta
a reflujo durante de alrededor de 1 h a alrededor de 5 h para formar
un 2-hidroxi-benzaldehído
substituido con fenilo (XXIII).
El anillo de furanilo del anillo de
benzo[b]furanilo se forma disolviendo el
2-hidroxi-(fenil
substituido)-benzaldehído (XXIII), de alrededor de 1
eq. a alrededor de 1,5 eq. de un compuesto de
\alpha-halocarbonilo representado por la fórmula
XXIV y de alrededor de 1,2 eq. a alrededor de 1,8 eq. de carbonato
de cesio en un disolvente orgánico aprótico, tal como
dimetilformamida (DMF). La disolución se calienta hasta de alrededor
de 50ºC a alrededor de 70ºC durante de alrededor de 10 h a alrededor
de 20 h para formar un (fenil
substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano
(XXV). Se puede añadir un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado al (fenil
substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano
(XXV) por el método representado en el Esquema II.
\newpage
Esquema
V
Síntesis de un (fenil
substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano
(XXV) que se puede usar para preparar un compuesto representado por
la Fórmula I en la que el anillo A es
benzo[b]furanilo
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto en el que el anillo A es un
benzo[b]tienilo se puede sintetizar de un
benzo[b]tienilo substituido con triflato o halo usando
el método descrito en el Esquema I o, alternativamente, se puede
sintetizar a partir de un fluorocarbonilbenceno (XXVI) (véase el
Esquema VI). En esta realización, se añade hidruro de sodio a una
disolución de un tioglicolato de alquilo (XXVII) en un disolvente
aprótico (por ejemplo, DMF o un éter) que se ha enfriado hasta de
alrededor de -20ºC a alrededor de 10ºC. De alrededor de 5 min a
alrededor de 20 min después de la adición del hidruro de sodio, se
añade fluorocarbonilbenceno (XXVI) a la mezcla de reacción, y se
deja calentar hasta temperatura ambiente. Típicamente, al
tioglicolato de alquilo (XXVII) está presente en la mezcla de
reacción en un exceso con respecto al fluorocarbonilbenceno (XXVI).
La reacción es completa en de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h
para dar un éster alquílico de ácido tiofenilacético (XXVIII).
El éster alquílico de ácido tiofenilacético
(XXVIII) se convierte en un ácido tiofenilacético (XXIX) vía el
método de saponificación descrito por la tercera etapa del Esquema
II. El ácido tiofenilacético (XXIX) se convierte a continuación en
un cloruro de ácido vía el tratamiento con cloruro de tionilo
seguido de una acilación de Friedel-Crafts para
formar una
benzo[b]tien-3-ona
(XXX). En esta reacción, una disolución de ácido tiofenilacético
(XXIX) en un disolvente aprótico (por ejemplo, cloruro de metileno
diclorometano) a temperatura ambiente se trata con de alrededor de
1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de cloruro de tionilo.
Preferentemente, se añade también a la disolución una gota de DMF.
La mezcla de reacción se calienta a de alrededor de 30ºC a alrededor
de 70ºC durante de alrededor de 20 min a alrededor de 1 h, a
continuación se enfría hasta temperatura ambiente. Preferentemente,
después de que la reacción para formar el cloruro de ácido es
completa, se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla de
reacción durante de alrededor de 5 min a alrededor de 20 min para
retirar trazas de HCl gaseoso. De alrededor de 0,1 eq. a alrededor
de 0,5 eq. de un catalizador de Friedel-Crafts se
añaden a la mezcla de reacción, y la reacción se calienta hasta de
alrededor de 30ºC a alrededor de 50ºC durante de alrededor de 1 h a
alrededor de 3 h para formar una
benzo[b]tien-3-ona
(XXXI). Los catalizadores de Friedel-Crafts incluyen
tricloruro de aluminio, tribromuro de aluminio, trifluoruro de boro,
cloruro férrico, y cloruro de cinc. El tricloruro de aluminio es un
catalizador de Friedel-Crafts
preferido.
preferido.
La
benzo[b]tien-3-ona
(XXXI) se convierte en un éster
benzo[b]tien-3-ilico
de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) tratando la
benzo[b]tien-3-ona
(XXXI) en un disolvente aprótico que se ha enfriado hasta de
alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC con una base tal como
diisopropilamina de litio (LDA). De alrededor de 20 min a alrededor
de 45 min después de la adición de la LDA se añade
N-feniltrifluorometanosulfonimida y la mezcla de
reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reacción es
completa después de alrededor de 45 min a alrededor de 1,5 h para
formar el éster
benzo[b]tien-3-ilico
de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII).
El grupo triflato y el grupo carbonilo del éster
benzo[b]tien-3-ilico
de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) se pueden hacer reaccionar
adicionalmente para formas los compuestos de la invención. El grupo
triflato se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico
substituido para formar un 3-(fenil
substituido)-benzo[b]tiofeno vía el
método representado en el Esquema I, y el grupo carbonilo se puede
convertir en un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado vía el método
representado en el Esquema II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
Síntesis de un 3-(fenil
substituido)-benzo[b]tiofeno (XXXI)
que se puede usar para preparar compuestos representados por la
Fórmula I en la que el anillo A es
benzo[b]tienilo
\vskip1.000000\baselineskip
Un 3-(fenil substituido)-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-indol
(XXXVI) se puede preparar a partir de un haloindol en el que el
grupo amino ha sido protegido con un grupo protector de amino, tal
como una fenilsulfonamida o un carbamato (véase el Esquema VII). El
haloindol protegido en 1 (XXXII) se convierte en un (éster
carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-indol
protegido en 1 (XXXIV) por tratamiento con un gran exceso (por
ejemplo, de alrededor de 5 eq. a alrededor de 10 eq.) de un éster
\alpha,\beta-insaturado (XXXIII) en presencia de
un catalizador de acetato de paladio y una base como se describe en
el Esquema III.
Una disolución en un disolvente orgánico del
(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-indol
protegido en 1 (XXXIV), N-yodosuccinamida (NIS) y un
catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico
se agita durante de alrededor de 3 h a alrededor de 6 h a
temperatura ambiente para formar un 3-yodo-(éster
carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-indol
protegido en 1 (XXXV). Están presentes en la disolución de alrededor
de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de
N-yodosuccinamida y de alrededor de 0,1 eq. a
alrededor de 0,2 eq. de catalizador ácido.
El grupo yodo se puede hacer reaccionar con un
ácido fenilborónico substituido para formar un 3-(fenil
substituido)-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-indol
protegido en 1, vía el método representado en el Esquema I. El grupo
éster del 3-(fenil substituido)-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-indol
protegido en 1 se puede convertir en un ácido carboxílico vía una
reacción de saponificación, y el nitrógeno del indol se puede
desproteger para formar un 3-(fenil substituido)-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-indol
(XXXVI).
Esquema
VII
Preparación de 3-(fenil
substituido)-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-indoles
Un 2-(fenil substituido)-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-indol
(XLI) se puede preparar también a partir de un haloindol protegido
en 1 (XXXVII) (véase el Esquema VIII). Una base, tal como LDA, se
añade a una disolución del haloindol protegido en 1 (XXXVII) en un
disolvente aprótico, tal como un éter, que se mantiene a de
alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. De alrededor de 1 h a
alrededor de 2 h después de la adición del LDA, la disolución se
deja calentar hasta de alrededor de -20ºC a alrededor de 10ºC
durante un periodo de alrededor de 30 min a alrededor de 1 h. La
disolución se enfría de nuevo a continuación hasta de alrededor de
-50ºC a alrededor de -100ºC, a continuación se lleva con una cánula
a una disolución de clorotrimetilsilano (TMSCl) en un disolvente
aprótico que se mantiene también a de alrededor de -50ºC a alrededor
de -100ºC. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y
se continua durante de alrededor de 10 h a alrededor de 16 h para
formar un 2-trimetilsilil-haloindol
protegido en 1 (XXXVIII).
El grupo trimetilsililo del
2-trimetilsilil-haloindol protegido
en 1 (XXXVIII) se convierte en un grupo carbonilo vía una reacción
de acilación de Friedel-Crafts. La acilación de
Friedel-Crafts se lleva a cabo añadiendo un
anhídrido o un haluro de ácido (XXXIX) a una mezcla de un
catalizador de Friedel-Crafts en un disolvente
anhidro. Después de alrededor de 15 min a alrededor de 30 min, la
mezcla se enfría hasta de alrededor de 10ºC a alrededor de -10ºC, a
continuación se añade el
2-trimetilsilil-haloindol protegido
en 1 (XXXVIII) a la reacción. De alrededor de 5 eq. a alrededor de 7
eq. del catalizador de Friedel-Crafts y de alrededor
de 2,5 eq. a alrededor de 3,5 eq. del anhídrido o cloruro de ácido
con respecto al
2-trimetilsilil-haloindol protegido
en 1 (XXXVIII) están presentes en la mezcla de reacción. La reacción
se deja calentar hasta temperatura ambiente y continua durante de
alrededor de 45 min a alrededor de 2 h para formar un
2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 (XL).
El grupo halo y el grupo alquilcetona del
2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 (XL) se pueden
hacer reaccionar adicionalmente para formar compuestos de la
invención. El grupo halo se puede hacer reaccionar con un ácido
fenilborónico substituido para formar un
2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 vía el método
representado en el Esquema I, y el grupo carbonilo se puede
convertir en un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado vía el método
representado en el Esquema II. Finalmente, el grupo amino se
desprotege para formar un 2-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-(fenil
substituido)-indol (XLI).
Esquema
VIII
Preparación de 2-(carboxi
\alpha,\beta-insaturado)-(fenil
substituido)-indoles (XLI) que se pueden usar para
preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es un
indol
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo
A es una isoquinolina o una quinolina se pueden preparar a partir de
una
halo-isoquinolin-1-ona
(XLII) o una
carbonil-quinolin-4-ona,
respectivamente (véase el Esquema IXa que representa el método para
la conversión de
halo-isoquinolin-1-ona
y IXb que representa el método para la conversión de
carbonil-quinoli-4-ona).
El grupo halo de la
halo-isoquinolin-1-ona
(XLII) se convierte en un éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado (XVII) vía el método
representado en el Esquema III para formar una (éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona
(XLIV). El grupo carbonilo de la (éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona
(XLIV) se convierte en un grupo triflato añadiendo de alrededor de
1,1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico
(Tf_{2}O) a una disolución básica de la (éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona
(XLIV) que se mantiene a alrededor de 0ºC. La reacción se completa
en alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para formar una
1-trifluorometanosulfoniloxi-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-isoquinolina
(XLV). El grupo triflato se puede hacer reaccionar con un ácido
fenilborónico substituido vía el método representado en el Esquema I
para formar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una
isoquinolina.
\newpage
Esquema
IXa
Preparación de
4-trifluorometanosulfoniloxi-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-isoquinolina
(XLV) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en
el que el anillo A es una
isoquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo
A es una quinolina se pueden preparar a partir de una
carbonil-quinolin-1-ona
(XLIII) vía el método representado en el Esquema IXb. La
carbonil-quinolin-4-ona
(XLI) se convierte en un grupo triflato añadiendo de alrededor de
1,1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico
(Tf_{2}O) a una disolución básica de la
carbonil-quinolin-1-ona
(XLIII) que se mantiene a alrededor de 0ºC. La reacción se completa
en de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para formar una
1-trifluorometanosulfoniloxi-carbonil-quinolina
(LXX). El grupo triflato se puede hacer reaccionar con un ácido
fenilborónico substituido (X) vía el método representado en el
Esquema I para formar una (fenil
substituido)-carbonil-quinolina
(LXXI). El grupo carbonilo de (fenil
substituido)-carbonil-quinolina
(LXXI) se puede convertir en un éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado añadiendo la (fenil
substituido)-carbonil-quinolina
(LXXI) a una disolución de
2-litio-1,1-difluoroeteno
(preparado combinando un alquil-litio con
1,1-difluoroeteno a alrededor de -78ºC) mientras se
mantiene una temperatura por debajo de -78ºC. El alcohol resultante
se aísla y se trata inmediatamente con metanol y H_{2}SO_{4}
para dar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una
quinolina (LXXII).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IXb
Preparación de un compuesto de
Fórmula I en el que el anillo A es una
quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A
es un tieno[2,3-c]piridinilo se pueden
preparar a partir de un 2,3-tiofenodicarboxaldehído
(XLVI) (véase el Esquema X). El anillo piridinilo se forma enfriando
una disolución del 2,3-tiofenodicarboxaldehído
(XLVI) en un disolvente orgánico a de alrededor de -10ºC a alrededor
de 10ºC, añadiendo a continuación de alrededor de 1 eq. a alrededor
de 1,5 eq. de éster dimetílico de ácido
(1-acetilamino-2-oxo-propil)-fosfónico
(XLVII) y de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de una base
aprótica impedida tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). La disolución se deja llegar hasta temperatura ambiente y se
agita durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar
1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona
(XLVIII).
La
1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona
(XLVIII) se disolvió en una mezcla de un disolvente orgánico y una
disolución saturada de bicarbonato y se trató con de alrededor de 2
eq. a alrededor de 4 eq. de bromo. Después de agitar la mezcla
durante la noche a temperatura ambiente se formó
1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona
(XLIX).
Un grupo ácido carboxílico fenilsubstituido y
\alpha,\beta-insaturado se puede añadir a la
1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona
por el método descrito en el Esquema I y el Esquema II,
respectivamente.
\newpage
Esquema
X
Preparación de
1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona
(XLIX) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en
la que el anillo A es un
tieno[2,3-c]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A
es un benzo[d]isoxazol se pueden preparar a partir de
un halobenceno substituido o un trifluorometanosulfoniloxibenceno
(L) (véase el Esquema XI). El halobenceno substituido o un
trifluorometanosulfoniloxibenceno substituido (L) se disuelve en un
disolvente aprótico, tal como un éter, y a continuación se enfría
hasta de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. Se añade de
alrededor de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de un compuesto de
alquil-litio, tal como
t-butil-litio,
s-butil-litio o
n-butil-litio y la reacción se deja
agitar durante de alrededor de 15 minutos a alrededor de 1 h antes
de que se añada un
halo-2-fluorobenzaldehído (LI) a la
mezcla de reacción. La reacción se deja calentar hasta temperatura
ambiente y se agita durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h
para formar un
halo-2-fluoro-fenil-(fenil
substituido)metanol (LII).
El grupo alcohol del
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanol (LII) se oxida a una cetona añadiendo una
disolución del
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanol (LII) en un disolvente orgánico a una
suspensión de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de
clorocromato de piridinio (PCC) a temperatura ambiente. Después de
alrededor de 3 h a alrededor de 6 h, se forma un
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanona (LIII).
Para formar el anillo de
benzo[d]isoxazol, se añade de alrededor de 1 eq. de
una oxima, tal como oxima de acetona (LIV) a una mezcla de alrededor
de 1 eq. de una base impedida, tal como t-butóxido
de potasio en un éter. Después de que la mezcla se agita durante de
alrededor de 15 min a alrededor de 1 h a temperatura ambiente, se
añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de la
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanona (LIII) y la reacción se agita durante de
alrededor de 1 h a alrededor de 3 h. La reacción se enfría
rápidamente con cloruro de amonio, a continuación se extrae con un
disolvente orgánico. La capa orgánica se seca sobre un agente de
secado tal como sulfato de magnesio, a continuación se filtra y
evapora hasta dar un residuo. El residuo se disuelve en una
disolución de alcohol/HCl 1N 1:1 (vol:vol) y se calienta a reflujo
durante de alrededor de 0,5 h a alrededor de 2 h para formar un
halo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol
(LV).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado al
halo-3-(fenil
substituido)-benzo[d]isoxazol (LV) por
el método descrito en el Esquema III para formar un compuesto
representado por la Fórmula I en la que el anillo A es un
benzo[d]isoxazol.
\newpage
Esquema
XI
Preparación de un
halo-3-(fenil
substituido)-benzo[d]isoxazol (LV) que
se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el
anillo A es un
benzo[d]isoxazol
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en la
que el anillo A es un indazol a partir de una
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanona (LIII) (véase el Esquema XII). Se añade
una hidrazona, tal como hidrazona de benzofenona (LVI) a una
disolución de una base impedida, tal como t-butóxido
de potasio, en un disolvente orgánico polar, tal como un éter. La
hidrazona y la base están presentes en la disolución en cantidades
molares aproximadamente iguales. Después de agitar la mezcla durante
de alrededor de 15 min a alrededor de 1 h, se añade de alrededor de
0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de la
(halo-2-fluoro-fenil)-(fenil
substituido)metanona (LIII) y la mezcla se agita durante de
alrededor de 8 h a alrededor de 20 h a temperatura ambiente. La
reacción se enfría rápidamente con cloruro de amonio, a continuación
se extrae con un disolvente orgánico. La capa orgánica se seca sobre
un agente de secado, tal como sulfato de magnesio, a continuación se
filtra y evapora hasta dar un residuo. El residuo se disuelve en una
disolución de alcohol/HCl 1N 1:1 (vol:vol) y se calienta a reflujo
durante de alrededor de 0,5 h a alrededor de 2 h para formar un
halo-3-(fenil substituido)-indazol
(LVII).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado al
halo-3-(fenil substituido)-indazol
(LVII) por el método descrito en el Esquema III para formar un
compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es un
indazol.
\newpage
Esquema
XII
Preparación de un
halo-3-(fenil substituido)-indazol
(LVII) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en
la que el anillo A es un
indazol
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A
es un imidazo[1,2-a]piridina se pueden
preparar a partir de una
2-amino-halo-piridina
(LVIII) (véase el Esquema XIII). El grupo halo de la
2-amino-halo-piridina
se puede substituir con un grupo éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado vía el método
representado en el Esquema III para formar un
2-amino-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-piridina
(LIX).
Un
haloacetaldehído-dialquil-acetal se
calienta a reflujo en una disolución acuosa de HCl para forma
haloacetaldehído (LX). Después de alrededor de 15 min a alrededor de
1 h, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade
bicarbonato de sodio hasta que la mezcla de reacción es básica. Se
añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de
2-amino-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-piridina
(LIX) a la mezcla de reacción, y la reacción se deja agitar durante
de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar un (éster
carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXI).
La (éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXI) se disuelve en un disolvente orgánico, y la mezcla se enfría
hasta de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC. Se añade de
alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de
N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción.
Después de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 h, se forma
3-yodo-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXII).
El grupo yodo de la 3-yodo-(éster
carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXII) se puede convertir en un grupo fenilo substituido por el
método descrito en el Esquema I para formar un compuesto
representado por la Fórmula A en la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina.
\newpage
Esquema
XIII
Preparación de una
3-yodo-(éster carboxílico
\alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXII) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en
la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, se pueden preparar compuestos
de Fórmula I en la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina a partir de una
2-amino-carboxil-piridina
(LXIII) (véase el Esquema XIV). Se calienta a reflujo un
haloacetadehído-dialquil-acetal en
una disolución acuosa de HCl para formar haloacetaldehído (LX).
Después de alrededor de 15 minutos a alrededor de 1 h, la reacción
se enfría hasta temperatura ambiente y se añade bicarbonato de sodio
hasta que la mezcla de reacción es básica. Se añade de alrededor de
0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de
2-amino-carboxil-piridina
(LXIII) a la mezcla de reacción y la reacción se deja agitar durante
de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar una
carboxi-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIV).
Una disolución de 1 eq. de la
carboxi-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIV), de alrededor de 2,5 eq. a alrededor de 3,5 eq. de carbonato
de cesio y de alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. de yodoalcano
en un disolvente orgánico se agita a temperatura ambiente durante de
alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar una (éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXV).
La (éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXV) se disuelve en un disolvente orgánico y la mezcla se enfría
hasta de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC. Se añade de
alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de
N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción.
Después de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 h se forma
3-yodo-(éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIV).
El grupo yodo de la 3-yodo-(éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIV) se puede reemplazar con un grupo fenilo substituido por el
método descrito en el Esquema I para formar una 3-(fenil
substituido)-(éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVII)
El grupo éster carboxílico de la 3-(fenil
substituida)-(éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVII) se reduce a un alcohol tratando una disolución de 3-(fenil
substituida)-(éster
carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVII) en un disolvente orgánico aprótico a de alrededor de -50ºC a
alrededor de -100ºC con de alrededor de 2,5 eq. a alrededor de 3,5
eq. de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
Después de alrededor de 3 h a alrededor de 6 h, se forma 3-(fenil
substituido)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVIII).
El grupo hidroxi de la 3-(fenil
substituido)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVIII) se oxida a un aldehído tratando una disolución de la
3-(fenil
substituida)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXVIII) en un disolvente orgánico con de alrededor de 1 eq. a
alrededor de 2 eq. de N-óxido de 4-metilmorfolina
(NMO) y una cantidad catalítica (de alrededor de 0,01 eq. a
alrededor de 0,1 eq.) de perrutenato de tetrapropilamonio (TRAP). La
reacción se agita a temperatura ambiente durante de alrededor de 2 h
a alrededor de 4 h para formar 3-(fenil
substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIX).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico
\alpha,\beta-insaturado al 3-(fenil
substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIX) por el método descrito en el Esquema II para formar un
compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina.
Esquema
XIV
Preparación de una 3-(fenil
substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina
(LXIX) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en
la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 91 mg (0,078 mmol, 5%) de
Pd(PPh_{3})_{4} y 252 mg (1,26 mmol) de
5-bromo-salicilaldehído en 10 ml de
tolueno seco se añadieron 685 mmol (2,5 mmol, 2 equivalentes) de
ácido
2-metoximetil-3-terc-butil-5-etil-fenilborónico
diluido en 5 ml de etanol seguido de 1,3 ml de una disolución acuosa
2N de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas
y después de enfriar se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida.
El aceite residual se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 333 mg (0,969 mmol,
rendimiento: 77%) de
2-hidroxi-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzaldehído,
un aceite marrón pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
11,04(s,1H), 9,95(s, 1H), 7,75(dd, J=8,9, 2,1
Hz, 1H), 7,74(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H),
7,06(d, J=8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,52(s,
2H), 3,29(s,3H), 2,64(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H),
1,47(s,9H), 1,26(t, J=7,4 Hz, 3H).
