ES2244772T3 - Moduladores de receptores de retinoides x. - Google Patents

Moduladores de receptores de retinoides x.

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ES2244772T3
ES2244772T3 ES02728502T ES02728502T ES2244772T3 ES 2244772 T3 ES2244772 T3 ES 2244772T3 ES 02728502 T ES02728502 T ES 02728502T ES 02728502 T ES02728502 T ES 02728502T ES 2244772 T3 ES2244772 T3 ES 2244772T3
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ES
Spain
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enoic
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alkyl
halo
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Kevin Matthew Gardinier
Douglas Linn Gernert
Timothy Alan Grese
David Andrew Neel
Christopher M. Mapes
Pierre-Yves Michellys
Marcus F. Boehm
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Ligand Pharmaceuticals Inc
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Ligand Pharmaceuticals Inc
Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural, y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, haloalquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, haloalquinilo de C2-C3, y alcoxi de C1-C3, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3, CF3, un alquilo de C1-C6, un alcoxi de C1-C8, un alquilo de C1C6 o un alcoxi de C1-C6 que está substituido con de 1-13 halosubstituyentes. R1 y R2 son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C1-C10, un cicloalquilo de C3-C10, un cicloalquenilo de C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C1-C6, o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C3; o R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C1-C6; o R y R1 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C5-C8 o un anillo cicloalquenilo de C5-C8, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C1-C3, haloalquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C3.

Description

Moduladores de receptores de retinoides X.
Antecedentes de la invención
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que el metabolito de la vitamina A, ácido retinoico, induce un amplio espectro de efectos biológicos. Por ejemplo, productos que contienen ácido retinoico, tales como Retin-A® y Accutane®, han encontrado utilidad como agentes terapéuticos para el tratamiento de varios estados patológicos. Además, se han sintetizado varios análogos estructurales de ácido retinoico que también se ha encontrado que son bioactivos. Se ha encontrado que muchos de estos retinoides sintéticos imitan muchas de las acciones farmacológicas del ácido retinoico, y de este modo tienen potencial terapéutico para el tratamiento de numerosos estados de enfermedad.
Los profesionales médicos se han vuelto muy interesados en las aplicaciones terapéuticas de los retinoides. Entre sus usos aprobados por la FDA está el tratamiento de formas severas de acné y psoriasis así como cánceres tales como el Sarcoma de Kaposi. También existe una gran cantidad de evidencia de que estos compuestos se pueden usar para detener y, en cierto modo, revertir los efectos del daño a la piel que surgen de la exposición prolongada al sol. Existe otra evidencia de que estos compuestos tienen claros efectos sobre la proliferación, diferenciación celular y muerte celular programada (apótosis), y de este modo, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de estados cancerosos y precancerosos, tales como leucemia promielocítica aguda (APL), cánceres epiteliales, carcinomas de células escamosas, que incluyen los cánceres cervical y de piel y el carcinoma de células renales. Además, los retinoides pueden tener actividad beneficiosa para tratar y prevenir enfermedades del ojo, enfermedad cardiovascular y otros trastornos de la piel.
Se ganó un mayor conocimiento del mecanismo molecular de la transducción de la señal del ácido retinoico en 1988, cuando se mostró que un miembro de la superfamilia del receptor intracelular de esteroide/hormona tiroidea transduce una señal de ácido retinoico V. Giguere et al. Nature, 330:624-629 (1987); M. Petkovich et al. Nature, 330:444-450 (1987); para una revisión véase R.M. Evans, Science, 240:889-895 (1988). Ahora se sabe que los retinoides regulan la actividad de dos subfamilias distintas de receptor intracelular: los Receptores de Ácido Retinoico (RARs) y los Receptores de Retinoide X (RXRs), que incluyen sus subtipos RAR\alpha,\beta,\gamma y RXR\alpha,\beta,\gamma. El ácido todo-trans-retinoico (ATRA) es un ligando endógeno de bajo peso molecular que modula la actividad transcripcional de los RARs, mientras que el ácido 9-cis-retinoico (9-cis) es el ligando endógeno para los RXRs. R.A. Heyman et al. Cell, 68:397-406 (1992); y A.A. Levin et al., Nature, 355:359-361 (1992).
Aunque tanto los RARs como los RXRs responden al ATRA in vivo, debido a la conversión in vivo de algo de ATRA en 9-cis, los receptores difieren en varios aspectos importantes. Primero, los RARs y los RXRs sin significativamente diferentes en estructura primaria (por ejemplo, los dominios de unión del ligando de RAR\alpha y RXR\alpha tienen sólo aproximadamente el 30% de homología de aminoácidos). Estas diferencias estructurales se reflejan en los diferentes grados relativos de respuesta de los RARs y RXRs a varios metabolitos de vitamina A y retinoides sintéticos. Además, se ven diagramas claramente diferentes de distribución de tejido para los RARs y RXRs. Por ejemplo, el mARN de RXR\alpha se expresa a altos niveles en los tejidos viscerales, por ejemplo, hígado, riñón, pulmón, músculo e intestino, mientras que el mARN de RAR\alpha no. Finalmente, los RARs y RXRs tienen diferente especificidad de genes diana.
Los RARs y RXRs regulan la transcripción uniéndose a los elementos de respuesta en genes diana que generalmente consisten en dos medios sitios repetidos directos de la secuencia de consenso AGGTCA. Se cree que el RAR opera predominantemente a través de un complejo heterodimérico con RXR. Los heterodímeros de RAR:RXR activan la transcripción uniéndose a repeticiones directas separadas por cinco pares de bases (una DR5) o por dos pares de bases (una DR2). Los RXRs también pueden formar homodímeros. Los homodímeros de RXR:RXR se unen a una repetición directa con un espaciado de un nucleótido (una DR1). D.J. Mangelsdorf et al., "The Retinoid Receptors" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman, Eds., Raven Press, New York, NY, 2^{nd} Edition (1994). Por ejemplo, se han identificado elementos de respuesta en la proteína de tipo II de unión de retinol celular (CRBPII), que consisten en una DR1, y en genes de Apolipoproteína AI que confieren responsividad a RXR, pero no a RAR. Además, se ha mostrado también que el RAR reprime la activación mediada por RXR por medio del elemento de respuesta CRBPII RXR (D.J. Manglesdorf et al., Cell, 66:555-561 (1991)). Los RXRs, sin embargo, actúan predominantemente como co-reguladores, que mejoran la unión de ácido todo-trans-retinoico, vitamina D_{3}, hormona tiroidea, y receptores activados por proliferador de peroxisoma a sus elementos de respuesta por medio de heterodimerización. Además, se han identificado genes diana específicos del RAR, que incluyen los genes diana específicos para RAR\beta (por ejemplo, \betaRE), que consisten en una DR5. Estos datos indican que dos caminos de respuesta del ácido retinoico no son simplemente redundantes, sino que en su lugar manifiestan una compleja interacción.
Los agonistas de RXR en el contexto de un homodímero de RXR:RXR muestran una actividad transcripcional única en contraste con la actividad de los mismos compuestos por medio de un heterodímero de RXR. La activación de un homodímero de RXR es un suceso dependiente de un ligando, es decir, el agonista de RXR debe estar presente para producir la activación del homodímero de RXR. En contraste, el RXR que funciona por medio de un heterodímero (por ejemplo, RXR:RAR, RXR:VDR) es a menudo la pareja silenciosa, es decir, ningún agonista de RXR activará el heterodímero que contiene el RXR sin el correspondiente ligando para la pareja heterodimérica. Sin embargo, para otros heterodímeros (por ejemplo, PPAR:RXR) un ligando para cualquiera de ambas parejas del heterodímero puede activar el complejo heterodimérico. Además, en algunos casos, la presencia tanto de un agonista de RXR como de un agonista para la otra pareja heterodimérica (por ejemplo, gemfibrizol para PPAR\alpha y TTNP para RAR\alpha) conduce por lo menos a un aditivo, y a menudo a una mejora sinérgica del camino de activación del otro IR del par heterodimérico (por ejemplo, el camino de PPAR\alpha). Véase, por ejemplo, WO 94/15902, publicado el 21 de julio de 1994; R. Mukherjee et al., J. Steroid Biochem Molec. Biol., 51:157-166 (1994); y L. Jow and R. Mukherjee, J. Biol. Chem., 270:3836-40 (1995).
Los moduladores de RXR que se han identificado hasta ahora han exhibido utilidad terapéutica significativa, pero también han exhibido algunos efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, se ha mostrado que los retinoides elevan los triglicéridos y suprimen el eje hormonal tiroideo (véase, por ejemplo, Sherman, S.I. et al., N. Engl. J. Med. 340(14):1075-1079 (1999). Además, muchos retinoides tienen efectos secundarios no deseables tales como irritación de la piel, toxicidad ósea y de lípidos, efectos visuales (que incluyen ceguera nocturna y ojo seco) y teratogenicidad. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de nuevos compuestos que modulan la actividad del homo- y hetero-dímero de RXR exhibiendo menores efectos secundarios.
Sumario de la invención
Los moduladores de RXR se unen a homo- o hetero-dímeros de RXR e incrementan o disminuyen su capacidad para activar la transcripción de genes que controlan la diferenciación y proliferación celular. Los estados mediados por los receptores de retinoides X, incluyen diabetes, enfermedades dermatológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades proliferativas, tales como aterosclerosis, leiomiomata uterino. Además, los moduladores de RXR se pueden usar para promover la curación de heridas o para estimular el crecimiento de pelo.
La presente invención se refiere a una clase de compuestos que son moduladores de RXR. Los compuestos de la invención se pueden representar por la Fórmula Estructural I y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
1
En la Fórmula Estructural I, R se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquenilo de C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de C_{2}-C_{3}, alquinilo de C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de C_{2}-C_{3}, y alcoxi de C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos.
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; o R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C_{1}-C_{6}. R_{14} y R_{15} son cada uno, independientemente, H, un alquilo de C_{1}-C_{6}, o tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros.
Alternativamente, R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}. Preferentemente, cuando R y R_{1} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo o un heteroarilo, el arilo y heteroarilo tienen de cinco a seis átomos.
R_{3} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{6} un alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10} en el que el arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}. Preferentemente, el arilo y los substituyentes heteroarilo, cada uno, independientemente, tienen de cinco a diez átomos.
Alternativamente, R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}. Preferentemente, cuando R_{3} y R_{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo o un heteroarilo, el arilo y heteroarilo tienen de cinco a diez átomos.
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido con uno o más halo.
R_{6} es H o halo.
R_{16} es OR_{17}, OCH(R_{17})OC(O)R_{18}, -NR_{19}R_{20}, o un aminoalquilo.
R_{17}, R_{19} y R_{20} son cada uno, independientemente, H o un alquilo de C_{1}-C_{6}.
R_{18} es un alquilo de C_{1}-C_{6}.
El anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural:
2
En el anillo A, X_{1} y X_{2} son cada uno, independientemente, O, S, N, NH, o CH.
X_{3} es N o C.
X_{4} es CH o N.
p es 0 o 1.
Sin embargo, cuando X_{1} es O o S, entonces X_{2} es CH o N y p es O.
El anillo A está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de C_{1}-C_{6}, o un alcoxi de C_{1}-C_{6}.
En una realización, la presente invención se refiere a un método de modular la actividad del receptor de retinoide X en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para modular la actividad del heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o una de sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para modular la actividad del heterodímero de RXR\alpha:PPAR\gamma en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o una de sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para rebajar los niveles de glucosa en sangre sin alterar los niveles de triglicérido en suero en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiera a un método para incrementar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles de triglicérido en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiera a un método para modular el metabolismo de lípidos en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o estado en un mamífero, en la que la enfermedad o estado se seleccionan del grupo que consiste en síndrome X, diabetes melitus no dependiente de insulina, cáncer, fotoenvejecimiento, acné, psoriasis, obesidad, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, leiomiomata uterino, enfermedad inflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, heridas y calvicie. El método implica administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva por lo menos de un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, la presente invención se refiere a un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula Estructural I.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, se espera que sean efectivos para tratar enfermedades o estados que están mediados por receptores de retinoide X o heterodímeros de receptores de retinoide X. Por lo tanto, los compuestos de la invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables se cree que son efectivos para tratar el síndrome X, diabetes melitus no dependiente de insulina, cáncer, fotoenvejecimiento, acné, psoriasis, obesidad, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, leiomiomata uterino, enfermedad inflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, heridas y calvicie. Además, los compuestos de la invención exhiben menores efectos secundarios que los compuestos actualmente usados para tratar estos estados.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos de C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, que están completamente saturados. Preferentemente, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" quiere decir un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,4-butadienilo y similares. Preferentemente, un grupo alquenilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" quiere decir un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Preferentemente, un grupo alquinilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi es un alquilo de C_{1}-C_{6} que está unido a un compuesto de la invención por un oxígeno. La porción alquilo del grupo alcoxi de C_{1}-C_{6} puede ser de cadena lineal o ramificada y está completamente saturada. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
Los grupos cicloalquilo, tal como se usan aquí, incluyen hidrocarburos de C_{3}-C_{8}, que están completamente saturados.
El término "cicloalquenilo" incluye estructuras carbocíclicas de C_{5}-C_{8} opcionalmente substituidas que tienen uno o más dobles enlaces pero no son aromáticas.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" incluyen estructuras alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{1}-C_{10} y alquinilo de C_{1}-C_{10}, tal como se describe anteriormente, que están substituidas con uno o más F, Cl, Br o I, o con sus combinaciones.
El término "carbocíclico" quiere decir un cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo en el que el resto cíclico está compuesto de átomos de carbono.
El término "heterociclo" incluye estructuras cíclicas de tres a ocho miembros, saturadas, insaturadas o aromáticas, opcionalmente substituidas en las que el resto cíclico incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre, o sus combinaciones.
Tal como se usan aquí, los grupos arilo tienen de uno a diez átomos de carbono e incluyen sistemas de anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillo aromático policíclico condensado (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático condensados con sistemas de anillo no aromático carbocíclico (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Los grupos heteroarilo, tal como se usan aquí, son sistemas de anillo aromático que tienen de cinco a diez átomos en los que de uno a cuatro de los átomos son heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno y los restantes átomos son átomos de carbono. Los grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, indolilo, tieno[2,3-c]piridinilo, benzo[d]isoxazolilo, indazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridilo, pirrolilo, isoxazolilo y pirimidinilo.
Un grupo aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, tal como se usa aquí, es un substituyente arilo que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono que está substituido por lo menos con una amina representada por -NR_{19}R_{20}, en la que R_{19} y R_{20} son cada uno, independientemente, hidrógeno, un alquilo de C_{1}-C_{6} o R_{19} y R_{20} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros.
Un heterocicloalquilo es un anillo no aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre (por ejemplo, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y tiomorfolina). Los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolina y piperidina.
El término "halo" incluye F, Cl, Br o I.
Un grupo carbonilo es un grupo aldehído representado por -CHO o un grupo cetona representado por -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}.
Los grupos protectores de fenol y amino son conocidos por los expertos en la técnica. Para ejemplos de grupos protectores de amino véase Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), John Wiley & Sons, Inc., páginas 309-405, las enseñanzas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Preferentemente, las aminas se protegen como amidas, carbamatos o una fenilsulfonamida. Para ejemplos de grupos protectores de fenol véase Id., páginas 143-174, las enseñanzas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Un grupo protector de fenol preferido es un grupo metoximetilo.
Los substituyentes de una estructura "opcionalmente substituida" pueden incluir, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes substituyentes preferidos: F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, SH, SCH_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3}, CH_{3}, CF_{3}, un alquilo de C_{1}-C_{6}, halo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} que está substituido con de uno a trece substituyentes halo, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6} que está substituido con de uno a trece substituyentes halo. El máximo número de substituyentes que puede tener una estructura depende de la estructura particular. Una persona experta en la técnica sería capaz de determinar el máximo número de substituyentes que podría tener una estructura particular examinando la estructura de la estructura. Por ejemplo, un grupo fenilo que está unido a un compuesto de la invención por un enlace puede tener de uno a cinco substituyentes, mientras que un grupo indolilo que está unido a un compuesto de la invención por dos enlaces puede tener de uno a cinco substituyentes.
La expresión modulador de RXR se refiere a un compuesto que se une a uno o más receptores de retinoide X y modula (es decir, incrementa o disminuye la actividad transcripcional y/o las propiedades biológicas del dímero receptor dado) la actividad transcripcional de un homodímero de RXR (es decir, RXR:RXR) y/o RXR en el contexto de un heterodímero, que incluye pero no está limitado a la formación del heterodímero con receptores activados con proliferador de peroxisoma (por ejemplo, RXR:PPAR\alpha,\beta,\gamma1 o \gamma2), receptores tiroideos (por ejemplo, RXR:TR\alpha o \beta), receptores de vitamina D (por ejemplo, RXR:VDR), receptores de ácido retinoico (por ejemplo RXR:RAR\alpha,\beta o \gamma), receptores NGFIB (por ejemplo, RXR:NGFIB), receptores NURR1 (por ejemplo, RXR:NURR1), receptores LXR (por ejemplo, RXR:LXR\alpha,\beta), receptores DAX (por ejemplo, RXR:DAX), así como otros receptores huérfanos que forman heterodímeros con RXR, como agonista, agonista parcial y/o antagonista. El efecto particular de un modulador de RXD como agonista, agonista parcial y/o antagonista dependerá del contexto celular así como de la pareja del heterodímero en la que actúa el compuesto modulador.
En una primera realización preferida, los compuesto de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen un anillo de benzo[b]furanilo A. Este grupo de compuestos pueden estar representados por la Fórmula Estructural II:
3
En la Fórmula Estructural II, R_{5}, R_{6} y R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I.
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}.
Cada R_{7} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
k es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen la Fórmula Estructural II incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 1-7, 9-10 y 22.
En una segunda realización preferida, los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen un anillo benzo[b]tienilo A. Este grupo de compuestos pueden estar representados por la Fórmula Estructural III:
4
En la Fórmula Estructural III, R_{5}, R_{6} y R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I y R_{1}', R_{3}' y R_{4}' son como se define en la Fórmula Estructural II.
Cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula Estructural III incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 12, 14-21, 23-33 y 35-47.
En una tercera realización, los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, separadamente o con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen un anillo indolilo A. Este grupo de compuestos se puede representar por la Fórmula Estructural IV:
\vskip1.000000\baselineskip
5
En la Fórmula Estructural IV, R_{5}, R_{6} y R_{16} son como se define para la Fórmula Estructural I y R_{1}', R_{3}' y R_{4}' son como se define en la Fórmula Estructural II.
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
Cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
q es 0, 1, 2, o 3.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula Estructural IV incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los ejemplos 48-52 y 63-65.
Los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-propiloxi-3,5-di-iso-propilfenil)benzo[b]tien-2-il]prop-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-fenil-5-metilfenil]-benzo[b]tienil}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-terc-butilidan-4-il)-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5-fluoro-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tiofeno}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(dimetilfenilmetil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-terc-butil-5-terc-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-fenil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico, y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el anillo A de los compuestos de la presente invención es un benzo[b]furanilo. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, el anillo A de los compuestos de la presente invención es un benzo[b]tienilo. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbencil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, el anillo A de los compuestos de la presente invención es un indolilo. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, el siguiente grupo de compuestos:
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En una cuarta realización preferida, los compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un anillo A que se selecciona del grupo que consiste en un benzofuranilo opcionalmente substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un quinolinilo opcionalmente substituido.
En una quinta realización preferida, los compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un anillo A que se selecciona de los siguientes grupos:
6
7
8
9
10
El símbolo
255
indica un enlace sencillo que conecta el anillo A al grupo fenilo, y el símbolo "[" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A al grupo carbonilo \alpha,\beta-insaturado.
En otra realización, R_{4} de la Fórmula Estructural I o R_{4} de las realizaciones preferidas cuatro y cinco es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro.
En otra realización, R_{4}' de las realizaciones preferidas una, dos y tres es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro.
En otra realización, R_{5} es metilo y R_{6} es H en cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, R_{5} es metilo y R_{6} es fluoro en cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, R_{1} y R_{3} en cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el mismo.
En otra realización, R_{1} y R_{3} en cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el mismo y son isopropilo o terc-butilo.
En otra realización, R_{1}' y R_{3}' en cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el mismo.
En otra realización, R_{1}' y R_{3}' en cualquiera de las realizaciones previas en las que aparecen son el mismo y son isopropilo o terc-butilo.
Los compuestos de Fórmula I se diferencian de los moduladores de RXR previamente descritos que tienen actividad sensibilizadora de la insulina, en que provocan poca o ninguna supresión del eje hormonal tiroideo y poca o ninguna elevación de los triglicéridos. Estos compuestos son moduladores selectivos del heterodímero de la actividad de RXR. Se unen al RXR con alta afinidad (k_{i} < 500 nM) y producen potente activación sinérgica del heterodímero de RXR:PPAR\gamma, pero preferentemente no se sinergizan con los agonistas de RAR en el heterodímero de RXR:RAR. Esta activación sinérgica de PPAR\gamma in vitro se contempla que es un determinante principal de la eficacia antidiabética de los compuestos in vivo.