Una mezcla de 333 mg (0,969 mmol) de
2-hidroxi-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzaldehído,
116 mg (1,26 mmol, 0,1 ml) de cloroacetona y 473 mg (1,45 mmol, 1,5
equivalentes) de Cs_{2}CO_{3} en 5 ml de DMF seco se calentó a
60ºC durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua (15 ml) y
la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera, a continuación se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación de los disolventes seguida de purificación sobre un
tampón corto de sílice dio
2-acetil-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]furano
en forma de un aceite amarillo claro (200 mg, 0,526 mmol,
rendimiento: 54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
7,85(d, J=1,4 Hz,1H), 7,68(dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1H),
7,62(d, J=8,7 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H),
7,02(d, J=2,3 Hz, 1H), 4,44(s, 2H), 3,21(s,3H),
2,65(m, 2H), 2,63(s, 3H), 1,48(s,9H),
1,27(t, J=7,7 Hz, 3H).
A una mezcla de 73 mg (1,52 mmol) de NaH en 2 ml
de DMF seco se añadieron 287 mg (1,3 mmol, 0,25 ml) de
fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC.
Después de que cesó el desprendimiento de gas, la disolución se
agitó a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron gota a
gota 195 mg (0,512 mmol) de
2-acetil-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]furano
diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se calentó a 40ºC
hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriarse, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual
se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano)
5/95) para dar 58 mg (0,129 mmol, rendimiento: 25%) de éster etílico
de ácido
3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-butenoico
en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,72(d, J=1,1 Hz, 1H), 7,53(dd, J=8,5, 1,7
Hz, 1H), 7,49(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18(d, J=2,1 Hz, 1H),
6,77(s ancho, 1H), 4,44(s, 2H), 4,24(dd,
J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,22(s, 3H), 2,64(dd, J=15,1, 7,5
Hz, 2H), 2,56(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,34(t,
J=7,2 Hz, 3H), 1,26(t, J=7,7 Hz, 3H).
Una mezcla de 50 mg (0,111 mmol) de éster etílico
de ácido
3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en 1 ml de THF, 1 ml de metanol y 0,5 ml de disolución acuosa de
LiOH 2N se calentó a 60ºC hasta la finalización (control por TLC).
Después de enfriar hasta temperatura ambiente se evaporan los
disolventes, la mezcla se acidifica con HCl acuoso 2N hasta
pH=1-2 y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a
presión reducida. El ácido en bruto se recristaliza directamente en
éter de petróleo para dar 10 mg (0,023 mmol, rendimiento: 21%) de
ácido
3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un polvo amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
7,73(s, ancho, 1H), 7,56(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H),
7,50(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17(d, J=2,1 Hz, 1H),
7,08(s ancho, 1H), 7,01(d, J=1,9 Hz, 1H),
6,70(s, 1H), 4,45(s, 2), 3,22(s, 3H),
2,64(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,58(s, 3H),
1,48(s, 9H), 1,26(t, J=7,6 Hz, 3H).
Una mezcla de 9 mg (0,021 mmol) de ácido
3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en 0,5 ml de THF, 0,5 ml de metanol y 2 ml de HCl acuoso 6N se
calentó a 40ºC durante la noche. Los disolventes se evaporaron y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión
reducida. El ácido en bruto se recristalizó directamente en
acetonitrilo para dar 5 mg (0,013 mmol, rendimiento:62%) de ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
7,67(s, 1H), 7,59(dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H),
7,43(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,09(s,
1H), 6,94(s, 1H), 6,73(s, 1H), 3,80(s ancho,
1H), 2,64(dd, J=15,2, 7,4 Hz, 2H), 2,59(s, 3H),
1,45(s, 9H), 1,25(t, J=7,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de
5-bromo-salicilaldehído, 3,0 g (32,3
mmol, 2,6 ml) de cloroacetona y 12 g (37,2 mmol) de Cs_{2}CO_{3}
en 30 ml de DMF seco se calentó hasta 60ºC durante la noche. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida.
El producto en bruto se recristalizó directamente en hexano para dar
4,14 g (17,3 mmol, rendimiento: 70%) de
2-acetil-5-bromo-benzo[b]furano
en forma de un cristal naranja pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,84(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,56(dd, J=9,0 2,1
Hz, 1H), 7,45(d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42(s, 1H),
2,60(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 362 mg (1,26 mmol) de
2-acetil-5-bromobenzo[b]furano
y 297 mg (2,52 mmol) de ácido
2-metoxi-3,5-diisopropil-fenilborónico
en 10 ml de tolueno, y 5 ml de etanol se añadieron 1,3 ml de
disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2N. La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas y después de enfriar (temperatura ambiente)
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El
producto en bruto se filtró sobre un tampón corto de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano: 10/90 y se recristalizó en
hexano para dar 309 mg (0,882 mmol, rendimiento: 70%) de
2-acetil-5-[(2-metoxi-3,5-diisopropil)-fenil]benzo[b]furano
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
7,91(s, 1H), 7,74(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,62(d,
J=8,6 Hz, 1H), 7,55(s, 1H), 7,13(d, J=1,3 Hz, 1H),
7,05(d, J=1,3 Hz, 1H), 3,40(ddd, J=13,8, 6,8, 6,8 Hz,
1H), 3,30(s, 3H), 2,92(ddd, J=13,7, 6,9, 6,9 Hz, 1H),
2,63(s, 3H), 1,29(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 ml
de DMF se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) de
2-fluoro-2-fosfonoacetato
de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC. Después de que cesó
el desprendimiento de gas, la disolución se agitó a esta temperatura
durante 15 minutos y se añadieron gota a gota 103 mg (0,296 mmol) de
2-acetil-5-[(2-metoxi-3,5-diisopropil)-fenil]benzo[b]furano
diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 0ºC
hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriar, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual
se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano:
5/95) para dar 67 mg (0,157 mmol, rendimiento: 53%) de éster etílico
de ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
(relación E/Z = ½) en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,80(s, 1H), 7,59(d, J=8,6 Hz,
1H), 7,49(m, 1H), 7,29(d, J=2,9 Hz, 1H),
7,15(m, 2H), 4,33(dd, J=14,2, 7,1 Hz, 2H),
3,38(m, 1H), 3,30(s, 3H), 2,90(m, 1H),
2,42(d, J=3,2 Hz, 3H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H),
1,28(m, 12H).
Una mezcla de 60 mg (0,136 mmol) de éster etílico
de ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
diluido en 1 ml de THF, 1 ml de metanol y 0,5 ml de LiOH acuoso 2N
se calentó a 40ºC hasta el consumo completo del éster. Los
disolventes se evaporaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes
se retiraron a presión reducida. El ácido en bruto se purificó
directamente por HPLC preparativa (eluyente: metanol/agua +0,1% TFA:
10/90) para dar 10 mg (0,024 mmol, rendimiento: 18%) del ácido
correspondiente, ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
(también se aislaron 30 mg - 0,073 mmol, rendimiento: 54% del
isómero E) en forma de un aceite pastoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,83(s, 1H), 7,62(d, J=8,8 Hz, 1H),
7,55(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,38(d, J=3,8 Hz, 1H),
7,11(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,7 Hz, 1H),
4,33(dd, J=14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,40(m, 1H),
3,31(s, 3H), 2,92(m, 1H), 2,63(d, J=3,1 Hz,
3H), 1,31(m, 12H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de
3-bromo-salicilaldehído, 3,0 g (32,3
mmol, 2,6 ml) de cloroacetona y 12 g (37,2 mmol) de Cs_{2}CO_{3}
en 30 ml de DMF seco se calentó a 60ºC durante la noche. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida.
El producto en bruto se recristalizó directamente en hexano para dar
2-acetil-7-bromo-benzo[b]furano
en forma de un cristal naranja pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 362 mg (1,26 mmol) de
2-acetil-7-bromobenzo[b]furano
y 2,52 mmol de ácido
2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenilborónico
en 10 ml de tolueno, y 5 ml de etanol se añadieron 1,3 ml de una
disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas y después de enfriar (temperatura ambiente)
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El
producto en bruto se filtró sobre un tampón corto de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano: 10/90 y se recristalizó en
hexano para dar
2-acetil-7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)benzo[b]furano
en forma de sólido blanco
A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 ml
de DMF se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) de
2-fluoro-2-fosfonoacetato
de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC. Después de que cesó
el desprendimiento de gas, la disolución se agitó a esta temperatura
durante 15 minutos y se añadieron gota a gota 0,296 mmol de
2-acetil-5-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)benzo[b]furano
diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 0ºC
hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriar, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los
disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual
se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano:
5/95) para dar éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,52(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52(d, J=7,2 Hz,
1H), 7,39(d, J=3,4 Hz, 1H), 7,33(t, J=7,6 Hz, 1H),
7,22(d, J=2,1 Hz, 2H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H),
3,27(t, J=6,2 Hz, 2H), 2,66(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 1H),
2,54(d, J=3,4 Hz, 3H), 1,46(s, 9H), 1,27(t,
J=7,7 Hz, 3H), 1,19(m, 2H), 0,50(t, J=7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 4,84 g (27,5 mmol) de
2-acetil-7-hidroxi-benzo[b]furano
en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y 10 ml de trietilamina seca se
añadieron 10,9 g (30,5 mmol) de feniltriflimida a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la
finalización (control por TLC) y se añadió agua. La capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes dio el triflato en
bruto que se recristalizó en hexano para dar 8,0 g (26 mmol,
rendimiento: 95%) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta:
7,74(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,43(d,
J=8,0 Hz, 1H), 7,37(t, J=8,0 Hz, 1H), 2,56(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 300 mg (1,08 mmol) de ácido
3,5-di-terc-butil-2-etoxifenilborónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de
carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se
calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua
y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los
disolventes, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de
sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo/hexano) para dar 395 mg
(1,00 mmol, rendimiento: 93% de ácido borónico) de
2-acetil-7-(3,5-di-terc-butil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano
en forma de un sólido pastoso amarillo claro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,72(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68(d,
J=7,8 Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,42(s, 2H),
7,38(d, J=7,6 Hz, 1H), 3,35(dd, J=13,9, 7,0 Hz, 2H),
2,58(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,36(s, 9H),
0,86(t, J=7,0 Hz, 3H).
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50%
en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27
mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1
ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de
gas, se añadieron gota a gota 200 mg (0,51 mmol) de
2-acetil-7-(3,5-di-terc-butil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95:5) para dar 220 mg (0,476
mmol, rendimiento: 93%) de éster etílico de ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,61(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,55(d, J=7,6 Hz,
1H), 7,46(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,4 Hz, 1H),
7,29(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,03(s, 1H), 6,62(s,
1H), 4,17(dd, J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,37(dd, J=13,9,
7,0 Hz, 2H), 2,54(s, 3H), 1,49(s, 9H), 1,36(s,
9H), 0,89(t, J=6,9 Hz, 3H).
Una mezcla de 210 mg (0,450 mmol) de éster
etílico de ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,62(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,56(d, J=7,6 Hz,
1H), 7,44(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,3 Hz, 1H),
7,31(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,10(s, 1H), 6,63(s,
1H), 3,37(dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H), 2,56(s, 3H),
1,48(s, 9H), 1,37(s, 9H), 0,88(t, J=6,9 Hz,
3H).
Se hicieron reaccionar
2-yodo-4,6-diisopropil-fenol
(6,08 g, 20 mmol), carbonato de cesio (13 g, 40 mmol) e yodoetano
(2,43 ml, 30 mmol) en dimetilformamida (100 ml) a temperatura
ambiente. La reacción se diluyó con agua (100 ml)/hexano (30 ml).
Los sólidos se disolvieron y la capa acuosa se separó y extrajo con
hexano (15 ml). Las porciones de hexano se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar
(6,50 g, 98%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,46(d, 1H, J=2,1), 7,05(d, 1H,
J=2,1), 3,83(t, 2H, J=6,6), 3,31(sep, 1H, J=6,9),
2,81(sep, 1H, J=6,9), 1,82(m, 2H), 1,55 (m, 2H),
1,22(d, 6H, J=6,9), 1,21(d, 6H, J=6,9).
Se disolvió
3-etoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno
(56 mmol) en THF anhidro (250 ml) en nitrógeno y se enfrió a -75ºC
en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió
t-butil-litio (72,6 ml, 123 mmol,
1,7M en pentano) durante 21 min a -73ºC y la suspensión se agitó
durante 40 min. Se añadió borato de trimetilo (27,6 ml, 246 mmol) a
-73ºC. El baño de hielo seco se dejó en su lugar y la reacción se
dejó calentar hasta 12ºC durante la noche. La reacción se agitó
durante 30 min con H_{2}SO_{4} 1N (125 ml) y a continuación se
diluyó en agua (125 ml)/EtOAc (175 ml). La fase orgánica se separó y
se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío para proporcionar 15,7 g de un aceite viscoso
amarillo. El aceite se pasó por un gran relleno de sílice con un
gradiente de elución de hexano, hexano:acetato de etilo (95:5),
hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1). El
producto apareció en hexano:acetato de etilo (95:5) y (9:1)
proporcionando (54,8 g, 70%) en forma de un sólido amarillo. P.f.:
86-89ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}),
\delta: 7,52(d, 1H, J=2,4), 7,24(d, 1H, J=2,4),
6,27(s, 2H), 3,89(q, 2H, J=7,0), 3,26(sep, 1H,
J=6,9), 2,90(sep, 1H, J=6,9), 1,46(t, 3H, J=7,0),
1,26(d, 6H, J=6,9), 1,25(d, 6H, J=6,9).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-diisopropil-2-etoxifenilborónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de
etilo/hexano) para dar
2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano
en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco es añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadió gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica en un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,65(d, J=7,5 Hz, 1H, Ar-H),
7,56(d, J=7,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,33(d,
J=2,0 Hz, 1H,. Ar-H), 7,29(t, J=7,6 Hz, 1H,
Ar-H), 7,16(d, J=2,0 Hz, 1H,
Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H),
6,60(s, 1H, C=C-H), 3,43(m, 3H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,95(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,57(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,31(d,
J=6,9 Hz, 12H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
0,97(t, J=7,0 Hz, 3H,
O-CH_{2}-CH_{3}).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
(3,5-diisopropil-2-propoxi-fenil)-borónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de
etilo hexano) para dar
2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-propoxifenil)-benzo[b]furano
en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadió gota a gota
2-acetil-7-(3,5-di-isopropil-6-propoxibenceno)-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica en un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó hasta pH=2 y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la
evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,61(d, J=7,1 Hz, 1H,
Ar-H), 7,56(d, J=7,8 Hz, 1H,
Ar-H), 7,28(m, 2H, Ar-H,
Ar-H), 7,16(d, J=2,2 Hz, 1H,
Ar-H), 7,10(s, 1H, furano-H),
6,60(s, 1H, C=C-H), 3,43(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
3,30(t, J=6,4 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
2,95(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,56(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,32(m,
14H, CH_{3}-CH-CH_{3},
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
0,64(t, J=7,4 Hz, 3H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-diisopropil-2-(3-fluoropropoxi)fenilborónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4},
1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, se purificó el aceite en bruto en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 =acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-[3,5-diisopropilfenil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, se purificó el aceite en bruto en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 =acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-[3,5-diisopropilfenil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se
purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,58(d, J=6,7 Hz, 1H,
Ar-H), 7,56(d, J=6,2 Hz, 1H,
Ar-H), 7,29(t, J=7,6 Hz, 1H,
Ar-H), 7,28(d, J=2,2 Hz, 1H,
Ar-H), 7,17(d, J=2,1 Hz, 1H,
Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H),
6,59(s, 1H, C=C-H), 4,25(dt, J=47,1
Hz, J=6,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F),
3,46(t, J=5,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F),
3,38(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,95(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,56(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,70(m, 2H,
O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F),
1,32(d, J=5,7 Hz, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
1,30(d, J=6,6 Hz, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}).
Una mezcla de 300 mg (1,2 mmol) de ácido
2-etoxi-3,5-diisopropilfenilborónico,
265 mg (0,8 mmol) de
etil-2-carboxilato-7-yodo-benzo[b]tiofeno,
46 mg (0,04 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 6 ml de
tolueno, 3 ml de etanol absoluto y 0,8 ml de una disolución acuosa
2N de Na_{2}CO_{3} se calentó a reflujo durante 5 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y después de la evaporación, el aceite en bruto se
purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano
10/90) para dar 284 mg (0,692 mmol, rendimiento = 86%) de
etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 8,12(s,1
Hz), 7,85(dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,55(d, J=6,6 Hz,
1H), 7,47(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,2 Hz, 1H),
7,17(d, J=2,2 Hz, 1H), 4,38(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H),
3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33(dd, J=14,0, 7,0 Hz,
2H), 2,92(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,38(t, J=7,2 Hz,
3H), 1,28(m, 12H), 0,88 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenilborónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato
de etilo/hexano) para dar
2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano
en forma de sólido pastoso amarillo claro.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se
purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,60(d, J=6,7 Hz, 1H,
Ar-H), 7,57(d, J=7,4 Hz, 1H,
Ar-H), 7,32(t, J=2,3 Hz, 1H,
Ar-H), 7,31(t, J=7,6 Hz, 1H,
Ar-H), 7,18(d, J=2,2 Hz, 1H,
Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H),
6,58(s, 1H, C=C-H), 5,54(tt, J=55,3
Hz, J=4,2 Hz, 1H,
O-CH_{2}-CF_{2}H),
3,54(dt, J=13,6, J=4,2 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CF_{2}H),
3,42(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,96(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,57(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,32(d,
J=6,8 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}),
1,31(d, J=6,8 Hz, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}).
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de
2-fluoro-2-fosfonoacetato
de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó
el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 9, etapa A) diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla
roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de
enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la
evaporación, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de
gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar
éster etílico de ácido
2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,65(d, J=8,1 Hz, 1H,
Ar-H), 7,58(d, J=7,3 Hz, 1H,
Ar-H), 7,41(t, J=3,0 Hz, 1H,
furano-H), 7,34(t, J=7,6 Hz, 1H,
Ar-H), 7,31(d, J=2,2 Hz, 1H,
Ar-H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H,
Ar-H), 5,52(tt, J=55,2 Hz, J=4,1 Hz, 1H,
O-CH_{2}-CF_{2}H),
3,52(dt, J=13,6 Hz, J=4,1 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CF_{2}H),
3,41(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,95(m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
2,56(d, J=3,5 Hz, 3H, C=C-CH_{3}),
1,31(d, J=6,7 Hz, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}),
1,29(d, J=6,8 Hz, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
(5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-borónico,
498 mg (1,62 mmol) de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano
(véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato
de etilo/hexano) para dar
2-acetil-7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-benzo[b]furano
en forma de sólido pastoso amarillo claro.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-7-(5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se
purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
en forma de un aceite amarillo pálido.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,55(m, 2H,
Ar-H), 7,54(s, 1H, Ar-H),
7,28(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,10(s,
1H, furan-H), 6,94(s, 1H,
Ar-H), 6,62(s, 1H, C=C-H),
4,06(q, J=6,9 Hz, 2H,
O-CH_{2}-CH_{3}), 2,56(s,
3H, C=C-CH_{3}), 1,74(s, 4H,
anillo-CH_{2}), 1,37(s, 6H,
anillo-CH_{3}), 1,33(s, 6H,
anillo-CH_{3}), 1,27(t, J=6,9 Hz, 3H,
O-CH_{2}-CH_{3}).
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A una mezcla de 280 mg (0,69 mmol) de
etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno
en 5 ml de éter seco se añadieron 0,7 ml de una disolución de
hidruro de aluminio y litio 1,0M a 0ºC. Después de la finalización
de la reacción, la mezcla se enfrió rápidamente cuidadosamente con
0,5 ml de agua fría seguido de 1 ml de disolución acuosa 1N de NaOH.
El precipitado se filtró sobre celite, se lavó 2 veces con acetato
de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la
filtración y la evaporación de los disolventes, el alcohol en bruto
se diluyó en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron sucesivamente
121 mg (1,03 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina
(NMO) seguido de 15 mg de perrutenato de tetrapoliamonio (TPAP)
(0,04 mmol). La mezcla oscura se agita a temperatura ambiente hasta
la finalización (control por TLC) y se filtra sobre gel de sílice.
El gel se lavó 2 veces con CH_{2}Cl_{2} y los disolventes se
retiraron a presión reducida. El aldehído en bruto se disolvió en 5
ml de éter seco y a continuación se enfrió hasta 0ºC. A continuación
se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (1 ml, 3 mmol).
Después de la finalización (control por TLC), y tratamiento, el
alcohol en bruto se oxidó a la cetona usando el mismo protocolo
descrito previamente (NMO/TPAP en CH_{2}Cl_{2}). La purificación
sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 5/95) dio
125 mg (0,238 mmol, rendimiento: 41% en 5 etapas) de
2-acetil-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno
en forma de cristales naranja. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 8,01(s, 1H), 7,87(d ancho,
J=8,0 Hz, 1H), 7,58(d, J=7,3 Hz, 1H), 7,48(t, J=7,6
Hz, 1H), 7,18(dd, J=6,8, 2,2 Hz, 1H), 3,43(dt, J=13,8,
6,9 Hz, 1H), 3,33(dd, J=14,0, 6,9 Hz, 2H), 2,92(dt,
J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,66(s, 3H), 1,28(m, 12H),
0,89(t, J=7,0 Hz, 3H).
A una mezcla de 38 mg (0,79 mmol) de NaH en 1 ml
de DMF seco se añadió gota a gota una disolución de 148 mg (0,66
mmol, 0,13 ml) de fosfonoacetato de trietilo a 0ºC. Después de 10
minutos, se añadieron lentamente 125 mg de
2-acetil-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno
(diluido en 2 ml de DMF seco) y la mezcla se calentó a 40ºC. Después
de la finalización de la reacción (TLC), y el tratamiento, el éster
en bruto se purificó en un pequeño relleno de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano: 95/5) para dar 87 mg (0,193
mmol, rendimiento = 59%) de éster etílico de ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
(relación E/Z = 85/15). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,73(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60(s, 1H),
7,45(d, J=1,0 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,9 Hz, 1H),
7,17(m, 2H), 6,29(s, 1H), 4,19(dd, J=14,5, 7,3
Hz, 2H), 3,44(dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,66(dd, J=
14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,92(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H),
2,66(s, 3H), 1,28(m, 12H), 0,90(t, J=7,0 Hz,
3H).
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo para dar 30 mg (0,07 mmol, rendimiento = 40%). El ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico
se produjo en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,75(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,65(s,
1H), 7,48(d, J=6,4 Hz, 1H), 7,42(t, J=7,7 Hz, 1H),
7,19(d, J=2,3, 1H), 7,17(dt, J=2,3 Hz, 1H),
6,32(s, 1H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H),
3,36(dd, J=14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,93(dt, J=13,8, 6,9 Hz,
1H), 2,69(s, 3H), 1,28(m, 12H), 0,92(t, J=6,9
Hz, 3H).
Una mezcla de 2,42 g (8,22 mmol) de ácido
3,5-di-terc-butil-2-metoximetilfenilborónico,
1,52 (5,0 mmol) de
etil-4-yodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato,
288 mg (0,25 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4} diluido
en 10 ml de etanol, 20 ml de tolueno y 5 ml de disolución acuosa 2N
de Na_{2}CO_{3} se calentó a reflujo hasta la finalización de la
reacción. Después del tratamiento, los disolventes se retiraron a
presión reducida y el producto en bruto se hidrolizó directamente
con HCl acuoso 6N en THF a 40ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los
disolventes, el fenol en bruto se recristalizó en acetato de
etilo/metanol (relación: 10/1) para dar 1,23 g (3 mmol, rendimiento:
60%) de
2-(etilcarboxilato)-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
en forma de un polvo naranja pálido. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,925(d, J=8,0 Hz, 1H),
7,87(s, 1H), 7,56(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46(t,
J=7,3 Hz, 1H), 7,40(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,4
Hz, 1H), 4,98(s, 1H), 4,35(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H),
1,54(s, 9H), 1,46(s, 9H).
A una mezcla de 284 mg (0,691 mmol) de
2-(etilcarboxilato)-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
y 102 mg (0,075 ml, 0,83 mmol) de 1-bromopropano en
2 ml de DMF seco se añadieron 338 mg (1,04 mmol) de
Cs_{2}CO_{3}. Después de la finalización de la reacción, se
añadieron 10 ml de una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano y la
disolución se filtró en un pequeño relleno de gel de sílice. El
relleno se lavó 2 veces con una mezcla 1/9 de acetato de
etilo/hexano y los disolventes se evaporaron a presión reducida para
dar 303 mg (0,669 mmol, rendimiento: 97%) de
2-(etilcarboxilato)-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,95(s,
1H), 7,83(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51(d, J=7,4 Hz, 1H),
7,45(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,5 Hz, 1H),
7,18(d, J=2,4 Hz, 1H), 4,36(m, 2H), 3,23(m,
1H), 3,16(m, 1H), 1,47(s, 9H), 1,33(s, 9H),
1,14(m, 2H), 0,42(t, J=7,5 Hz, 3H).
Una mezcla de 0,450 mmol de
2-(etilcarboxilato)-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo para dar 200 mg (0,47 mmol, rendimiento = 70%) de
2-carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno
en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 8,05(s, 1H), 7,87(d, J=7,9 Hz,
1H), 7,55(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,49(t, J=7,2 Hz, 1H),
7,43(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,18(d, J=2,4 Hz, 1H),
3,25(m, 1H), 3,17(m, 1H), 1,47(s, 9H),
1,34(s, 9H), 1,15(m, 2H), 0,43(t, J=7,2 Hz,
3H). (LG101564).
Una mezcla de 2,53 g (10,1 mmol) de
2-fluoro-6-yodo-benzaldehído,
1,0 g (11,1 mmol) de
mercapto-2-propanona y 3,5 ml (2,5
g, 25 mmol) de Et_{3}N en 15 ml de DMSO se calentó a 80ºC durante
la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua (2 veces), salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
Después de la evaporación de los disolventes, el producto en bruto
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar
1,85 g (6,12 mmol, rendimiento: 61%) de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
en forma de un polvo naranja. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,97(s, 1H), 7,83(d, J=7,9 Hz,
2H), 7,16(t, J=7,9 Hz, 1H), 2,70(s, 3H).
Una mezcla de 620 mg (2,1 mmol) de ácido
3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilborónico,
377 mg (1,24 mmol) de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno,
72 mg (0,105 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4}, 6 ml de
etanol, 1,25 ml de Na_{2}CO_{3} en 8 ml de tolueno se calentó a
reflujo durante 12 horas. Después de enfriar y de tratamiento, el
producto en bruto se purificó en un tampón corto de gel (eluyente:
acetato de etilo/hexano: 10/90) para dar 368,6 mg (0,868 mmol,
rendimiento: 70%) de
2-acetil-4-(2-metoximetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
puro en forma de un aceite claro. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,84(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,79(s,
1H), 7,53(t, J=7,4 Hz, 1H), 7,46(d, J=2,6 Hz, 1H),
7,44(d, J=2,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,5 Hz, 1H),
4,47(d, J=4,5 Hz, 1H), 4,06(dd, J=14,2, 7,0 Hz, 2H),
2,81(s, 3H), 2,54(s, 3H), 2,02(s, 3H),
1,49(s, 9H), 1,33(s, 9H), 1,23(t, J=7,3 Hz,
3H).
Una suspensión de 365 mg (0,859 mmol) de
2-acetil-4-(2-metoximetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
en una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de HCl acuoso 6N se calentó a
50ºC durante la noche. Después de enfriar, el THF se evaporó y la
disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El
2-acetil-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,92(d,
J=8,0 Hz, 1H), 7,73(s, 1H), 7,58(t, J=7,4 Hz, 1H),
7,47(d, J=2,6 Hz, 1H), 7,42(d, J=2,3 Hz, 1H),
7,14(d, J=2,4 Hz, 1H), 5,03(s, 1H), 2,57(s,
3H), 1,48(s, 9H), 1,34(s, 9H).
Una mezcla del
2-acetil-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
en bruto, 142,0 mg (1 mmol) de
2-bromo-1,1-difluoroetano
y 410 mg (2,7 mmol) de CsF en 10 ml de THF seco se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Después del tratamiento el
aceite en bruto se filtró sobre un pequeño relleno de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tiofeno
en forma de un aceite, usado directamente sin purificación
adicional. La cetona en bruto se trató con el anión de
fosfonoacetato de trietilo (preparado previamente de 336 mg de
fosfonoacetato de trietilo y 86 mg de NaH en 3 ml de DMF seco) a
60ºC. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC)
y de tratamiento, el éster en bruto se purificó en columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 5/95) para dar 315 mg
(0,65 mmol, rendimiento: 75%, 2 etapas) de éster etílico de ácido
3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,80(dd,
J=7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43(m, 4H), 7,23(d, J=2,5 Hz,
1H), 6,29(s, 1H), 5,17(dt, J=55,4, 4,1 Hz, 1H),
4,21(dd, J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,50(m, 2H),
2,57(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H),
1,31(t, J=7,0 Hz).
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo para dar 192 mg (0,378 mmol, rendimiento: 58%) de ácido
3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico
que se aisló en forma de un ácido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,81(dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,45(m, 4H),
7,21(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,19(dt,
J=55,5, 4,3 Hz, 1H), 3,51(m, 2H), 2,59(s, 3H),
1,48(s, 9H), 1,35(s, 9H).
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Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propoxifenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
(véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcal roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,76(dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1H), 7,50(s, 1H),
7,42(m, 2H), 7,17(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,05(d,
J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,41(dt, J=13,7, 6,9 Hz,
1H), 3,26(m, 1H), 3,18(m, 1H), 2,93(dt, J=13,7,
6,8 Hz, 1H), 2,61(s, 3H), 1,29(m, 14H), 0,52(t,
J=7,5 Hz, 3H).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-etoxifenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
(véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
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A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta: 7,77(dd, J=5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,51(s, 1H),
7,43(m, 2H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05(d,
J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz,
1H), 3,33(m, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H),
2,61(s, 3H), 1,29(m, 12H), 0,52(t, J=7,4 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2-yodo-4,6-diisopropil-fenol
(60,8 g, 0,2 mol), 1-bromobutano (41,1 g, 0,3 mol),
y carbonato de potasio en polvo (55,3 g, 0,4 mol) en etanol (366
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se
diluyó con agua (1 l)/hexano (300 ml). Los sólidos se disolvieron y
la capa acuosa se separó y se extrajo con hexano (150 ml). Las
porciones de hexano se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y
se concentraron a vacío para proporcionar 70,63 g (98%) de un aceite
naranja. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46(d,
1H, J=2,1), 7.05(d, 1H, J=2,1), 3,83(t, 2H, J=6,6),
3,31(sep, 1H, J=6,9), 2,81(sep, 1H, J=6,9),
1,82(m, 2H), 1,55(m, 2H), 1,22(d, 6H, J=6,9),
1,21(d, 6H, J=6,9).
2-n-Butoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno
(20,16 g, 56 mmol) se disolvió en THF anhidro (250 ml) en nitrógeno
y se enfrió a -75ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió
t-butil-litio (72,6 ml, 123 mmol,
1,7M en pentano) durante 21 min a -73ºC y la suspensión se agitó
durante 40 min. Se añadió borato de trimetilo (27,6 ml, 246 mmol) a
-73ºC. El baño de hielo seco se dejó en su lugar y la reacción se
dejó calentar hasta 12ºC durante la noche. La reacción se agitó 30
min con H_{2}SO_{4} (125 ml) y a continuación se diluyó en agua
(125 ml)/acetato de etilo (175 ml). La fase orgánica se separó y
lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para proporcionar 15,7 g de un aceite amarillo
viscoso. El aceite se pasó sobre un gran relleno de sílice con un
gradiente de elución de hexano, hexano:acetato de etilo (95:5),
hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1). El
producto apareció en hexano:acetato de etilo (95:5) y (9:1)
proporcionando 11,3 g (73%) de producto. P.f.:
73-78ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,52(d, 1H, J=2,4), 7,24(d, 1H, J=2,4), 6,25(s,
2H), 3,81(t, 2H, J=6,8), 3,27(sep, 1H, J=6,9),
2,90(sep, 1H, J=6,9), 1,83(m, 2H), 1,54(m, 2H),
1,26(d, 6H, J=6,9), 1,25(d, 6H, J=6,9).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-n-butoxi-fenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
(véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,76(dd, J=6,8, 2,9 Hz, 1H),
7,48(s, 1H), 7,43(m, 2H), 7,16(d, J=2,2 Hz,
1H), 7,04(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
3,39(dt, J=13,8, 6,8 Hz, 1H), 3,32(m, 2H),
2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,60(s, 3H),
1,29(m, 14H), 0,95(m, 2H), 0,57(t, J=7,5 Hz,
3H).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-n-butoxi-fenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-4-yodo-5-fluorobenzo[b]tiofeno
y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de
carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se
calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua
y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los
disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,71(dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1H),
7,26(t, J=16,7 Hz, 2H), 7,20(d, J=1,8H, 1H),
7,03(d, J=1,8 Hz, 1H), 3,39(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H),
3,33(t, J=6,3 Hz, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H),
2,57(s, 3H), 1,28(m, 12H), 1,22(m, 2H),
0,96(m, 2H), 0,57(t, J=7,4 Hz, 3H).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-n-propoxi-fenilborónico,
1,62 mmol de
2-formil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de
carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se
calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua
y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los
disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar
2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonofluoroacetato de trietilo
(diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el
desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
(E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}), \delta: 7,83(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,49(s
ancho, 1H), 7,46(s, 1H), 7,42(t, J=7,0 Hz, 2H),
7,18(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,00(d, J=2,1 Hz, 1H),
3,42(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,32(m, 1H),
3,19(m, 1H), 2,92(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H),
1,29(m, 14H), 1,22(m, 2H), 0,45(t, J=7,3 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
(véase el Ejemplo 19, etapa A) diluido en 3 ml de DMF seco. La
mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización.
Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después
de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica
sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de
etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido
3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
(E)-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CD_{3}COCD_{3}), \delta: 7,95(d, J=7,9 Hz, 1H),
7,92(d, J=15,9 Hz, 1H), 7,53(t, J=7,5 Hz, 1H),
7,49(s, 1H), 7,42(dd, J=7,4 1,0 Hz, 1H),
7,29(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,09(d J=2,3 Hz, 1H),
6,27(d, J=15,9 Hz, 1H), 3,45(dt, J=13,6, 6,8 Hz, 1H),
3,35(m, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H),
2,05(m, 2H), 1,30(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28(d,
J=6,9 Hz, 6H), 0,49(t, J=7,2 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de
carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se
calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua
y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los
disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tiofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tiofeno
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,81(dd, J=8,9, J=1,7 Hz,
1H), 7,45(m, 3H), 7,20(d, J=2,0 Hz, 1H),
7,07(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,34(s, 1H), 3,51(m,
2H), 3,45(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,61(s, 3H),
1,31(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28(d, J=6,9 Hz, 6H).
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido
3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilborónico,
1,62 mmol de
2-acetil-7-trifluorometanosulfonato
de benzo[b]furano y 62 mg (0,05 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso
2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después
de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se
purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de
etilo/hexano 10/90) para dar
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furano.
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al
50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg
(1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido
en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento
de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furano
diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a
40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la
disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el
aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de
ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico.
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de
ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico,
3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación
de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en
acetonitrilo. El ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,60(d, J=6,9, 1H),
7,58(d, J=6,2 Hz, 1H), 7,33(d, J=2,1 Hz, 1H),
7,32(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H),
7,11(s, 1H), 6,59(s, 1H), 3,64(dd, J=8,5 Hz,
2H), 3,45(m, 1H), 2,96(m, 1H), 2,57(s, 3H),
1,32(d, J=6,8 Hz, 6H), 1,31(d, J=6,7 Hz, 6H).
A una mezcla de 5,0 g (16,5 mmol) de
2-acetil-4-yodobenzo[b]tiofeno
y 675 mg (0,82 mmol) de PdCl_{2}dppf en una mezcla de 55 ml de
dioxano seco y 6,8 ml de trietilamina seca se añadieron gota a gota
3,6 ml (3,2 g, 24,8 mmol) de
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Cuando cesó el vigoroso desprendimiento de gas, la mezcla se agitó 3
horas a 80ºC. Cuando la reacción era completa (control por TLC), se
añadió agua (1 ml) cuidadosamente para hidrolizar el boronato
restante y los disolventes se retiraron a presión reducida. El
sólido parduzco restante se disolvió en 10 ml de una mezcla 1/10 de
cloruro de metileno-hexano y se purificó en un
tampón de sílice (eluyente: cloruro de metileno/hexano, 1/10).
Después de la retirada de los disolventes, el boronato en bruto se
recristalizó en hexanos para dar 3,6 g (11,9 mmol, rendimiento: 74%)
de
2-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)benzo[b]tiofeno
en forma de un cristal amarillo brillante. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,58(s, 1H), 7,95(d, J=7,8 Hz,
1H), 7,92(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,8 Hz, 1H),
2,70(s, 3H), 1,41(s, 12H).
Una mezcla de 240 mg (0,86 mmol) de
2-terc-butil-4-metil-6-yodofenol,
260 mg (0,86 mmol) de
2-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)benzo[b]tiofeno,
25 mg (0,03 mmol) de PdCl_{2}dppf, 0,9 ml de una disolución acuosa
2N de Na_{2}CO_{3} en 6 ml de
etilenglicol-dimetil-éter seco se calentó a reflujo
durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los
disolventes se retiraron a presión reducida y el fenol en bruto se
purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/hexanos 15/85) para dar 211 mg (0,63 mmol,
rendimiento: 72%) de
2-acetil-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilfenil)benzo[b]tiofeno.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92(d, J=7,7 Hz,
1H), 7,71(s, 1H), 7,57(t, J=7,7 Hz, 1H),
7,44(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20(d, J=1,9 Hz, 1H),
6,95(d, J=1,9 Hz, 1H), 4,95(s, 1H), 2,57(s,
3H), 2,35(s, 3H), 1,46(s, 9H).
Una mezcla de 211 mg (0,63 mmol) de
2-acetil-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilfenil)benzo[b]tiofeno,
0,1 ml (132 mg, 0,81 mmol) de
1,1,1-trifluoro-2-bromoetano
y 304 mg (0,94 mmol) de Cs_{2}CO_{3} en 2,5 ml de DMF seco se
calentó a 60ºC en un tubo de presión durante la noche. Después de
enfriar a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron 10 ml
de una disolución de acetato de etilo/hexano 5/95 y la mezcla
restante se agitó durante 5 minutos. La disolución se filtró a
través de un tampón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano
5/95) y los disolventes se retiraron a presión. Se aislaron 188 mg
(0,44 mmol, rendimiento: 71%) de
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tiofeno
en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,89(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,75(s, 1H), 7,54(t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,45(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26(d, J=1,9
Hz, 1H), 7,06(d, J=1,9 Hz, 1H), 3,63(m, 1H),
3,52(m, 1H), 2,56(s, 3H), 2,38(s, 3H),
1,48(s, 9H).
A una mezcla de 33 mg (0,79 mmol) de NaH en 2 ml
de DMF seco se añadieron gota a gota 0,13 ml (148 mg, 0,66 mmol) de
fosfonoacetato de trietilo a 0ºC. La disolución se agitó durante 10
minutos a 0ºC, a continuación se añadieron gota a gota 185 mg (0,44
mmol) de
2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tiofeno
diluido en 2 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 60ºC
hasta que la reacción era completa (control por TLC). Después de
enfriar a temperatura ambiente y tratamiento, el éster en bruto se
purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para dar
198 mg (0,41 mmol, rendimiento: 94%) de éster etílico de ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,9 Hz, 1H),
7,39(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37(s, 1H), 7,24(d,
J=1,6 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,6 Hz, 1H), 6,29(s, 1H),
4,21(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,64(m, 1H),
3,51(m, 1H), 2,57(s, 3H), 2,37(s, 3H),
1,47(s, 9H), 1,32(t, J=7,2 Hz, 3H).
Una mezcla de 198 mg (0,41 mmol) de éster etílico
de ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
disuelto en 4 ml de metanol, 5 ml de THF y 1 ml de una disolución
acuosa 2N de LiOH se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente y tratamiento ácido, el ácido en
bruto se purificó usando HPLC preparativa (columna Kromosil,
eluyente agua/metano+ TFA al 0,1% 8/92). La recogida de las
fracciones deseadas, la evaporación de los disolventes y la
recristalización en acetonitrilo da 110 mg (0,23 mmol, rendimiento:
58%) de ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,80(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,7 Hz, 1H),
7,40(s, 1H), 7,38(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,24(d,
J=1,9 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
3,61(m, 1H), 3,58(m, 1H), 2,58(s, 3H),
2,37(s, 3H), 1,46(s, 9H).
Los ejemplos 24-47 fueron
sintetizados usando el método descrito en el Ejemplo 23.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,82(dd, J=6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46(m, 3H),
7,45(s, 1H), 7,23(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,33(s,
1H), 3,60(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,48(s, 3H),
1,33(s, 9H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,7 Hz, 1H),
7,43(s, 1H), 7,42(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39(d,
J=2,1 Hz, 1H), 7,08(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
3,62(m, 1H), 3,55(m, 1H), 2,65(dd, J=15,1, 7,5
Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,27(t,
J=7,5 Hz, 3H).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,78(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47(t, J=7,8 Hz, 1H),
7,43(s, 1H), 7,42(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23(d,
J=2,0 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
4,12(m, 1H), 3,95(m, 1H), 3,47(m, 1H),
3,35(m, 1H), 2,67(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H),
2,58(s, 3H), 1,55(m, 2H), 1,46(s, 9H),
1,27(t, J=7,4 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,9 Hz, 1H),
7,41(s, 1H), 7,40(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18(d,
J=1,6 Hz, 1H), 7,05(d, J=1,6 Hz, 1H), 6,33(s, 1H),
5,17(dt, J=55,4, 3,8 Hz, 1H), 3,52(m, 1H),
3,45(m, 1H), 2,59(s, 3H), 2,37(s, 3H),
2,12(m, 9H), 1,79(m, 6H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,46(t, J=7,9 Hz, 1H),
7,42(s, 1H), 7,41(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23(d,
J=1,9 Hz, 1H), 7,07(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,33(s, 1H),
5,35(dt, J=56,9, 4,7 Hz, 1H), 3,51(m, 1H),
3,42(m, 1H), 2,67(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H),
2,58(s, 3H), 1,65(m, 2H), 1,46(s, 9H),
1,27(t, J=7,4 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46(d, J=7,8 Hz, 1H),
7,45(s, 1H), 7,42(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27(d,
J=2,2 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,33(s, 1H),
5,43(dt, J=55,4, 4,2 Hz, 1H), 3,48(m, 2H),
2,70(t, J=7,7 Hz, 2H), 2,60(s, 3H), 1,70(m,
2H), 1,34(s, 9H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H)
(LG101646).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,59(t, J=8,1 Hz, 2H),
7,50(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43(m, 6H), 7,33(t,
J=6,9 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,45(dt, J=56,9, 4,7 Hz,
1H), 3,55(m, 1H), 3,42(m, 1H), 2,73(t, J=7,7
Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,72(m, 4H), 1,38(m, 2H),
1,05(t, J=7,4 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,62(d, J=7,4 Hz, 2H),
7,52(s, 1H), 7,45(td, J=7,5, 2,4 Hz, 2H),
7,39(m, 3H), 7,28(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,21(d,
J=1,8 Hz, 1H), 6,36(s, 1H), 2,66(s, 3H),
2,44(s, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,77(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,7 Hz, 1H),
7,44(s, 1H), 7,40(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,22(d,
J=2,0 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,30(s, 1H),
3,15(dd, J=8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,95(dd, J=8,9, 6,1 Hz,
1H), 2,67(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,59(s, 3H),
1,27(s, 9H), 1,41(m, 1H), 1,27(t, J=7,7 Hz,
3H), 0,49(d, J=6,7 Hz, 3H), 0,35(d, J=6,7 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,52(d, J=7,9 Hz, 1H), 8,17(s, 1H), 8,15(t,
J=7,9 Hz, 1H), 8,05(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,99(s, 1H),
7,97(dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84(d, J=1,9 Hz, 1H),
7,06(s, 1H), 4,90(d, J=8,2 Hz, 1H), 4,86(d,
J=8,2 Hz, 1H), 3,35(s, 3H), 2,14(s, 9H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,44(t, J=7,9 Hz, 1H),
7,34(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33(s, 1H), 7,25(s,
1H), 6,32(s, 1H), 3,61(m, 2H), 2,96(t, J=7,4
Hz, 2H), 2,75(m, 1H), 2,57(s, 3H), 2,51(m, 1H),
2,05(m, 2H), 1,44(s, 9H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,76(m, 2H), 7,44(m, 5H), 6,34(s, 3H),
2,62(s, 3H), 1,40(s, 18H)
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,77(m, 1H), 7,25(m, 4H), 7,06(d, J=2,3 Hz,
1H), 6,32(s, 1H), 3,63(m, 2H), 3,42(m, 1H),
2,95(m, 1H), 2,58(s, 3H), 1,31(d, J=6,9 Hz,
6H), 1,28(d, J=6,8 Hz, 6H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,76(d, J=6,9 Hz, 1H), 7,46(m, 3H), 7,41(d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,31(s, 1H),
3,29(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H),
1,34(s, 9H), 1,21(m, 1H), 0,99(q, J=6,7 Hz,
2H), 0,54(d, J=6,6 Hz, 3H), 0,41(d, J=6,6 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,80(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45(m, 4H), 7,21(d,
J=2,4 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 3,59(tt, J=56,8, J=4,7 Hz,
1H), 3,44(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,70(m, 2H),
1,46(s, 9H), 1,35(s, 9H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,77(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43(m, 4H), 7,19(d,
J=2,4 Hz, 1H), 6,30(s, 1H), 3,14(m, 1H),
2,94(m, 1H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H),
1,40(m, 1H), 1,34(s, 9H), 0,50(d, J=6,7 Hz,
3H), 0,36(d, J=6,6 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,0 Hz, 1H), 7,45(m, 3H), 7,31(d,
J=2,4 Hz, 1H), 7,16(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
3,58(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,96(m, 1H),
1,80(m, 1H), 1,65(q, J=7,5 Hz, 2H), 1,45(s,
3H), 1,43(s, 3H), 1,31(s. 3H), 1,30(s, 3H),
0,75(t, J=7,5 Hz, 3H), 0,73(t, J=7,5 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,81(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45(m, 3H), 7,29(d,
J=2,1 Hz, 1H), 7,15(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,33(s, 1H),
5,13(tt, J=55,3 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,49(m, 2H),
2,59(s, 3H), 1,93(m, 1H), 1,81(m, 1H),
1,64(q, J=7,4 Hz, 2H), 1,44(s, 3H), 1,42(s,
3H), 1,30(s, 6H), 0,74(t, J=7,2 Hz, 3H),
0,73(t, J=7,3 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,78(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,44(m, 3H), 7,28(d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,13(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
4,00(m, 3H), 3,36(m, 2H), 2,59(s, 3H),
1,98(m, 1H), 1,78(m, 1H), 1,64(q, J=7,5 Hz,
2H), 1,44(s, 3H), 1,42(s, 3H), 1,30(s, 6H),
0,74(t, J=7,4 Hz, 3H), 0,72(t, J=7,4 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,76(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,43(m, 3H), 7,26(d,
J=2,1 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,31(s, 1H),
3,26(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,00(m, 1H),
1,78(m, 1H), 1,64(q, J=7,4 Hz, 2H), 1,43(s,
3H), 1,41(s, 3H), 1,29(s. 6H), 1,21(m, 1H),
0,96(q, J=6,7 Hz, 2H), 0,74(t, J=7,3 Hz, 3H),
0,72(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,54(d, J=6,6 Hz, 3H),
0,41(d, J=6,6 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47(t, J=7,6 Hz, 1H),
7,41(d, J=6,2 Hz, 1H), 7,40(s, 1H), 7,28(d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,14(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H),
5,36(tt, J=56,8 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,41(m, 2H),
2,58(s, 3H), 1,95(m 1H), 1,76(m, 1H),
1,64(q, J=7,3 Hz, 2H), 1,52(m, 2H), 1,43(s,
3H), 1,41(s. 3H), 1,30(s, 6H), 0,74(t, J=7,5
Hz, 3H), 0,72(t, J=7,5 Hz, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,73(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52(d, J=2,2 Hz, 1H),
7,37(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32(m, 5H), 7,24(m,
6H), 7,14(m, 2H), 6,28(s, 1H), 4,34(tt, J=55,4,
J=4,3 Hz, 1H), 2,55(s, 3H), 2,36(m, 1H),
2,55(m, 1H), 1,77(s, 9H), 1,67(s, 3H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,84(dd, J=6,7 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,65(d, J=2,3 Hz,
1H), 7,59(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,47(m, 6H),
7,35(t, J=7,3 Hz, 1H), 6,34(s, 1H), 5,19(tt,
J=55,4 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,54(m, 2H), 2,60(s, 3H),
1,53(s, 9H).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,83(m, 1H), 7,62(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,55(s,
1H), 7,47(m, 5H), 7,40(m, 2H), 6,36(s, 1H),
5,06(tt, J=55,5 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,29(m, 2H),
2,66(s, 3H), 1,39(s, 9H).