Los compuestos de la presente invención poseen particular aplicación como moduladores de RXR y en particular como moduladores de RXR selectivos de dímero que incluyen, pero no están limitados a, antagonistas de homodímero de RXR, y agonistas, agonistas parciales y antagonistas de RXRs en el contexto de un heterodímero.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para modular procesos mediados por homodímeros de RXR y/o heterodímeros de RXR, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención como se describe anteriormente. Los compuestos de la presente invención también incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, así como los ésteres y amidas. Tal como se usan en esta descripción, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a: piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, litio, cinámico, metilamino, metanosulfónico, pícrico, tartárico, trietilamino, dimetilamino, y tris(hidroximetil)aminometano. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la modulación de la actividad transcripcional por medio de RXR en el contexto de heterodímeros distintos de RXR:RAR\alpha,\beta,\gamma (por ejemplo, RXR:PPAR\alpha,\beta,\gamma; RXR:TR; RXR:VDR; RXR:NGFIB; RXR:NURR1; RXR:LXR\alpha,\beta, RXR:DAX), incluyendo cualquier otro receptor intracelular (IRs) que forme un heterodímero con RXR. Por ejemplo, la aplicación de compuestos de la presente invención para modular un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha es útil para incrementar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles de griglicérido. La aplicación de muchos de los mismos compuestos de la presente invención a un heterodímero de RXR\alpha-PPAR\gamma modula una actividad distinta, es decir, la modulación de la biología del adipocito, incluyendo los efectos en la diferenciación y apóptosis de los adipocitos, que tendrá implicaciones en el tratamiento y/o prevención de la diabetes y obesidad. Además, el uso de los compuestos moduladores de la presente invención con activadores de la otra pareja del heterodímero (por ejemplo, fibratos para PPAR\alpha y tiazolidinodionas para PPAR\gamma) puede conducir a una mejora sinérgica de la respuesta deseada. Similarmente, la aplicación de los compuestos moduladores de la presente invención en el contexto de un heterodímero de RXR\alpha:VDR será útil para modular los procesos relacionados con la piel (por ejemplo, fotoenvejecimiento, acné, psoriasis), estados malignos y premalignos y muerte celular programada (apóptosis). Adicionalmente, se entenderá por los expertos en la técnica que los compuestos moduladores de la presente invención también demostrarán ser útiles en la modulación de otras interacciones de heterómero que incluyen RXR, por ejemplo, trímeros, tetrámeros y similares.
En el contexto de un homodímero RXR, los compuestos de la presente invención funcionan como agonistas parciales. Adicionalmente, cuando los compuestos moduladores de la presente invención se combinan con un modulador correspondiente de la otra pareja heterodimérica, puede ocurrir una sorprendente mejora sinérgica de la activación del camino del heterodímero. Por ejemplo, con respecto a un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, la combinación de un compuesto de la presente invención con ácido clofíbrico o genfibrozil inesperadamente conduce a una activación mayor que la aditiva (es decir, sinérgica) de los genes que responden a PPAR\alpha, que a su vez es útil para modular los niveles de colesterol y triglicéridos en suero y otros estados asociados con el metabolismo de lípidos.
Actuando sobre un camino de heterodímero de RXR o el camino de homodímero de RXR, se entenderá también por los expertos en la técnica que los compuestos de modulador de RXR selectivo de dímero de la presente invención demostrarán ser útiles en cualquier terapia en la que encontrarán aplicación los agonistas, agonistas parciales y/o antagonistas totales de tales caminos. Importantemente, debido a que los compuestos de la presente invención pueden activar diferencialmente los homodímeros de RXR y los heterodímeros de RXR, sus efectos serán específicos del tejido y/o tipo de célula, dependiendo del contexto celular de los diferentes tipos de tejido en un paciente dado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención ejercerán un efecto antagonista de RXR en tejidos en los que prevalecen los homodímeros de RXR, y actividad agonista parcial o agonista total en el camino de PPAR en los que prevalecen los heterodímeros de RXR\alpha:PPAR\alpha (por ejemplo, en tejido de hígado). De este modo, los compuestos de la presente invención ejercerán un efecto diferencial sobre varios tejidos de un modo análogo a la manera en la que distintas clases de estrógenos y antiestrógenos (por ejemplo, Estrógeno, Tamoxifen, Raloxifen) ejercen efectos diferenciales en diferentes tejidos y/o tipos de células (por ejemplo, hueso, pecho, útero). Véase, por ejemplo, M.T. Tzukerman et al., Mol. Endo, 8:21-30 (1994); D.P. McDonnell et al., Mol. Endo., 9:659-669 (1995). Sin embargo, en el presente caso, se cree que los efectos diferenciales de los compuestos de la presente invención están basados en el particular par dímero a través del que actúa el compuesto, en lugar de a través de las diferentes regiones transactivantes del receptor de estrógeno en el caso de estrógenos y antiestrógenos. Sin embargo, es posible que también funcionen, en parte, por selectividad del tejido.
Los estados particulares que se pueden tratar con compuestos de la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, enfermedades relacionadas con la piel, tales como queratosis actínica, queratosis arsenical, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel, eczema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención y reversión del daño glucocorticoideo (atrofia de esteroides), como antimicrobiano tópico, como agentes de pigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y fotodaño a la piel. Con respecto a la modulación de los estados malignos y premalignos, los compuestos pueden también mostrar que son útiles para la prevención y tratamiento de estados cancerosos y precancerosos, incluyendo enfermedades hiperproliferativas malignas y premalignas y cánceres de origen epitelial, tales como cánceres de pecho, piel, próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los presentes compuestos se pueden usar como agentes para tratar y prevenir varias enfermedades cardiovasculares, que incluye, sin limitación, enfermedades asociadas al metabolismo de los lípidos tales como dislipidemias, prevención de restenosis y como un agente para incrementar el nivel de plasminógeno del tejido circulante (TPA), enfermedades metabólicas tales como obesidad y diabetes (es decir, diabetes melitus no dependiente de insulina y diabetes melitus dependiente de insulina), la modulación de trastornos de diferenciación y proliferación, así como la prevención y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y Esclerosis Amiotrófica Lateral (ALS) y en la modulación de la apóptosis, incluyendo tanto la inducción de la apóptosis como la inhibición de la apóptosis activada por las células T.
Además, se entenderá por los expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención, incluyendo las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, se pueden usar en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar los estados y enfermedades descritas anteriormente. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con moduladores de la otra pareja heterodimérica con RXR (es decir, en combinación con moduladores de PPAR\alpha, tales como fibratos, en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, y en combinación con moduladores de PPAR\gamma, tales como tiazolidinodionas, en el tratamiento de la diabetes, incluyendo la diabetes melitus no dependiente de insulina y la diabetes melitus dependiente de insulina, y con agentes usados para tratar la obesidad) y con otras terapias, que incluyen, sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones, interleuquinas, hormonas de crecimiento y otras citoquinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación.
Utilizando los compuestos de la presente invención con moduladores de la otra pareja heterodimérica uno es capaz de utilizar dosis más bajas de uno o ambos moduladores, conduciendo por ello a una disminución significativa de los efectos secundarios asociados a tales moduladores cuando se emplean solos con las fortalezas deseadas para conseguir el efecto deseado. De este modo, los compuestos moduladores de la presente invención, cuando se utilizan en terapias de combinación, proporcionan un índice terapéutico mejorado (es decir, eficacia significativamente mejorada y/o perfiles de efectos secundarios disminuidos) sobre la utilización de los compuestos por sí mismos.
Los profármacos son compuestos de la presente invención, que tienen grupos químicamente o metabólicamente escindibles y se convierten por solvolisis o en condiciones fisiológicas en compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido padre con un alcohol apropiado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido padre con una amina apropiada. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácido ramificados en compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de éster doble tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Los ésteres particularmente preferidos como profármacos son los de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo, y N,N-dietilglicolamido.
Los profármacos de éster metílico se pueden preparar por reacciones de la forma ácido de un compuesto de Fórmula I en un medio tal como metanol con un catalizador de esterificación ácido o base (por ejemplo, NaOH, H_{2}SO_{4}). Los profármacos de éster etílico se preparan de manera similar usando etanol en lugar de metanol.
Los profármacos de éster morfoliniletílico se pueden prepara por reacción de la sal de sodio de un compuesto de Fórmula Estructural I (en un medio tal como dimetilformamida) con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfina disponible de Aldrich Chemical Co., Milwauki, Wisconsin USA, Item No. C4,220-3).
La expresión "farmacéuticamente aceptable" quiere decir que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no deben ser perjudiciales para su receptor. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan por procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
"Que previene" se refiere a que reduce la probabilidad de que el receptor incurra o desarrolle cualquiera de los estados patológicos descritos aquí.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Tal sal farmacéuticamente aceptable se puede formar con una base que da un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de cinc, y sales de amonio, así como sales formadas de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, piperazina, picolina, nicotinamida, urea, tris(hidroximetil)aminometano, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y aminoácido básico tal como lisina y arginina. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, que están substituidos con un grupo básico, pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, cinamatos, picrato, formiato, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o sus mezclas que incluyen mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tal como ácido glutámico.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden existir también en la forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas tautómeras o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de Fórmula Estructural I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido al impedimento estérico o a restricción del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de Fórmula Estructural I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en forma de ion híbrido y la presente invención incluye cada forma de ion híbrido de los compuestos de la Fórmula Estructural I y sus mezclas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos de los compuestos representados por la Fórmula Estructural I forman parte de esta invención y se pueden preparar por cristalización de un compuestos de Fórmula Estructural I en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas disolventes para la recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a enfriamiento muy lento durante la cristalización. Los polimorfos se pueden obtener también calentando o fundiendo un compuesto de Fórmula Estructural I seguido de enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar por espectroscopía de RMN de muestras sólidas, espectroscopia de IR, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo o otras técnicas.
La expresión una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad que es suficiente para mediar una enfermedad o estado y prevenir su progresión adicional o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad o estado. Tal cantidad se puede administrar profilácticamente a un paciente que se cree que es susceptible de desarrollar una enfermedad o estado. Tal cantidad cuando se administra profilácticamente a un paciente puede ser también efectiva para prevenir o rebajar la severidad del estado mediado. Tal cantidad se pretende que incluya una cantidad que es suficiente para modular uno o más receptores retinoides X, tales como RXR\alpha, RXR\beta y/o RXR\gamma, que median una enfermedad o estado. Los estados mediados por los receptores X retinoides incluyen diabetes, enfermedades dermatológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades proliferativas, tales como aterosclerosis, leiomiomata uterino. Además, los moduladores de RXR se pueden usar para promover la curación de heridas o para estimular el crecimiento del pelo.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, tienen valiosas propiedades farmacológicas y se pueden usar en preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto o sus sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son útiles como substancias terapéuticas para prevenir o tratar diabetes, enfermedades dermatológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer, aterosclerosis, leiomiomata uterino, heridas o pérdida de pelo en seres humanos o animales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen cargas sólidas inertes o diluyentes o disoluciones estériles acuosas u orgánicas. El compuesto activo estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito aquí.
Para la administración oral, el compuesto o sus sales se pueden combinar con un vehículo o diluyente sólido o líquido apropiado para formar cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes, disoluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también un aglomerante tal como goma de tragacanto, acacias, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos se pueden revestir con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente endulzante, metil- y propil-parabenes como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Tales composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, por supuesto, se puede variar y puede estar convenientemente entre alrededor de 2 por ciento y alrededor de 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva.
Los compuestos activos se pueden administrar también intranasalmente en forma de, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención o sus sales se pueden combinar con medio estéril acuoso u orgánico para formar disoluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden usar disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol o similares, así como disoluciones acuosas de sales de compuestos farmacéuticamente aceptables solubles en agua. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista cada jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar de cualquier contaminación. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, polialcohol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas apropiadas, y aceites vegetales. Las disoluciones inyectables preparadas de esta manera se pueden administrar a continuación intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente, siendo la administración intramuscular la preferida en seres humanos.
La dosificación efectiva de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, del estado que se está tratando y de la severidad del estado que se está tratando.
Preferentemente los compuestos de la invención o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en forma de dosificación unitaria para la administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser cualquier forma de dosificación unitaria conocida en la técnica, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido o un vial. La cantidad de ingrediente activo (viz., un compuesto de Fórmula Estructural I o sus sales) en una dosis unitaria de composición es una cantidad terapéuticamente efectiva y se puede variar según el tratamiento particular implicado. Se puede apreciar que puede ser necesario hacer variaciones de rutina de la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente. La dosificación dependerá también de la ruta de administración, que puede ser por varias rutas que incluyen oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Se preparan formulaciones farmacéuticas de la invención combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Al fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo estará usualmente mezclado con un vehículo o diluido por un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente.
Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, sólido o pasta liofilizada, semisólido, o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas romboédricas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (en sólido o en un medio líquido), o pomada, que contiene, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente previamente a su administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede usar cualquier vehículo apropiado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o una mezcla de sólido y líquido. Por ejemplo, para inyección intravenosa, los compuestos de la invención pueden estar disueltos a una concentración de alrededor de 0,05 a alrededor de 5,0 mg/ml en una disolución acuosa de dextrosa al 4%/citrato de Na al 5%.
Las formulaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglomerantes, agentes de desintegración del comprimido y material encapsulante.
Los comprimidos para la administración oral pueden contener excipientes apropiados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico, y/o agentes aglomerantes, por ejemplo, gelatina o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las necesarias propiedades aglomerantes en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseado.
Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de Fórmula Estructural I o sus sales se pueden proporcionar en forma de dosificación unitaria, conteniendo preferentemente cada dosis unitaria de alrededor de 1 a alrededor de 500 mg para ser administrados, aunque se entenderá fácilmente, por supuesto, que la cantidad del compuesto o compuestos de Fórmula Estructural I que se van a administrar realmente será determinada por un médico, a la vista de todas las circunstancias relevantes.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es un nuevo compuesto de esta invención. Los vehículos sólidos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y mantequilla de cacao.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son solo ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ningún modo. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto según la Fórmula Estructural I o sus sales.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \; 10
\hskip0,5cm\overline{460 \ mg}
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes a continuación:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Celulosa microcristalina 400
Dióxido de silicio, pirógeno \; 10
Ácido esteárico \; \; 5
\hskip0,5cm\overline{665 \ mg}
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación 3
Se prepara un aerosol que contiene los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano) 74,00
Total \overline{100.00}
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se alimenta a continuación a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto de propulsor. A continuación se acoplan al recipiente las unidades de válvula.
Formulación 4
Se hacen comprimidos, que contiene cada uno 60 mg de Ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% en agua) 4,0 mg
Carboximetilalmidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150.0 \ mg}
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla No. 45 U.S. y se mezclan completamente. La disolución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se pasa a continuación a través de un tamiz de malla No 14 U.S. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla No. 18 U.S. El carboximetilalmidón de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente se añaden a continuación a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 80 mg de Ingrediente activo como sigue:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio \; 2 mg
Total \overline{200 \ mg}
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla No. 45 de U.S., y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se preparan supositorios que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingrediente activo \; 225 mg
Glicéridos de ácido graso saturado 2.000 mg
Total \overline{\text{2.225} \ mg}
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S: No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Formulación 7
Se preparan suspensiones que contienen cada una 50 mg de Ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Disolución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta el total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La disolución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y se añaden con agitación. A continuación se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue:
Ingrediente activo 100 mg
Disolución salina isotónica 1.000 ml
La disolución de los materiales anteriores se administra generalmente intravenosamente a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
Síntesis
En general, los compuestos de la invención se pueden preparar calentando un compuesto heteroaromático (IX) substituido con halo o triflato en un disolvente orgánico con de alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. de un ácido fenilborónico substituido (X) en presencia de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1 eq. de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base, tal como carbonato de sodio, para formar un compuesto heteroaromático substituido con fenilo (XI) (véase Esquema I). El disolvente orgánico usado es típicamente tolueno o una mezcla de tolueno y un alcohol, y la mezcla de reacción se calienta típicamente a de alrededor de 60ºC a alrededor de 110ºC durante de alrededor de 3 h a alrededor de 16 h.
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Esquema I
Método de preparar un compuesto (fenil substituido)-heteroaromático (XI) 
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11
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Alternativamente, R_{4} se puede reemplazar por un grupo hidroxi fenólico protegido en los compuestos X y XI del Esquema I. En este caso, después de la adición del grupo fenilo substituido al anillo A, se puede retirar el grupo protector para formar un hidroxi fenólico. El hidróxi fenólico se puede a continuación hacer reaccionar con un yoduro de alquilo de C_{1}-C_{9} opcionalmente substituido o un bromuro de alquilo de C_{1}-C_{9} opcionalmente substituido en presencia de fluoruro de cesio o carbonato de cesio para formar un compuesto representado por la Fórmula XI en la que R_{4} es un grupo alcoxi de C_{1}-C_{9} opcionalmente substituido.
Cuando Z_{1} es una cetona o un aldehído, el substituyente cetona o aldehído de la cetona (fenil substituido)-heteroaromática se convierte en un éster \alpha,\beta-insaturado vía una condensación de Horner-Emmons con un fosfonoacetato de trialquilo (XIII) (véase el Esquema II). La reacción se lleva a cabo típicamente tratando una disolución de un fosfonoacetato de trialquilo (XIII) en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) que se ha enfriado hasta de alrededor de -20ºC a alrededor de 10ºC, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, durante de alrededor de 15 minutos a alrededor de 30 minutos para formar un anión enol. El anión se añade a continuación a una disolución de la cetona o aldehído heteroaromático substituido con fenilo (XII) seguido del calentamiento de la disolución hasta de alrededor de 20ºC a alrededor de 60ºC durante de alrededor de 3 h a alrededor de 7 h. La reacción se enfría rápidamente a continuación con agua o disolución de cloruro de amonio saturado para forma un éster (fenil substituido)-heteroatómico \alpha,\beta-insaturado (XIV).
El éster (fenil substituido)-heteroatómico \alpha,\beta-insaturado (XIV). se convierte en un ácido carboxílico (fenil substituido)-heteroatómico \alpha,\beta-insaturado (XV) por una reacción de saponificación en la que el éster \alpha,\beta-insaturado (XIV).se trata con una disolución acuosa de una base de hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio. Un disolvente orgánico miscible en agua, tal como tetrahidrofurano, dioxano, y alcoholes, pueden estar presentes también en la mezcla de reacción. Típicamente, la reacción se calienta a alrededor de 50ºC a alrededor de 80ºC durante de alrededor de 1 h a alrededor de 4 h. Cuando la reacción es completa, la mezcla de reacción se acidifica con una disolución acuosa de HCl hasta un pH de alrededor de 1 a alrededor de 2, a continuación se extrae el producto en un disolvente orgánico.
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Esquema II
Adición de un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado a una cetona (fenil substituido)-heteroaromática (XII) 
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13
Alternativamente, el grupo éster carboxílco \alpha,\beta-insaturado se puede añadir al compuesto heteroaromático antes de que se haya copulado con el compuesto de ácido fenilborónico substituido (es decir, Z_{1} en el Esquema I es un éster \alpha,\beta-insaturado representado por CR_{5}=CR_{6}-C(O)OR_{x}). El material de partida en esta realización es un compuesto heteroatómico substituido con halo (XVI) que también tiene un substituyente, tal como un grupo hidroxi o ceto, que se puede convertir en un triflato. El compuesto heteroaromático substituido (XVI) se hace reaccionar con una cantidad en exceso de un éster \alpha,\beta-insaturado (XVII) (de alrededor de 2 eq. a alrededor de 5 eq.) en un disolvente orgánico aprótico en presencia de una cantidad catalítica de acetato de paladio (de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1 eq.) y una base aprótica, tal como trialquilamina (véase el Esquema III). La reacción se calienta típicamente durante de alrededor de 16 h a alrededor de 30 h a de alrededor de 70ºC a alrededor de 110ºC para formar un éster heteroatómico \alpha,\beta-insaturado (XVIII). El grupo hidróxi o cetona se puede convertir a continuación en un triflato por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico para formar un compuesto heteroaromático substituido con triflato (IX) que se puede usar después de reaccionar con un ácido fenilborónico substituido como se muestra en el Esquema I.
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Esquema III
Adición de un grupo éster \alpha,\beta-insaturado a un compuesto heteroatómico substituido con halo (XVI) 
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14
Un ácido fenilborónico substituido (X) se puede preparar a partir de un 2-yodofenol substituido formando una disolución del 2-yodofenol substituido (XIX), una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y un haluro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de alquilo (XX) en un disolvente (por ejemplo, DMF o un alcohol) (véase el Esquema IV). La disolución contiene con respecto al 2-yodofenol substituido (XIX) de alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. del haluro de alquilo, mesilato de alquilo, o tosilato de alquilo (XX) y de alrededor de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de la base. La disolución se agita durante de alrededor de 2 h a alrededor de 6 h a de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de 100ºC para formar un 2-alcoxi-1-yodobenceno (XXI).
Se añade una disolución de un alquil-litio a una disolución del 2-alcoxi-1-yodobenceno (XXI) en un disolvente aprótico polar que se mantiene a de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. El compuesto de alquil-litio está presente en de alrededor de 1,2 eq. a alrededor de 2,5 eq. con respecto al 2-alcoxi-1-yodobenceno (XXI). La suspensión que se forma con la adición del alquil-litio se agita durante de alrededor de 30 min a alrededor de 1 h antes de añadir alrededor de 2 eq. con respecto al alquil-litio de un borato de trialquilo (por ejemplo, borato de trimetilo). La reacción se deja calentar hasta de alrededor de -75ºC a alrededor de 0ºC durante un periodo de alrededor de 10 h a alrededor de 20 h. Se añadió de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. con respecto al alquil-litio de un ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido bromhídrico, y la reacción se agitó durante un periodo adicional de alrededor de 20 min a alrededor de 1 h para dar el ácido borónico substituido con fenilo (X)
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IV
Preparación de un ácido fenilborónico substituido 
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15
Un compuesto en el que el anillo A es un benzo[b]furanilo se puede sintetizar de un benzo[b]furano substituido con triflato o halo usando el método descrito en el Esquema I, o alternativamente, se puede sintetizar haciendo reaccionar un salicilaldehído substituido con triflato o halo (XXII) con un ácido fenilborónico substituido (X) (véase el Esquema V). En esta realización, el salicilaldehído (XXII) y de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1eq. de trifenilfosfina-paladio se disuelven en un disolvente orgánico, tal como tolueno, benceno o xileno, para formar una disolución de salicilaldehído que tiene una concentración de alrededor de 0,1M a alrededor de 0,15M. Se añade una disolución que tiene una concentración de alrededor de 0,3M a alrededor de 0,8M de ácido fenilborónico (X) en alcohol, tal como etanol, a la disolución de salicilaldehído (de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5 equivalentes molares de ácido fenilborónico se añaden con respecto al salicilaldehido). A continuación se añade una disolución acuosa 2N de carbonato de sodio (de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. con respecto al ácido fenilborónico), y la reacción se calienta a reflujo durante de alrededor de 1 h a alrededor de 5 h para formar un 2-hidroxi-benzaldehído substituido con fenilo (XXIII).