Se disolvió 5-yodoindol (9,72 g,
40 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,36 g, 4 mmol) y
cloruro de bencenosulfonilo (5,1 ml, 40 mmol) en una mezcla bifásica
de tolueno (240 ml)/NaOH 2,5M (480 ml) y se agitó vigorosamente
durante 16 h. Las dos capas se separaron y el tolueno se lavó con
agua (3 x 300 ml), salmuera (250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 14,9 g de un aceite
marrón rojizo. El material se pasó por un relleno de sílice con
hexano:acetato de etilo (9:1) para proporcionar 14,0 g (91%) de una
goma marrón. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,90-7,86(m, 3H), 7,79(d, 1H, J=8,7),
7,63-7,55(m, 3H),
7,51-7,45(m, 2H), 6,61(1H, d,
J=3,8).
5-yodo-N-bencenosulfonilindol
(18,09 g, 47 mmol), crotonato de metilo (40 ml, 378 mmol),
trietilamina (145 ml), y acetato de paladio (2,65 g, 11,8 mmol) se
combinaron en DMF (600 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 4
h. La TLC hexano:acetato de etilo (3:1) mostró yoduro aún presente.
Se añadió crotonato de metilo (25 ml) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,31 g,
4,7 mmol). La reacción se calentó durante unas 4 h adicionales y a
continuación a temperatura ambiente durante 13 h, momento en el que
el material de partida había desaparecido virtualmente. Los sólidos
se dejaron reposar y la mayor parte del líquido se separó por
decantación. La porción restante se filtró a través de un relleno de
celite para retirar los sólidos y se redujo algo el volumen a vacío.
La disolución se diluyó con agua (1 l) y se lavó con éter dietílico
(3 x 500 ml). La porción orgánica se lavó con HCl 1N (2 x 500 ml),
salmuera (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
a vacío para proporcionar 18,3 g de un aceite marrón oscuro. El
material se purificó preparativamente en dos veces en un Waters
2000LC usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano
(98:2) a acetato de etilo:hexano 66:34 para dar 6,79 g (40%). P.f.:
80-85ºC.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,90(d, 1H, J=8,7), 7,84-7,81(m, 2H),
7,57(d, 1H, J=1,6), 7,52-7,35(m, 5H),
6,60(m, 1H), 6,07(d, 1H, J=1,2) 3,68(s, 3H),
2,53(d, 3H, J=1,2). MS [EI+] (M+H)^{+}.
Análisis calculado para
C_{19}H_{17}NO_{4}S: C, 64,21; H, 4,82; N, 3,94. Encontrado:
C, 64,06; H, 4,63; N, 4,04.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(6,78 g, 19,1 mmol), N-yodosuccinimida (6,45 g, 28,7
mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,55
g, 2,87 mmol) se disolvieron en diclorometano (50 ml) y se agitaron
durante 4 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (250 ml) y se
lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (2 x 100 ml). Las capas
acuosas se combinaron y volvieron a lavar con éter y a continuación
las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml),
salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron para dar 9,56 g de espuma rojiza. La espuma se pasó por
un relleno de Florosil en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l
usando hexano:acetato de etilo (9:1). Las fracciones que contienen
producto se concentraron. El residuo se redisolvió en hexano:acetato
de etilo y el volumen se redujo a vacío. Los sólidos resultantes se
filtraron y secaron para dar 4,08 g (44%) de un sólido rosa claro.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,00-7,92(m, 3H), 7,75(s, 1H),
7,54-7,48(m, 5H), 6,20(d, 1H, J=1,3),
3,79(s, 3H), 2,65(d, 3H, J=1,2).
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(653 mg, 1,35 mmol) y ácido
(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-borónico
(415 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en tolueno (8 ml) en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (172 mg, 0,15 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2N (2,7 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC
durante 6 h. Se juzgó que la reacción era completa por TLC en
hexano:acetato de etilo (9:1) pero se dejó agitar durante la noche a
temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (5 ml)/acetato
de etilo (15 ml). Las capas se separaron y la acuosa se lavó con
acetato de etilo (10 ml). Las porciones orgánicas se pasaron a
través de un relleno de Celite, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1,20 g de un
aceite marrón oscuro. La cromatografía (SiO_{2}, hexanos/acetato
de etilo) proporcionó 294 mg (37%) de una espuma amarilla. ^{1}H
RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06(d, 1H, J=8,7),
7,94(m, 2H), 7,80(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=1,7),
7,56-7,45(m, 4H), 7,13(m, 2H),
6,14(d, 1H, J=1,2), 3,75(s, 3H), 3,39(sep, 1H,
J=6,9), 3,29(t, 2H, J=6,3), 2,93(sep,.1H, J=6,9),
2,60(d, 3H, J=1,2), 1,29(d, 7H, J=6,9), 1,27(d,
7H, J=6,9), 1,22(m, 2H), 0,62(t, 3H, J=7,2).
MS[EI+] 588 (M+H)^{+}.
Se disolvió éster metílico de ácido
3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(130 mg, 0,22 mmol) en metanol (3,5 ml)/dioxano (3,5 ml) y se trató
con KOH 2,5N a 60ºC durante 8 h. Se diluyó con HCl 1N (10 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 151 mg de
un aceite amarillo. El material se purificó usando cromatografía
radial por elución con un gradiente de hexano/acetato de etilo para
proporcionar 51 mg (54%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32(s ancho, 1H), 8,02(s,
1H), 7,55(d, 1H, J=2,3), 7,40(s, 2H), 7,28(d,
1H, J=2,2), 7,09(d, 1H, J=2,2), 6,26(d, 1H, J=1,0),
3,44(m, 3H), 2,95(sep, 1H, J=6,9), 2,70(d, 3H,
J=0,9), 1,41(m, 2H), 1,32-1,19(m,
14H), 0,75(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 434
(M+H)^{+}
[EI-] 432 (M-H)^{+}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46x15 cm) 5-90% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)], 21,973 min > 99%.
[EI-] 432 (M-H)^{+}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46x15 cm) 5-90% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)], 21,973 min > 99%.
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(129 mg, 0,30 mmol), carbonato de cesio (293 mg, 090 mmol), y
yodometano (0,041 ml, 65 mmol) se combinaron en DMF(6 ml) y
se calentaron a 40ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y
se extrajo con acetato de etilo (x2). Las porciones orgánicas se
combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 139 mg de un
aceite amarillo. El material se purificó usando cromatografía radial
por elución con hexano:acetato de etilo (95:5) para proporcionar 119
mg (86%) de producto.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,00(d, 1H, J=1,4), 7,45(dd, 1H, J=1,7, 8,7),
7,41(s, 1H), 7,34(d, 1H, J=8,7), 7,28(d, 1H,
J=2,3), 7,07(d, 1H, J=2,3), 6,22(d, 1H, J=1,2), 3,86
(s, 3H), 3,76(s, 3H), 3,44(m, 3H), 2,94(sep,
1H, J=6,9), 2,68(d, 3H, J=1,0), 1,44(m, 2H),
1,30-1,19(m, 14H), 0,76(t, 3H, J=7,3).
MS [EI+] 462 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(119 mg, 0,26 mmol) se disolvió en metanol (2,5
ml)/dioxano(2,5 ml) y se trató con NaOH 1N (2,5 ml) a 60ºC
durante 3 h. La reacción se diluyó con HCl 1N (3 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 134 mg de residuo. El
material se purificó usando cromatografía radial por elución con un
gradiente de hexano:acetato de etilo para proporcionar 60 mg (52%)
de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,05(d, 1H, J=1,4), 7,49(dd, 1H, J=1,6, 8,7),
7,44(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,7), 7,07(d,
J=2,3), 7,30(d, 1H, J=2,2), 7,10(d, 1H, J=2,2),
3,89(s, 3H), 3,47(m, 3H), 2,97(sep, 2H, J=6,9),
2,73(s, 3H), 1,46(m, 2H),
1,34-1,22(m, 14H), 0,78(t, 3H, J=7,3).
MS [EI+] 448 (M+H)^{+} [EI-] 446. Análisis calculado para
C_{29}H_{37}NO_{3}: C, 77,82; H, 8,33; N, 3,13. Encontrado: C,
77,50; H, 8,28; N, 3,15.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(226 mg, 0,47 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C), ácido
(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)borónico
(129 mg, 0,52 mmol), y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (54 mg, 0,05 mmol)
se combinaron en tolueno (3 ml)/Na_{2}CO_{3} 2N (1 ml) y se
calentaron a 80ºC. Después de 8 h, la reacción se diluyó con
agua/acetato de etilo y se separaron las capas. La capa acuosa se
lavó con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a vacío para proporcionar 337 mg de un aceite marrón
oscuro. El material se purificó por cromatografía en columna usando
hexano:acetato de etilo (9:1). Se consiguió una purificación
adicional por cromatografía radial usando hexano:acetato de etilo
(99:1) y hexano:acetato de etilo (95:5) para proporcionar 93 mg
(35%) de un sólido amarillo.^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,08(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H),
7,92(s, 1H), 7,78(d, 1H, J=1,7),
7,56-7,45(m, 4H), 7,14(s, 2H),
6,15(d, 1H, J=1,2), 3,74(s, 3H), 3,38(m, 3H),
2,92(sep, 1H, J=6,9), 2,60(d, 3H, J=1,2),
1,29(d, 7H, J=6,9), 1,27(d, 6H, J=6,9), 0,91(t,
3H, J=7,0). MS [EI+] 560 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(77 mg, 0,14 mmol) se disolvió en metanol (1 ml)/dioxano(1
ml) y se trató con NaOH 1N (1 ml) a 55ºC durante 5 h. Se diluyó con
HCl 1N (3 ml)/agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x
10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para proporcionar 68 mg. El material se purificó por
cromatografía radial usando un gradiente de hexano:acetato de etilo
para proporcionar 34 mg (62%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33(s ancho, 1H),
8,04(s, 1H), 7,58(d, 1H, J=2,4), 7,44(s, 1H),
7,29(d, 1H, J=2,2), 7,09(d, 1H, J=2,2), 6,27(s,
1H), 3,56-3,38(m, 3H), 2,95(sep, 1H,
J=6,9), 2,70(s, 3H), 1,32(s, 12H, J=6,9),
1,08(t, 3H, J=7,0). MS [EI-] 404
(M-H)^{+}.
2,4-Di-terc-butilfenol
(10,3 g, 50 mmol), carbonato de cesio (32,6 g, 100 mmol), y
1-yodobutano (6 ml, 52,5 mmol) se combinaron y
agitaron dimetilformamida (250 ml) a temperatura ambiente durante 24
h. La reacción se diluyó con agua (250 ml) y se lavó con hexano al
50%/éter dietílico (400 ml, 2 x 200 ml). Las porciones orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar
12,2 g de un aceite amarillo. El material se pasó por un relleno de
sílice con hexano para dar 11,26 g (86%) de un aceite claro.^{1}H
RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38(d, 1H, J=2,5),
7,22(dd, 1H, J=2,6, J=8,5), 6,84(d, J=8,5),
4,02(t, 2H, J=6,4), 1,87(m, 2H), 1,59(m, 2H),
1,46(s, 9H), 1,36(s, 9H), 1,04(t, 3H,
J=7,3).
1-Butoxi-2,4-di-terc-butil-benceno
(11,21 g, 42,7 mmol); N-yodosuccinimida (11,53 g,
51,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato
(1,62 g, 8,5 mmol) se combinaron en diclorometano (100 ml) y se
agitaron a temperatura ambiente durante 62 h. La TLC (hexano) mostró
que la reacción no era todavía completa. Se añadió
N-yodosuccinimida adicional (4,8 g, 21,3 mmol) y
ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,62 g, 8,5
mmol) y la reacción se agitó a 35ºC durante 6 h. La TLC mostró que
la reacción era completa. Se lavó con disolución de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 x 100 ml). La porción acuosa se
volvió a lavar con diclorometano (100 ml) y a continuación las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para
proporcionar 16,42 g de aceite amarillo. El material se pasó por un
relleno de sílice con hexano y 99 de hexano/1 de acetato de etilo
para proporcionar 15,93 g (96%) de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68(d, 1H,
J=2,4), 7,36(d, 1H, J=2,4), 4,00(t, 2H, J=6,8),
1,92(m, 2H), 1,58(m, 2H), 1,42(s, 9H),
1,31(s, 9H), 1,04(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 275
(-2tBu).
Se disolvió
2-butoxi-1,5-di-terc-butil-3-yodo-benceno
(3,88 g, 10 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (55
ml en atmósfera de nitrógeno). La disolución se enfrió a -75ºC y se
añadió gota a gota t-butil-litio
(14,7 ml, 25 mmol, 1,7M en pentano) durante 20-25
min a de -72ºC a -69ºC. La reacción se agitó a -72ºC durante 45 min
y a continuación se trató con borato de trimetilo (5,7 ml, 50 mmol).
La reacción se mantuvo fría durante 1 h y a continuación se retiró
el baño y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 24 h. Se trató con ácido clorhídrico 1N (35 ml) y se agitó
durante 30 min. La reacción se diluyó a continuación con agua (200
ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml, 2 x 100 ml). Las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución de
bicarbonato (100 ml), agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para
proporcionar 3,0 g de un aceite. El material se purificó por
cromatografía flash (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y
hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 2,04 g (67%) de un
sólido blanco: P.f.:82-91ºC. ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,66(d, 1H, J=2,6), 7,48(d, 1H,
J=2,6), 5,75(s, 1H), 3,84(t, 2H, J=7,1),
1,84(m, 2H), 1,47(m, 2H), 1,42(s, 9H),
1,33(s, 9H), 2,66(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 307
(M+H)^{+} [EI-] 305 (M-H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido
(2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
(415 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en tolueno (6 ml) en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (96 mg, 0,083 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2N (2,0 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC
durante 5 h. La TLC (9 de hexano/ 1 de EtOAc, x3) mostró el yoduro
aún presente y se añadió catalizador de paladio adicional (90 mg) y
la reacción se agitó a 80ºC durante 18 h. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y la capa acuosa se lavó con acetato
de etilo. Las capas se separaron y la acuosa se lavó con EtOAc (2 x
10 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar 750 mg de un residuo. El material se purificó por
cromatografía radial y en columna (SiO_{2}, gradiente de
hexano/acetato de etilo) para proporcionar 192 mg (31%) de una
espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,07(d, 1H, J=8,7), 7,95(m, 2H), 7,71(m, 2H),
7,53-7,39(m, 5H), 7,22(d, 1H, J=2,5),
6,15(d, 1H, J=1,2), 3,75(s, 3H), 3,27(t, 2H,
J=6,4), 2,58(d, 3H, J=1,1), 1,45(s, 9H),
1,34(s, 9H), 1,09(m, 2H), 0,83(m, 2H),
0,47(t, 3H). MS [EI+] 616 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(187 mg, 0,3 mmol) se disolvió en metanol (2 ml)/dioxano (3,5 ml) y
se trató con NaOH 1N (2 ml) a 60ºC durante 4 h. Se diluyó con HCl 1N
(3,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera
(10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para proporcionar 160 mg de un sólido naranja. El material se
purificó usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de
hexano/acetato de etilo) para proporcionar 85 mg (62%) de una espuma
amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24(s
ancho, 1H), 7,88(s, 1H), 7,40-7,35(m,
3H), 7,28(d, 2H), 6,18(s, 1H), 3,37(t, 2H,
J=6,5), 2,61(s, 3H), 1,41(s, 9H), 1,28(s, 9H),
1,19-0,98(m, 4H), 0,56(t, 3H, J=7,2).
MS [EI+] 462 (M+H)^{+}, [EI-] 460
(M-H)^{+}. Análisis calculado para
C_{30}H_{39}NO_{3}: C, 78,05; H, 8,52; N, 3,03. Encontrado: C,
78,10; H, 8,30; N, 3,02.
5-Bromoindol (9,76 g, 50 mmol),
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,70 g, 5 mmol) y cloruro de
bencenosulfonilo (6,7 ml, 50 mmol) se disolvieron en una mezcla
bifásica de tolueno (300 ml)/NaOH 2,5N (600 ml) y se agitó
vigorosamente durante 2,5 h. La capa acuosa se separó y lavó con
acetato de etilo (2 x 250 ml). Todas las porciones orgánicas se
combinaron y lavaron con agua (3 x 250 ml), salmuera (250 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para
proporcionar 16,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se
trituró en éter dietílico y se filtró para dar 12,49 g de un sólido
rosa claro. El filtrado se concentró y trituró en hexano para dar
2,10 g de un sólido rojo ladrillo para un rendimiento combinado de
87%. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98(d, 1H,
J=8,3), 7,90(m, 2H), 7,66(d, 1H),
7,56-7,41(m, 4H), 7,24(t, 1H, J=8,0),
6,76(1H, d, J=3,8). MS [EI+] 335, 337 (M)^{+}.
Se colocó THF (12 ml) anhidro en un matraz de
reacción de tres bocas secado en un horno, en nitrógeno y se enfrió
a -73ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió diisopropilamida
de litio (2,0M, 3,0 ml, 6 mmol) seguido de adición de una disolución
de 4-bromo-bencenosulfonilindol
(1,92 g, 5,7 mmol) en THF anhidro (10 ml) durante un periodo de 10
min a de -73ºC a -70ºC. La reacción se agitó a -73ºC durante 1,5 h y
a continuación se colocó en un baño de hielo/salmuera y se dejó
calentar hasta -5ºC durante 50 min. Se disolvió clorotrimetilsilano
(3,0 ml, 1,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de fondo
redondo y 3 bocas separado, en nitrógeno, y se enfrió a -73ºC con un
baño de acetona/hielo seco. La especie de
indolil-litio se enfrió de nuevo a -73ºC y se canuló
hacia un clorotrimetil-silano mientras la
temperatura se mantenía a de -72ºC a -68ºC. Después de que la
adición era completa, se dejó el baño en su lugar, y la reacción se
dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la
noche. La reacción se vertió lentamente en acetato de etilo (150 ml)
y se lavó con disolución acuosa de NaHCO_{3} al
3-5% (50 ml). La capa orgánica se lavó con más
NaHCO_{3} acuoso (50 ml) y a continuación la capa de bicarbonato
se lavó de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para
proporcionar 2,27 g de un aceite amarillo. El material se purificó
cromatográficamente usando hexano:acetato de etilo (99:1) seguido de
hexano:acetato de etilo (9:1) para eluir el producto. Se obtuvieron
1,56 g (67%) de un aceite claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,83(d, 1H J=8,4), 7,65(m, 2H),
7,53(m, 1H), 7,51-7,35(m, 3H),
7,10(t, 1H, J=8,2), 7,00(s, 1H), 0,48(s, 9H).
MS [EI+] 408, 410 (M+H)^{+},
[EI-] 407, 408.
[EI-] 407, 408.
A una suspensión de cloruro de aluminio (3,04 g,
22,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} 25 ml) en nitrógeno se añadió
anhídrido acético (1,1 ml, 11,4 mmol). La mezcla se agitó durante 20
min y a continuación se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
lentamente una disolución de
2-trimetilsilil-4-bromo-bencenosulfonilindol
(1,55 g, 3,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. El baño de hielo se retiró
después de 5 min y la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. Después de 1 h la reacción se juzgó completa por TLC
hexano:acetato de etilo (9:1). Se añadió hielo, la mezcla bifásica
se agitó durante 20 min y a continuación se diluyó en agua (25
ml)/CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa acuosa se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con disolución saturada de NaHCO_{3} (100
ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
evaporaron a vacío para proporcionar 1,28 g de un sólido rosa. El
material se purificó por cromatografía en columna usando
hexano:acetato de etilo (99:1) seguido de hexano:acetato de etilo
(5:1) para proporcionar 1,15 g (rendimiento = 80%) de producto en
forma de un sólido blancuzco. P.f.: 142-146ºC.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16(d, 1H,
J=8,5), 8,02(m, 2H), 7,63-7,48(m, 4H),
7,35(t, 1H, J=8,3), 7,22(s, 1H), 2,69(s, 3H).
MS [EI+] 378, 380 (M+H)^{+}.
Se disolvió fosfonoacetato de metildietilo (3,66
mg, 0,97 mmol) en DMF (8 ml) en nitrógeno, se enfrió en un baño de
hielo, y se trató con t-butóxido de potasio (434 mg,
3,87 mmol). El baño de hielo se retiró y dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
1-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-etanona
(366 mg, 0,97 mmol) disuelto en DMF (4 ml) y la reacción se calentó
a 50ºC durante 1,5 h. La reacción se dejó enfriar y se vertió en
acetato de etilo/disolución saturada de cloruro de amonio. La capa
acuosa se lavó con más acetato de etilo. A continuación el pH se
rebajó y la capa acuosa se lavó una tercera vez con acetato de
etilo. Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar 3,24 g de aceite
marrón. El material se purificó por cromatografía en columna usando
hexano:acetato de etilo (5:1) para dar 207 mg (28%) de una espuma en
bruto. El material se usó sin purificación adicional. MS [EI+] 434,
436 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-but-2-enoico
(117 mg, 0,27 mmol) y ácido
2-butoxi-3,5-diisopropilfenil-borónico
(150 mg, 54 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) se disolvieron en
tolueno (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (31 mg, 0,027 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2N (0,7 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 75ºC
durante 16 h. La reacción se diluyó con agua/acetato de etilo. Las
capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo.
Las porciones orgánicas se pasaron a través de un relleno de Celite,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar 243 mg de un aceite negro en bruto. La cromatografía
radial usando hexano:acetato de etilo (99:1) proporcionó 76 mg (48%)
de producto. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,15(d, 1H, 8,2), 7,66(m, 2H),
7,46-7,27(m, 5H), 7,11(d, 1H, J=2,2),
6,90(d, 1H, J=2,2), 6,54(s, 1H), 6,05(d, 1H,
J=1,2), 3,80(s, 3H), 3,36(sep, 1H, J=6,9),
3,04(t, 2H, J=6,0), 2,88(sep, 1H, J=6,9),
2,61(d, 3H, J=1,2), 1,25(d, 6H, J=6,9), 1,24(d,
6H, J=6,9), 1,08-0,87(m, 4H), 0,62(t,
3H, J=7,0). MS [EI+] 588 (M+H)^{+} [EI-] 586
(M-H)^{+}.
Se disolvió éster metílico de ácido
3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico
(74 mg, 0,126 mmol) en metanol (1 ml)/dioxano (1 ml) y se trató con
NaOH 1N (1 ml, 1 mmol) a 60ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con
HCl 1N (3 ml)/agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
ml). Las porciones orgánicas se lavaron con agua (10 ml), salmuera
(10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
vacío para proporcionar 78 mg de un aceite amarillo. El material se
purificó usando cromatografía radial con un gradiente de
hexano/acetato de etilo para proporcionar 42 mg (58%) de una espuma
amorfa amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,08(d, 1H, 8,2), 7,58(m, 2H),
7,42-7,21(m, 5H), 7,03(d, 1H, J=2,2),
6,82(d, 1H, J=2,2), 6,49(s, 1H), 6,00(s ancho,
1H), 3,28(sep, 1H, J=6,9), 2,96(t, 2H, J=6,0),
2,81(sep, 1H, J=6,9), 1,18(d, 6H, J=6,9),
1,17(d, 6H, J=6,9). MS [EI+] 574, (M+H)^{+}, [EI-]
572 (M-H)^{+}.
Se disolvió ácido
3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-indol-2-il]-but-2-enoico
(32 mg, 0,056 mmol) en etanol (1ml)/dioxano (1 ml) y se trató con
KOH 2,5N (1 ml, 1 mmol) a 70-75ºC durante 24 h. La
reacción se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 10 ml). Las porciones orgánica se lavaron con agua (10 ml),
salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
evaporaron a vacío para proporcionar 25 mg de un residuo. El
material se purificó usando cromatografía radial con un gradiente de
hexano/acetato de etilo para proporcionar 13 mg (53%) de una espuma
amorfa amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,26(s ancho, 1H), 7,26-7,15(m, 3H),
7,06(m, 2H), 6,83(s, 1H), 6,11(s, 1H),
3,37(m, 1H), 3,32(t, 2H, J=6,3), 2,86(m, 1H),
2,55(s, 3H), 1,23(m, 14H), 0,95(m, 2H),
0,54(t, 3H, J=7,2). MS [EI+] 434, (M+H)^{+}, [EI-]
432 (M-H)^{+}.
A una disolución de
7-bromo-2H-isoquinolin-1-ona
(272 mg, 1,21 mmol) en DMF (4,0 ml) se añadió
trans-crotonato de metilo (0,40 ml, 3,8 mmol),
trietilamina (0,70 ml, 5,04 mmol) y acetato de paladio (79 mg, 0,35
mmol). La disolución se roció con N_{2} durante 5 min, a
continuación se agitó durante la noche a 90ºC en atmósfera de
N_{2}. Se añadieron trans-crotonato de metilo
(0,40 ml, 3,8 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (180 mg,
0,26 mmol) adicionales, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 6 h en
atmósfera de N_{2}. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con H_{2}O, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La
capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml),
NaHCO_{3} saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), a continuación se
secó, filtró y concentró. El material en bruto se purificó por
cromatografía flash (de 50% a 75% de acetato de etilo/hexanos) para
dar éster metílico de ácido
3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
(112 mg, 38% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,42(s ancho, 1H),
8,53(d, 1H, J=1,5), 8,40(d, 1H, J=8,3),
7,78(dd, 1H, J=2,0, 8,3), 7,55(d, 1H, J=8,3),
6,56(d, 1H, J=6,8), 6,28(d, 1H, J=1,0), 3,76(s,
3H), 2,66(d, 3H, J=1,0). MS [EI+] 244, (M+H)^{+},
[EI-] 242
(M-H)^{+}.
(M-H)^{+}.
A una disolución a 0ºC de éster metílico de ácido
3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
(112 mg, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:piridina (2:1) (3 ml) se
añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,09 ml, 0,6 mmol). La
disolución se agitó a 0ºC durante 2 h, a continuación se vertió en
salmuera (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa
orgánica se separó y secó, se filtró y se concentró para dar el
material en bruto que se purificó por cromatografía flash para dar
éster metílico de ácido
3-(1-trifluorometanosulfonil-oxi-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
(98 mg, 56% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,21(d, 1H, 8,3),
8,15(s, 1H), 7,90(m, 2H), 7,70(dd, 1H, J=1,1,
8,3), 6,26(m, 1H), 3,78(s, 3H), 2,67(d, 3H,
J=1,5). MS [EI+] 376 (M+H)^{+}.
A una disolución de éster metílico de ácido
3-(1-trifluorometanosulfonil-oxi-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
(96 mg, 0,26 mmol) y ácido
(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-borónico
(97 mg, 0,35 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (3 ml)
se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (0,58 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (80 mg,
0,069 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1,5 h en atmósfera de
N_{2}. La mezcla se vertió a continuación en salmuera (25 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó, se
filtró, y se concentró. El material en bruto se purificó por
cromatografía flash (de 0 a 10% de acetato de etilo:hexano) para dar
éster metílico de ácido
3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
(66 mg, 55% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,62(d, 1H, J=5,9),
7,93(m, 1H), 7,82(d, 1H, J=8,8), 7,75(d, 1H,
J=8,8), 7,62(d, 1H, J=5,9), 7,22(d, 1H, J=2,4),
7,16(d, 1H, J=2,4), 6,20(d, 1H, J=1,5), 3,72(s,
3H), 3,37(m, 2H), 3,07(m, 1H), 2,93(m, 1H),
2,54(d, 3H, J=1,5), 1,27(m,12H), 1,01(m, 2H),
0,70(m, 2H), 0,43(t, 3H, J=7,8).
^{13}C-RMN (63 MHz): \delta 167,1, 160,6, 155,0,
152,4, 144,3, 143, 0, 141,6, 140,1, 136,2, 132,1, 131,3, 127,8,
127,2, 126,7, 126,6, 125,5, 119,4, 117,6, 73,9, 51,1, 33,8, 31,8,
27,0, 24,4, 24,1, 23,9, 23,1, 18,5, 17,8, 13,4. MS [EI+] 460,
(M+H)^{+}
A una disolución de éster metílico de ácido
3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
(66 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,0 ml) se añadió NaOH 1N (0,58 ml).
La disolución se agitó a 45ºC durante la noche. La disolución se
neutralizó con HCl 1N, se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron
y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron, se filtraron, y se
concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía
flash (de 20% a 40% de acetato de etilo:hexanos) para dar ácido
3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
(37 mg, 58% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. p.f.
149,8ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65(d,
1H, J=5,9), 7,95(s, 1H), 7,84(d, 1H, J=8,8),
7,77(d, 1H, J=7,3), 7,65(d, 1H, J=5,4), 7,22(d,
1H, J=2,0), 7,17(s, 1H), 6,22(s, 1H), 3,37(m,
2H), 3,06(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,56(s, 3H),
1,27(m,12H), 1,02(m, 2H), 0,75(m, 2H),
0,44(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (63 MHz): \delta 171,0,
160,5, 156,3, 152,4, 119,7, 117,9, 74,0, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4,
24,3, 23,0, 18,5, 18,0, 13,4. MS [EI+] 446, (M+H)^{+}.
Analítica (C_{29}H_{35}NO_{3}): Calculado C, 78,17; H, 7,92;
N, 3,14. Encontrado: C, 78,12; H, 8,14; N, 3,13.
A una disolución a 0ºC de
6-acetil-1H-quinolin-4-ona^{1}
(507 mg, 2,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:piridina (7:3) (10 ml) se
añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,55 ml, 3,27 mmol). La
disolución se agitó a 0ºC durante 2 h en atmósfera de N_{2}. La
disolución se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado
(50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la fase
orgánica se lavó con salmuera (50 ml), a continuación se secó, se
filtró, y se concentró. El éster
6-acetil-quinolin-4-ílico
de ácido trifluoro-metanosulfónico (648 mg, 75% de
rendimiento) se usó sin purificación adicional en la etapa
subsecuente. P.f. 94,0ºC.
^{1} La
6-acetil-1H-quinolin-4-ona
se preparó según Cassis et al., Synthetic Communications
(1985), 15(2):125.
A una disolución de éster
6-acetil-quinolin-4-ílico
de ácido trifluoro-metanosulfónico (321,7 mg, 1,008
mmol) y ácido
(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-borónico
(315,3 mg, 1,133 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (10
ml) se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (1,1 ml) y
Pd(PPh_{3})_{4} (117,1 mg, 0,101 mmol). La
disolución se agitó a 80ºC durante 2 h en atmósfera de N_{2}. La
mezcla se vertió en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (30 ml). La fase orgánica se secó, se filtró, y se concentró.
El material en bruto se purificó por cromatografía flash, acetato de
etilo:hexanos (2:8), para dar
1-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-etanona
(378 mg, 93% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino
amarillo claro. P.f. 132,8ºC. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,01(d, 1H, J=4,4),
8,40(d, 1H, J=2,0), 8,25(2d, 1H, J=2,0, 8,8),
8,16(d, 1H, J=8,8), 7,50(d, 1H, J=4,4), 7,24(m,
1H), 7,00(d, 1H, J=2,4), 3,36(m, 1H), 3,26(m,
1H), 3,16(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,58(s, 3H),
1,29(m, 12H), 1,10(m, 2H), 0,79(m, 2H),
0,47(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 197,1, 152,3, 151,6, 149,6,
147,2, 144,2, 141,6, 134,0, 129,7, 128,5, 127,2, 126,5, 125,4,
123,0, 73,0, 33,0, 31,3, 26,4, 24,0, 23,9, 23,8, 23,0, 17,9, 12,9.
IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872, 1681. MS [EI+] 404,
(M+H)^{+}. Analítica (C_{27}H_{33}NO_{2}): Calculado
C, 80,36; H, 8,24; N, 3,47. Encontrado: C, 79,98; H, 8,57; N,
3,46.
A una disolución de
1,1-difluoroetileno (4,5 ml, 0,5M en THF:Et_{2}O
8:2) a -100ºC se añadió gota a gota una disolución de
sec-butil-litio (1,1 ml, 1,3M en
ciclohexano) vía una jeringa. La disolución se agitó a -100ºC
durante 10 min. Se añadió una disolución de
1-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-etanona
(426 mg, 1,06 mmol) en THF:Et_{2}O (8:2) (5 ml) a la anterior
disolución vía una cánula. La disolución de reacción se agitó a
-100ºC durante 10 min, a continuación se calentó a -78ºC durante 15
min. La reacción se enfrió rápidamente por adición de unas pocas
gotas de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3}
saturado adicional y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para
dar un aceite que se disolvió en metanol (10 ml) y 4 gotas de
H_{2}SO_{4} concentrado. La disolución amarilla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se vertió en
NaHSO_{4} saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
(20 ml), a continuación se secaron, se filtraron, y se concentraron
para dar éster metílico de ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
(430 mg, 89% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.
P.f. 104,7ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,92(d, 1H, J=4,4), 8,11(d, 1H, J=8,8), 7,88(d,
1H, J=2,0), 7,80(dd, 1H, J=2,0, 8,8), 7,45(d, 1H,
J=4,4), 7,22(dd, 1H, J=2,0, 4,4), 6,99(d, 1H, J=2,4),
6,21(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,36(q, 1H, J=6,8),
3,24(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,92(q, 1H, J=6,8),
2,56(d, 3H, J=1,5), 1,27(m, 12H), 1,11(m, 2H),
0,81(m, 2H), 0,48(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (75
MHz): \delta 167,1, 155,1, 152,4, 150,3, 148,6, 147,3, 144,3,
142,2, 139,5, 130,2, 129,6, 127,2, 126,6, 125,4, 125,2, 122,6,
117,6, 73,6, 51,0, 33,8, 31,8, 29,6, 26,9, 24,2, 24,0, 23,3, 18,5,
17,8, 13,3. IR(CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872,
1712. MS [EI+] 460, (M+H)^{+}. Analítica
(C_{30}H_{37}NO_{3}): Calculado C, 78,40; H, 8,11; N, 3,05.
Encontrado: C, 78,64; H, 8,46; N, 3,13.
A una disolución de éster metílico de ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
(349 mg, 0,759 mmol) en metanol (6 ml) a temperatura ambiente se
añadió NaOH acuoso 1N (3 ml, 3 mmol). La suspensión blanca se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación a 45ºC durante la
noche. La disolución transparente se concentró, se diluyó con agua
(25 ml) y se trató con HCl acuoso 1N hasta que la disolución alcanzó
un pH 2. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x
30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera
(30 ml), a continuación se secaron, se filtraron y se concentraron.
El material en bruto se purificó por cromatografía flash dos veces
en acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
(250 mg, 74%) en forma de un sólido amorfo blanco. P.f. 195,3ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,96(s, 1H),
8,15(d, 1H, J=8,8), 7,92(s, 1H), 7,83(d, 1H,
J=8,8), 7,48(d, 1H, J=3,4), 7,23(m, 1H),
7,00(s, 1H), 6,27(s, 1H), 3,37(m, 1H),
3,25(m, 1H), 3,20(m,1H), 2,93(m, 1H),
2,60(s, 3H), 1,29(m,12H), 1,26(m, 2H),
0,83(m, 2H), 0,49(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (63
MHz): \delta 170,0, 157,0, 152,2, 150,3, 148,4, 147,7, 144,4,
142,3, 139,6, 130,2, 129,4, 127,4, 126,7, 125,6, 125,4, 122,7,
117,4, 73,6, 33,8, 31,9, 27,0, 24,3, 24,1, 24,0, 23,4, 18,6, 18,1,
13,4. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872, 1689. MS [EI+]
446, (M+H)^{+}, [EI-] 444
(M-H)^{-}. Analítica
(C_{29}H_{35}NO_{3}): Calculado C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14.
Encontrado C, 77,87; H, 8,09; N, 3,17.
Se disolvió tioglicolato de metilo en DMF (10 ml)
y esta mezcla se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió entonces en una porción NaH (750 mg de dispersión al 60% en
aceite mineral, 18,1 mmol). Después de 5 min, se retiró el baño de
hielo y se añadió p-fluoroacetofenona (1 ml, 8,2
mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo
(50 ml) y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar éster metílico de
ácido
(4-acetil-fenilsufanil)-acético,
en forma de un sólido céreo blanco (1,48 g, 80%). ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80(d, 2H, J=9,4), 7,32(d,
2H, J=9,4), 3,71(s, 2H), 3,67(s, 3H), 2,50(s,
3H). MS [EI+] 225 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
(4-acetil-fenilsulfanil)-acético
(1,48 g, 66 mmol) se disuelve en THF (40 ml). A esta disolución se
añade LiOH (415 mg, 9,9 mmol) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH
5 usando HCl 1N y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3
x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron a vacío para dar ácido
(4-acetil-fenilsulfanil)-acético
en forma de un sólido blanco (1,27 g, 91%). ^{1}H RMN (250 MHz,
DMSO): \delta 7,89(d, 2H, J=9,4), 7,41(d, 2H,
J=9,4), 3,96(s, 2H), 2,55(s, 3H), MS [EI-] 209
(M-H)^{-}.
Ácido
(4-acetil-fenilsulfanil)-acético
(1,0 g, 4,8 mmol) se suspende en dicloroetano, en nitrógeno a
temperatura ambiente. A este se añade cloruro de tionilo (0,694 ml,
9,6 mmol) seguido inmediatamente de 1 gota de DMF. Después de
mantener la mezcla de reacción a 50ºC durante 30 min, la mezcla se
volvió homogénea. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
burbujeó nitrógeno en la mezcla para retirar cualquier traza gaseosa
(10 min), a continuación se añadió tricloruro de aluminio (1,9 g,
14,4 mmol) en 4 porciones que provocaron que se elevara la
temperatura de reacción hasta 40ºC. Después de que la reacción se
había enfriado hasta temperatura ambiente (2 h), la mezcla de
reacción se vertió en 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se
extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato, y
salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron a vacío para dar
5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ona
en forma de un sólido marrón rojizo (720 mg, 79%). Este material se
usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,23(d, 1H, J=2,1), 8,15(dd, 1H, J=7,5 2,1),
7,48(d, 1H; J=7,5), 3,83(s, 2H), 2,56(s, 3H),
MS [EI+] 193 (M+H)^{+}, [EI-] 191
(M-H)^{-}.
Se disolvió
5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ona
(720 mg, 3,7 mmol) en THF en nitrógeno y se enfrió a -78ºC con un
baño de acetona-hielo seco. Se añadieron 2,8 ml de
una disolución 2M de diisopropilamida de litio (5,6 mmol) a esta
mezcla. Después de 30 min, se añadió
N-feniltrifluorometano-sulfonimida
(2,68 g, 7,5 mmol). El baño de acetona-hielo seco se
retiró y después de 1 h la reacción se había calentado hasta
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó
a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4 \mu,
acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para
proporcionar éster
5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ílico
de ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de una
aceite claro (788 mg, 65%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,29(d, 1H, J=1,2), 8,01(dd, 1H, J=7,8,
J=1,2), 7,85(d, 1H, J=7,8), 7,44(s, 1H),
2,64(s, 3H).
Ácido
3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil-borónico
(470 mg, 1,8 mmol) se disolvió en tolueno (15 ml) y etanol (15 ml).
Se añadieron a esta disolución éster
5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ílico
de ácido trifluoro-metanosulfónico (320 mg, 0,99
mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(114 mg, 0,1 mmol), seguido de algo de disolución de carbonato de
sodio 2M (1,98 mmol). La reacción se calentó a continuación durante
la noche, a continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron a
continuación sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu,
acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar
1-[3-(3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-5-il]-etanona
en forma de un aceite amarillo (228 mg, 58%). Una muestra analítica
se obtuvo por cromatografía en capa fina preparativa (acetato de
etilo al 5% en hexanos. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,23(s, 1H), 7,85-7,97(m, 2H),
7,48(s, 1H), 7,14(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H,
J=1,2), 4,41(s, 2H), 3,40(m, 1H), 2,95(s, 3H),
2,86(m, 1H), 2,55(s, 3H), 1,26(s, 3H),
1,23(s, 3H), 1,21(s, 3H), 1,18(s, 3H).