El anillo de furanilo del anillo de benzo[b]furanilo se forma disolviendo el 2-hidroxi-(fenil substituido)-benzaldehído (XXIII), de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de un compuesto de \alpha-halocarbonilo representado por la fórmula XXIV y de alrededor de 1,2 eq. a alrededor de 1,8 eq. de carbonato de cesio en un disolvente orgánico aprótico, tal como dimetilformamida (DMF). La disolución se calienta hasta de alrededor de 50ºC a alrededor de 70ºC durante de alrededor de 10 h a alrededor de 20 h para formar un (fenil substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano (XXV). Se puede añadir un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado al (fenil substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano (XXV) por el método representado en el Esquema II.
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Esquema V
Síntesis de un (fenil substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano (XXV) que se puede usar para preparar un compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es benzo[b]furanilo 
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16
Un compuesto en el que el anillo A es un benzo[b]tienilo se puede sintetizar de un benzo[b]tienilo substituido con triflato o halo usando el método descrito en el Esquema I o, alternativamente, se puede sintetizar a partir de un fluorocarbonilbenceno (XXVI) (véase el Esquema VI). En esta realización, se añade hidruro de sodio a una disolución de un tioglicolato de alquilo (XXVII) en un disolvente aprótico (por ejemplo, DMF o un éter) que se ha enfriado hasta de alrededor de -20ºC a alrededor de 10ºC. De alrededor de 5 min a alrededor de 20 min después de la adición del hidruro de sodio, se añade fluorocarbonilbenceno (XXVI) a la mezcla de reacción, y se deja calentar hasta temperatura ambiente. Típicamente, al tioglicolato de alquilo (XXVII) está presente en la mezcla de reacción en un exceso con respecto al fluorocarbonilbenceno (XXVI). La reacción es completa en de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para dar un éster alquílico de ácido tiofenilacético (XXVIII).
El éster alquílico de ácido tiofenilacético (XXVIII) se convierte en un ácido tiofenilacético (XXIX) vía el método de saponificación descrito por la tercera etapa del Esquema II. El ácido tiofenilacético (XXIX) se convierte a continuación en un cloruro de ácido vía el tratamiento con cloruro de tionilo seguido de una acilación de Friedel-Crafts para formar una benzo[b]tien-3-ona (XXX). En esta reacción, una disolución de ácido tiofenilacético (XXIX) en un disolvente aprótico (por ejemplo, cloruro de metileno diclorometano) a temperatura ambiente se trata con de alrededor de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de cloruro de tionilo. Preferentemente, se añade también a la disolución una gota de DMF. La mezcla de reacción se calienta a de alrededor de 30ºC a alrededor de 70ºC durante de alrededor de 20 min a alrededor de 1 h, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente. Preferentemente, después de que la reacción para formar el cloruro de ácido es completa, se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante de alrededor de 5 min a alrededor de 20 min para retirar trazas de HCl gaseoso. De alrededor de 0,1 eq. a alrededor de 0,5 eq. de un catalizador de Friedel-Crafts se añaden a la mezcla de reacción, y la reacción se calienta hasta de alrededor de 30ºC a alrededor de 50ºC durante de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para formar una benzo[b]tien-3-ona (XXXI). Los catalizadores de Friedel-Crafts incluyen tricloruro de aluminio, tribromuro de aluminio, trifluoruro de boro, cloruro férrico, y cloruro de cinc. El tricloruro de aluminio es un catalizador de Friedel-Crafts
preferido.
La benzo[b]tien-3-ona (XXXI) se convierte en un éster benzo[b]tien-3-ilico de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) tratando la benzo[b]tien-3-ona (XXXI) en un disolvente aprótico que se ha enfriado hasta de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC con una base tal como diisopropilamina de litio (LDA). De alrededor de 20 min a alrededor de 45 min después de la adición de la LDA se añade N-feniltrifluorometanosulfonimida y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reacción es completa después de alrededor de 45 min a alrededor de 1,5 h para formar el éster benzo[b]tien-3-ilico de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII).
El grupo triflato y el grupo carbonilo del éster benzo[b]tien-3-ilico de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) se pueden hacer reaccionar adicionalmente para formas los compuestos de la invención. El grupo triflato se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico substituido para formar un 3-(fenil substituido)-benzo[b]tiofeno vía el método representado en el Esquema I, y el grupo carbonilo se puede convertir en un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado vía el método representado en el Esquema II.
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Esquema VI
Síntesis de un 3-(fenil substituido)-benzo[b]tiofeno (XXXI) que se puede usar para preparar compuestos representados por la Fórmula I en la que el anillo A es benzo[b]tienilo 
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17
Un 3-(fenil substituido)-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-indol (XXXVI) se puede preparar a partir de un haloindol en el que el grupo amino ha sido protegido con un grupo protector de amino, tal como una fenilsulfonamida o un carbamato (véase el Esquema VII). El haloindol protegido en 1 (XXXII) se convierte en un (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-indol protegido en 1 (XXXIV) por tratamiento con un gran exceso (por ejemplo, de alrededor de 5 eq. a alrededor de 10 eq.) de un éster \alpha,\beta-insaturado (XXXIII) en presencia de un catalizador de acetato de paladio y una base como se describe en el Esquema III.
Una disolución en un disolvente orgánico del (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-indol protegido en 1 (XXXIV), N-yodosuccinamida (NIS) y un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico se agita durante de alrededor de 3 h a alrededor de 6 h a temperatura ambiente para formar un 3-yodo-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-indol protegido en 1 (XXXV). Están presentes en la disolución de alrededor de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de N-yodosuccinamida y de alrededor de 0,1 eq. a alrededor de 0,2 eq. de catalizador ácido.
El grupo yodo se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico substituido para formar un 3-(fenil substituido)-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-indol protegido en 1, vía el método representado en el Esquema I. El grupo éster del 3-(fenil substituido)-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-indol protegido en 1 se puede convertir en un ácido carboxílico vía una reacción de saponificación, y el nitrógeno del indol se puede desproteger para formar un 3-(fenil substituido)-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-indol (XXXVI).
Esquema VII
Preparación de 3-(fenil substituido)-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-indoles
18
Un 2-(fenil substituido)-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-indol (XLI) se puede preparar también a partir de un haloindol protegido en 1 (XXXVII) (véase el Esquema VIII). Una base, tal como LDA, se añade a una disolución del haloindol protegido en 1 (XXXVII) en un disolvente aprótico, tal como un éter, que se mantiene a de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. De alrededor de 1 h a alrededor de 2 h después de la adición del LDA, la disolución se deja calentar hasta de alrededor de -20ºC a alrededor de 10ºC durante un periodo de alrededor de 30 min a alrededor de 1 h. La disolución se enfría de nuevo a continuación hasta de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC, a continuación se lleva con una cánula a una disolución de clorotrimetilsilano (TMSCl) en un disolvente aprótico que se mantiene también a de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continua durante de alrededor de 10 h a alrededor de 16 h para formar un 2-trimetilsilil-haloindol protegido en 1 (XXXVIII).
El grupo trimetilsililo del 2-trimetilsilil-haloindol protegido en 1 (XXXVIII) se convierte en un grupo carbonilo vía una reacción de acilación de Friedel-Crafts. La acilación de Friedel-Crafts se lleva a cabo añadiendo un anhídrido o un haluro de ácido (XXXIX) a una mezcla de un catalizador de Friedel-Crafts en un disolvente anhidro. Después de alrededor de 15 min a alrededor de 30 min, la mezcla se enfría hasta de alrededor de 10ºC a alrededor de -10ºC, a continuación se añade el 2-trimetilsilil-haloindol protegido en 1 (XXXVIII) a la reacción. De alrededor de 5 eq. a alrededor de 7 eq. del catalizador de Friedel-Crafts y de alrededor de 2,5 eq. a alrededor de 3,5 eq. del anhídrido o cloruro de ácido con respecto al 2-trimetilsilil-haloindol protegido en 1 (XXXVIII) están presentes en la mezcla de reacción. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y continua durante de alrededor de 45 min a alrededor de 2 h para formar un 2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 (XL).
El grupo halo y el grupo alquilcetona del 2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 (XL) se pueden hacer reaccionar adicionalmente para formar compuestos de la invención. El grupo halo se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico substituido para formar un 2-(carbonil)-haloindol protegido en 1 vía el método representado en el Esquema I, y el grupo carbonilo se puede convertir en un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado vía el método representado en el Esquema II. Finalmente, el grupo amino se desprotege para formar un 2-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-(fenil substituido)-indol (XLI).
Esquema VIII
Preparación de 2-(carboxi \alpha,\beta-insaturado)-(fenil substituido)-indoles (XLI) que se pueden usar para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es un indol 
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19
Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una isoquinolina o una quinolina se pueden preparar a partir de una halo-isoquinolin-1-ona (XLII) o una carbonil-quinolin-4-ona, respectivamente (véase el Esquema IXa que representa el método para la conversión de halo-isoquinolin-1-ona y IXb que representa el método para la conversión de carbonil-quinoli-4-ona). El grupo halo de la halo-isoquinolin-1-ona (XLII) se convierte en un éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado (XVII) vía el método representado en el Esquema III para formar una (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona (XLIV). El grupo carbonilo de la (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona (XLIV) se convierte en un grupo triflato añadiendo de alrededor de 1,1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O) a una disolución básica de la (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-isoquinolin-1-ona (XLIV) que se mantiene a alrededor de 0ºC. La reacción se completa en alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para formar una 1-trifluorometanosulfoniloxi-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-isoquinolina (XLV). El grupo triflato se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico substituido vía el método representado en el Esquema I para formar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una isoquinolina.
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Esquema IXa
Preparación de 4-trifluorometanosulfoniloxi-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-isoquinolina (XLV) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una isoquinolina 
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20
Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una quinolina se pueden preparar a partir de una carbonil-quinolin-1-ona (XLIII) vía el método representado en el Esquema IXb. La carbonil-quinolin-4-ona (XLI) se convierte en un grupo triflato añadiendo de alrededor de 1,1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O) a una disolución básica de la carbonil-quinolin-1-ona (XLIII) que se mantiene a alrededor de 0ºC. La reacción se completa en de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h para formar una 1-trifluorometanosulfoniloxi-carbonil-quinolina (LXX). El grupo triflato se puede hacer reaccionar con un ácido fenilborónico substituido (X) vía el método representado en el Esquema I para formar una (fenil substituido)-carbonil-quinolina (LXXI). El grupo carbonilo de (fenil substituido)-carbonil-quinolina (LXXI) se puede convertir en un éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado añadiendo la (fenil substituido)-carbonil-quinolina (LXXI) a una disolución de 2-litio-1,1-difluoroeteno (preparado combinando un alquil-litio con 1,1-difluoroeteno a alrededor de -78ºC) mientras se mantiene una temperatura por debajo de -78ºC. El alcohol resultante se aísla y se trata inmediatamente con metanol y H_{2}SO_{4} para dar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una quinolina (LXXII).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IXb
Preparación de un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una quinolina 
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21
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A es un tieno[2,3-c]piridinilo se pueden preparar a partir de un 2,3-tiofenodicarboxaldehído (XLVI) (véase el Esquema X). El anillo piridinilo se forma enfriando una disolución del 2,3-tiofenodicarboxaldehído (XLVI) en un disolvente orgánico a de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC, añadiendo a continuación de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de éster dimetílico de ácido (1-acetilamino-2-oxo-propil)-fosfónico (XLVII) y de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de una base aprótica impedida tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La disolución se deja llegar hasta temperatura ambiente y se agita durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar 1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona (XLVIII).
La 1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona (XLVIII) se disolvió en una mezcla de un disolvente orgánico y una disolución saturada de bicarbonato y se trató con de alrededor de 2 eq. a alrededor de 4 eq. de bromo. Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente se formó 1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona (XLIX).
Un grupo ácido carboxílico fenilsubstituido y \alpha,\beta-insaturado se puede añadir a la 1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona por el método descrito en el Esquema I y el Esquema II, respectivamente.
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Esquema X
Preparación de 1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona (XLIX) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el anillo A es un tieno[2,3-c]piridina 
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22
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A es un benzo[d]isoxazol se pueden preparar a partir de un halobenceno substituido o un trifluorometanosulfoniloxibenceno (L) (véase el Esquema XI). El halobenceno substituido o un trifluorometanosulfoniloxibenceno substituido (L) se disuelve en un disolvente aprótico, tal como un éter, y a continuación se enfría hasta de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC. Se añade de alrededor de 1,5 eq. a alrededor de 2,5 eq. de un compuesto de alquil-litio, tal como t-butil-litio, s-butil-litio o n-butil-litio y la reacción se deja agitar durante de alrededor de 15 minutos a alrededor de 1 h antes de que se añada un halo-2-fluorobenzaldehído (LI) a la mezcla de reacción. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar un halo-2-fluoro-fenil-(fenil substituido)metanol (LII).
El grupo alcohol del (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanol (LII) se oxida a una cetona añadiendo una disolución del (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanol (LII) en un disolvente orgánico a una suspensión de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de clorocromato de piridinio (PCC) a temperatura ambiente. Después de alrededor de 3 h a alrededor de 6 h, se forma un (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanona (LIII).
Para formar el anillo de benzo[d]isoxazol, se añade de alrededor de 1 eq. de una oxima, tal como oxima de acetona (LIV) a una mezcla de alrededor de 1 eq. de una base impedida, tal como t-butóxido de potasio en un éter. Después de que la mezcla se agita durante de alrededor de 15 min a alrededor de 1 h a temperatura ambiente, se añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de la (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanona (LIII) y la reacción se agita durante de alrededor de 1 h a alrededor de 3 h. La reacción se enfría rápidamente con cloruro de amonio, a continuación se extrae con un disolvente orgánico. La capa orgánica se seca sobre un agente de secado tal como sulfato de magnesio, a continuación se filtra y evapora hasta dar un residuo. El residuo se disuelve en una disolución de alcohol/HCl 1N 1:1 (vol:vol) y se calienta a reflujo durante de alrededor de 0,5 h a alrededor de 2 h para formar un halo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol (LV).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado al halo-3-(fenil substituido)-benzo[d]isoxazol (LV) por el método descrito en el Esquema III para formar un compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es un benzo[d]isoxazol.
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Esquema XI
Preparación de un halo-3-(fenil substituido)-benzo[d]isoxazol (LV) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el anillo A es un benzo[d]isoxazol 
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23
Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en la que el anillo A es un indazol a partir de una (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanona (LIII) (véase el Esquema XII). Se añade una hidrazona, tal como hidrazona de benzofenona (LVI) a una disolución de una base impedida, tal como t-butóxido de potasio, en un disolvente orgánico polar, tal como un éter. La hidrazona y la base están presentes en la disolución en cantidades molares aproximadamente iguales. Después de agitar la mezcla durante de alrededor de 15 min a alrededor de 1 h, se añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de la (halo-2-fluoro-fenil)-(fenil substituido)metanona (LIII) y la mezcla se agita durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría rápidamente con cloruro de amonio, a continuación se extrae con un disolvente orgánico. La capa orgánica se seca sobre un agente de secado, tal como sulfato de magnesio, a continuación se filtra y evapora hasta dar un residuo. El residuo se disuelve en una disolución de alcohol/HCl 1N 1:1 (vol:vol) y se calienta a reflujo durante de alrededor de 0,5 h a alrededor de 2 h para formar un halo-3-(fenil substituido)-indazol (LVII).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado al halo-3-(fenil substituido)-indazol (LVII) por el método descrito en el Esquema III para formar un compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es un indazol.
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Esquema XII
Preparación de un halo-3-(fenil substituido)-indazol (LVII) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el anillo A es un indazol 
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24
Los compuestos de Fórmula I en la que el anillo A es un imidazo[1,2-a]piridina se pueden preparar a partir de una 2-amino-halo-piridina (LVIII) (véase el Esquema XIII). El grupo halo de la 2-amino-halo-piridina se puede substituir con un grupo éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado vía el método representado en el Esquema III para formar un 2-amino-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-piridina (LIX).
Un haloacetaldehído-dialquil-acetal se calienta a reflujo en una disolución acuosa de HCl para forma haloacetaldehído (LX). Después de alrededor de 15 min a alrededor de 1 h, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade bicarbonato de sodio hasta que la mezcla de reacción es básica. Se añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de 2-amino-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-piridina (LIX) a la mezcla de reacción, y la reacción se deja agitar durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar un (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina (LXI).
La (éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina (LXI) se disuelve en un disolvente orgánico, y la mezcla se enfría hasta de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC. Se añade de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción. Después de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 h, se forma 3-yodo-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina (LXII).
El grupo yodo de la 3-yodo-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina (LXII) se puede convertir en un grupo fenilo substituido por el método descrito en el Esquema I para formar un compuesto representado por la Fórmula A en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina.
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Esquema XIII
Preparación de una 3-yodo-(éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado)-imidazo[1,2-a]piridina (LXII) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina 
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25
Alternativamente, se pueden preparar compuestos de Fórmula I en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina a partir de una 2-amino-carboxil-piridina (LXIII) (véase el Esquema XIV). Se calienta a reflujo un haloacetadehído-dialquil-acetal en una disolución acuosa de HCl para formar haloacetaldehído (LX). Después de alrededor de 15 minutos a alrededor de 1 h, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade bicarbonato de sodio hasta que la mezcla de reacción es básica. Se añade de alrededor de 0,7 eq. a alrededor de 1 eq. de 2-amino-carboxil-piridina (LXIII) a la mezcla de reacción y la reacción se deja agitar durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar una carboxi-imidazo[1,2-a]piridina (LXIV).
Una disolución de 1 eq. de la carboxi-imidazo[1,2-a]piridina (LXIV), de alrededor de 2,5 eq. a alrededor de 3,5 eq. de carbonato de cesio y de alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. de yodoalcano en un disolvente orgánico se agita a temperatura ambiente durante de alrededor de 8 h a alrededor de 20 h para formar una (éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXV).
La (éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXV) se disuelve en un disolvente orgánico y la mezcla se enfría hasta de alrededor de -10ºC a alrededor de 10ºC. Se añade de alrededor de 1 eq. a alrededor de 1,5 eq. de N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción. Después de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 h se forma 3-yodo-(éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXIV).
El grupo yodo de la 3-yodo-(éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXIV) se puede reemplazar con un grupo fenilo substituido por el método descrito en el Esquema I para formar una 3-(fenil substituido)-(éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVII)
El grupo éster carboxílico de la 3-(fenil substituida)-(éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVII) se reduce a un alcohol tratando una disolución de 3-(fenil substituida)-(éster carboxílico)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVII) en un disolvente orgánico aprótico a de alrededor de -50ºC a alrededor de -100ºC con de alrededor de 2,5 eq. a alrededor de 3,5 eq. de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H). Después de alrededor de 3 h a alrededor de 6 h, se forma 3-(fenil substituido)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVIII).
El grupo hidroxi de la 3-(fenil substituido)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVIII) se oxida a un aldehído tratando una disolución de la 3-(fenil substituida)-(hidroximetil)-imidazo[1,2-a]piridina (LXVIII) en un disolvente orgánico con de alrededor de 1 eq. a alrededor de 2 eq. de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) y una cantidad catalítica (de alrededor de 0,01 eq. a alrededor de 0,1 eq.) de perrutenato de tetrapropilamonio (TRAP). La reacción se agita a temperatura ambiente durante de alrededor de 2 h a alrededor de 4 h para formar 3-(fenil substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina (LXIX).
Se puede añadir un grupo ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado al 3-(fenil substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina (LXIX) por el método descrito en el Esquema II para formar un compuesto representado por la Fórmula I en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina.
Esquema XIV
Preparación de una 3-(fenil substituido)-(aldehído)-imidazo[1,2-a]piridina (LXIX) que se puede usar para preparar un compuesto de Fórmula I en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina 
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26
Ejemplos Ejemplo 1 Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
27
A. 2-hidroxi-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzaldehído
28
A una mezcla de 91 mg (0,078 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4} y 252 mg (1,26 mmol) de 5-bromo-salicilaldehído en 10 ml de tolueno seco se añadieron 685 mmol (2,5 mmol, 2 equivalentes) de ácido 2-metoximetil-3-terc-butil-5-etil-fenilborónico diluido en 5 ml de etanol seguido de 1,3 ml de una disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas y después de enfriar se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 333 mg (0,969 mmol, rendimiento: 77%) de 2-hidroxi-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzaldehído, un aceite marrón pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 11,04(s,1H), 9,95(s, 1H), 7,75(dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,74(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,06(d, J=8,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,52(s, 2H), 3,29(s,3H), 2,64(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,47(s,9H), 1,26(t, J=7,4 Hz, 3H).