Se suspendió hidruro de sodio (13 mg, dispersión
al 60% en aceite mineral, 0,33 mmol) en DMF seco (5 ml) a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió fosfonoacetato de metildietilo
(0,061 ml, 0,33 mmol), y la reacción se agitó durante 30 min, en ese
momento se añadió
1-[3-(3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-5-il]-etanona
(110 mg, 0,28 mmol). El baño de hielo se retiró, y después de 1 h la
reacción se calentó a 50ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió
rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). El residuo se purificó a
continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 2\mu,
acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar éster
metílico de ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
en forma de un sólido blanco (33,2 mg, 26%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,78(d, 1H, J=7,2), 7,74(d, 1H,
J=0,6), 7,37-7,45(m, 2H), 7,10(d, 1H,
J=1,2), 7,02(d, 1H, J=1,2), 6,11(d, 1H, J=0,5),
4,38(s, 2H), 3,66(s, 2H), 3,40(m, 1H),
2,96(s, 3H), 2,87(m, 1H), 2,54(d, 3H, J=0,5),
1,25(s, 3H), 1,23(s, 3H), 1,21(s, 3H),
1,19(s, 3H). MS [EI+] 470 (M+H_{2}O)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
(15 mg,
0,033 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadieron 2 gotas de HCl concentrado. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se pasó a través de un tampón de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) para dar una cantidad cuantitativa de éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96(d, 1H, J=11,2), 7,77(d, 1H, J=0,6), 7,75-7,61(m, 2H), 7,18(d, 1H, J=3,1), 7,05(d, 1H, J=3,1), 6,20(d, 1H, J=1,2), 5,05(s ancho, 1H), 3,77(s, 3H), 3,38(m,1H), 2,94(m, 1H), 2,62(d, 3H, J=1,2), 1,36(s, 3H); 1,34(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,31(s, 3H). MS [EI+] 426 (M+H_{2}O)^{+}, [EI-] 407 (M-1)^{-}.
0,033 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadieron 2 gotas de HCl concentrado. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se pasó a través de un tampón de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) para dar una cantidad cuantitativa de éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96(d, 1H, J=11,2), 7,77(d, 1H, J=0,6), 7,75-7,61(m, 2H), 7,18(d, 1H, J=3,1), 7,05(d, 1H, J=3,1), 6,20(d, 1H, J=1,2), 5,05(s ancho, 1H), 3,77(s, 3H), 3,38(m,1H), 2,94(m, 1H), 2,62(d, 3H, J=1,2), 1,36(s, 3H); 1,34(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,31(s, 3H). MS [EI+] 426 (M+H_{2}O)^{+}, [EI-] 407 (M-1)^{-}.
Se disolvió éster metílico de ácido
3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
(15 mg, 0,037 mmol) en 1 ml de DMF. Se añadió fluoruro de cesio
(22,3 mg, 0,14 mmol), seguido de
1-bromo-3-fluoropropano
(0,004 ml, 0,044 mmol), y la reacción se agitó en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se
añadieron 2 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío
para dar éster metílico de ácido
3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}but-2-enoico
en forma de un sólido blanco (14,8 mg, 83%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,81(d, 1H, J=10,0), 7,74(d, 1H,
J=1,2), 7,45(s, 1H), 7,43(dd, 1H, J=7,5, J=1,2),
7,11(d, 1H, J=3,1), 7,04(d, 1H, J=3,1), 6,12(d,
1H, J=0,62), 4,10(dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,68(s,
3H), 3,38(t, 2H, J=6,5), 3,30(m, 1H), 2,86(m,
1H), 2,55(d, 3H, J=0,62), 1,58(dq, 2H, J=25,0,
J=6,25), 1,25(s, 3H), 1,22(s, 6H), 1,20(s,
3H).
Se disolvió éster metílico de ácido
3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico
(14,8 mg, 0,031 mmol) en metanol (1 ml) y disolución de NaOH 1N (1
ml), a continuación se calentó a 60ºC durante 2 h. La reacción se
llevó a pH=4 con disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron a vacío para dar un sólido blanco (13,7 mg, 96%).
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81(d, 1H,
J=10,0), 7,74(d, 1H, J=1,2), 7,45(s, 1H),
7,43(dd, 1H, J=7,5, J=1,2), 7,11(d, 1H, J=3,1),
7,04(d, 1H, J=3,1), 6,12(d, 1H, J=0,62),
4,10(dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,38(t, 2H, J=6,25),
3,30(m,1H), 2,86(m, 1H), 2,55(d, 3H, J=0,62),
1,58(dq, 2H, J=25,0, J=6,25); 1,25(s, 3H),
1,22(s, 6H), 1,20(s, 3H). MS [EI+] 437
(M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 453
(M-1)^{-}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25
cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)] 5,262
min.
Éster metílico de ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
(15 mg, 0,033 mmol) (véase el Ejemplo 55, etapa F) se disolvió en
MeOH (2 ml) y NaOH 1N (2 ml). La mezcla se agitó a continuación a
60ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y
se llevó a pH 2 con HCl 1N. La mezcla de reacción se dejó agitar
durante 1 h, se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas
orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo al 10% en hexanos) para dar ácido
3-[3-(2-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
en forma de un sólido blanco (11,7 mg, 89%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,89(d, 1H, J=8,75), 7,70(d, 1H,
J=0,62), 7,50(m, 2H), 7,08(d, 1H, J=1,2),
6,95(d, 1H, J=1,2), 6,14(s ancho, 1H), 3,29(m,
1H), 2,85(m, 1H), 2,55(s, 3H), 1,27(s, 3H),
1,25(s, 3H), 1,23(s, 3H); 1,20(s, 3H). MS [EI+]
395 (M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 393
(M-1)^{-}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25
cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)] 4,388
min.
Se disolvió éster metílico de ácido
3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
(100 mg, 0,24 mmol) en DMF (5 ml), y se añadieron a esta disolución
yodometano (0,0183 ml, 0,29 mmol) y fluoruro de cesio (149 mg, 0,98
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno
durante la noche, a continuación se añadió agua (2 ml) y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar éster metílico de
ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
en forma de un sólido amarillo pálido (101 mg, 98%). ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85(d, 1H, J=6,2),
7,80(s, 1H), 7,46(s, 1H), 7,40(dd, 1H, J=0,6,
J=8,8), 7,09(d, 1H, J=1,2), 7,03(d, 1H, J=1,2),
6,12(d, 1H, J=0,6), 3,65(s, 3H), 3,32(m, 1H),
3,18(s, 3H), 2,85(m, 1H), 2,53(d, 3H, J=0;6);
1,24(s, 3H), 1,22(s, 3H), 1,18(s, 3H).
Se disolvió éster metílico de ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
(100 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 ml) y disolución de NaOH 1N (5
ml), a continuación se calentó a 60ºC durante 2h. La reacción se
llevó a pH 6 con disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar un
sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,82(d, 1H, J=6,2), 7,80(s, 1H), 7,48(s, 1H),
7,44(dd, 1H, J=0,6, J=8,8), 7,10(d, 1H, J=1,2),
7,04(d, 1H, J=1,2), 6,16(d, 1H, J=0,6), 3,34(m,
1H), 3,21(s, 3H), 2,87(m, 1H), 2,56(d, 3H,
J=0,6), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H).
MS [EI+] 409 (M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 407
(M-1)^{+}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25
cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) 5,695
min.
Una disolución de
2,3-tiofenodicarboxaldehído (600 mg, 4,28 mmol) en
diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadió éster dimetílico de ácido
(1-acetilamino-2-oxo-propil)-fosfónico
(1,05 g, 4,70 mmol) [Procedimiento de la bibliografía: Kitamura,
et al. Tet. Lett., 36(32), 1995, pp.
5769-5772], seguido de DBU (0,471 ml, 4,70 mmol), y
la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la
noche, a continuación se concentró a vacío, y el residuo se purificó
a continuación por cromatografía flash (acetato de etilo al
0-50% en hexanos) para proporcionar
1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona
en forma de un sólido blanco (326 mg, 43%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,20(s, 1H), 8,50(d, 1H,
J=1,02), 7,80(d, 1H, J=5,36), 7,51(d, 1H, J=5,36),
2,81(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (10 ml) y agua (10 ml) se añadió a una disolución de
1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona
(600 mg, 3,39 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml). Se añadió
bromo (0,523 ml, 10,2 mmol) y la reacción se agitó durante la noche.
La mezcla bifásica se dejó separar y la capa orgánica se diluyó con
diclorometano (25 ml) y se lavó con sulfuro de sodio al 10% (en
hidróxido de amonio) (1 x 20 ml), y salmuera (1 x 20 ml). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo
se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de
4\mu, acetato de etilo al 0-200% en hexanos) para
dar
1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona
en forma de un sólido blanco (311,3 mg, 36%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,20(s, 1H), 8,54(s, 1H),
7,30(s, 1H), 2,85(s, 3H). MS [EI+] 255 y 257
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-etoxi-3,5-didisopropil-fenil-borónico
(586 mg, 2,34 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml). Se añadió a esta
disolución
1-(3-bromo-tieno[2,3-c]pridin-5-il)-etanona
(310 mg, 1,21 mmol), y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg,
0,12 mmol) seguido de disolución de carbonato de sodio 2M (2,34 ml).
La mezcla se calentó a continuación a 90ºC durante la noche, a
continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó a
continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu,
acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar un
1-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-etanona
en forma de un sólido blanco (422,2 mg, 91%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,14(s, 1H), 8,38(s, 1H);
7,80(s, 1H), 7,13(d, 1H, J=1,9), 6,98(d, 1H,
J=1,9), 3,33(m, 1H), 3,28(q, 2H, J=7,5),
2,87(m, 1H), 2,74(s, 3H), 1,25(s, 3H),
1,23(s, 3H), 1,22(s, 3H), 1,20(s, 3H),
0,85(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 382 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió fosfonoacetato de metildietilo (0,606
ml, 3,3 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (132 mg,
dispersión al 60% en aceite mineral, 3,3 mmol) en DMF seco (10 ml)
en atmósfera de nitrógeno que se mantuvo a 0ºC. Después de que la
suspensión se había agitado durante 30 min se añadió
1-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-etanona
(420 mg, 1,1 mmol) y se retiró el baño frío. La reacción se dejó
agitar durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se
enfrió rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). El residuo se purificó a
continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu,
acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar éster
metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico
en forma de un sólido blanco (294,9 mg, 61%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,06(s, 1H), 7,36(s, 1H);
7,23(s, 1H), 7,10(d, 1H, J=6,2), 7,00(d, 1H,
J=6,2), 6,80(d, 1H, J=0,12), 3,67(s, 3H),
3,35(m, 1H), 3,28(q, 2H, J=8,8), 2,36(m, 1H),
2,58(d, 3H, J=0,12), 1,24(s, 3H), 1,21(s, 3H),
1,20(s, 3H), 1,18(s, 3H), 0,83(t, 3H, J=8,75).
MS [EI+] 438 (M+H)^{+}.
Una disolución de éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico
(295 mg, 0,675 mmol) en metanol (5 ml) y disolución de NaOH 1N (5
ml) se calentó a 60ºC durante 2 h, a continuación se llevó a pH=4
con disolución de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a
continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío
para dar cristales blancos (203,4 mg, 71%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,24(d, 1H, J=0,62), 8,00(d, 1H,
J=0,62), 7,86(s, 1H); 7,23(d, 1H, J=1,2),
7,13(d, 1H, J=1,2), 6,94(d, 1H, J=0,62),
3,45(m, 1H), 3,40(q, 2H, J=7,5), 3,00(m, 1H),
2,72(d, 3H, J=0,62), 1,36(s, 3H), 1,34(s, 3H),
1,33(s, 3H), 1,31(s, 3H), 0,97(t, 3H, J=7,5).
MS [EI+] 424 (M+H)^{+}. HPLC [YMC ODS-A
(0,46 x 50 mm) 5%-95% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al
0,1%) en 12 min] 10,068 min.
Se disolvió
1-bromo-2-etoxi-3,5-diisopropil-benceno
(2,0 g, 7,01 mmol) en etilenglicol-dimetil-éter (20
ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
t-butil-litio (8,66 ml, 1,7M, 14,7
mmol) a la mezcla durante 30 min, a continuación la reacción se
agitó durante unos 30 min adicionales antes de que se añadiera
5-bromo-2-fluoroaldehído
(1,57 g, 7,71 mmol) en una porción. La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente, a continuación se agitó durante la
noche. La mezcla se vertió en disolución saturada de cloruro de
amonio (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash
en columna (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar
(5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanol,
en forma de un aceite amarillo pálido (1,88 g, 66%). ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,73(dd, 1H, J=1,2, J=7,5),
7,42(m, 1H), 7,11(d, 1H, J=1,2), 6,95(t, 1H,
J=7,5), 6,85(d, 1H, J=1,2), 6,35(d, 1H, J=6,2),
3,84(q, 2H, J=6,9), 3,30(m, 1H), 3,07(d, 1H,
J=6,2), 2,85(m, 1H), 1,47(t, 3H, J=6,9),
1,25(s, 6H), 1,20(s, 6H). MS [EI+] 431, 433
(M+Na)^{+}.
Se disolvió
(5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanol
(1,88 g, 4,6 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió a una
suspensión de clorocromato de piridinio (1,1 g, 5,1 mmol) en
diclorometano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno durante 4 h la reacción se diluyó con
éter (50 ml) y se filtró a través de un tampón de florosil. El
disolvente restante se evaporó para dar
(5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona
en forma de cristales amarillos (1,75 g, 94%). ^{1}H MN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,81(dd, 1H, J=3,1, J=6,9),
7,62(m, 1H); 7,33(d, 1H, J=2,5), 7,28(d, 1H,
J=2,5), 7,02(dd, 1H, J=11,2, J=9,4), 3,67(q, 2H,
J=6,9), 3,34(m, 1H), 2,95(m, 1H), 1,31(s, 3H),
1,28(s, 6H), 1,25(s, 3H), 1,02(t, 3H, J=6,9).
MS [EI+] 407, 409 (M+H)^{+}.
Se añadió oxima de acetona (172 mg, 2,35 mmol) a
una disolución de t-butóxido de potasio (264 mg,
2,35 mmol) en 10 ml de THF. Esta se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, a continuación
se añadió una disolución de
(5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona
(800 mg, 1,96 mmol) en THF. Después de 2 h, la reacción se enfrió
rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y
se extrajo con éter (2 x20 ml). Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se disolvió
en etanol (10 ml) y disolución de HCl 1N (10 ml) y se calentó a
reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre éter y
agua después de enfriar a temperatura ambiente. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%
en hexanos) para dar
5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol
en forma de un aceite claro (313, 2 mg, 40%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,97(d, 1H, J=2,5), 7,60(dd, 1H,
J=2,5, J=9,4); 7,45(d, 1H, J=9,4), 7,27(d, 1H, J=1,2),
7,24(d, 1H, J=1,2), 3,49(q, 2H, J=7,5), 3,38(m,
1H), 2,88(m, 1H), 1,25(s, 3H), 1,23(s, 6H),
1,20(s, 3H), 0,95(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 402, 404
(M+H)^{+}.
Crotonato de metilo (0,087 ml, 0,82 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (6,8 mg,
0,007 mmol), tri-o-tolilfosfina (91
mg, 0,30 mmol), y trietilamina (0,208 ml, 1,5 mmol) se añadieron a
una disolución de
5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol
(300 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó
a continuación hasta 120ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de
12 h, la reacción se enfrió y se vertió en salmuera, a continuación
se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al
5% en hexanos) para dar éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite claro (99,6 mg, 32%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,89(d, 1H, J=0,62), 7,61(dd,
1H, J=2,5, J=9,4); 7,51(d, 1H, J=9,4), 7,28(d, 1H,
J=1,2), 7,23(d, 1H, J=1,2), 6,07(d, 1H, J=0,62),
3,67(s, 3H), 3,48(q, 2H, J=7,5), 3,37(m, 1H),
2,87(m, 1H), 2,54(d, 3H, J=0,62), 1,25(s, 3H),
1,22(s, 6H), 1,19(s, 3H), 0,90(t, 3H, J=7,5).
MS [EI+] 422 (M+H)^{+}.
Una disolución de éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico
(99,6 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de metanol y 2 ml de disolución de NaOH
1N se calentó hasta 60ºC durante 3 h, a continuación se enfrió y se
llevó hasta pH 2 con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml), y las capas orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50%
en hexanos) para dar un aceite claro, que se solidificó al reposar
para dar un sólido céreo (12,1 mg, 13%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,92(d, 1H, J=0,62), 7,65(dd,
1H, J=2,1, J=9,4); 7,55(d, 1H, J=9,4), 7,30(d, 1H,
J=1,2), 7,24(d, 1H, J=1,2), 6,12(s ancho, 1H),
3,50(q, 2H, J=7,5), 3,39(m, 1H), 2,90(m, 1H),
2,58(s ancho, 3H), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H),
1,20(s, 3H), 0,90(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 408
(M+H)^{+} MS [EI-] 406
(M-H)^{-}.
Se añadió hidrazona de la benzofenona (232 mg,
1,2 mmol) a una disolución de t-butóxido de potasio
(132 mg, 1,2 mmol) en 10 ml de THF. Después de agitar durante 30 min
a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una
disolución de
(5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona
(400 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se agitó durante 12
h, a continuación se enfrió rápidamente con disolución saturada de
cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se disolvió en etanol
(10 ml) y en una disolución de HCl 1N (10 ml) y se calentó a reflujo
durante 1 h. Después de enfriar, la reacción se repartió entre éter
y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta
dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar
5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol
en forma de un aceite claro (61,8 mg, 16%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,87(s ancho, 1H),
7,22-7,02(m, 3H); 6,55(bd, 1H, J=9,4),
3,32(m, 1H), 3,26(q, 2H, J=7,5), 2,73(m, 1H),
1,05(s, 6H), 1,03(s, 6H), 0,77(t, 3H, J=7,5).
MS [EI+] 401, 403 (M+H)^{+}.
Crotonato de metilo (0,017 ml, 0,17 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,3 mg,
0,001 mmol), tri-o-tolilfosfina
(18,2 mg, 0,06 mmol), y trietilamina (0,042 ml, 0,30 mmol) se
añadieron a una disolución de
5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol
(60 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a
continuación hasta 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h,
a continuación se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó para dar éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico
en forma de un aceite claro que se usó sin purificación adicional.
MS [EI+] 421 (M+H)^{+}. MS [EI-] 419
(M-H)^{-}.
Una disolución de éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico
en 2 ml de metanol y 2 ml de disolución de NaOH 1N se calentó a 60ºC
durante 3 h, a continuación se enfrió y se llevó hasta pH 7 con HCl
1N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 10
ml), y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó
hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar un
sólido blanco (6,1 mg, 10%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,97(s ancho, 1H),
7,60-6,90(m, 4H); 6,12(d, 1H, J=0,62),
3,32(q, 2H, J=6,9), 3,27(m, 1H), 2,80(m, 1H),
2,51(d, 3H, J=0,62), 1,20(s, 3H), 1,16(s, 3H),
1,15(s, 3H), 1,11(s, 3H), 0,80(t, 3H, J=6,9).
MS [EI+] 407 (M+H)^{+}. MS [EI-] 405
(M-H)^{-}.
Crotonato de metilo (1,35 ml, 12,8 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (106 mg,
0,12 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,41
g, 4,6 mmol), y trietilamina (3,22 ml, 23,1 mmol) se añadieron a una
disolución de
2-amino-5-bromo-piridina
(2 g, 11,6 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a
120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante la noche, a continuación
se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo (50 ml). La reacción se filtró, a continuación se lavó con
disolución saturada de cloruro de amonio (2 x 25 ml), y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo
se purificó a continuación por cromatografía flash en columna
(metanol al 2% en diclorometano) para dar éster metílico de ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-but-2-enoico
en forma de un sólido amarillo (904,7 mg, 41%). ^{1}H RMN (250
MHz, DMSO): \delta 8,22(d, 1H, J=3,1), 7,68(dd, 1H,
J=7,5, J=3,1); 6,46(d, 1H, J=7,5), 6,40(s ancho, 2H),
6,11(d, 1H, J=0,62), 3,65(s, 3H), 2,48(d, 2H,
J=0,62). MS [EI+] 193 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo
bromoacetaldehído-dimetil-acetal
(0,692 ml, 5,85 mmol) en una disolución de agua (10 ml) y HCl
concentrado (0,1 ml) durante 30 min. La reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se añadió en varias porciones bicarbonato de
sodio (629 mg, 7,49 mmol). Después de que la adición era completa,
se añadió éster metílico de ácido
3-(6-amino-piridin-3-il)-but-2-enoico
(900 mg, 4,68 mmol, y la reacción se agitó durante la noche. Durante
este tiempo, la reacción se volvió homogénea. Después de extraer la
mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 20 ml), las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
(chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 50% en hexanos)
para dar éster metílico de ácido
3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-but-2-enoico
en forma de un sólido blancuzco (223,3 mg, 22%). ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32(s ancho, 1H),
7,58-7,70(m, 3H), 7,35(dd, 1H, J=7,5,
J=3,1), 6,24(d, 1H, J=0,62), 3,31(s, 3H),
2,64(d, 3H, J=0,62). MS [EI+] 217 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-yodosuccinimida (252
mg, 1,12 mmol) a una mezcla de éster metílico de ácido
3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-but-2-enoico
(220 mg, 1,02 mmol) en acetonitrilo (10 ml) que se había enfriado
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1h,
a continuación se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con
disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml), y salmuera
(1 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al
50% en hexanos) para dar éster metílico de ácido
3-(3-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-but-2-enoico
en forma de un sólido amarillo pálido (168,1 mg, 48%). ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,27(s ancho, 1H),
7,77(s, 1H), 7,64(d, 1H, J=9,4), 7,41(dd, 1H,
J=9,4, J=1,6), 6,27(d, 1H, J=0,62), 3,84(s, 3H),
2,68(d, 3H, J=0,62). MS[EI+] 343
(M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-(3-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-but-2-enoico
(168 mg, 0,49 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg,
0,05 mmol), seguido de disolución de carbonato de sodio 2M (1 ml) se
añadieron a una disolución de ácido
2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil-borónico
(246 mg, 0,98 mmol) (véase el Ejemplo 5, etapa B) en tolueno (10
ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante la noche, a
continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía (chromatotron, placa de 4 \mu, acetato de etilo
al 50% en hexanos) para dar un éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-enoico
en forma de un aceite amarillo (157,5 mg, 76%). ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19(s ancho, 1H), 7,75(s,
1H), 7,68(d, 1H, J=9,4); 7,42(dd, 1H, J=9,4, J=1,2),
7,25(d, 1H, J=2,5), 7,15(d, 1H, J=2,5), 6,24(d,
1H, J=0,62), 3,28(s, 3H), 3,44(m, 1H), 3,35(q,
2H, J=8,1), 2,97(m, 1H), 2,59(d, 3H, J=0,62),
1,35(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,32(s, 3H),
1,30(s, 3H), 1,29(t, 3H, J=8,1). MS [EI+] 421
(M+1)^{+}.