B. 2-Acetil-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]furano
29
Una mezcla de 333 mg (0,969 mmol) de 2-hidroxi-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzaldehído, 116 mg (1,26 mmol, 0,1 ml) de cloroacetona y 473 mg (1,45 mmol, 1,5 equivalentes) de Cs_{2}CO_{3} en 5 ml de DMF seco se calentó a 60ºC durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua (15 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes seguida de purificación sobre un tampón corto de sílice dio 2-acetil-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]furano en forma de un aceite amarillo claro (200 mg, 0,526 mmol, rendimiento: 54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,85(d, J=1,4 Hz,1H), 7,68(dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62(d, J=8,7 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,02(d, J=2,3 Hz, 1H), 4,44(s, 2H), 3,21(s,3H), 2,65(m, 2H), 2,63(s, 3H), 1,48(s,9H), 1,27(t, J=7,7 Hz, 3H).
C. Éster etílico de ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
30
A una mezcla de 73 mg (1,52 mmol) de NaH en 2 ml de DMF seco se añadieron 287 mg (1,3 mmol, 0,25 ml) de fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, la disolución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron gota a gota 195 mg (0,512 mmol) de 2-acetil-5-(5-etil-3-terc-butil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]furano diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se calentó a 40ºC hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriarse, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) 5/95) para dar 58 mg (0,129 mmol, rendimiento: 25%) de éster etílico de ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-butenoico en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,72(d, J=1,1 Hz, 1H), 7,53(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,77(s ancho, 1H), 4,44(s, 2H), 4,24(dd, J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,22(s, 3H), 2,64(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,56(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,34(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26(t, J=7,7 Hz, 3H).
D. Ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
31
Una mezcla de 50 mg (0,111 mmol) de éster etílico de ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en 1 ml de THF, 1 ml de metanol y 0,5 ml de disolución acuosa de LiOH 2N se calentó a 60ºC hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriar hasta temperatura ambiente se evaporan los disolventes, la mezcla se acidifica con HCl acuoso 2N hasta pH=1-2 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El ácido en bruto se recristaliza directamente en éter de petróleo para dar 10 mg (0,023 mmol, rendimiento: 21%) de ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un polvo amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,73(s, ancho, 1H), 7,56(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,50(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,08(s ancho, 1H), 7,01(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,70(s, 1H), 4,45(s, 2), 3,22(s, 3H), 2,64(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,26(t, J=7,6 Hz, 3H).
E. Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 9 mg (0,021 mmol) de ácido 3-[5-(2-metoximetoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en 0,5 ml de THF, 0,5 ml de metanol y 2 ml de HCl acuoso 6N se calentó a 40ºC durante la noche. Los disolventes se evaporaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El ácido en bruto se recristalizó directamente en acetonitrilo para dar 5 mg (0,013 mmol, rendimiento:62%) de ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,67(s, 1H), 7,59(dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,43(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,09(s, 1H), 6,94(s, 1H), 6,73(s, 1H), 3,80(s ancho, 1H), 2,64(dd, J=15,2, 7,4 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,45(s, 9H), 1,25(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 2 Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
32 
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A. 2-Acetil-5-bromo-benzo[b]furano 
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33
Una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de 5-bromo-salicilaldehído, 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 ml) de cloroacetona y 12 g (37,2 mmol) de Cs_{2}CO_{3} en 30 ml de DMF seco se calentó hasta 60ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó directamente en hexano para dar 4,14 g (17,3 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-5-bromo-benzo[b]furano en forma de un cristal naranja pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,84(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,56(dd, J=9,0 2,1 Hz, 1H), 7,45(d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42(s, 1H), 2,60(s, 3H).
B. 2-Acetil-5-[(2-metoxi-3,5-diisopropil)-fenil]benzo[b]furano 
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34
A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4}, 362 mg (1,26 mmol) de 2-acetil-5-bromobenzo[b]furano y 297 mg (2,52 mmol) de ácido 2-metoxi-3,5-diisopropil-fenilborónico en 10 ml de tolueno, y 5 ml de etanol se añadieron 1,3 ml de disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2N. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después de enfriar (temperatura ambiente) se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se filtró sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 10/90 y se recristalizó en hexano para dar 309 mg (0,882 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-5-[(2-metoxi-3,5-diisopropil)-fenil]benzo[b]furano en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,91(s, 1H), 7,74(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,62(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,55(s, 1H), 7,13(d, J=1,3 Hz, 1H), 7,05(d, J=1,3 Hz, 1H), 3,40(ddd, J=13,8, 6,8, 6,8 Hz, 1H), 3,30(s, 3H), 2,92(ddd, J=13,7, 6,9, 6,9 Hz, 1H), 2,63(s, 3H), 1,29(m, 6H).
C. Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico 
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35
A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 ml de DMF se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, la disolución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron gota a gota 103 mg (0,296 mmol) de 2-acetil-5-[(2-metoxi-3,5-diisopropil)-fenil]benzo[b]furano diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 0ºC hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 5/95) para dar 67 mg (0,157 mmol, rendimiento: 53%) de éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico (relación E/Z = ½) en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,80(s, 1H), 7,59(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,49(m, 1H), 7,29(d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15(m, 2H), 4,33(dd, J=14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,38(m, 1H), 3,30(s, 3H), 2,90(m, 1H), 2,42(d, J=3,2 Hz, 3H), 1,40(t, J=7,1 Hz, 3H), 1,28(m, 12H).
D. Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 60 mg (0,136 mmol) de éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico diluido en 1 ml de THF, 1 ml de metanol y 0,5 ml de LiOH acuoso 2N se calentó a 40ºC hasta el consumo completo del éster. Los disolventes se evaporaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El ácido en bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (eluyente: metanol/agua +0,1% TFA: 10/90) para dar 10 mg (0,024 mmol, rendimiento: 18%) del ácido correspondiente, ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico (también se aislaron 30 mg - 0,073 mmol, rendimiento: 54% del isómero E) en forma de un aceite pastoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,83(s, 1H), 7,62(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55(d, J=8,6 Hz, 1H), 7,38(d, J=3,8 Hz, 1H), 7,11(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,7 Hz, 1H), 4,33(dd, J=14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,40(m, 1H), 3,31(s, 3H), 2,92(m, 1H), 2,63(d, J=3,1 Hz, 3H), 1,31(m, 12H)
Ejemplo 3 Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico 
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36
A. 2-Acetil-7-bromobenzo[b]furano 
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37
Una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de 3-bromo-salicilaldehído, 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 ml) de cloroacetona y 12 g (37,2 mmol) de Cs_{2}CO_{3} en 30 ml de DMF seco se calentó a 60ºC durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó directamente en hexano para dar 2-acetil-7-bromo-benzo[b]furano en forma de un cristal naranja pálido.
B. 2-Acetil-7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)benzo[b]furano 
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38
A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4}, 362 mg (1,26 mmol) de 2-acetil-7-bromobenzo[b]furano y 2,52 mmol de ácido 2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenilborónico en 10 ml de tolueno, y 5 ml de etanol se añadieron 1,3 ml de una disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después de enfriar (temperatura ambiente) se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se filtró sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 10/90 y se recristalizó en hexano para dar 2-acetil-7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)benzo[b]furano en forma de sólido blanco
C. Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 ml de DMF se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 ml) de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 ml de DMF seco a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, la disolución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron gota a gota 0,296 mmol de 2-acetil-5-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)benzo[b]furano diluido en 1 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 0ºC hasta la finalización (control por TLC). Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, y el aceite residual se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 5/95) para dar éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,52(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39(d, J=3,4 Hz, 1H), 7,33(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,1 Hz, 2H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H), 3,27(t, J=6,2 Hz, 2H), 2,66(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 1H), 2,54(d, J=3,4 Hz, 3H), 1,46(s, 9H), 1,27(t, J=7,7 Hz, 3H), 1,19(m, 2H), 0,50(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 4 Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico 
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39
A. 2-Acetil-7-trifluorometanosulfonate-benzo[b]furano 
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40
A una mezcla de 4,84 g (27,5 mmol) de 2-acetil-7-hidroxi-benzo[b]furano en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y 10 ml de trietilamina seca se añadieron 10,9 g (30,5 mmol) de feniltriflimida a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la finalización (control por TLC) y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes dio el triflato en bruto que se recristalizó en hexano para dar 8,0 g (26 mmol, rendimiento: 95%) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,74(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,43(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37(t, J=8,0 Hz, 1H), 2,56(s, 3H).
B. 2-Acetil-7-(3,5-di-terc-butil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano 
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41
Una mezcla de 300 mg (1,08 mmol) de ácido 3,5-di-terc-butil-2-etoxifenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo/hexano) para dar 395 mg (1,00 mmol, rendimiento: 93% de ácido borónico) de 2-acetil-7-(3,5-di-terc-butil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,72(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,56(s, 1H), 7,42(s, 2H), 7,38(d, J=7,6 Hz, 1H), 3,35(dd, J=13,9, 7,0 Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,36(s, 9H), 0,86(t, J=7,0 Hz, 3H).
C. Éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
42
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 200 mg (0,51 mmol) de 2-acetil-7-(3,5-di-terc-butil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95:5) para dar 220 mg (0,476 mmol, rendimiento: 93%) de éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,61(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,55(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,29(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,03(s, 1H), 6,62(s, 1H), 4,17(dd, J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,37(dd, J=13,9, 7,0 Hz, 2H), 2,54(s, 3H), 1,49(s, 9H), 1,36(s, 9H), 0,89(t, J=6,9 Hz, 3H).
D. Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 210 mg (0,450 mmol) de éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,62(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,56(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,44(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,31(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,10(s, 1H), 6,63(s, 1H), 3,37(dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H), 2,56(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,37(s, 9H), 0,88(t, J=6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 5 Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
43
A. 2-Etoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno
44
Se hicieron reaccionar 2-yodo-4,6-diisopropil-fenol (6,08 g, 20 mmol), carbonato de cesio (13 g, 40 mmol) e yodoetano (2,43 ml, 30 mmol) en dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (100 ml)/hexano (30 ml). Los sólidos se disolvieron y la capa acuosa se separó y extrajo con hexano (15 ml). Las porciones de hexano se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar (6,50 g, 98%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,46(d, 1H, J=2,1), 7,05(d, 1H, J=2,1), 3,83(t, 2H, J=6,6), 3,31(sep, 1H, J=6,9), 2,81(sep, 1H, J=6,9), 1,82(m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,22(d, 6H, J=6,9), 1,21(d, 6H, J=6,9).
B. Ácido (2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-borónico
45
Se disolvió 3-etoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno (56 mmol) en THF anhidro (250 ml) en nitrógeno y se enfrió a -75ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió t-butil-litio (72,6 ml, 123 mmol, 1,7M en pentano) durante 21 min a -73ºC y la suspensión se agitó durante 40 min. Se añadió borato de trimetilo (27,6 ml, 246 mmol) a -73ºC. El baño de hielo seco se dejó en su lugar y la reacción se dejó calentar hasta 12ºC durante la noche. La reacción se agitó durante 30 min con H_{2}SO_{4} 1N (125 ml) y a continuación se diluyó en agua (125 ml)/EtOAc (175 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 15,7 g de un aceite viscoso amarillo. El aceite se pasó por un gran relleno de sílice con un gradiente de elución de hexano, hexano:acetato de etilo (95:5), hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1). El producto apareció en hexano:acetato de etilo (95:5) y (9:1) proporcionando (54,8 g, 70%) en forma de un sólido amarillo. P.f.: 86-89ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,52(d, 1H, J=2,4), 7,24(d, 1H, J=2,4), 6,27(s, 2H), 3,89(q, 2H, J=7,0), 3,26(sep, 1H, J=6,9), 2,90(sep, 1H, J=6,9), 1,46(t, 3H, J=7,0), 1,26(d, 6H, J=6,9), 1,25(d, 6H, J=6,9).
C. 2-Acetil-7-(3,5-diisopropil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano
46
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-diisopropil-2-etoxifenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
D. Éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
47
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco es añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-etoxifenil)-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
E. Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,65(d, J=7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,56(d, J=7,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,33(d, J=2,0 Hz, 1H,. Ar-H), 7,29(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,16(d, J=2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H), 6,60(s, 1H, C=C-H), 3,43(m, 3H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,95(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,57(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,31(d, J=6,9 Hz, 12H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 0,97(t, J=7,0 Hz, 3H, O-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 6 Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
48
A. 2-Acetil-7-(3,5-diisopropil-2-propoxifenil)-benzo[b]furano
49
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido (3,5-diisopropil-2-propoxi-fenil)-borónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo hexano) para dar 2-acetil-7-(3,5-diisopropil-2-propoxifenil)-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
B. Éster etílico de ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
50
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió gota a gota 2-acetil-7-(3,5-di-isopropil-6-propoxibenceno)-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
C. Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó hasta pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,61(d, J=7,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,56(d, J=7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,28(m, 2H, Ar-H, Ar-H), 7,16(d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,10(s, 1H, furano-H), 6,60(s, 1H, C=C-H), 3,43(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 3,30(t, J=6,4 Hz, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}), 2,95(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,56(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,32(m, 14H, CH_{3}-CH-CH_{3}, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}), 0,64(t, J=7,4 Hz, 3H, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 7 Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
51
A. Acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]benzo[b]furano
52
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-diisopropil-2-(3-fluoropropoxi)fenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4},
1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, se purificó el aceite en bruto en un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 =acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-[3,5-diisopropilfenil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]-benzo[b]furano en forma de un sólido pastoso amarillo claro.
B. Éster etílico de ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
53
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(3-fluoropropoxi)fenil]-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
C. Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,58(d, J=6,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,56(d, J=6,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,29(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,28(d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,17(d, J=2,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H), 6,59(s, 1H, C=C-H), 4,25(dt, J=47,1 Hz, J=6,1 Hz, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F), 3,46(t, J=5,9 Hz, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F), 3,38(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,95(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,56(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,70(m, 2H, O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F), 1,32(d, J=5,7 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 1,30(d, J=6,6 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}).
Ejemplo 8 Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno
54
Una mezcla de 300 mg (1,2 mmol) de ácido 2-etoxi-3,5-diisopropilfenilborónico, 265 mg (0,8 mmol) de etil-2-carboxilato-7-yodo-benzo[b]tiofeno, 46 mg (0,04 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 6 ml de tolueno, 3 ml de etanol absoluto y 0,8 ml de una disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3} se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación, el aceite en bruto se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 284 mg (0,692 mmol, rendimiento = 86%) de etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 8,12(s,1 Hz), 7,85(dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,55(d, J=6,6 Hz, 1H), 7,47(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H), 4,38(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33(dd, J=14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,92(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,38(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28(m, 12H), 0,88 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 9 Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
55
A. 2-Acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano
56
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano en forma de sólido pastoso amarillo claro.
B. Éster etílico de ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
57
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
C. Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,60(d, J=6,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,57(d, J=7,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,32(t, J=2,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,31(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,18(d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,11(s, 1H, furano-H), 6,58(s, 1H, C=C-H), 5,54(tt, J=55,3 Hz, J=4,2 Hz, 1H, O-CH_{2}-CF_{2}H), 3,54(dt, J=13,6, J=4,2 Hz, 2H, O-CH_{2}-CF_{2}H), 3,42(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,96(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,57(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,32(d, J=6,8 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 1,31(d, J=6,8 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}).
Ejemplo 10 Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
58
A. Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
59
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-7-[3,5-diisopropil-2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 9, etapa A) diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
B. Ácido 2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,65(d, J=8,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,58(d, J=7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,41(t, J=3,0 Hz, 1H, furano-H), 7,34(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,31(d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 5,52(tt, J=55,2 Hz, J=4,1 Hz, 1H, O-CH_{2}-CF_{2}H), 3,52(dt, J=13,6 Hz, J=4,1 Hz, 2H, O-CH_{2}-CF_{2}H), 3,41(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,95(m, 1H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 2,56(d, J=3,5 Hz, 3H, C=C-CH_{3}), 1,31(d, J=6,7 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}), 1,29(d, J=6,8 Hz, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}).
Ejemplo 11 Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
60
A. 2-Acetil-7-(5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-benzo[b]furano.
61
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido (5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-borónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato-benzo[b]furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: 10/90 = acetato de etilo/hexano) para dar 2-acetil-7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-benzo[b]furano en forma de sólido pastoso amarillo claro.
B. Éster etílico de ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
62
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-7-(5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, el aceite en bruto se purificó en un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico en forma de un aceite amarillo pálido.
C. Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,55(m, 2H, Ar-H), 7,54(s, 1H, Ar-H), 7,28(t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,10(s, 1H, furan-H), 6,94(s, 1H, Ar-H), 6,62(s, 1H, C=C-H), 4,06(q, J=6,9 Hz, 2H, O-CH_{2}-CH_{3}), 2,56(s, 3H, C=C-CH_{3}), 1,74(s, 4H, anillo-CH_{2}), 1,37(s, 6H, anillo-CH_{3}), 1,33(s, 6H, anillo-CH_{3}), 1,27(t, J=6,9 Hz, 3H, O-CH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 12 Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico 
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63 
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A. 2-Acetil-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno 
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64 
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A una mezcla de 280 mg (0,69 mmol) de etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno en 5 ml de éter seco se añadieron 0,7 ml de una disolución de hidruro de aluminio y litio 1,0M a 0ºC. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió rápidamente cuidadosamente con 0,5 ml de agua fría seguido de 1 ml de disolución acuosa 1N de NaOH. El precipitado se filtró sobre celite, se lavó 2 veces con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y la evaporación de los disolventes, el alcohol en bruto se diluyó en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron sucesivamente 121 mg (1,03 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) seguido de 15 mg de perrutenato de tetrapoliamonio (TPAP) (0,04 mmol). La mezcla oscura se agita a temperatura ambiente hasta la finalización (control por TLC) y se filtra sobre gel de sílice. El gel se lavó 2 veces con CH_{2}Cl_{2} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El aldehído en bruto se disolvió en 5 ml de éter seco y a continuación se enfrió hasta 0ºC. A continuación se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (1 ml, 3 mmol). Después de la finalización (control por TLC), y tratamiento, el alcohol en bruto se oxidó a la cetona usando el mismo protocolo descrito previamente (NMO/TPAP en CH_{2}Cl_{2}). La purificación sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 5/95) dio 125 mg (0,238 mmol, rendimiento: 41% en 5 etapas) de 2-acetil-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno en forma de cristales naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 8,01(s, 1H), 7,87(d ancho, J=8,0 Hz, 1H), 7,58(d, J=7,3 Hz, 1H), 7,48(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,18(dd, J=6,8, 2,2 Hz, 1H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33(dd, J=14,0, 6,9 Hz, 2H), 2,92(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,66(s, 3H), 1,28(m, 12H), 0,89(t, J=7,0 Hz, 3H).
B. Éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
65
A una mezcla de 38 mg (0,79 mmol) de NaH en 1 ml de DMF seco se añadió gota a gota una disolución de 148 mg (0,66 mmol, 0,13 ml) de fosfonoacetato de trietilo a 0ºC. Después de 10 minutos, se añadieron lentamente 125 mg de 2-acetil-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tiofeno (diluido en 2 ml de DMF seco) y la mezcla se calentó a 40ºC. Después de la finalización de la reacción (TLC), y el tratamiento, el éster en bruto se purificó en un pequeño relleno de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano: 95/5) para dar 87 mg (0,193 mmol, rendimiento = 59%) de éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico (relación E/Z = 85/15). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,73(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60(s, 1H), 7,45(d, J=1,0 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,17(m, 2H), 6,29(s, 1H), 4,19(dd, J=14,5, 7,3 Hz, 2H), 3,44(dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,66(dd, J= 14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,92(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,66(s, 3H), 1,28(m, 12H), 0,90(t, J=7,0 Hz, 3H).
C. Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo para dar 30 mg (0,07 mmol, rendimiento = 40%). El ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico se produjo en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,75(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,65(s, 1H), 7,48(d, J=6,4 Hz, 1H), 7,42(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,3, 1H), 7,17(dt, J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,36(dd, J=14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,93(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,69(s, 3H), 1,28(m, 12H), 0,92(t, J=6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 13 2-carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno
66
A. 2-(Etilcarboxilato)-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
67
Una mezcla de 2,42 g (8,22 mmol) de ácido 3,5-di-terc-butil-2-metoximetilfenilborónico, 1,52 (5,0 mmol) de etil-4-yodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato, 288 mg (0,25 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4} diluido en 10 ml de etanol, 20 ml de tolueno y 5 ml de disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3} se calentó a reflujo hasta la finalización de la reacción. Después del tratamiento, los disolventes se retiraron a presión reducida y el producto en bruto se hidrolizó directamente con HCl acuoso 6N en THF a 40ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el fenol en bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol (relación: 10/1) para dar 1,23 g (3 mmol, rendimiento: 60%) de 2-(etilcarboxilato)-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno en forma de un polvo naranja pálido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,925(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87(s, 1H), 7,56(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46(t, J=7,3 Hz, 1H), 7,40(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,4 Hz, 1H), 4,98(s, 1H), 4,35(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H), 1,54(s, 9H), 1,46(s, 9H).
B. 2-(Etilcarboxilato)-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
68
A una mezcla de 284 mg (0,691 mmol) de 2-(etilcarboxilato)-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno y 102 mg (0,075 ml, 0,83 mmol) de 1-bromopropano en 2 ml de DMF seco se añadieron 338 mg (1,04 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. Después de la finalización de la reacción, se añadieron 10 ml de una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano y la disolución se filtró en un pequeño relleno de gel de sílice. El relleno se lavó 2 veces con una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano y los disolventes se evaporaron a presión reducida para dar 303 mg (0,669 mmol, rendimiento: 97%) de 2-(etilcarboxilato)-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,95(s, 1H), 7,83(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,41(d, J=2,5 Hz, 1H), 7,18(d, J=2,4 Hz, 1H), 4,36(m, 2H), 3,23(m, 1H), 3,16(m, 1H), 1,47(s, 9H), 1,33(s, 9H), 1,14(m, 2H), 0,42(t, J=7,5 Hz, 3H).
C. 2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno
Una mezcla de 0,450 mmol de 2-(etilcarboxilato)-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo para dar 200 mg (0,47 mmol, rendimiento = 70%) de 2-carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 8,05(s, 1H), 7,87(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,55(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,49(t, J=7,2 Hz, 1H), 7,43(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,18(d, J=2,4 Hz, 1H), 3,25(m, 1H), 3,17(m, 1H), 1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H), 1,15(m, 2H), 0,43(t, J=7,2 Hz, 3H). (LG101564).
Ejemplo 14 Ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico
69
A. 2-Acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno
70
Una mezcla de 2,53 g (10,1 mmol) de 2-fluoro-6-yodo-benzaldehído, 1,0 g (11,1 mmol) de mercapto-2-propanona y 3,5 ml (2,5 g, 25 mmol) de Et_{3}N en 15 ml de DMSO se calentó a 80ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,85 g (6,12 mmol, rendimiento: 61%) de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno en forma de un polvo naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,97(s, 1H), 7,83(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,16(t, J=7,9 Hz, 1H), 2,70(s, 3H).
B. 2-Acetil-4-(2-metoximetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno
71
Una mezcla de 620 mg (2,1 mmol) de ácido 3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilborónico, 377 mg (1,24 mmol) de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno, 72 mg (0,105 mmol, 5%) de Pd(PPh_{3})_{4}, 6 ml de etanol, 1,25 ml de Na_{2}CO_{3} en 8 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar y de tratamiento, el producto en bruto se purificó en un tampón corto de gel (eluyente: acetato de etilo/hexano: 10/90) para dar 368,6 mg (0,868 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-4-(2-metoximetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno puro en forma de un aceite claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,84(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,79(s, 1H), 7,53(t, J=7,4 Hz, 1H), 7,46(d, J=2,6 Hz, 1H), 7,44(d, J=2,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,5 Hz, 1H), 4,47(d, J=4,5 Hz, 1H), 4,06(dd, J=14,2, 7,0 Hz, 2H), 2,81(s, 3H), 2,54(s, 3H), 2,02(s, 3H), 1,49(s, 9H), 1,33(s, 9H), 1,23(t, J=7,3 Hz, 3H).
C. 2-acetil-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno
72
Una suspensión de 365 mg (0,859 mmol) de 2-acetil-4-(2-metoximetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno en una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de HCl acuoso 6N se calentó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar, el THF se evaporó y la disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El 2-acetil-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,92(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,73(s, 1H), 7,58(t, J=7,4 Hz, 1H), 7,47(d, J=2,6 Hz, 1H), 7,42(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,14(d, J=2,4 Hz, 1H), 5,03(s, 1H), 2,57(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,34(s, 9H).
D. Éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico
73
Una mezcla del 2-acetil-4-(2-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil)benzo[b]tiofeno en bruto, 142,0 mg (1 mmol) de 2-bromo-1,1-difluoroetano y 410 mg (2,7 mmol) de CsF en 10 ml de THF seco se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después del tratamiento el aceite en bruto se filtró sobre un pequeño relleno de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tiofeno en forma de un aceite, usado directamente sin purificación adicional. La cetona en bruto se trató con el anión de fosfonoacetato de trietilo (preparado previamente de 336 mg de fosfonoacetato de trietilo y 86 mg de NaH en 3 ml de DMF seco) a 60ºC. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC) y de tratamiento, el éster en bruto se purificó en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 5/95) para dar 315 mg (0,65 mmol, rendimiento: 75%, 2 etapas) de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,80(dd, J=7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43(m, 4H), 7,23(d, J=2,5 Hz, 1H), 6,29(s, 1H), 5,17(dt, J=55,4, 4,1 Hz, 1H), 4,21(dd, J=14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,50(m, 2H), 2,57(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H), 1,31(t, J=7,0 Hz).
E. Ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo para dar 192 mg (0,378 mmol, rendimiento: 58%) de ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico que se aisló en forma de un ácido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,81(dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,45(m, 4H), 7,21(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,19(dt, J=55,5, 4,3 Hz, 1H), 3,51(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,48(s, 9H), 1,35(s, 9H).
Ejemplo 15 Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico 
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74 
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A. 2-Acetil-4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno 
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75
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propoxifenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
B. Éster etílico de ácido 3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
76
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcal roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
C. Ácido 3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,76(dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1H), 7,50(s, 1H), 7,42(m, 2H), 7,17(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,41(dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,26(m, 1H), 3,18(m, 1H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,61(s, 3H), 1,29(m, 14H), 0,52(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 16 Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
77
A. 2-Acetil-4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
78
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-etoxifenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
B. Éster etílico de ácido 3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
79
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
C. Ácido 3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,77(dd, J=5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,51(s, 1H), 7,43(m, 2H), 7,17(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,43(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33(m, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,61(s, 3H), 1,29(m, 12H), 0,52(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 17 Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
80
A. 2-n-Butoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno
81
Se combinaron 2-yodo-4,6-diisopropil-fenol (60,8 g, 0,2 mol), 1-bromobutano (41,1 g, 0,3 mol), y carbonato de potasio en polvo (55,3 g, 0,4 mol) en etanol (366 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se diluyó con agua (1 l)/hexano (300 ml). Los sólidos se disolvieron y la capa acuosa se separó y se extrajo con hexano (150 ml). Las porciones de hexano se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar 70,63 g (98%) de un aceite naranja. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46(d, 1H, J=2,1), 7.05(d, 1H, J=2,1), 3,83(t, 2H, J=6,6), 3,31(sep, 1H, J=6,9), 2,81(sep, 1H, J=6,9), 1,82(m, 2H), 1,55(m, 2H), 1,22(d, 6H, J=6,9), 1,21(d, 6H, J=6,9).
B. Ácido (2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-borónico
82
2-n-Butoxi-1-yodo-3,5-diisopropil-benceno (20,16 g, 56 mmol) se disolvió en THF anhidro (250 ml) en nitrógeno y se enfrió a -75ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió t-butil-litio (72,6 ml, 123 mmol, 1,7M en pentano) durante 21 min a -73ºC y la suspensión se agitó durante 40 min. Se añadió borato de trimetilo (27,6 ml, 246 mmol) a -73ºC. El baño de hielo seco se dejó en su lugar y la reacción se dejó calentar hasta 12ºC durante la noche. La reacción se agitó 30 min con H_{2}SO_{4} (125 ml) y a continuación se diluyó en agua (125 ml)/acetato de etilo (175 ml). La fase orgánica se separó y lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar 15,7 g de un aceite amarillo viscoso. El aceite se pasó sobre un gran relleno de sílice con un gradiente de elución de hexano, hexano:acetato de etilo (95:5), hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1). El producto apareció en hexano:acetato de etilo (95:5) y (9:1) proporcionando 11,3 g (73%) de producto. P.f.: 73-78ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52(d, 1H, J=2,4), 7,24(d, 1H, J=2,4), 6,25(s, 2H), 3,81(t, 2H, J=6,8), 3,27(sep, 1H, J=6,9), 2,90(sep, 1H, J=6,9), 1,83(m, 2H), 1,54(m, 2H), 1,26(d, 6H, J=6,9), 1,25(d, 6H, J=6,9).
C. 2-Acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
83
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-n-butoxi-fenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
D. Éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
84
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
E. Ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,76(dd, J=6,8, 2,9 Hz, 1H), 7,48(s, 1H), 7,43(m, 2H), 7,16(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,39(dt, J=13,8, 6,8 Hz, 1H), 3,32(m, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,60(s, 3H), 1,29(m, 14H), 0,95(m, 2H), 0,57(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 18 Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-enoico
85
A. 2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno
86
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-n-butoxi-fenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo-5-fluorobenzo[b]tiofeno y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno.
B. Éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
87
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico.
C. Ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,71(dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,26(t, J=16,7 Hz, 2H), 7,20(d, J=1,8H, 1H), 7,03(d, J=1,8 Hz, 1H), 3,39(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,33(t, J=6,3 Hz, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,57(s, 3H), 1,28(m, 12H), 1,22(m, 2H), 0,96(m, 2H), 0,57(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 19 Ácido (E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
88
A. 2-Formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno
89
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-n-propoxi-fenilborónico, 1,62 mmol de 2-formil-4-yodo-benzo[b]tiofeno y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno.
B. Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
90
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonofluoroacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico.
C. Ácido (E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido (E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta: 7,83(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,49(s ancho, 1H), 7,46(s, 1H), 7,42(t, J=7,0 Hz, 2H), 7,18(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,00(d, J=2,1 Hz, 1H), 3,42(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,32(m, 1H), 3,19(m, 1H), 2,92(dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,29(m, 14H), 1,22(m, 2H), 0,45(t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 20 Ácido (E)-3-[4-(2-propiloxi-3,5-di-iso-propilfenil)benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico 
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91 
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A. Éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico 
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92 
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A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-formil-4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tiofeno (véase el Ejemplo 19, etapa A) diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico.
B. Ácido (E)-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido (E)-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CD_{3}COCD_{3}), \delta: 7,95(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,92(d, J=15,9 Hz, 1H), 7,53(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,49(s, 1H), 7,42(dd, J=7,4 1,0 Hz, 1H), 7,29(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,09(d J=2,3 Hz, 1H), 6,27(d, J=15,9 Hz, 1H), 3,45(dt, J=13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,35(m, 2H), 2,93(dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,05(m, 2H), 1,30(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28(d, J=6,9 Hz, 6H), 0,49(t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 21 Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
93
A. 2-Acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo-benzo[b]tiofeno y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tiofeno.
C. Éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
95
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tiofeno diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar, se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico.
C. Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,81(dd, J=8,9, J=1,7 Hz, 1H), 7,45(m, 3H), 7,20(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,07(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,34(s, 1H), 3,51(m, 2H), 3,45(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,61(s, 3H), 1,31(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28(d, J=6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 22 Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
96
A. 2-Acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furano
97
Una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato de benzo[b]furano y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 ml de tolueno y 4 ml de etanol se calentó a reflujo. Después de la finalización (TLC), se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purificó sobre un tampón corto de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para dar 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furano.
B. Éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
98
A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (al 50% en aceite mineral) en 3 ml de DMF seco se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 ml de DMF seco) a 0ºC. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furano diluido en 3 ml de DMF seco. La mezcla roja se calentó lentamente a 40ºC hasta la finalización. Después de enfriar se añadió agua y la disolución se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes, el aceite en bruto se purifica sobre un tampón corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para dar éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico.
C. Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico
Una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico, 3 ml de THF, 3 ml de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH=2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después de la evaporación de los disolventes, el ácido en bruto se recristalizó en acetonitrilo. El ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-5-fluorobenzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico se aisló en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,60(d, J=6,9, 1H), 7,58(d, J=6,2 Hz, 1H), 7,33(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,32(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,11(s, 1H), 6,59(s, 1H), 3,64(dd, J=8,5 Hz, 2H), 3,45(m, 1H), 2,96(m, 1H), 2,57(s, 3H), 1,32(d, J=6,8 Hz, 6H), 1,31(d, J=6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 23 Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-enoico
99
A. 2-Acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)benzo[b]tiofeno
100
A una mezcla de 5,0 g (16,5 mmol) de 2-acetil-4-yodobenzo[b]tiofeno y 675 mg (0,82 mmol) de PdCl_{2}dppf en una mezcla de 55 ml de dioxano seco y 6,8 ml de trietilamina seca se añadieron gota a gota 3,6 ml (3,2 g, 24,8 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Cuando cesó el vigoroso desprendimiento de gas, la mezcla se agitó 3 horas a 80ºC. Cuando la reacción era completa (control por TLC), se añadió agua (1 ml) cuidadosamente para hidrolizar el boronato restante y los disolventes se retiraron a presión reducida. El sólido parduzco restante se disolvió en 10 ml de una mezcla 1/10 de cloruro de metileno-hexano y se purificó en un tampón de sílice (eluyente: cloruro de metileno/hexano, 1/10). Después de la retirada de los disolventes, el boronato en bruto se recristalizó en hexanos para dar 3,6 g (11,9 mmol, rendimiento: 74%) de 2-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)benzo[b]tiofeno en forma de un cristal amarillo brillante. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58(s, 1H), 7,95(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,92(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,8 Hz, 1H), 2,70(s, 3H), 1,41(s, 12H).
B. 2-Acetil-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilfenil)benzo[b]tiofeno
101
Una mezcla de 240 mg (0,86 mmol) de 2-terc-butil-4-metil-6-yodofenol, 260 mg (0,86 mmol) de 2-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)benzo[b]tiofeno, 25 mg (0,03 mmol) de PdCl_{2}dppf, 0,9 ml de una disolución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3} en 6 ml de etilenglicol-dimetil-éter seco se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron a presión reducida y el fenol en bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos 15/85) para dar 211 mg (0,63 mmol, rendimiento: 72%) de 2-acetil-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilfenil)benzo[b]tiofeno. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,71(s, 1H), 7,57(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,95(d, J=1,9 Hz, 1H), 4,95(s, 1H), 2,57(s, 3H), 2,35(s, 3H), 1,46(s, 9H).
C. 2-Acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tiofeno
102
Una mezcla de 211 mg (0,63 mmol) de 2-acetil-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-metilfenil)benzo[b]tiofeno, 0,1 ml (132 mg, 0,81 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2-bromoetano y 304 mg (0,94 mmol) de Cs_{2}CO_{3} en 2,5 ml de DMF seco se calentó a 60ºC en un tubo de presión durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron 10 ml de una disolución de acetato de etilo/hexano 5/95 y la mezcla restante se agitó durante 5 minutos. La disolución se filtró a través de un tampón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 5/95) y los disolventes se retiraron a presión. Se aislaron 188 mg (0,44 mmol, rendimiento: 71%) de 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tiofeno en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,75(s, 1H), 7,54(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,9 Hz, 1H), 3,63(m, 1H), 3,52(m, 1H), 2,56(s, 3H), 2,38(s, 3H), 1,48(s, 9H).
D. Éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]-tien-2-il}but-2-enoico
103
A una mezcla de 33 mg (0,79 mmol) de NaH en 2 ml de DMF seco se añadieron gota a gota 0,13 ml (148 mg, 0,66 mmol) de fosfonoacetato de trietilo a 0ºC. La disolución se agitó durante 10 minutos a 0ºC, a continuación se añadieron gota a gota 185 mg (0,44 mmol) de 2-acetil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tiofeno diluido en 2 ml de DMF seco. La disolución rojiza se agitó a 60ºC hasta que la reacción era completa (control por TLC). Después de enfriar a temperatura ambiente y tratamiento, el éster en bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para dar 198 mg (0,41 mmol, rendimiento: 94%) de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,39(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37(s, 1H), 7,24(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,6 Hz, 1H), 6,29(s, 1H), 4,21(dd, J=14,1, 7,0 Hz, 2H), 3,64(m, 1H), 3,51(m, 1H), 2,57(s, 3H), 2,37(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,32(t, J=7,2 Hz, 3H).
E. Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
Una mezcla de 198 mg (0,41 mmol) de éster etílico de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico disuelto en 4 ml de metanol, 5 ml de THF y 1 ml de una disolución acuosa 2N de LiOH se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y tratamiento ácido, el ácido en bruto se purificó usando HPLC preparativa (columna Kromosil, eluyente agua/metano+ TFA al 0,1% 8/92). La recogida de las fracciones deseadas, la evaporación de los disolventes y la recristalización en acetonitrilo da 110 mg (0,23 mmol, rendimiento: 58%) de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,40(s, 1H), 7,38(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,24(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,61(m, 1H), 3,58(m, 1H), 2,58(s, 3H), 2,37(s, 3H), 1,46(s, 9H).
Los ejemplos 24-47 fueron sintetizados usando el método descrito en el Ejemplo 23.
Ejemplo 24 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
104
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82(dd, J=6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46(m, 3H), 7,45(s, 1H), 7,23(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 3,60(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,48(s, 3H), 1,33(s, 9H).
Ejemplo 25 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
105
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43(s, 1H), 7,42(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,08(d, J=2,1 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,62(m, 1H), 3,55(m, 1H), 2,65(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,27(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 26 Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
106
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,43(s, 1H), 7,42(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 4,12(m, 1H), 3,95(m, 1H), 3,47(m, 1H), 3,35(m, 1H), 2,67(dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,55(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,27(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 27 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
107
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,41(s, 1H), 7,40(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,05(d, J=1,6 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,17(dt, J=55,4, 3,8 Hz, 1H), 3,52(m, 1H), 3,45(m, 1H), 2,59(s, 3H), 2,37(s, 3H), 2,12(m, 9H), 1,79(m, 6H).
Ejemplo 28 Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
108
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,46(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,42(s, 1H), 7,41(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,07(d, J=1,9 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,35(dt, J=56,9, 4,7 Hz, 1H), 3,51(m, 1H), 3,42(m, 1H), 2,67(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,65(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,27(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 29 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
109
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45(s, 1H), 7,42(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,43(dt, J=55,4, 4,2 Hz, 1H), 3,48(m, 2H), 2,70(t, J=7,7 Hz, 2H), 2,60(s, 3H), 1,70(m, 2H), 1,34(s, 9H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H) (LG101646).
Ejemplo 30 Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
110
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,59(t, J=8,1 Hz, 2H), 7,50(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43(m, 6H), 7,33(t, J=6,9 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,45(dt, J=56,9, 4,7 Hz, 1H), 3,55(m, 1H), 3,42(m, 1H), 2,73(t, J=7,7 Hz, 2H), 2,58(s, 3H), 1,72(m, 4H), 1,38(m, 2H), 1,05(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 31 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-fenil-5-metilfenil]-benzo[b]tienil}but-2-enoico
111
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,8 Hz, 1H), 7,62(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,52(s, 1H), 7,45(td, J=7,5, 2,4 Hz, 2H), 7,39(m, 3H), 7,28(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,21(d, J=1,8 Hz, 1H), 6,36(s, 1H), 2,66(s, 3H), 2,44(s, 3H).
Ejemplo 32 Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
112
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44(s, 1H), 7,40(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,22(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,30(s, 1H), 3,15(dd, J=8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,95(dd, J=8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,67(dd, J=15,1, 7,5 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,27(s, 9H), 1,41(m, 1H), 1,27(t, J=7,7 Hz, 3H), 0,49(d, J=6,7 Hz, 3H), 0,35(d, J=6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 33 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
113
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52(d, J=7,9 Hz, 1H), 8,17(s, 1H), 8,15(t, J=7,9 Hz, 1H), 8,05(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,99(s, 1H), 7,97(dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84(d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06(s, 1H), 4,90(d, J=8,2 Hz, 1H), 4,86(d, J=8,2 Hz, 1H), 3,35(s, 3H), 2,14(s, 9H).
Ejemplo 34 Ácido (E)-3-{4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butilindan-4-il]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
114
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,44(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,34(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33(s, 1H), 7,25(s, 1H), 6,32(s, 1H), 3,61(m, 2H), 2,96(t, J=7,4 Hz, 2H), 2,75(m, 1H), 2,57(s, 3H), 2,51(m, 1H), 2,05(m, 2H), 1,44(s, 9H).
Ejemplo 35 Ácido (E)-3-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico
115
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76(m, 2H), 7,44(m, 5H), 6,34(s, 3H), 2,62(s, 3H), 1,40(s, 18H)
Ejemplo 36 Ácido (E)-3-{4-[3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5-fluoro-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
116
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77(m, 1H), 7,25(m, 4H), 7,06(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,63(m, 2H), 3,42(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,58(s, 3H), 1,31(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28(d, J=6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 37 Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
117
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76(d, J=6,9 Hz, 1H), 7,46(m, 3H), 7,41(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,19(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,31(s, 1H), 3,29(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H), 1,21(m, 1H), 0,99(q, J=6,7 Hz, 2H), 0,54(d, J=6,6 Hz, 3H), 0,41(d, J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 38 Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
118
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45(m, 4H), 7,21(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 3,59(tt, J=56,8, J=4,7 Hz, 1H), 3,44(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,70(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,35(s, 9H).
Ejemplo 39 Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
119
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43(m, 4H), 7,19(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,30(s, 1H), 3,14(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,59(s, 3H), 1,47(s, 9H), 1,40(m, 1H), 1,34(s, 9H), 0,50(d, J=6,7 Hz, 3H), 0,36(d, J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 40 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
120
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,0 Hz, 1H), 7,45(m, 3H), 7,31(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16(d, J=2,4 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 3,58(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,96(m, 1H), 1,80(m, 1H), 1,65(q, J=7,5 Hz, 2H), 1,45(s, 3H), 1,43(s, 3H), 1,31(s. 3H), 1,30(s, 3H), 0,75(t, J=7,5 Hz, 3H), 0,73(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 41 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
121
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45(m, 3H), 7,29(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,15(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 5,13(tt, J=55,3 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,49(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,93(m, 1H), 1,81(m, 1H), 1,64(q, J=7,4 Hz, 2H), 1,44(s, 3H), 1,42(s, 3H), 1,30(s, 6H), 0,74(t, J=7,2 Hz, 3H), 0,73(t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 42 Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
122
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,44(m, 3H), 7,28(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,13(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 4,00(m, 3H), 3,36(m, 2H), 2,59(s, 3H), 1,98(m, 1H), 1,78(m, 1H), 1,64(q, J=7,5 Hz, 2H), 1,44(s, 3H), 1,42(s, 3H), 1,30(s, 6H), 0,74(t, J=7,4 Hz, 3H), 0,72(t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 43 Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
123
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,43(m, 3H), 7,26(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,3 Hz, 1H), 6,31(s, 1H), 3,26(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,00(m, 1H), 1,78(m, 1H), 1,64(q, J=7,4 Hz, 2H), 1,43(s, 3H), 1,41(s, 3H), 1,29(s. 6H), 1,21(m, 1H), 0,96(q, J=6,7 Hz, 2H), 0,74(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,72(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,54(d, J=6,6 Hz, 3H), 0,41(d, J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 44 Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tiofeno}but-2-enoico
124
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,41(d, J=6,2 Hz, 1H), 7,40(s, 1H), 7,28(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,14(d, J=2,2 Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 5,36(tt, J=56,8 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,41(m, 2H), 2,58(s, 3H), 1,95(m 1H), 1,76(m, 1H), 1,64(q, J=7,3 Hz, 2H), 1,52(m, 2H), 1,43(s, 3H), 1,41(s. 3H), 1,30(s, 6H), 0,74(t, J=7,5 Hz, 3H), 0,72(t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 45 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(dimetilfenilmetil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
125
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,37(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32(m, 5H), 7,24(m, 6H), 7,14(m, 2H), 6,28(s, 1H), 4,34(tt, J=55,4, J=4,3 Hz, 1H), 2,55(s, 3H), 2,36(m, 1H), 2,55(m, 1H), 1,77(s, 9H), 1,67(s, 3H).