Una disolución de éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico
(157 mg, 0,37 mmol) en metanol (2 ml) y disolución de NaOH 1N (2 ml)
se calentó a 40ºC durante 2 h. La reacción se llevó a pH = 7,5 con
disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con acetato de etilo
(3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía
(chromatotron, placa de 4\mu, metanol al 20% en diclorometano)
para dar un sólido blanco (118,1 mg, 78%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,19(s ancho, 1H), 7,75(s, 1H),
7,68(d, 1H, J=9,4); 7,42(dd, 1H, J=9,4, J=1,2),
7,25(d, 1H, J=2,5), 7,15(d, 1H, J=2,5), 6,24(d,
1H, J=0,62), 3,44(m, 1H), 3,35(q, 2H, J=8,1),
2,97(m, 1H), 2,59(d, 3H, J=0,62), 1,35(s, 3H),
1,33(s, 3H), 1,32(s, 3H), 1,30(s, 3H),
1,29(t, 3H, J=8,1). MS [EI+] 407 (M+1)^{+}, [EI-]
405 (M-1)^{-}.
HPLC [YMC ODS-A (0,46 x 50 mm)
5%-95% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) en 12 min]
7,857 min.
Se añadió HCl concentrado (1,5 ml) a una
disolución de bromoacetaldehído-dimetilacetal en
agua (50 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. La
mezcla de reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo, y
se añadió lentamente bicarbonato de sodio (10 g, 0,12 mol). Después
de que la adición era completa, se añadió ácido
6-aminonicotínico (10 g, 0,072 mol) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró
a continuación y el sólido se lavó con agua, y se secó a vacío para
dar ácido
imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
en forma de un sólido blanco (2,61 g, 22%). %). ^{1}H RMN (250
MHz, DMSO): \delta 9,30(s, 1H), 8,13(s, 1H),
7,68(s, 1H); 7,64(s, 2H).
Se añadieron carbonato de cesio (15,7 g, 48,2
mmol) y yodometano (1,50 ml, 24,2 mmol) a una disolución de ácido
imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(2,61 g, 16,1 mmol) en DMF (100 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en
salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de
bicarbonato de sodio (25 ml) y una disolución de HCl 1N (25 ml), a
continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar
éster metílico de ácido
imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
en forma de un sólido amarillo (1,1 g, 39%). %). ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,96(s, 1H),
7,8-7,6(m, 4H), 3,98(s, 3H). MS [EI+]
177 (M+H)^{+}.
Se añadió N-yodosuccinamida (1,55
g, 6,89 mmol) a una disolución de éster metílico de ácido
imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(1,1 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (50 ml) que se había enfriado a
0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción agitada durante 1 h,
a continuación se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo
se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bisulfato de
sodio al 10% (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml), a continuación las
capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar
éster metílico de ácido
3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (1,79 g, 95%). ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,91(s, 1H), 7,85(dd,
1H, J=2,5, J=10); 7,80(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=10),
4,01(s, 3H).
Ácido
3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil-borónico
(455 mg, 1,83 mmol), seguido de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (191 mg,
0,61 mmol), y disolución de carbonato de sodio 2M (3,31 ml, 3,32
mmol) se añadieron a una disolución de éster metílico de ácido
3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(500 mg, 1,66 mmol) en tolueno (10 ml). Esta reacción se calentó a
continuación a 80ºC durante la noche, a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente y se repartió entre salmuera (10 ml) y acetato
de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5% en diclorometano) para
dar éster metílico de ácido
3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
en forma de un sólido amarillo (411 mg, 65%) ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,71(s, 1H), 7,70(m, 1H),
7,62(m, 1H), 7,41(m, 1H), 7,19(d, 1H, J=1,2),
7,08(d, 1H, J=1,2), 3,85(s, 3H), 3,38(m, 1H),
3,29(q, 2H, J=6,8), 2,90(m, 1H), 1,28(s, 3H),
1,26(s, 6H), 1,24(s, 3H), 0,75(t, 3H, J=6,8).
MS [EI+] 381 (M+H)^{+}.
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,4 ml,
disolución 1M, 2,4 mmol) gota a gota a una disolución de éster
metílico de ácido
3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
(300 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) que se había enfriado
hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de que la adición era
completa, la reacción se mantuvo a -78ºC durante 4 h, a continuación
se enfrió rápidamente con metanol (10 ml). Después de la adición del
metanol, la mezcla se vertió en agua, se filtró y la disolución se
evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2,5% en diclorometano) para
dar
[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol
en forma de un vidrio transparente (102 mg, 38%). ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01(s, 1H), 7,70(s ancho,
1H), 7,64(d, 1H, J=9,4), 7,24(m, 2H), 7,12(d,
1H, J=0,62), 4,73(s, 1H), 3,45(m, 1H), 3,35(q,
2H, J=7,0), 1,34(s, 3H), 1,31(s, 3H), 1,30(s,
3H), 1,29(s, 3H), 0,84(t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 353
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Perrutenato de tretrapropilamonio (24 mg, 0,07
mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (239,3 mg, 2,04
mmol) se añadieron a una disolución de
[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol
(480 mg, 1,36 mmol) en diclorometano en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 3 h, la reacción se filtró a través de celite y se
evaporó. El residuo se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (163,3 mg, 4,1 mmol) a
una disolución de fosfoacetato de metildietilo (0,75 ml, 4,1 mmol)
en DMF (10 ml) que se había enfriado a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min, a continuación se
añadió
3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldehído
(477 mg, 1,4 mmol), y la reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente durante la noche. La reacción se vertió a continuación en
salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice para dar éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico
en forma de un sólido amarillo pálido (288 mg, 52%). ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02(s, 1H), 7,64(d,
2H, J=0,6), 7,57(d, 1H, J=7,5), 7,39(dd, 1H, J=0,6,
J=7,5), 7,17(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2),
6,35(d, 1H, J=16,9), 3,74(s, 3H), 3,37(m, 1H),
3,26(q, 2H, J=7,2), 2,88(m, 1H), 1,26(s, 3H),
1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H), 0,72(t, 3H,
J=7,2).
Una disolución de éster metílico de ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico
(288 mg, 0,71 mmol) en MeOH (5 ml) y NaOH 1N (5 ml) se calentó a
40ºC durante 2 h. La reacción se enfrió, a continuación se llevó a
pH 7,5 con cloruro de amonio sólido y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron a
continuación sobre MgSO_{4}, y se evaporaron hasta dar un residuo.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al
10% en diclorometano) para dar ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico
en forma de un sólido blanco (65 mg, 23%). ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,02(s, 1H), 7,64(m, 2H),
7,57(d, 1H, J=7,5), 7,39(m, 1H), 7,17(d, 1H,
J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2), 6,35(d, 1H, J=16,9),
3,37(m, 1H), 3,26(q, 2H, J=7,2), 2,88(m, 1H),
1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H),
0,72(t, 3H, J=7,2). MS [EI+] 393 (M+H)^{+}.
Una disolución de
2-bromo-4,6-di-terc-butil-fenol
(18,58 g, 65 mmol) en DMF (200 ml) se añadió a una suspensión
agitada de hidruro de sodio en DMF anhidro (500 ml) preenfriado a
-7ºC durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a
<0ºC durante 0,5 h. Se añadió yoduro de n-propilo
y se continuó la agitación de la mezcla de reacción color verde
oliva durante 18 h después de la retirada del baño de hielo. La
reacción se enfrió rápidamente con agua desionizada (2,5 l), HCl 1M
(250 ml) y disolución de LiCl al 5% (250 ml). La mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se añadió cloruro de
sodio (q.s. hasta saturación) para facilitar la separación. La capa
acuosa se extrajo con hexano (200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con LiCl al 5% (2 x 200 ml) se secaron
(MgSO_{4}) y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío para
dar un aceite viscoso que estaba en una relación de 2:1 de producto
a DMF. El residuo se disolvió en hexano (100 ml) y la disolución se
lavó con disolución de LiCl al 5% (3 x 30 ml). La disolución de
hexano se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el hexano se retiró a
vacío para dar un aceite marrón claro que cristalizó al reposar para
dar un sólido marrón (21,23 g, 99%). El producto se puede purificar
por sublimación a 150ºC a 0,5 torr para dar un sólido amarillo
claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32(d,
1H, J=2,4 Hz), 7,20(d, 1H, J=2,4), 3,92(t, 2H, J=6,8),
1,82(sex, 2H), 1,00(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 326, 328
(M+H)^{+}.
Se disolvió
1-bromo-3,5-di-terc-butil-2-propoxi-benceno
(6,55 g, 20 mmol) en
1,2-dimetoxi-etano anhidro (125 ml
en atmósfera de nitrógeno). La disolución se enfrió hasta -75ºC y se
añadió gota a gota t-butil-litio (30
ml, 50 mmol, 1,7M en pentano) durante 20 min a de -73ºC a -68ºC. La
reacción se agitó a -74ºC durante 1 h y a continuación se trató con
borato de trimetilo (11,4 ml, 100 mmol). La reacción se mantuvo fría
durante 1 h y a continuación se retiró el baño y la reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente durante 24 h. Se trató con ácido
clorhídrico 1N (70 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción se
diluyó a continuación con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (300 ml, 2 x 150 ml). Las porciones orgánicas combinadas se
lavaron con disolución de bicarbonato (150 ml), agua (150 ml),
salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se evaporaron a vacío para proporcionar 6,33 g de un semisólido
amarillo. El material se purificó por cromatografía flash (eluyente:
hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (3:1)) para
proporcionar 3,34 g (57%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,67(d, 1H, J=2,6), 7,49(d, 1H,
J=2,6), 5,91(m, 1H), 3,82(t, 2H, J=7,1),
1,89(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,33(s, 9H),
2,63(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 293 (M+H)^{+} [EI-] 291
(M-H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(722 mg, 1,5 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido
(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
(526 mg, 1,8 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml) en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (374 mg, 0,3 mmol) y
Na_{2}CO_{3} 2N (10 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC
durante 24 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y
la porción de tolueno se pasó a través de un relleno de celite,
lavando liberalmente con acetato de etilo. La porción acuosa se lavó
con acetato de etilo ( x 2) y las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a vacío
para dar un aceite negro. El material se pasó por un relleno de
sílice con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar 875 mg de un
aceite marrón y a continuación se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y
hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 183 mg (20%) de un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,07(d, 1H, J=8,7), 7,94(m, 2H), 7,22(m, 2H),
7,53-7,39(m, 5H), 7,21(d, 1H, J=2,5),
6,15(d, 1H, J=1,2), 3,74(s, 3H), 3,22(t, 2H,
J=6,5), 2,57(d, 3H, J=1,1), 1,45(s, 9H),
1,34(s, 9H), 1,02(m, 2H), 0,39(t, 3H, J=7,4).
MS [EI+] 602 (M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-[1-bencenosulfonil-3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
(171 mg, 0,28 mmol) se disolvió en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 ml) y
se trató con NaOH 1N (2 ml) a 60ºC durante 4 h. La reacción se
diluyó con HCl 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15
ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml),
salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 160 mg de un sólido marrón.
El material se purificó usando cromatografía radial (eluyente:
gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 73 mg (58%)
de una espuma amarilla. P.f. 105-115ºC. ^{1}H RMN
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31(s ancho, 1H),
7,98(s ancho, 1H, J=8,7), 7,92(m, 2H), 7,70(m,
2H), 7,47-7,35(m, 5H), 6,27(s ancho,
1H), 3,42(t, 2H, J=6,4), 2,68(d, 3H, J=1,0),
1,49(s, 9H), 1,37(s, 9H), 1,32(m, 2H),
0,68(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 448 (M+H)^{+}, [EI-]
446 (M-H)^{+}. Analítica
(C_{29}H_{37}NO_{3}): Calculado C, 77,81; H, 8,33; N, 3,13.
Encontrado C, 77,89; H, 8,68; N, 2,94.
2,4-Di-terc-butilfenol
(6,72 g, 32,6 mmol), carbonato de cesio (21,2 g, 65,2 mmol) y éster
2,2-difluoro-etílico de ácido
metanosulfónico (5,72 g, 35,8 mmol) se combinaron y agitaron en
dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La
reacción se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con hexano al
50%/éter dietílico (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas se lavaron
con agua (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron a vacío para proporcionar 7,93 g de un aceite amarillo.
El aceite se pasó sobre un relleno de sílice con acetato de etilo al
1%/hexano para proporcionar 6,84 g (78%) de un aceite transparente.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37(d, 1H,
J=2,5), 7,19(dd, 1H, J=8,5, J=2,5), 6,74(d, 1H,
J=8,5), 6,16(tt, 1H, J=55,3, J=4,1), 4,20(td, 2H,
J=13,2, J=4,1), 1,40(s, 9H), 1,29(s, 9H).
2,4-Di-terc-butil-1-(2,2-difluoro-etoxi)-benceno
(6,75 g, 25 mmol) N-yodosuccinimida (6,74 g, 30
mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,90
g, 10 mmol) se combinaron en diclorometano (75 ml) y se calentaron a
38ºC durante 7 h. La TLC (hexanos) indicó que estaba presente aún
una pequeña cantidad de material de partida y la reacción se trató
con N-yodosuccinimida adicional (0,33 g). Después de
4 h la reacción se lavó con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} al
10% (50 ml). La capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano (100
ml) y a continuación las porciones orgánicas combinadas se lavaron
con agua (75 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con
agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron
a vacío para proporcionar un aceite naranja (9,92 g). El material se
purificó por cromatografía flash usando hexano para dar 8,88 g (90%)
de un aceite naranja claro que se solidificó con el tiempo. ^{1}H
RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66(d, 1H, J=2,4),
7,36(d, 1H, J=2,4), 6,29(tt, 1H, J=55,3, J=4,3),
4,24(td, 2H, J=13,2, J=4,3),1,40(s, 9H),
1,29(s, 9H).
1,5-Di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-3-yodo-benceno
(3,96 g, 10 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (100 ml) en
un matraz secado al horno en nitrógeno. Se añadió
N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina
(2,3 ml, 15 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de
acetona/hielo seco. A de -76ºC a -73ºC se añadió durante 5 minutos
n-butil-litio (6 ml, 15 mmol, 2,5M
en hexano). La reacción se agitó a -75ºC durante 15 min y a
continuación se trató lentamente con borato de trimetilo (3,4 ml, 30
mmol). La reacción se agitó a -75ºC durante 1 h. El baño de
acetona/hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la reacción
se dejó calentar hasta 0ºC durante 40 min. Se añadió ácido
clorhídrico 1N (50 ml) y después de 5 min se retiró el baño de hielo
y se dejó continuar la agitación durante 1 h. Las capas acuosa y
orgánica se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo
(2 x 150 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a vacío para proporcionar un aceite (4,01 g). El material
se purificó por cromatografía flash usando hexano:acetato de etilo
(9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 1,32 g (42%) de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,69(d, 1H, J=2,6), 7,53(d, 1H, J=2,6),
6,29(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 4,24(td, 2H, J=13,2,
J=4,3), 1,40(s, 9H), 1,29(s, 9H). MS [EI-] 313
(M-H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido
2-(2,2-difluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
(565 mg, 1,8 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml) en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(173 mg, 0,15 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (15 ml) y la mezcla
bifásica se agitó a 80ºC durante 5 h. Las capas se separaron y la
capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). Las porciones orgánicas
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar 1,31 g de un aceite negro. El
material se purificó por cromatografía flash usando hexano:acetato
de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 543 mg (58%)
de un aceite. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,09(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H), 7,76(s, 1H),
7,67(d, 1H, J=1,6), 7,54-7,42(m, 5H),
7,24(d, 1H, J=2,5), 6,15(d, 1H, J=1,2),
5,26(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 3,74(s, 3H),
3,53(td, 2H, J=13,5, J=4,2), 2,58(d, 3H, J=1,1),
1,46(s, 9H), 1,34(s, 9H). MS [EI+] 624
(M+H)^{+}.
Éster metílico de ácido
3-{1-bencenofulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
(493 mg, 0,79 mmol) se disolvió en metanol (4 ml)/dioxano (8 ml) y
se trató con NaOH 1N (5,5 ml) a 60ºC durante 4 h. Se diluyó con HCl
1N (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera
(50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para proporcionar material en bruto. El material se purificó
usando cromatografía radial por elución con gradiente de
hexano/acetato de etilo para proporcionar 158 mg (43%) de un sólido
amarillo claro. P.f. 135-145ºC. ^{1}H RMN (250
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40(s ancho, 1H), 7,92(s,
1H), 7,47(m, 3H), 7,39(m, 2H), 6,26(d, J=1,1),
5,49(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 3,69(td, 2H, J=14,0,
J=4,0), 2,68(d, 3H, J=1,0), 1,50(s, 9H),
1,37(s, 9H). MS [EI-] 468 (M-H)^{+}.
Analítica (C_{28}H_{33}NO_{3}): Calculado C, 71,62; H, 7,08;
N, 2,98. Encontrado: C, 69,95; H, 7,38; N, 2,70.
Se combinaron
2,4-di-terc-butilfenol
(6,19 g, 30 mmol), carbonato de cesio (19,5 g, 60 mmol) y
2-bromo-1,1,1-trifluoroetano
(7,3 ml, 60 mmol) y se agitaron en dimetilformamida anhidra (75 ml)
a 50ºC durante 2 días. Se juzgó que la reacción era incompleta por
TLC (hexano) y se añadió
2-bromo-1,1,1-trifluoroetano
(4,8 ml, 53 mmol) adicional y continuó la agitación a 50ºC durante
12 h. En ese momento todavía había una minúscula cantidad de fenol
sin reaccionar. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se lavó
con hexano al 50%/éter dietílico (3 x 150 ml). Las porciones
orgánicas se lavaron con agua (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para
proporcionar 8,15 g de un aceite amarillo. El aceite se pasó por un
relleno de sílice con hexano para proporcionar 5,17 g (60%) de un
aceite transparente. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,39(d, 1H, J=2,5 Hz), 7,20(dd, 1H, J=8,5, J=2,5),
6,70(d, 1H, J=8,5), 4,35(q, 2H, J=8,2), 1,41(s,
9H), 1,32(s, 9H).
2,4-Di-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno
(5,06 g, 17,5 mmol), N-yodosuccinimida (4,74 g, 21
mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,33
g, 7 mmol) se combinaron en diclorometano (50 ml) y se calentaron a
38ºC durante 19 h. La reacción se lavó con disolución de
Na_{2}SO_{4} al 10% (2 x 40 ml). La capa acuosa se volvió a
lavar con diclorometano (70 ml) y a continuación las porciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml) y las porciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar
un aceite amarillo (6,96 g). El material se purificó por
cromatografía flash usando hexano para dar 5,85 g (81%) de un aceite
rosa claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,67(d, 1H, J=2,4), 7,37(d, 1H, J=2,4), 4,45(q,
2H, J=8,2), 1,40(s, 9H), 1,30(s, 9H).
1,5-Di-terc-butil-3-yodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno
(3,17 g, 7,7 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (75 ml) en
un matraz secado al horno en nitrógeno. Se añadió
N;N,N',N'-tetrametil-etilendiamina
(1,73 ml, 11,5 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de
acetona/hielo seco. A de -76ºC a -73ºC se añadió durante 5 min
n-butil-litio (4,6 ml, 11,5 mmol,
2,5M en hexano). La reacción se agitó a -75ºC durante 15 min y a
continuación se trató lentamente con borato de trimetilo (2,6 ml, 23
mmol). La reacción se agitó a -75ºC durante 1 h. El baño de
acetona/hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la reacción
se dejó calentar a 0ºC durante 40 min. Se añadió ácido clorhídrico
1N (50 ml) y después de 5 min el baño de hielo se retiró y se dejó
continuar la agitación durante 1 h. Las capas acuosa y orgánica se
separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 75 ml).
Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml),
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para
proporcionar una goma amarilla. El material se purificó por
cromatografía flash usando hexano:acetato de etilo (9:1) y a
continuación hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 1,28 g (50%) de
un sólido blancuzco.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,65(d, 1H, J=2,6), 7,51(d, 1H, J=2,6), 5,34(s
ancho, 1H), 4,24(2H, J=8,2), 1,42(s, 9H),
1,33(s, 9H). MS [EI-] 331 (M-H)^{+}.
MS [EI-] 331 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido
3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
(578 mg, 1,22 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido
2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil-borónico
(445 mg, 1,34 mmol) se disolvieron en tolueno (12 ml) en atmósfera
de nitrógeno. Se añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (282 mg, 0,24 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2N (8 ml) y la mezcla trifásica se agitó a 80ºC
durante 6 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con
EtOAc (2 x 25 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar 1,20 g de un aceite negro. El material se purificó por
cromatografía flash (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y
hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 195 mg (25%) de una
goma amarilla.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,08(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H), 7,78(s, 1H),
7,66(d, 1H, J=1,6), 7,55-7,43(m, 5H),
7,25(d, 1H, J=2,5), 6,14(d, 1H, J=1,2), 3,74(s,
3H), 3,65(q, 2H, J=8,4), 2,58(d, 3H, J=1,2),
1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H). MS [EI+] 642
(M+H)^{+}.
Se disolvió éster metílico de ácido
3-{1-bencenosulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
se disolvió en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 ml) y se trató con NaOH
1N (2,0 ml) a 60ºC durante 2,5 h. Se diluyó con HCl 1N (15 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar
145 mg de material en bruto. El material se purificó usando
cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de
etilo) para proporcionar 72 mg (53%) de un sólido amarillo pálido.
P.f. 146-153ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,43(s ancho, 1H), 7,95(s, 1H),
7,53(d, 1H, J=2,4), 7,46(m, 3H), 7,38(d, 1H,
J=2,5), 6,26(d, 1H, J=1,1), 3,86(q, 2H, J=8,6),
2,69(d, 3H, J=1,0), 1,49(s, 9H), 1,37(s, 9H).
MS [EI+] 488 (M+H)^{+}, [EI-] 486
(M-H)^{+}.
Analítica (C_{29}H_{37}NO_{3}): Calculado
C, 68,98; H, 6,62; N, 2,87. Encontrado: C, 66,45; H, 6,85; N,
2,59.