Ejemplo 46 Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-terc-butil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
126
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84(dd, J=6,7 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,65(d, J=2,3 Hz, 1H), 7,59(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,47(m, 6H), 7,35(t, J=7,3 Hz, 1H), 6,34(s, 1H), 5,19(tt, J=55,4 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,54(m, 2H), 2,60(s, 3H), 1,53(s, 9H).
Ejemplo 47 Ácido (E)-3-{5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-fenil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico
127
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83(m, 1H), 7,62(d, J=7,4 Hz, 2H), 7,55(s, 1H), 7,47(m, 5H), 7,40(m, 2H), 6,36(s, 1H), 5,06(tt, J=55,5 Hz, J=4,2 Hz, 1H), 3,29(m, 2H), 2,66(s, 3H), 1,39(s, 9H).
Ejemplo 48 Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
128
A. 1-Bencenosulfonil-5-yodo-1H-indol
129
Se disolvió 5-yodoindol (9,72 g, 40 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,36 g, 4 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (5,1 ml, 40 mmol) en una mezcla bifásica de tolueno (240 ml)/NaOH 2,5M (480 ml) y se agitó vigorosamente durante 16 h. Las dos capas se separaron y el tolueno se lavó con agua (3 x 300 ml), salmuera (250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 14,9 g de un aceite marrón rojizo. El material se pasó por un relleno de sílice con hexano:acetato de etilo (9:1) para proporcionar 14,0 g (91%) de una goma marrón. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90-7,86(m, 3H), 7,79(d, 1H, J=8,7), 7,63-7,55(m, 3H), 7,51-7,45(m, 2H), 6,61(1H, d, J=3,8).
B. Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
130
5-yodo-N-bencenosulfonilindol (18,09 g, 47 mmol), crotonato de metilo (40 ml, 378 mmol), trietilamina (145 ml), y acetato de paladio (2,65 g, 11,8 mmol) se combinaron en DMF (600 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 4 h. La TLC hexano:acetato de etilo (3:1) mostró yoduro aún presente. Se añadió crotonato de metilo (25 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,31 g, 4,7 mmol). La reacción se calentó durante unas 4 h adicionales y a continuación a temperatura ambiente durante 13 h, momento en el que el material de partida había desaparecido virtualmente. Los sólidos se dejaron reposar y la mayor parte del líquido se separó por decantación. La porción restante se filtró a través de un relleno de celite para retirar los sólidos y se redujo algo el volumen a vacío. La disolución se diluyó con agua (1 l) y se lavó con éter dietílico (3 x 500 ml). La porción orgánica se lavó con HCl 1N (2 x 500 ml), salmuera (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar 18,3 g de un aceite marrón oscuro. El material se purificó preparativamente en dos veces en un Waters 2000LC usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano (98:2) a acetato de etilo:hexano 66:34 para dar 6,79 g (40%). P.f.: 80-85ºC.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90(d, 1H, J=8,7), 7,84-7,81(m, 2H), 7,57(d, 1H, J=1,6), 7,52-7,35(m, 5H), 6,60(m, 1H), 6,07(d, 1H, J=1,2) 3,68(s, 3H), 2,53(d, 3H, J=1,2). MS [EI+] (M+H)^{+}.
Análisis calculado para C_{19}H_{17}NO_{4}S: C, 64,21; H, 4,82; N, 3,94. Encontrado: C, 64,06; H, 4,63; N, 4,04.
C. Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico
131
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (6,78 g, 19,1 mmol), N-yodosuccinimida (6,45 g, 28,7 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,55 g, 2,87 mmol) se disolvieron en diclorometano (50 ml) y se agitaron durante 4 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (250 ml) y se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (2 x 100 ml). Las capas acuosas se combinaron y volvieron a lavar con éter y a continuación las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar 9,56 g de espuma rojiza. La espuma se pasó por un relleno de Florosil en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l usando hexano:acetato de etilo (9:1). Las fracciones que contienen producto se concentraron. El residuo se redisolvió en hexano:acetato de etilo y el volumen se redujo a vacío. Los sólidos resultantes se filtraron y secaron para dar 4,08 g (44%) de un sólido rosa claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00-7,92(m, 3H), 7,75(s, 1H), 7,54-7,48(m, 5H), 6,20(d, 1H, J=1,3), 3,79(s, 3H), 2,65(d, 3H, J=1,2).
D. Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
132
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (653 mg, 1,35 mmol) y ácido (2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-borónico (415 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en tolueno (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (172 mg, 0,15 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (2,7 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC durante 6 h. Se juzgó que la reacción era completa por TLC en hexano:acetato de etilo (9:1) pero se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (5 ml)/acetato de etilo (15 ml). Las capas se separaron y la acuosa se lavó con acetato de etilo (10 ml). Las porciones orgánicas se pasaron a través de un relleno de Celite, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1,20 g de un aceite marrón oscuro. La cromatografía (SiO_{2}, hexanos/acetato de etilo) proporcionó 294 mg (37%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06(d, 1H, J=8,7), 7,94(m, 2H), 7,80(s, 1H), 7,75(d, 1H, J=1,7), 7,56-7,45(m, 4H), 7,13(m, 2H), 6,14(d, 1H, J=1,2), 3,75(s, 3H), 3,39(sep, 1H, J=6,9), 3,29(t, 2H, J=6,3), 2,93(sep,.1H, J=6,9), 2,60(d, 3H, J=1,2), 1,29(d, 7H, J=6,9), 1,27(d, 7H, J=6,9), 1,22(m, 2H), 0,62(t, 3H, J=7,2). MS[EI+] 588 (M+H)^{+}.
E. Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
Se disolvió éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (130 mg, 0,22 mmol) en metanol (3,5 ml)/dioxano (3,5 ml) y se trató con KOH 2,5N a 60ºC durante 8 h. Se diluyó con HCl 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 151 mg de un aceite amarillo. El material se purificó usando cromatografía radial por elución con un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 51 mg (54%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32(s ancho, 1H), 8,02(s, 1H), 7,55(d, 1H, J=2,3), 7,40(s, 2H), 7,28(d, 1H, J=2,2), 7,09(d, 1H, J=2,2), 6,26(d, 1H, J=1,0), 3,44(m, 3H), 2,95(sep, 1H, J=6,9), 2,70(d, 3H, J=0,9), 1,41(m, 2H), 1,32-1,19(m, 14H), 0,75(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 434 (M+H)^{+}
[EI-] 432 (M-H)^{+}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46x15 cm) 5-90% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)], 21,973 min > 99%.
Ejemplo 49 Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
133
A. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
134
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (129 mg, 0,30 mmol), carbonato de cesio (293 mg, 090 mmol), y yodometano (0,041 ml, 65 mmol) se combinaron en DMF(6 ml) y se calentaron a 40ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las porciones orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 139 mg de un aceite amarillo. El material se purificó usando cromatografía radial por elución con hexano:acetato de etilo (95:5) para proporcionar 119 mg (86%) de producto.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00(d, 1H, J=1,4), 7,45(dd, 1H, J=1,7, 8,7), 7,41(s, 1H), 7,34(d, 1H, J=8,7), 7,28(d, 1H, J=2,3), 7,07(d, 1H, J=2,3), 6,22(d, 1H, J=1,2), 3,86 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 3,44(m, 3H), 2,94(sep, 1H, J=6,9), 2,68(d, 3H, J=1,0), 1,44(m, 2H), 1,30-1,19(m, 14H), 0,76(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 462 (M+H)^{+}.
B. Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
Éster metílico de ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (119 mg, 0,26 mmol) se disolvió en metanol (2,5 ml)/dioxano(2,5 ml) y se trató con NaOH 1N (2,5 ml) a 60ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con HCl 1N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 134 mg de residuo. El material se purificó usando cromatografía radial por elución con un gradiente de hexano:acetato de etilo para proporcionar 60 mg (52%) de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05(d, 1H, J=1,4), 7,49(dd, 1H, J=1,6, 8,7), 7,44(s, 1H), 7,38(d, 1H, J=8,7), 7,07(d, J=2,3), 7,30(d, 1H, J=2,2), 7,10(d, 1H, J=2,2), 3,89(s, 3H), 3,47(m, 3H), 2,97(sep, 2H, J=6,9), 2,73(s, 3H), 1,46(m, 2H), 1,34-1,22(m, 14H), 0,78(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 448 (M+H)^{+} [EI-] 446. Análisis calculado para C_{29}H_{37}NO_{3}: C, 77,82; H, 8,33; N, 3,13. Encontrado: C, 77,50; H, 8,28; N, 3,15.
Ejemplo 50 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
135
A. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
136
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (226 mg, 0,47 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C), ácido (2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)borónico (129 mg, 0,52 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (54 mg, 0,05 mmol) se combinaron en tolueno (3 ml)/Na_{2}CO_{3} 2N (1 ml) y se calentaron a 80ºC. Después de 8 h, la reacción se diluyó con agua/acetato de etilo y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 337 mg de un aceite marrón oscuro. El material se purificó por cromatografía en columna usando hexano:acetato de etilo (9:1). Se consiguió una purificación adicional por cromatografía radial usando hexano:acetato de etilo (99:1) y hexano:acetato de etilo (95:5) para proporcionar 93 mg (35%) de un sólido amarillo.^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H), 7,92(s, 1H), 7,78(d, 1H, J=1,7), 7,56-7,45(m, 4H), 7,14(s, 2H), 6,15(d, 1H, J=1,2), 3,74(s, 3H), 3,38(m, 3H), 2,92(sep, 1H, J=6,9), 2,60(d, 3H, J=1,2), 1,29(d, 7H, J=6,9), 1,27(d, 6H, J=6,9), 0,91(t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 560 (M+H)^{+}.
B. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (77 mg, 0,14 mmol) se disolvió en metanol (1 ml)/dioxano(1 ml) y se trató con NaOH 1N (1 ml) a 55ºC durante 5 h. Se diluyó con HCl 1N (3 ml)/agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 68 mg. El material se purificó por cromatografía radial usando un gradiente de hexano:acetato de etilo para proporcionar 34 mg (62%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33(s ancho, 1H), 8,04(s, 1H), 7,58(d, 1H, J=2,4), 7,44(s, 1H), 7,29(d, 1H, J=2,2), 7,09(d, 1H, J=2,2), 6,27(s, 1H), 3,56-3,38(m, 3H), 2,95(sep, 1H, J=6,9), 2,70(s, 3H), 1,32(s, 12H, J=6,9), 1,08(t, 3H, J=7,0). MS [EI-] 404 (M-H)^{+}.
Ejemplo 51 Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
137
A. 1-Butoxi-2,4-di-terc-butil-benceno
138
2,4-Di-terc-butilfenol (10,3 g, 50 mmol), carbonato de cesio (32,6 g, 100 mmol), y 1-yodobutano (6 ml, 52,5 mmol) se combinaron y agitaron dimetilformamida (250 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (250 ml) y se lavó con hexano al 50%/éter dietílico (400 ml, 2 x 200 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 12,2 g de un aceite amarillo. El material se pasó por un relleno de sílice con hexano para dar 11,26 g (86%) de un aceite claro.^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38(d, 1H, J=2,5), 7,22(dd, 1H, J=2,6, J=8,5), 6,84(d, J=8,5), 4,02(t, 2H, J=6,4), 1,87(m, 2H), 1,59(m, 2H), 1,46(s, 9H), 1,36(s, 9H), 1,04(t, 3H, J=7,3).
B. 2-Butoxi-1,5-terc-butil-3-yodobenceno
139
1-Butoxi-2,4-di-terc-butil-benceno (11,21 g, 42,7 mmol); N-yodosuccinimida (11,53 g, 51,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,62 g, 8,5 mmol) se combinaron en diclorometano (100 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 62 h. La TLC (hexano) mostró que la reacción no era todavía completa. Se añadió N-yodosuccinimida adicional (4,8 g, 21,3 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,62 g, 8,5 mmol) y la reacción se agitó a 35ºC durante 6 h. La TLC mostró que la reacción era completa. Se lavó con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 x 100 ml). La porción acuosa se volvió a lavar con diclorometano (100 ml) y a continuación las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 16,42 g de aceite amarillo. El material se pasó por un relleno de sílice con hexano y 99 de hexano/1 de acetato de etilo para proporcionar 15,93 g (96%) de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68(d, 1H, J=2,4), 7,36(d, 1H, J=2,4), 4,00(t, 2H, J=6,8), 1,92(m, 2H), 1,58(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,31(s, 9H), 1,04(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 275 (-2tBu).
C. Ácido (2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
140
Se disolvió 2-butoxi-1,5-di-terc-butil-3-yodo-benceno (3,88 g, 10 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (55 ml en atmósfera de nitrógeno). La disolución se enfrió a -75ºC y se añadió gota a gota t-butil-litio (14,7 ml, 25 mmol, 1,7M en pentano) durante 20-25 min a de -72ºC a -69ºC. La reacción se agitó a -72ºC durante 45 min y a continuación se trató con borato de trimetilo (5,7 ml, 50 mmol). La reacción se mantuvo fría durante 1 h y a continuación se retiró el baño y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 24 h. Se trató con ácido clorhídrico 1N (35 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó a continuación con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml, 2 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato (100 ml), agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 3,0 g de un aceite. El material se purificó por cromatografía flash (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 2,04 g (67%) de un sólido blanco: P.f.:82-91ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66(d, 1H, J=2,6), 7,48(d, 1H, J=2,6), 5,75(s, 1H), 3,84(t, 2H, J=7,1), 1,84(m, 2H), 1,47(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,33(s, 9H), 2,66(t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 307 (M+H)^{+} [EI-] 305 (M-H)^{+}.
C. Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
141
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido (2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico (415 mg, 1,49 mmol) se disolvieron en tolueno (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (96 mg, 0,083 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (2,0 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC durante 5 h. La TLC (9 de hexano/ 1 de EtOAc, x3) mostró el yoduro aún presente y se añadió catalizador de paladio adicional (90 mg) y la reacción se agitó a 80ºC durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la acuosa se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 750 mg de un residuo. El material se purificó por cromatografía radial y en columna (SiO_{2}, gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 192 mg (31%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07(d, 1H, J=8,7), 7,95(m, 2H), 7,71(m, 2H), 7,53-7,39(m, 5H), 7,22(d, 1H, J=2,5), 6,15(d, 1H, J=1,2), 3,75(s, 3H), 3,27(t, 2H, J=6,4), 2,58(d, 3H, J=1,1), 1,45(s, 9H), 1,34(s, 9H), 1,09(m, 2H), 0,83(m, 2H), 0,47(t, 3H). MS [EI+] 616 (M+H)^{+}.
D. Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (187 mg, 0,3 mmol) se disolvió en metanol (2 ml)/dioxano (3,5 ml) y se trató con NaOH 1N (2 ml) a 60ºC durante 4 h. Se diluyó con HCl 1N (3,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 160 mg de un sólido naranja. El material se purificó usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 85 mg (62%) de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24(s ancho, 1H), 7,88(s, 1H), 7,40-7,35(m, 3H), 7,28(d, 2H), 6,18(s, 1H), 3,37(t, 2H, J=6,5), 2,61(s, 3H), 1,41(s, 9H), 1,28(s, 9H), 1,19-0,98(m, 4H), 0,56(t, 3H, J=7,2). MS [EI+] 462 (M+H)^{+}, [EI-] 460 (M-H)^{+}. Análisis calculado para C_{30}H_{39}NO_{3}: C, 78,05; H, 8,52; N, 3,03. Encontrado: C, 78,10; H, 8,30; N, 3,02.
Ejemplo 52 Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico
142
A. 1-Bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol
143
5-Bromoindol (9,76 g, 50 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,70 g, 5 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (6,7 ml, 50 mmol) se disolvieron en una mezcla bifásica de tolueno (300 ml)/NaOH 2,5N (600 ml) y se agitó vigorosamente durante 2,5 h. La capa acuosa se separó y lavó con acetato de etilo (2 x 250 ml). Todas las porciones orgánicas se combinaron y lavaron con agua (3 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para proporcionar 16,5 g de producto en bruto. El producto en bruto se trituró en éter dietílico y se filtró para dar 12,49 g de un sólido rosa claro. El filtrado se concentró y trituró en hexano para dar 2,10 g de un sólido rojo ladrillo para un rendimiento combinado de 87%. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98(d, 1H, J=8,3), 7,90(m, 2H), 7,66(d, 1H), 7,56-7,41(m, 4H), 7,24(t, 1H, J=8,0), 6,76(1H, d, J=3,8). MS [EI+] 335, 337 (M)^{+}.
B. 1-Bencenosulfonil-4-bromo-2-trimetilsilanil-1H-indol
144
Se colocó THF (12 ml) anhidro en un matraz de reacción de tres bocas secado en un horno, en nitrógeno y se enfrió a -73ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió diisopropilamida de litio (2,0M, 3,0 ml, 6 mmol) seguido de adición de una disolución de 4-bromo-bencenosulfonilindol (1,92 g, 5,7 mmol) en THF anhidro (10 ml) durante un periodo de 10 min a de -73ºC a -70ºC. La reacción se agitó a -73ºC durante 1,5 h y a continuación se colocó en un baño de hielo/salmuera y se dejó calentar hasta -5ºC durante 50 min. Se disolvió clorotrimetilsilano (3,0 ml, 1,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de fondo redondo y 3 bocas separado, en nitrógeno, y se enfrió a -73ºC con un baño de acetona/hielo seco. La especie de indolil-litio se enfrió de nuevo a -73ºC y se canuló hacia un clorotrimetil-silano mientras la temperatura se mantenía a de -72ºC a -68ºC. Después de que la adición era completa, se dejó el baño en su lugar, y la reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió lentamente en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con disolución acuosa de NaHCO_{3} al 3-5% (50 ml). La capa orgánica se lavó con más NaHCO_{3} acuoso (50 ml) y a continuación la capa de bicarbonato se lavó de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para proporcionar 2,27 g de un aceite amarillo. El material se purificó cromatográficamente usando hexano:acetato de etilo (99:1) seguido de hexano:acetato de etilo (9:1) para eluir el producto. Se obtuvieron 1,56 g (67%) de un aceite claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83(d, 1H J=8,4), 7,65(m, 2H), 7,53(m, 1H), 7,51-7,35(m, 3H), 7,10(t, 1H, J=8,2), 7,00(s, 1H), 0,48(s, 9H). MS [EI+] 408, 410 (M+H)^{+},
[EI-] 407, 408.
C. 1-(1-Bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-etanona
145
A una suspensión de cloruro de aluminio (3,04 g, 22,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} 25 ml) en nitrógeno se añadió anhídrido acético (1,1 ml, 11,4 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y a continuación se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente una disolución de 2-trimetilsilil-4-bromo-bencenosulfonilindol (1,55 g, 3,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. El baño de hielo se retiró después de 5 min y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h la reacción se juzgó completa por TLC hexano:acetato de etilo (9:1). Se añadió hielo, la mezcla bifásica se agitó durante 20 min y a continuación se diluyó en agua (25 ml)/CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para proporcionar 1,28 g de un sólido rosa. El material se purificó por cromatografía en columna usando hexano:acetato de etilo (99:1) seguido de hexano:acetato de etilo (5:1) para proporcionar 1,15 g (rendimiento = 80%) de producto en forma de un sólido blancuzco. P.f.: 142-146ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16(d, 1H, J=8,5), 8,02(m, 2H), 7,63-7,48(m, 4H), 7,35(t, 1H, J=8,3), 7,22(s, 1H), 2,69(s, 3H). MS [EI+] 378, 380 (M+H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-but-2-enoico
146
Se disolvió fosfonoacetato de metildietilo (3,66 mg, 0,97 mmol) en DMF (8 ml) en nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo, y se trató con t-butóxido de potasio (434 mg, 3,87 mmol). El baño de hielo se retiró y dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 1-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-etanona (366 mg, 0,97 mmol) disuelto en DMF (4 ml) y la reacción se calentó a 50ºC durante 1,5 h. La reacción se dejó enfriar y se vertió en acetato de etilo/disolución saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se lavó con más acetato de etilo. A continuación el pH se rebajó y la capa acuosa se lavó una tercera vez con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar 3,24 g de aceite marrón. El material se purificó por cromatografía en columna usando hexano:acetato de etilo (5:1) para dar 207 mg (28%) de una espuma en bruto. El material se usó sin purificación adicional. MS [EI+] 434, 436 (M+H)^{+}.
E. Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico
147
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol-2-il)-but-2-enoico (117 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-butoxi-3,5-diisopropilfenil-borónico (150 mg, 54 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) se disolvieron en tolueno (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (31 mg, 0,027 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (0,7 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 75ºC durante 16 h. La reacción se diluyó con agua/acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se pasaron a través de un relleno de Celite, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 243 mg de un aceite negro en bruto. La cromatografía radial usando hexano:acetato de etilo (99:1) proporcionó 76 mg (48%) de producto. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15(d, 1H, 8,2), 7,66(m, 2H), 7,46-7,27(m, 5H), 7,11(d, 1H, J=2,2), 6,90(d, 1H, J=2,2), 6,54(s, 1H), 6,05(d, 1H, J=1,2), 3,80(s, 3H), 3,36(sep, 1H, J=6,9), 3,04(t, 2H, J=6,0), 2,88(sep, 1H, J=6,9), 2,61(d, 3H, J=1,2), 1,25(d, 6H, J=6,9), 1,24(d, 6H, J=6,9), 1,08-0,87(m, 4H), 0,62(t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 588 (M+H)^{+} [EI-] 586 (M-H)^{+}.
F. Ácido 3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-2il]-but-2-enoico
148
Se disolvió éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico (74 mg, 0,126 mmol) en metanol (1 ml)/dioxano (1 ml) y se trató con NaOH 1N (1 ml, 1 mmol) a 60ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con HCl 1N (3 ml)/agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 78 mg de un aceite amarillo. El material se purificó usando cromatografía radial con un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 42 mg (58%) de una espuma amorfa amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08(d, 1H, 8,2), 7,58(m, 2H), 7,42-7,21(m, 5H), 7,03(d, 1H, J=2,2), 6,82(d, 1H, J=2,2), 6,49(s, 1H), 6,00(s ancho, 1H), 3,28(sep, 1H, J=6,9), 2,96(t, 2H, J=6,0), 2,81(sep, 1H, J=6,9), 1,18(d, 6H, J=6,9), 1,17(d, 6H, J=6,9). MS [EI+] 574, (M+H)^{+}, [EI-] 572 (M-H)^{+}.
G. Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico
Se disolvió ácido 3-[1-bencenosulfonil-4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-indol-2-il]-but-2-enoico (32 mg, 0,056 mmol) en etanol (1ml)/dioxano (1 ml) y se trató con KOH 2,5N (1 ml, 1 mmol) a 70-75ºC durante 24 h. La reacción se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las porciones orgánica se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y evaporaron a vacío para proporcionar 25 mg de un residuo. El material se purificó usando cromatografía radial con un gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 13 mg (53%) de una espuma amorfa amarilla. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26(s ancho, 1H), 7,26-7,15(m, 3H), 7,06(m, 2H), 6,83(s, 1H), 6,11(s, 1H), 3,37(m, 1H), 3,32(t, 2H, J=6,3), 2,86(m, 1H), 2,55(s, 3H), 1,23(m, 14H), 0,95(m, 2H), 0,54(t, 3H, J=7,2). MS [EI+] 434, (M+H)^{+}, [EI-] 432 (M-H)^{+}.
Ejemplo 53 Ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
149
A. Éster metílico de ácido 3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
150
A una disolución de 7-bromo-2H-isoquinolin-1-ona (272 mg, 1,21 mmol) en DMF (4,0 ml) se añadió trans-crotonato de metilo (0,40 ml, 3,8 mmol), trietilamina (0,70 ml, 5,04 mmol) y acetato de paladio (79 mg, 0,35 mmol). La disolución se roció con N_{2} durante 5 min, a continuación se agitó durante la noche a 90ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron trans-crotonato de metilo (0,40 ml, 3,8 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (180 mg, 0,26 mmol) adicionales, y la mezcla se agitó a 100ºC durante 6 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), a continuación se secó, filtró y concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía flash (de 50% a 75% de acetato de etilo/hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico (112 mg, 38% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,42(s ancho, 1H), 8,53(d, 1H, J=1,5), 8,40(d, 1H, J=8,3), 7,78(dd, 1H, J=2,0, 8,3), 7,55(d, 1H, J=8,3), 6,56(d, 1H, J=6,8), 6,28(d, 1H, J=1,0), 3,76(s, 3H), 2,66(d, 3H, J=1,0). MS [EI+] 244, (M+H)^{+}, [EI-] 242
(M-H)^{+}.
B. Éster metílico de ácido 3-(1-trifluorometanosulfoniloxi-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico
151
A una disolución a 0ºC de éster metílico de ácido 3-(1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico (112 mg, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:piridina (2:1) (3 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,09 ml, 0,6 mmol). La disolución se agitó a 0ºC durante 2 h, a continuación se vertió en salmuera (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó y secó, se filtró y se concentró para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía flash para dar éster metílico de ácido 3-(1-trifluorometanosulfonil-oxi-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico (98 mg, 56% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,21(d, 1H, 8,3), 8,15(s, 1H), 7,90(m, 2H), 7,70(dd, 1H, J=1,1, 8,3), 6,26(m, 1H), 3,78(s, 3H), 2,67(d, 3H, J=1,5). MS [EI+] 376 (M+H)^{+}.
C. Éster metílico de ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
152
A una disolución de éster metílico de ácido 3-(1-trifluorometanosulfonil-oxi-isoquinolin-7-il)-but-2(E)-enoico (96 mg, 0,26 mmol) y ácido (2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-borónico (97 mg, 0,35 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (3 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (0,58 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (80 mg, 0,069 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1,5 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla se vertió a continuación en salmuera (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía flash (de 0 a 10% de acetato de etilo:hexano) para dar éster metílico de ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico (66 mg, 55% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,62(d, 1H, J=5,9), 7,93(m, 1H), 7,82(d, 1H, J=8,8), 7,75(d, 1H, J=8,8), 7,62(d, 1H, J=5,9), 7,22(d, 1H, J=2,4), 7,16(d, 1H, J=2,4), 6,20(d, 1H, J=1,5), 3,72(s, 3H), 3,37(m, 2H), 3,07(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,54(d, 3H, J=1,5), 1,27(m,12H), 1,01(m, 2H), 0,70(m, 2H), 0,43(t, 3H, J=7,8). ^{13}C-RMN (63 MHz): \delta 167,1, 160,6, 155,0, 152,4, 144,3, 143, 0, 141,6, 140,1, 136,2, 132,1, 131,3, 127,8, 127,2, 126,7, 126,6, 125,5, 119,4, 117,6, 73,9, 51,1, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,1, 23,9, 23,1, 18,5, 17,8, 13,4. MS [EI+] 460, (M+H)^{+}
D. Ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico
A una disolución de éster metílico de ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico (66 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,0 ml) se añadió NaOH 1N (0,58 ml). La disolución se agitó a 45ºC durante la noche. La disolución se neutralizó con HCl 1N, se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía flash (de 20% a 40% de acetato de etilo:hexanos) para dar ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico (37 mg, 58% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. p.f. 149,8ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65(d, 1H, J=5,9), 7,95(s, 1H), 7,84(d, 1H, J=8,8), 7,77(d, 1H, J=7,3), 7,65(d, 1H, J=5,4), 7,22(d, 1H, J=2,0), 7,17(s, 1H), 6,22(s, 1H), 3,37(m, 2H), 3,06(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,56(s, 3H), 1,27(m,12H), 1,02(m, 2H), 0,75(m, 2H), 0,44(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (63 MHz): \delta 171,0, 160,5, 156,3, 152,4, 119,7, 117,9, 74,0, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,3, 23,0, 18,5, 18,0, 13,4. MS [EI+] 446, (M+H)^{+}. Analítica (C_{29}H_{35}NO_{3}): Calculado C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14. Encontrado: C, 78,12; H, 8,14; N, 3,13.
Ejemplo 54 Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
153
A. Éster 6-acetil-quinolin-4-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
154
A una disolución a 0ºC de 6-acetil-1H-quinolin-4-ona^{1} (507 mg, 2,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:piridina (7:3) (10 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,55 ml, 3,27 mmol). La disolución se agitó a 0ºC durante 2 h en atmósfera de N_{2}. La disolución se enfrió rápidamente por adición de NaHCO_{3} saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), a continuación se secó, se filtró, y se concentró. El éster 6-acetil-quinolin-4-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (648 mg, 75% de rendimiento) se usó sin purificación adicional en la etapa subsecuente. P.f. 94,0ºC.
^{1} La 6-acetil-1H-quinolin-4-ona se preparó según Cassis et al., Synthetic Communications (1985), 15(2):125.
B. 1-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-etanona
155
A una disolución de éster 6-acetil-quinolin-4-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (321,7 mg, 1,008 mmol) y ácido (2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-borónico (315,3 mg, 1,133 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (10 ml) se añadió Na_{2}CO_{3} 2N (1,1 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (117,1 mg, 0,101 mmol). La disolución se agitó a 80ºC durante 2 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla se vertió en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó, se filtró, y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía flash, acetato de etilo:hexanos (2:8), para dar 1-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-etanona (378 mg, 93% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo claro. P.f. 132,8ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,01(d, 1H, J=4,4), 8,40(d, 1H, J=2,0), 8,25(2d, 1H, J=2,0, 8,8), 8,16(d, 1H, J=8,8), 7,50(d, 1H, J=4,4), 7,24(m, 1H), 7,00(d, 1H, J=2,4), 3,36(m, 1H), 3,26(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,58(s, 3H), 1,29(m, 12H), 1,10(m, 2H), 0,79(m, 2H), 0,47(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 197,1, 152,3, 151,6, 149,6, 147,2, 144,2, 141,6, 134,0, 129,7, 128,5, 127,2, 126,5, 125,4, 123,0, 73,0, 33,0, 31,3, 26,4, 24,0, 23,9, 23,8, 23,0, 17,9, 12,9. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872, 1681. MS [EI+] 404, (M+H)^{+}. Analítica (C_{27}H_{33}NO_{2}): Calculado C, 80,36; H, 8,24; N, 3,47. Encontrado: C, 79,98; H, 8,57; N, 3,46.
C. Éster metílico de ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
156
A una disolución de 1,1-difluoroetileno (4,5 ml, 0,5M en THF:Et_{2}O 8:2) a -100ºC se añadió gota a gota una disolución de sec-butil-litio (1,1 ml, 1,3M en ciclohexano) vía una jeringa. La disolución se agitó a -100ºC durante 10 min. Se añadió una disolución de 1-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-etanona (426 mg, 1,06 mmol) en THF:Et_{2}O (8:2) (5 ml) a la anterior disolución vía una cánula. La disolución de reacción se agitó a -100ºC durante 10 min, a continuación se calentó a -78ºC durante 15 min. La reacción se enfrió rápidamente por adición de unas pocas gotas de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se diluyó con NaHCO_{3} saturado adicional y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para dar un aceite que se disolvió en metanol (10 ml) y 4 gotas de H_{2}SO_{4} concentrado. La disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se vertió en NaHSO_{4} saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), a continuación se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar éster metílico de ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico (430 mg, 89% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. P.f. 104,7ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,92(d, 1H, J=4,4), 8,11(d, 1H, J=8,8), 7,88(d, 1H, J=2,0), 7,80(dd, 1H, J=2,0, 8,8), 7,45(d, 1H, J=4,4), 7,22(dd, 1H, J=2,0, 4,4), 6,99(d, 1H, J=2,4), 6,21(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,36(q, 1H, J=6,8), 3,24(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,92(q, 1H, J=6,8), 2,56(d, 3H, J=1,5), 1,27(m, 12H), 1,11(m, 2H), 0,81(m, 2H), 0,48(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (75 MHz): \delta 167,1, 155,1, 152,4, 150,3, 148,6, 147,3, 144,3, 142,2, 139,5, 130,2, 129,6, 127,2, 126,6, 125,4, 125,2, 122,6, 117,6, 73,6, 51,0, 33,8, 31,8, 29,6, 26,9, 24,2, 24,0, 23,3, 18,5, 17,8, 13,3. IR(CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872, 1712. MS [EI+] 460, (M+H)^{+}. Analítica (C_{30}H_{37}NO_{3}): Calculado C, 78,40; H, 8,11; N, 3,05. Encontrado: C, 78,64; H, 8,46; N, 3,13.
E. Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico
A una disolución de éster metílico de ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico (349 mg, 0,759 mmol) en metanol (6 ml) a temperatura ambiente se añadió NaOH acuoso 1N (3 ml, 3 mmol). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación a 45ºC durante la noche. La disolución transparente se concentró, se diluyó con agua (25 ml) y se trató con HCl acuoso 1N hasta que la disolución alcanzó un pH 2. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml), a continuación se secaron, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía flash dos veces en acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-diisopropil-fenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico (250 mg, 74%) en forma de un sólido amorfo blanco. P.f. 195,3ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,96(s, 1H), 8,15(d, 1H, J=8,8), 7,92(s, 1H), 7,83(d, 1H, J=8,8), 7,48(d, 1H, J=3,4), 7,23(m, 1H), 7,00(s, 1H), 6,27(s, 1H), 3,37(m, 1H), 3,25(m, 1H), 3,20(m,1H), 2,93(m, 1H), 2,60(s, 3H), 1,29(m,12H), 1,26(m, 2H), 0,83(m, 2H), 0,49(t, 3H, J=7,3). ^{13}C RMN (63 MHz): \delta 170,0, 157,0, 152,2, 150,3, 148,4, 147,7, 144,4, 142,3, 139,6, 130,2, 129,4, 127,4, 126,7, 125,6, 125,4, 122,7, 117,4, 73,6, 33,8, 31,9, 27,0, 24,3, 24,1, 24,0, 23,4, 18,6, 18,1, 13,4. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}): 2963, 2934, 2872, 1689. MS [EI+] 446, (M+H)^{+}, [EI-] 444 (M-H)^{-}. Analítica (C_{29}H_{35}NO_{3}): Calculado C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14. Encontrado C, 77,87; H, 8,09; N, 3,17.
Ejemplo 55 Ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico
157
A. Éster metílico de ácido (4-acetil-fenilsulfanil)-acético
158
Se disolvió tioglicolato de metilo en DMF (10 ml) y esta mezcla se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió entonces en una porción NaH (750 mg de dispersión al 60% en aceite mineral, 18,1 mmol). Después de 5 min, se retiró el baño de hielo y se añadió p-fluoroacetofenona (1 ml, 8,2 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar éster metílico de ácido (4-acetil-fenilsufanil)-acético, en forma de un sólido céreo blanco (1,48 g, 80%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80(d, 2H, J=9,4), 7,32(d, 2H, J=9,4), 3,71(s, 2H), 3,67(s, 3H), 2,50(s, 3H). MS [EI+] 225 (M+H)^{+}.
B. Ácido (4-acetil-fenilsulfanil)-acético
159
Éster metílico de ácido (4-acetil-fenilsulfanil)-acético (1,48 g, 66 mmol) se disuelve en THF (40 ml). A esta disolución se añade LiOH (415 mg, 9,9 mmol) en agua (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 5 usando HCl 1N y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar ácido (4-acetil-fenilsulfanil)-acético en forma de un sólido blanco (1,27 g, 91%). ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO): \delta 7,89(d, 2H, J=9,4), 7,41(d, 2H, J=9,4), 3,96(s, 2H), 2,55(s, 3H), MS [EI-] 209 (M-H)^{-}.
C. 5-Acetil-benzo[b]tiofen-3-ona
160
Ácido (4-acetil-fenilsulfanil)-acético (1,0 g, 4,8 mmol) se suspende en dicloroetano, en nitrógeno a temperatura ambiente. A este se añade cloruro de tionilo (0,694 ml, 9,6 mmol) seguido inmediatamente de 1 gota de DMF. Después de mantener la mezcla de reacción a 50ºC durante 30 min, la mezcla se volvió homogénea. Después de enfriar a temperatura ambiente, se burbujeó nitrógeno en la mezcla para retirar cualquier traza gaseosa (10 min), a continuación se añadió tricloruro de aluminio (1,9 g, 14,4 mmol) en 4 porciones que provocaron que se elevara la temperatura de reacción hasta 40ºC. Después de que la reacción se había enfriado hasta temperatura ambiente (2 h), la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato, y salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ona en forma de un sólido marrón rojizo (720 mg, 79%). Este material se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23(d, 1H, J=2,1), 8,15(dd, 1H, J=7,5 2,1), 7,48(d, 1H; J=7,5), 3,83(s, 2H), 2,56(s, 3H), MS [EI+] 193 (M+H)^{+}, [EI-] 191 (M-H)^{-}.
D. Éster 5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico
161
Se disolvió 5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ona (720 mg, 3,7 mmol) en THF en nitrógeno y se enfrió a -78ºC con un baño de acetona-hielo seco. Se añadieron 2,8 ml de una disolución 2M de diisopropilamida de litio (5,6 mmol) a esta mezcla. Después de 30 min, se añadió N-feniltrifluorometano-sulfonimida (2,68 g, 7,5 mmol). El baño de acetona-hielo seco se retiró y después de 1 h la reacción se había calentado hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4 \mu, acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para proporcionar éster 5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de una aceite claro (788 mg, 65%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,29(d, 1H, J=1,2), 8,01(dd, 1H, J=7,8, J=1,2), 7,85(d, 1H, J=7,8), 7,44(s, 1H), 2,64(s, 3H).
E. 1-[3-(3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-5-il]-etanona
162
Ácido 3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil-borónico (470 mg, 1,8 mmol) se disolvió en tolueno (15 ml) y etanol (15 ml). Se añadieron a esta disolución éster 5-acetil-benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (320 mg, 0,99 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (114 mg, 0,1 mmol), seguido de algo de disolución de carbonato de sodio 2M (1,98 mmol). La reacción se calentó a continuación durante la noche, a continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron a continuación sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar 1-[3-(3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-5-il]-etanona en forma de un aceite amarillo (228 mg, 58%). Una muestra analítica se obtuvo por cromatografía en capa fina preparativa (acetato de etilo al 5% en hexanos. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23(s, 1H), 7,85-7,97(m, 2H), 7,48(s, 1H), 7,14(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2), 4,41(s, 2H), 3,40(m, 1H), 2,95(s, 3H), 2,86(m, 1H), 2,55(s, 3H), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 3H), 1,21(s, 3H), 1,18(s, 3H).
F. Éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
163
Se suspendió hidruro de sodio (13 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,33 mmol) en DMF seco (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió fosfonoacetato de metildietilo (0,061 ml, 0,33 mmol), y la reacción se agitó durante 30 min, en ese momento se añadió 1-[3-(3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tiofen-5-il]-etanona (110 mg, 0,28 mmol). El baño de hielo se retiró, y después de 1 h la reacción se calentó a 50ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 2\mu, acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco (33,2 mg, 26%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78(d, 1H, J=7,2), 7,74(d, 1H, J=0,6), 7,37-7,45(m, 2H), 7,10(d, 1H, J=1,2), 7,02(d, 1H, J=1,2), 6,11(d, 1H, J=0,5), 4,38(s, 2H), 3,66(s, 2H), 3,40(m, 1H), 2,96(s, 3H), 2,87(m, 1H), 2,54(d, 3H, J=0,5), 1,25(s, 3H), 1,23(s, 3H), 1,21(s, 3H), 1,19(s, 3H). MS [EI+] 470 (M+H_{2}O)^{+}.
G. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
164
Éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxi-fenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico (15 mg,
0,033 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadieron 2 gotas de HCl concentrado. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se pasó a través de un tampón de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) para dar una cantidad cuantitativa de éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96(d, 1H, J=11,2), 7,77(d, 1H, J=0,6), 7,75-7,61(m, 2H), 7,18(d, 1H, J=3,1), 7,05(d, 1H, J=3,1), 6,20(d, 1H, J=1,2), 5,05(s ancho, 1H), 3,77(s, 3H), 3,38(m,1H), 2,94(m, 1H), 2,62(d, 3H, J=1,2), 1,36(s, 3H); 1,34(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,31(s, 3H). MS [EI+] 426 (M+H_{2}O)^{+}, [EI-] 407 (M-1)^{-}.
H. Éster metílico de ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico
165
Se disolvió éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico (15 mg, 0,037 mmol) en 1 ml de DMF. Se añadió fluoruro de cesio (22,3 mg, 0,14 mmol), seguido de 1-bromo-3-fluoropropano (0,004 ml, 0,044 mmol), y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se añadieron 2 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar éster metílico de ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}but-2-enoico en forma de un sólido blanco (14,8 mg, 83%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81(d, 1H, J=10,0), 7,74(d, 1H, J=1,2), 7,45(s, 1H), 7,43(dd, 1H, J=7,5, J=1,2), 7,11(d, 1H, J=3,1), 7,04(d, 1H, J=3,1), 6,12(d, 1H, J=0,62), 4,10(dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,68(s, 3H), 3,38(t, 2H, J=6,5), 3,30(m, 1H), 2,86(m, 1H), 2,55(d, 3H, J=0,62), 1,58(dq, 2H, J=25,0, J=6,25), 1,25(s, 3H), 1,22(s, 6H), 1,20(s, 3H).
I. Ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico
Se disolvió éster metílico de ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico (14,8 mg, 0,031 mmol) en metanol (1 ml) y disolución de NaOH 1N (1 ml), a continuación se calentó a 60ºC durante 2 h. La reacción se llevó a pH=4 con disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco (13,7 mg, 96%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81(d, 1H, J=10,0), 7,74(d, 1H, J=1,2), 7,45(s, 1H), 7,43(dd, 1H, J=7,5, J=1,2), 7,11(d, 1H, J=3,1), 7,04(d, 1H, J=3,1), 6,12(d, 1H, J=0,62), 4,10(dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,38(t, 2H, J=6,25), 3,30(m,1H), 2,86(m, 1H), 2,55(d, 3H, J=0,62), 1,58(dq, 2H, J=25,0, J=6,25); 1,25(s, 3H), 1,22(s, 6H), 1,20(s, 3H). MS [EI+] 437 (M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 453 (M-1)^{-}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25 cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)] 5,262 min.