Se usan comúnmente roedores, que son
genéticamente defectuosos en la ruta de la leptina, como modelos
animales de diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM). Los
ratones db/db y las ratas ZDF desarrollan diabetes clínicamente
evidente que progresa para incluir el fallo de células \beta y la
caída precipitada que le acompaña de los niveles de insulina en
plasma. Ambas variedades son profundamente obesas, hiperglucémicas,
hiperinsulinémicas e hipertrigliceridémicas. Las ratas fa/fa, por
otra parte, son obesas y resistentes a la insulina pero no
desarrollan diabetes clínicamente evidente y la hiperglucemia
asociada. Los tres modelos de roedores se usaron para examinar la
eficacia de la dosificación oral con compuestos de la invención en
la diabetes, sensibilidad a la insulina, consumo de alimentos y
ganancia de peso corporal.
Todos los experimentos con animales se realizaron
en una instalación registrada del departamento de agricultura de
EE.UU. según las instrucciones para el cuidado y uso de animales de
laboratorio. Los ratones (obtenidos de Jackson Laboratory), las
ratas ZDF (obtenidas de Genetic Models Inc.) y las ratas fa/fa
(obtenidas de Charles River o Harlan) se mantuvieron en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas. Los ratones (de 28-42
días de edad) se enjaularon en grupos de 5-6. Las
ratas (de 7 semanas de edad) se encerraron individualmente. A todos
los animales se les permitió acceso ad libitum a agua y comida
(Purina 5015 para ratones y 5008 para ratas). Los compuestos se
administraron a las dosis especificadas por alimentación forzada
oral por la mañana de cada día de cualquier experimento. Las
muestras de sangre se obtuvieron 3 horas después de cada dosis de
animales alimentados, bajo anestesia, y se recogieron de la vena de
la cola en tubos capilares heparinizados.
Los ratones transgénicos para el gen de
apolipoproteína humana A-I (obtenidos de Jackson
Laboratory) se usaron para evaluar los efectos mediados por el
PPAR\alpha sobre el colesterol de lipoproteína de alta densidad
(HDL). Los ratones se manejaron como se describe anteriormente para
los ratones db/db, excepto que se alimentaron con Purina 5001.
Los compuestos que son agonistas totales en el
homodímero de RXR, tal como el LG100268, son eficaces
sensibilizadores de la insulina en modelos de roedor de NIDDM y, de
este modo, rebajan los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo,
tales compuestos elevan los triglicéridos y suprimen el eje hormonal
tiroideo en estos animales. Por otra parte, los antagonistas totales
no tienen efecto sobre la glucosa, triglicéridos o el estado del
tiroides en estos mismos modelos animales. Hemos identificado un
subconjunto específico de retinoides que mantienen la deseable
actividad sensibilizadora de la insulina y eliminan tanto la
supresión del eje tiroideo como las elevaciones de triglicéridos
(véase la Tabla 1 para los datos de glucosa y triglicéridos para
animales tratados con un compuesto de la invención comparado con los
animales tratados con LG100268). Estos compuestos son moduladores
selectivos de heterodímero de la actividad de RXR. Se unen a RXR con
alta afinidad (K_{i} <55 nM) y producen potente activación
sinérgica del heterodímero de RXR:PPAR\gamma. Esta activación
sinérgica de PPAR\gamma in vitro es probablemente un
determinante principal de la eficacia antidiabética de los
compuestos in vivo. Para eliminar los incrementos no
deseables de triglicéridos y la supresión de T4, los moduladores no
deben activar significativamente los heterodímeros de RXR:RAR y
deben tener actividad antagonista sustancial de RXR:RAR. Los
ejemplos 14, 15, 5 y 18 en la Tabla 1 demuestran claramente que los
compuestos de la invención no activan los heterodímeros de
RXR:RAR.
Cuando se administran a ratones db/db obesos
resistentes a insulina (100 mg/kg por alimentación forzada oral
diaria durante 14 días), los compuestos de la invención rebajan la
glucosa en plasma. Sin embargo, al contrario que los agonistas
totales (por ejemplo, LG100268) no incrementan los
triglicéridos.
Los ratones db/db de cuatro semanas de edad son
esencialmente normoglucémicos, aún no han desarrollado
hiperglucemia. El tratamiento de tales ratones con un compuesto de
la invención (30 mg/kg por alimentación forzada oral diaria)
previene el desarrollo de hiperglucemia. Este tratamiento se espera
que controle con éxito los niveles de glucosa en plasma durante
hasta 11 semanas (cuando los ratones son de 15 semanas de edad).
El tratamiento de ratones db/db de 7 semanas de
edad con metformina (300 mg/kg por alimentación forzada oral diaria)
rebaja la glucosa en plasma. Sin embargo el máximo efecto se ve
después de la primera semana de tratamiento. Durante las 3 semanas
subsecuentes disminuye la eficacia de la metformina. En este
momento, el tratamiento con metformina más la adición de un
compuesto de la invención (100 mg/kg por alimentación forzada oral
diaria) se espera que rebaje la glucosa en plasma hasta el nivel de
los delgados de la misma edad. De este modo, el modulador de RXR
podría ser eficaz en casos de fallo secundario de la metformina.
Para determinar si los compuestos de la invención
producen sensibilización de la insulina, los compuestos de la
invención se pueden administrar a ratas fa/fa resistentes a la
insulina (100 mg/kg por alimentación forzada oral diaria durante 14
días). En respuesta al reto de la glucosa oral, tanto la glucosa
como la insulina se espera que se eleven significativamente menos en
animales tratados con un compuesto de la invención que en los
animales de control sin tratar. Los animales tratados con un
compuesto de la invención se espera que consuman la misma cantidad
de comida y ganen la misma cantidad de peso que los animales de
control tratados con vehículo. Cuando se tratan animales fa/fa con
una tiazolidinadiona sensibilizadora de la insulina, consumen
significativamente más comida y ganan significativamente más peso
que los animales de control. En contraste, los animales tratados con
una combinación de la tiazolidinadiona y un compuesto de la
invención se espera que consuman la misma cantidad de comida y ganen
la misma cantidad de peso que los animales de control. Los
compuestos de la invención se espera que bloqueen los incrementos
inducidos por la tiazolidinadiona tanto en el consumo de comida como
en la ganancia de peso.
Cuando se administran a ratones transgénicos que
llevan el gen humano de la apo A-I, los compuestos
de la invención se espera que incrementen el colesterol HDL. Sin
embargo, al contrario que el LG100268 que también eleva los
triglicéridos, los compuestos de la invención no elevan los
triglicéridos (véase los Ejemplos 14, 15, 5 y 18 de la Tabla 1). Los
compuestos de la invención que no son agonistas del heterodímero de
RXR:RAR y tienen más del 50% de actividad de agonistas de RXR:RAR no
elevan los triglicéridos en el modelo de ratón transgénico,
consistente con su selectividad de heterodímero. Este efecto es
consistente con la activación de PPAR\alpha y, de hecho, in
vivo estos compuestos se sinergizan con el débil agonista de
PPAR\alpha fenofibrato.
Unión | PPAR\gamma | RXR:RXR | RXR:RAR | ratón db/db | |||
Compuesto | RXR\alpha K_{i} | CV-1 (%) | CV-1 (%) | CV-1 (%) | |||
(nM) | sinergia | Ag. | Antag. | Ag. | Glu. (D 7) | Trigs. (D 3) | |
LG100258 | 3 | 183 | 73 | - | 6 | 73 | 195 |
Ej. 14 | 12 | 67 | 1 | 79 | 2 | 35 | 139 |
Ej. 15 | 14 | 109 | 4 | 81 | 6 | 20 | 98 |
Ej. 5 | 22 | 140 | 33 | 10 | 3 | 17 | 104 |
Ej. 18 | 54 | 40 | 1 | 86 | 4 | 38 | 105 |
NC: "sin cambio" | |||||||
NT: "sin ensayar" | |||||||
\begin{minipage}[t]{160mm}K_{i} {}\hskip0,8cm = Determinado a partir de valores de IC_{50} por la ecuación de Cheng-Prussof usando LGD1069 tritiado.\end{minipage} | |||||||
\begin{minipage}[t]{160mm}Sinergia = Eficacia calculada como la máxima respuesta en presencia de BRL49653 (RXR:PPAR\gamma) 100 nM con {}\hskip1,5cm relación a la máxima respuesta de BRL49653 solo.\end{minipage} | |||||||
Ag. {}\hskip0,6cm = Eficacia calculada como la máxima respuesta relativa a la respuesta máxima de ATRA. | |||||||
\begin{minipage}[t]{160mm}Antag. {}\hskip0,2cm = Eficacia calculada como la máxima represión (100%) en presencia de LGD1069 (RXR:RXR) 32 nM o {}\hskip1,5cm TTNPB (RXR:RAR) 10 nM.\end{minipage} | |||||||
\begin{minipage}[t]{160mm}Glu.{}\hskip0,5cm = Glucosa en plasma como un % de corrección con relación a los valores de los delgados el día 7 de {}\hskip1,5cm tratamiento con 30 mg/kg/día.\end{minipage} | |||||||
Trigs.{}\hskip0,4cm = Triglicéridos en plasma como un % de valores de control en el día 3 de tratamiento con mg/kg/día. |
La teratogenicidad se evalúa comúnmente por
examen de los fetos obtenidos por cesárea de ratones preñados
dosificados diariamente con compuestos de ensayo entre los días
6-18 de gestación. Se puede realizar un estudio
ciego usando ratones hembra Crl:CD-1® (ICR)BR
con fecha de cópula ("time-mated") para evaluar
la potencial toxicidad de desarrollo (teratogenicidad) después de la
administración de un compuesto de la invención a 30 o 200
mg/kg-día por alimentación forzada oral diaria para
los 12 días especificados de gestación. Cada grupo de ensayo
consiste en 7-8 hembras preñadas y produjeron
aproximadamente 100 fetos vivos por grupo de ensayo. Como control
positivo, los ratones hembra preñados se tratan con el retinoide
LG100268 a una dosis de 30 mg/kg-día o 100
mg/kg-día. La teratogenicidad se puede observar en
fetos de ratón tratado con LG100268 en ambos grupos de dosificación.
En contraste, no se espera observar efectos teratogénicos en fetos
de ratón tratado con un compuesto de la invención. Comparado con los
controles dosificados con vehículo, no se espera observar efectos en
el número de Corpora lutea, sitios de implantación, fetos vivos o
muertos, resorciones tempranas o tardías, peso o sexo fetal,
morfología externa general o morfología visceral de la región
craneal en fetos de ratón tratado con un compuesto de la invención a
cualquier dosis. La dosis más alta de un compuesto de la invención
ensayado (200 mg/kg-día) es el doble de la dosis
requerida para producir la máxima actividad antidiabética en ratones
db/db (100 mg/kg-día).
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito
particularmente con referencias a sus realizaciones preferidas, se
entenderá por los expertos en la técnica que se pueden hacer varios
cambios en los detalles en ella sin apartarse del alcance de la
invención incluido en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (25)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3}, alquenilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de
C_{2}-C_{3}, alquinilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de
C_{2}-C_{3}, y alcoxi de
C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo,
haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y
alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más F, Cl,
Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, SH, SCH_{3}, OH, OCH_{3},
OCF_{3}, CH_{3}, CF_{3}, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, un alcoxi de
C_{1}-C_{8}, un alquilo de
C_{1}-C_{6} o un alcoxi de
C_{1}-C_{6} que está substituido con de
1-13 halosubstituyentes.
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula
NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos halo o alquilo de
C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo,
un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo
cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el
arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un
heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o
anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que
el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido
con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno,
independientemente, H, un alquilo de
C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8
miembros;
R_{16} es OR_{17},
OCH(R_{17})OC(O)R_{18},
-NR_{19}R_{20}, o un aminoalquilo;
R_{17}, R_{19} y R_{20} son cada uno,
independientemente, H o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{18} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\newpage
El anillo A es un grupo heteroarilo representado
por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X_{1} y X_{2} son cada uno,
independientemente, O, S, N, NH, o CH;
X_{3} es N o C;
X_{4} es CH o N;
p es 0 o 1, con tal de que cuando X_{1} es O o
S, entonces X_{2} es CH o N y p es 0; y
el anillo A está opcionalmente substituido con
uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
a) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente
substituido; un benzo[b]tiofenilo opcionalmente
substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un
tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente
substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente
substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un
imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente
substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un
quinolinilo opcionalmente substituido, o
b) el anillo A se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
el símbolo
indica un enlace sencillo que
conecta el anillo A al grupo fenilo;
y
el símbolo "[" indica un enlace sencillo que
conecta el anillo A al grupo carbonilo
\alpha,\beta-insaturado, o
c) R_{4} es un grupo alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
d) R_{5} es metilo y R_{6} es H, o
e) R_{5} es metilo y R_{6} es fluoro, o
f) R_{1} y R_{3} son ambos isopropilo; y
R_{2} es H, o
g) R_{1} y R_{3} son ambos
terc-butilo; y
R_{2} es H, o
h) el compuesto está representado por la
siguiente estructura:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en la que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los
grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un
alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino
representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son ambos isopropilo; y
R_{5} es metilo, y opcionalmente
R_{4} es un grupo alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
a) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los
grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un
alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino
representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o
t-butilo; y
R_{8} es metilo, y opcionalmente
R_{4} es un alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
b) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los
grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un
alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino
representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o
t-butilo; y
R_{5} es metilo, o
R_{4} es un alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro.
4. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propiloxi-3,5-di-iso-propilfenil)benzo[b]tien-2-il]prop-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-fenil-5-metilfenil]-benzo[b]tienil}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-terc-butilidan-4-il)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5-fluoro-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tiofeno}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(dimetilfenilmetil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-terc-butil-5-terc-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-fenil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[1-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido
3-{3-[2-(3-fluoropropoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico,
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
5. Una composición farmacéutica, que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto
según la reivindicación 1 o 2.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que
a) el compuesto se selecciona del grupo que
consiste en:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
b) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o
un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los
grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un
alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino
representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o
t-butilo; y
R_{8} es metilo, o
en la que R_{4} es un alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
en la que el compuesto se selecciona del grupo
que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
c) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o
t-butilo; y
R_{5} es metilo, o
en la que R_{4} es un alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
en la que el compuesto se selecciona del grupo
que consiste en:
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
7. El uso por lo menos de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular
la actividad del receptor retinoide X en un mamífero por la
administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente
efectiva de dicho medicamento.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
a) R_{4} es un grupo alquilo de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
b) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente
substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente
substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un
tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente
substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente
substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un
imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente
substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un
quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto está representado por la
siguiente estructura:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
d) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
e) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
9. El uso por lo menos de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular
la actividad del heterodímero de RXA\alpha:PPAR\alpha en un
mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad
farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
10. El uso de la reivindicación 9, que comprende
adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista
de PPAR\alpha.
11. El uso de la reivindicación 9, en el que
a) es un grupo alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más fluoro, o
b) el anillo es un benzofuranilo opcionalmente
substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente
substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un
tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente
substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente
substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un
imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente
substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un
quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto esta representado por la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2,o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
d) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
\newpage
e) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
12. El uso por lo menos de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular
la actividad del heterodímero de RXA\alpha:PPAR\gamma en un
mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad
farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
13. El uso de la reivindicación 12, que comprende
adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista
de PPAR\gamma
14. El uso de la reivindicación 12, en el que
a) es un grupo alcoxi de
C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido
con uno o más floro, o
b) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente
substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente
substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un
tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente
substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente
substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un
imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente
substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un
quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto esta representado por la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido
2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
\newpage
d) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido
(E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido
3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido
(E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido
(E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables, o
e) el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de
C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido
3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
15. El uso por lo menos de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
incrementar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles de
triglicérido en un mamífero por la administración a dicho mamífero
de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
16. El uso de 15, que comprende adicionalmente la
etapa de administrar a dicho mamífero un agonista de
PPAR\gamma.
17. El uso por lo menos de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento, a) para
modular el metabolismo de los lípidos en un mamífero, o b) para
rebajar los niveles de glucosa en sangre sin alterar los niveles de
triglicéridos en suero en un mamífero, o c) para tratar o prevenir
una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en
síndrome X, diabetes melitus no dependiente de insulina, cáncer,
fotoenvejecimiento, acné, psoriasis, obesidad, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, leiomiomata uterino, enfermedad
inflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, heridas y calvicie en
un mamífero, por la administración a dicho mamífero de una cantidad
farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 para
su uso en la terapia para un trastorno modulado por un receptor
retinoide X, un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, o un
heterodímero de RXR\alpha:PPAR\gamma.
19. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado modulado por un receptor retinoide X, un
heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, o un heterodímero de
RXR\alpha:PPAR\gamma.
20. Un método para preparar un modulador de RXR
representado por la siguiente fórmula estructural:
y sus sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3}, alquenilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de
C_{2}-C_{3}, alquinilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de
C_{2}-C_{3}, y alcoxi de
C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo,
haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y
alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula
NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o
más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos halo o alquilo de
C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo,
un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo
cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el
arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{5}-C_{8}
o cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R_{4} es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6} un
alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un
heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o
anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que
el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido
con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno,
independientemente, H, un alquilo de
C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8
miembros;
R_{x} es un alquilo de
C_{1}-C_{6};
el anillo A es un grupo heteroarilo representado
por la siguiente fórmula estructural:
en la
que:
X_{1} y X_{2} son cada uno,
independientemente, O, S, N, NH, o CH;
X_{3} es N o C;
X_{4} es CH o N;
p es 0 o 1, con tal de que cuando X_{1} es O o
S, entonces X_{2} es CH o N y p es 0; y
el anillo A está opcionalmente substituido con
uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{6},o un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base
con un compuesto heteroaromático representado por la siguiente
fórmula estructural:
en la
que:
Z es un halo o un triflato,
con un ácido fenilborónico substituido
representado por la siguiente fórmula estructural:
para formar un compuesto (fenil
substituido)-heteroaromático representado por la
siguiente fórmula
estructural:
b) formar un anión enol de un
fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base de fosfonoacetato
de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está
representado por la siguiente fórmula
estructural:
en la que R_{21} y R_{22} son
cada uno, independientemente, un alquilo de
C_{1}-C_{6};
y
c) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de
trialquilo con el compuesto (fenil
substituido)-heteroaromático, formando por ello
dicho modulador de RXR.
21. El método de la reivindicación 20, que
comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de RXR con
un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico
representado por la siguiente fórmula estructural:
22. Un método para preparar un modulador de RXR
de benzo[b]furanilo representado por la siguiente
fórmula estructural:
en la
que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3}, alquenilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de
C_{2}-C_{3}, alquinilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de
C_{2}-C_{3}, y alcoxi de
C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo,
haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y
alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula
NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos halo o alquilo de
C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo,
un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo
cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el
arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un
heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o
anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que
el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido
con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno,
independientemente, H, un alquilo de
C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8
miembros;
R_{x} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base
un halosalicilaldehído representado por la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z_{2} es un halo,
con un ácido fenilborónico substituido
representado por la siguiente fórmula estructural:
para formar un (fenil
substituido)-salicilaldehído representado por la
siguiente fórmula
estructural:
b) hacer reaccionar el (fenil
substituido)-salicilaldehído con un compuesto
\alpha-halocarbonilo representado por la siguiente
fórmula
estructural:
en la
que:
Z_{6} es un halo;
para formar un (fenil
substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano
representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
c) formar un anión enol de un
fosfonoacetato de trialquilo tratándo con una base de fosfonoacetato
de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está
representado por la siguiente fórmula
estructural:
en la que R_{21} y R_{22} son
cada uno, independientemente, un alquilo de
C_{1}-C_{6};
y
d) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de
trialquilo con el (fenil
substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano,
formando por ello dicho modulador de RXR de
benzo[b]furanilo
23. El método de la reivindicación 22, que
comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de RXR de
benzo[b]furanilo con un hidróxido de metal alcalino
para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente
fórmula estructural:
24. Un método para preparar un modulador de RXR
de benzo[b]tiofenilo representado por la siguiente
fórmula estructural:
en la
que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3}, alquenilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de
C_{2}-C_{3}, alquinilo de
C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de
C_{2}-C_{3}, y alcoxi de
C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo,
haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y
alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno,
independientemente, H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos
con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3},
haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos halo o alquilo de
C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos
de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo,
un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo
cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el
arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{5}-C_{8}
o cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de
C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de
C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un
heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por
la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente
substituidos con uno o más halo, alquilo de
C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R_{4} es H, un halo, un
aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un
alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo,
alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más
substituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de
C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la
fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un
heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o
anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que
el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo,
alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de
C_{1}-C_{3} o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido
con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno,
independientemente, H, un alquilo de
C_{1}-C_{6}, o tomados conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8
miembros; y
R_{x} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) formar una mezcla de reacción de una base y un
tioglicolato de alquilo representado por la fórmula:
b) añadir a la mezcla de reacción
un ácido fluorofenil-acético representado por la
siguiente fórmula
estructural:
formando por ello un éster alquílico de ácido
tiofenil-acético representado por la siguiente
fórmula estructural:
c) tratar el éster alquílico de
ácido tiofenil-acético con un hidróxido de metal
alcalino para formar un ácido
tiofenil-acético;
d) hacer reaccionar el ácido
tiofenil-acético con cloruro de tionilo, formando
por ello un cloruro de ácido tiofenil-acético;
e) tratar el cloruro de ácido
tiofenil-acético con un catalizador de
Friedel-Crafts para formar una
benzo[b]tiofen-3-ona,
representada por la siguiente fórmula estructural:
f) tratar la
benzo[b]tiofeno-3-ona
con una base para formar un anión de
carbonilbenzo[b]tiofen-3-ona;
g) hacer reaccionar el anión de
benzo[b]tiofen-3-ona
con N-feniltrifluorometanosulfonimida para formar
éster benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido
trifluorometanosulfónico representado por la siguiente fórmula
estructural:
h) hacer reaccionar en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base
con el éster benzo[b]tiofen-3-ílico de
ácido trifluorometanosulfónico con un ácido fenilborónico
substituido representado por la siguiente fórmula
estructural:
para formar un compuesto (fenil
substituido)-heteroaromático representado por la
siguiente fórmula
estructural:
i) formar un anión enol de un
fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base el fosfonoacetato
de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está
representado por la siguiente fórmula
estructural:
en la que R_{21} y R_{22} son
cada uno, independientemente, un alquilo de
C_{1}-C_{6};
y
j) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de
trialquilo con el compuesto (fenil
substituido)-heteroaromático, formando por ello
dicho modulador de RXR de benzo[b]tiofenilo.
25. El método de la reivindicación 24, que
comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de
benzo[b]tiofenilo con un hidróxido de metal alcalino
para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente
fórmula estructural:
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