Ejemplo 56 Ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
166
Éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico (15 mg, 0,033 mmol) (véase el Ejemplo 55, etapa F) se disolvió en MeOH (2 ml) y NaOH 1N (2 ml). La mezcla se agitó a continuación a 60ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a pH 2 con HCl 1N. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h, se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco (11,7 mg, 89%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89(d, 1H, J=8,75), 7,70(d, 1H, J=0,62), 7,50(m, 2H), 7,08(d, 1H, J=1,2), 6,95(d, 1H, J=1,2), 6,14(s ancho, 1H), 3,29(m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,55(s, 3H), 1,27(s, 3H), 1,25(s, 3H), 1,23(s, 3H); 1,20(s, 3H). MS [EI+] 395 (M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 393 (M-1)^{-}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25 cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%)] 4,388 min.
Ejemplo 57 Ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
167
A. Éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
168
Se disolvió éster metílico de ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (5 ml), y se añadieron a esta disolución yodometano (0,0183 ml, 0,29 mmol) y fluoruro de cesio (149 mg, 0,98 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante la noche, a continuación se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido amarillo pálido (101 mg, 98%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85(d, 1H, J=6,2), 7,80(s, 1H), 7,46(s, 1H), 7,40(dd, 1H, J=0,6, J=8,8), 7,09(d, 1H, J=1,2), 7,03(d, 1H, J=1,2), 6,12(d, 1H, J=0,6), 3,65(s, 3H), 3,32(m, 1H), 3,18(s, 3H), 2,85(m, 1H), 2,53(d, 3H, J=0;6); 1,24(s, 3H), 1,22(s, 3H), 1,18(s, 3H).
B. Ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico
Se disolvió éster metílico de ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico (100 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 ml) y disolución de NaOH 1N (5 ml), a continuación se calentó a 60ºC durante 2h. La reacción se llevó a pH 6 con disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar un sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82(d, 1H, J=6,2), 7,80(s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,44(dd, 1H, J=0,6, J=8,8), 7,10(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2), 6,16(d, 1H, J=0,6), 3,34(m, 1H), 3,21(s, 3H), 2,87(m, 1H), 2,56(d, 3H, J=0,6), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H). MS [EI+] 409 (M+H-H_{2}O)^{+}, [EI-] 407 (M-1)^{+}. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25 cm) 95% de CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) 5,695 min.
Ejemplo 58 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico
169
A. 1-Tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona
170
Una disolución de 2,3-tiofenodicarboxaldehído (600 mg, 4,28 mmol) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió éster dimetílico de ácido (1-acetilamino-2-oxo-propil)-fosfónico (1,05 g, 4,70 mmol) [Procedimiento de la bibliografía: Kitamura, et al. Tet. Lett., 36(32), 1995, pp. 5769-5772], seguido de DBU (0,471 ml, 4,70 mmol), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, a continuación se concentró a vacío, y el residuo se purificó a continuación por cromatografía flash (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar 1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona en forma de un sólido blanco (326 mg, 43%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,20(s, 1H), 8,50(d, 1H, J=1,02), 7,80(d, 1H, J=5,36), 7,51(d, 1H, J=5,36), 2,81(s, 3H).
B. 1-(3-Bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
171
Una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (10 ml) se añadió a una disolución de 1-tieno[2,3-c]piridin-5-il-etanona (600 mg, 3,39 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml). Se añadió bromo (0,523 ml, 10,2 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla bifásica se dejó separar y la capa orgánica se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con sulfuro de sodio al 10% (en hidróxido de amonio) (1 x 20 ml), y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 0-200% en hexanos) para dar 1-(3-bromo-tieno[2,3-c]piridin-5-il)-etanona en forma de un sólido blanco (311,3 mg, 36%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,20(s, 1H), 8,54(s, 1H), 7,30(s, 1H), 2,85(s, 3H). MS [EI+] 255 y 257 (M+H)^{+}.
C. 1-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-etanona 
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172
Ácido 2-etoxi-3,5-didisopropil-fenil-borónico (586 mg, 2,34 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml). Se añadió a esta disolución 1-(3-bromo-tieno[2,3-c]pridin-5-il)-etanona (310 mg, 1,21 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,12 mmol) seguido de disolución de carbonato de sodio 2M (2,34 ml). La mezcla se calentó a continuación a 90ºC durante la noche, a continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar un 1-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-etanona en forma de un sólido blanco (422,2 mg, 91%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,14(s, 1H), 8,38(s, 1H); 7,80(s, 1H), 7,13(d, 1H, J=1,9), 6,98(d, 1H, J=1,9), 3,33(m, 1H), 3,28(q, 2H, J=7,5), 2,87(m, 1H), 2,74(s, 3H), 1,25(s, 3H), 1,23(s, 3H), 1,22(s, 3H), 1,20(s, 3H), 0,85(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 382 (M+H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
173
Se añadió fosfonoacetato de metildietilo (0,606 ml, 3,3 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (132 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 3,3 mmol) en DMF seco (10 ml) en atmósfera de nitrógeno que se mantuvo a 0ºC. Después de que la suspensión se había agitado durante 30 min se añadió 1-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-etanona (420 mg, 1,1 mmol) y se retiró el baño frío. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se enfrió rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 0-10% en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico en forma de un sólido blanco (294,9 mg, 61%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,06(s, 1H), 7,36(s, 1H); 7,23(s, 1H), 7,10(d, 1H, J=6,2), 7,00(d, 1H, J=6,2), 6,80(d, 1H, J=0,12), 3,67(s, 3H), 3,35(m, 1H), 3,28(q, 2H, J=8,8), 2,36(m, 1H), 2,58(d, 3H, J=0,12), 1,24(s, 3H), 1,21(s, 3H), 1,20(s, 3H), 1,18(s, 3H), 0,83(t, 3H, J=8,75). MS [EI+] 438 (M+H)^{+}.
E. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico
Una disolución de éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico (295 mg, 0,675 mmol) en metanol (5 ml) y disolución de NaOH 1N (5 ml) se calentó a 60ºC durante 2 h, a continuación se llevó a pH=4 con disolución de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar cristales blancos (203,4 mg, 71%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,24(d, 1H, J=0,62), 8,00(d, 1H, J=0,62), 7,86(s, 1H); 7,23(d, 1H, J=1,2), 7,13(d, 1H, J=1,2), 6,94(d, 1H, J=0,62), 3,45(m, 1H), 3,40(q, 2H, J=7,5), 3,00(m, 1H), 2,72(d, 3H, J=0,62), 1,36(s, 3H), 1,34(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,31(s, 3H), 0,97(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 424 (M+H)^{+}. HPLC [YMC ODS-A (0,46 x 50 mm) 5%-95% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) en 12 min] 10,068 min.
Ejemplo 59 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico
174
A. (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanol
175
Se disolvió 1-bromo-2-etoxi-3,5-diisopropil-benceno (2,0 g, 7,01 mmol) en etilenglicol-dimetil-éter (20 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota t-butil-litio (8,66 ml, 1,7M, 14,7 mmol) a la mezcla durante 30 min, a continuación la reacción se agitó durante unos 30 min adicionales antes de que se añadiera 5-bromo-2-fluoroaldehído (1,57 g, 7,71 mmol) en una porción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, a continuación se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanol, en forma de un aceite amarillo pálido (1,88 g, 66%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,73(dd, 1H, J=1,2, J=7,5), 7,42(m, 1H), 7,11(d, 1H, J=1,2), 6,95(t, 1H, J=7,5), 6,85(d, 1H, J=1,2), 6,35(d, 1H, J=6,2), 3,84(q, 2H, J=6,9), 3,30(m, 1H), 3,07(d, 1H, J=6,2), 2,85(m, 1H), 1,47(t, 3H, J=6,9), 1,25(s, 6H), 1,20(s, 6H). MS [EI+] 431, 433 (M+Na)^{+}.
B. (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona
176
Se disolvió (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanol (1,88 g, 4,6 mmol) en diclorometano (5 ml) y se añadió a una suspensión de clorocromato de piridinio (1,1 g, 5,1 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h la reacción se diluyó con éter (50 ml) y se filtró a través de un tampón de florosil. El disolvente restante se evaporó para dar (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona en forma de cristales amarillos (1,75 g, 94%). ^{1}H MN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81(dd, 1H, J=3,1, J=6,9), 7,62(m, 1H); 7,33(d, 1H, J=2,5), 7,28(d, 1H, J=2,5), 7,02(dd, 1H, J=11,2, J=9,4), 3,67(q, 2H, J=6,9), 3,34(m, 1H), 2,95(m, 1H), 1,31(s, 3H), 1,28(s, 6H), 1,25(s, 3H), 1,02(t, 3H, J=6,9). MS [EI+] 407, 409 (M+H)^{+}.
C. 5-Bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol
177
Se añadió oxima de acetona (172 mg, 2,35 mmol) a una disolución de t-butóxido de potasio (264 mg, 2,35 mmol) en 10 ml de THF. Esta se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, a continuación se añadió una disolución de (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona (800 mg, 1,96 mmol) en THF. Después de 2 h, la reacción se enfrió rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con éter (2 x20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y disolución de HCl 1N (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre éter y agua después de enfriar a temperatura ambiente. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol en forma de un aceite claro (313, 2 mg, 40%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97(d, 1H, J=2,5), 7,60(dd, 1H, J=2,5, J=9,4); 7,45(d, 1H, J=9,4), 7,27(d, 1H, J=1,2), 7,24(d, 1H, J=1,2), 3,49(q, 2H, J=7,5), 3,38(m, 1H), 2,88(m, 1H), 1,25(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H), 0,95(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 402, 404 (M+H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico
178
Crotonato de metilo (0,087 ml, 0,82 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (6,8 mg, 0,007 mmol), tri-o-tolilfosfina (91 mg, 0,30 mmol), y trietilamina (0,208 ml, 1,5 mmol) se añadieron a una disolución de 5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol (300 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta 120ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h, la reacción se enfrió y se vertió en salmuera, a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico en forma de un aceite claro (99,6 mg, 32%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89(d, 1H, J=0,62), 7,61(dd, 1H, J=2,5, J=9,4); 7,51(d, 1H, J=9,4), 7,28(d, 1H, J=1,2), 7,23(d, 1H, J=1,2), 6,07(d, 1H, J=0,62), 3,67(s, 3H), 3,48(q, 2H, J=7,5), 3,37(m, 1H), 2,87(m, 1H), 2,54(d, 3H, J=0,62), 1,25(s, 3H), 1,22(s, 6H), 1,19(s, 3H), 0,90(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 422 (M+H)^{+}.
E. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico
Una disolución de éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico (99,6 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de metanol y 2 ml de disolución de NaOH 1N se calentó hasta 60ºC durante 3 h, a continuación se enfrió y se llevó hasta pH 2 con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar un aceite claro, que se solidificó al reposar para dar un sólido céreo (12,1 mg, 13%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,92(d, 1H, J=0,62), 7,65(dd, 1H, J=2,1, J=9,4); 7,55(d, 1H, J=9,4), 7,30(d, 1H, J=1,2), 7,24(d, 1H, J=1,2), 6,12(s ancho, 1H), 3,50(q, 2H, J=7,5), 3,39(m, 1H), 2,90(m, 1H), 2,58(s ancho, 3H), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H), 0,90(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 408 (M+H)^{+} MS [EI-] 406 (M-H)^{-}.
Ejemplo 60 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico
179
A. 5-Bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol
180
Se añadió hidrazona de la benzofenona (232 mg, 1,2 mmol) a una disolución de t-butóxido de potasio (132 mg, 1,2 mmol) en 10 ml de THF. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-metanona (400 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se agitó durante 12 h, a continuación se enfrió rápidamente con disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y en una disolución de HCl 1N (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la reacción se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar 5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol en forma de un aceite claro (61,8 mg, 16%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87(s ancho, 1H), 7,22-7,02(m, 3H); 6,55(bd, 1H, J=9,4), 3,32(m, 1H), 3,26(q, 2H, J=7,5), 2,73(m, 1H), 1,05(s, 6H), 1,03(s, 6H), 0,77(t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 401, 403 (M+H)^{+}.
B. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico
181
Crotonato de metilo (0,017 ml, 0,17 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,3 mg, 0,001 mmol), tri-o-tolilfosfina (18,2 mg, 0,06 mmol), y trietilamina (0,042 ml, 0,30 mmol) se añadieron a una disolución de 5-bromo-3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol (60 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h, a continuación se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico en forma de un aceite claro que se usó sin purificación adicional. MS [EI+] 421 (M+H)^{+}. MS [EI-] 419 (M-H)^{-}.
C. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico
Una disolución de éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico en 2 ml de metanol y 2 ml de disolución de NaOH 1N se calentó a 60ºC durante 3 h, a continuación se enfrió y se llevó hasta pH 7 con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar un sólido blanco (6,1 mg, 10%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97(s ancho, 1H), 7,60-6,90(m, 4H); 6,12(d, 1H, J=0,62), 3,32(q, 2H, J=6,9), 3,27(m, 1H), 2,80(m, 1H), 2,51(d, 3H, J=0,62), 1,20(s, 3H), 1,16(s, 3H), 1,15(s, 3H), 1,11(s, 3H), 0,80(t, 3H, J=6,9). MS [EI+] 407 (M+H)^{+}. MS [EI-] 405 (M-H)^{-}.
Ejemplo 61 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico
182
A. Éster metílico de ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-but-2-enoico
183
Crotonato de metilo (1,35 ml, 12,8 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (106 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,41 g, 4,6 mmol), y trietilamina (3,22 ml, 23,1 mmol) se añadieron a una disolución de 2-amino-5-bromo-piridina (2 g, 11,6 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante la noche, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La reacción se filtró, a continuación se lavó con disolución saturada de cloruro de amonio (2 x 25 ml), y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía flash en columna (metanol al 2% en diclorometano) para dar éster metílico de ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-but-2-enoico en forma de un sólido amarillo (904,7 mg, 41%). ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO): \delta 8,22(d, 1H, J=3,1), 7,68(dd, 1H, J=7,5, J=3,1); 6,46(d, 1H, J=7,5), 6,40(s ancho, 2H), 6,11(d, 1H, J=0,62), 3,65(s, 3H), 2,48(d, 2H, J=0,62). MS [EI+] 193 (M+H)^{+}.
B. Éster metílico de ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
184
Se calentó a reflujo bromoacetaldehído-dimetil-acetal (0,692 ml, 5,85 mmol) en una disolución de agua (10 ml) y HCl concentrado (0,1 ml) durante 30 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió en varias porciones bicarbonato de sodio (629 mg, 7,49 mmol). Después de que la adición era completa, se añadió éster metílico de ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-but-2-enoico (900 mg, 4,68 mmol, y la reacción se agitó durante la noche. Durante este tiempo, la reacción se volvió homogénea. Después de extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-but-2-enoico en forma de un sólido blancuzco (223,3 mg, 22%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32(s ancho, 1H), 7,58-7,70(m, 3H), 7,35(dd, 1H, J=7,5, J=3,1), 6,24(d, 1H, J=0,62), 3,31(s, 3H), 2,64(d, 3H, J=0,62). MS [EI+] 217 (M+H)^{+}.
C. Éster metílico de ácido 3-(3-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
185
Se añadió N-yodosuccinimida (252 mg, 1,12 mmol) a una mezcla de éster metílico de ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-but-2-enoico (220 mg, 1,02 mmol) en acetonitrilo (10 ml) que se había enfriado hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1h, a continuación se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml), y salmuera (1 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-(3-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-but-2-enoico en forma de un sólido amarillo pálido (168,1 mg, 48%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,27(s ancho, 1H), 7,77(s, 1H), 7,64(d, 1H, J=9,4), 7,41(dd, 1H, J=9,4, J=1,6), 6,27(d, 1H, J=0,62), 3,84(s, 3H), 2,68(d, 3H, J=0,62). MS[EI+] 343 (M+H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico
186
Éster metílico de ácido 3-(3-yodo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-but-2-enoico (168 mg, 0,49 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg, 0,05 mmol), seguido de disolución de carbonato de sodio 2M (1 ml) se añadieron a una disolución de ácido 2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil-borónico (246 mg, 0,98 mmol) (véase el Ejemplo 5, etapa B) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante la noche, a continuación se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (chromatotron, placa de 4 \mu, acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar un éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-enoico en forma de un aceite amarillo (157,5 mg, 76%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19(s ancho, 1H), 7,75(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=9,4); 7,42(dd, 1H, J=9,4, J=1,2), 7,25(d, 1H, J=2,5), 7,15(d, 1H, J=2,5), 6,24(d, 1H, J=0,62), 3,28(s, 3H), 3,44(m, 1H), 3,35(q, 2H, J=8,1), 2,97(m, 1H), 2,59(d, 3H, J=0,62), 1,35(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,32(s, 3H), 1,30(s, 3H), 1,29(t, 3H, J=8,1). MS [EI+] 421 (M+1)^{+}.
E. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico
Una disolución de éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico (157 mg, 0,37 mmol) en metanol (2 ml) y disolución de NaOH 1N (2 ml) se calentó a 40ºC durante 2 h. La reacción se llevó a pH = 7,5 con disolución de HCl 1N, a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía (chromatotron, placa de 4\mu, metanol al 20% en diclorometano) para dar un sólido blanco (118,1 mg, 78%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19(s ancho, 1H), 7,75(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=9,4); 7,42(dd, 1H, J=9,4, J=1,2), 7,25(d, 1H, J=2,5), 7,15(d, 1H, J=2,5), 6,24(d, 1H, J=0,62), 3,44(m, 1H), 3,35(q, 2H, J=8,1), 2,97(m, 1H), 2,59(d, 3H, J=0,62), 1,35(s, 3H), 1,33(s, 3H), 1,32(s, 3H), 1,30(s, 3H), 1,29(t, 3H, J=8,1). MS [EI+] 407 (M+1)^{+}, [EI-] 405 (M-1)^{-}.
HPLC [YMC ODS-A (0,46 x 50 mm) 5%-95% CH_{3}CN (TFA al 0,1%) en H_{2}O (TFA al 0,1%) en 12 min] 7,857 min.
Ejemplo 62 Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrilico
187
A. Ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
188
Se añadió HCl concentrado (1,5 ml) a una disolución de bromoacetaldehído-dimetilacetal en agua (50 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo, y se añadió lentamente bicarbonato de sodio (10 g, 0,12 mol). Después de que la adición era completa, se añadió ácido 6-aminonicotínico (10 g, 0,072 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a continuación y el sólido se lavó con agua, y se secó a vacío para dar ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico en forma de un sólido blanco (2,61 g, 22%). %). ^{1}H RMN (250 MHz, DMSO): \delta 9,30(s, 1H), 8,13(s, 1H), 7,68(s, 1H); 7,64(s, 2H).
B. Éster metílico de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
189
Se añadieron carbonato de cesio (15,7 g, 48,2 mmol) y yodometano (1,50 ml, 24,2 mmol) a una disolución de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (2,61 g, 16,1 mmol) en DMF (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y una disolución de HCl 1N (25 ml), a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar éster metílico de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo (1,1 g, 39%). %). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,96(s, 1H), 7,8-7,6(m, 4H), 3,98(s, 3H). MS [EI+] 177 (M+H)^{+}.
C. Éster metílico de ácido 3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
190
Se añadió N-yodosuccinamida (1,55 g, 6,89 mmol) a una disolución de éster metílico de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (1,1 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (50 ml) que se había enfriado a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción agitada durante 1 h, a continuación se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bisulfato de sodio al 10% (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml), a continuación las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar éster metílico de ácido 3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (1,79 g, 95%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,91(s, 1H), 7,85(dd, 1H, J=2,5, J=10); 7,80(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=10), 4,01(s, 3H).
D. Éster metílico de ácido 3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
191
Ácido 3,5-diisopropil-2-metoximetoxi-fenil-borónico (455 mg, 1,83 mmol), seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (191 mg, 0,61 mmol), y disolución de carbonato de sodio 2M (3,31 ml, 3,32 mmol) se añadieron a una disolución de éster metílico de ácido 3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (500 mg, 1,66 mmol) en tolueno (10 ml). Esta reacción se calentó a continuación a 80ºC durante la noche, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre salmuera (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5% en diclorometano) para dar éster metílico de ácido 3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo (411 mg, 65%) ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,71(s, 1H), 7,70(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7,41(m, 1H), 7,19(d, 1H, J=1,2), 7,08(d, 1H, J=1,2), 3,85(s, 3H), 3,38(m, 1H), 3,29(q, 2H, J=6,8), 2,90(m, 1H), 1,28(s, 3H), 1,26(s, 6H), 1,24(s, 3H), 0,75(t, 3H, J=6,8). MS [EI+] 381 (M+H)^{+}.
E. [3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol
192
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,4 ml, disolución 1M, 2,4 mmol) gota a gota a una disolución de éster metílico de ácido 3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (300 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 ml) que se había enfriado hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de que la adición era completa, la reacción se mantuvo a -78ºC durante 4 h, a continuación se enfrió rápidamente con metanol (10 ml). Después de la adición del metanol, la mezcla se vertió en agua, se filtró y la disolución se evaporó hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2,5% en diclorometano) para dar [3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol en forma de un vidrio transparente (102 mg, 38%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01(s, 1H), 7,70(s ancho, 1H), 7,64(d, 1H, J=9,4), 7,24(m, 2H), 7,12(d, 1H, J=0,62), 4,73(s, 1H), 3,45(m, 1H), 3,35(q, 2H, J=7,0), 1,34(s, 3H), 1,31(s, 3H), 1,30(s, 3H), 1,29(s, 3H), 0,84(t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 353 (M+H)^{+}.
F. 3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
193
Perrutenato de tretrapropilamonio (24 mg, 0,07 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (239,3 mg, 2,04 mmol) se añadieron a una disolución de [3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol (480 mg, 1,36 mmol) en diclorometano en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h, la reacción se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo se usó sin purificación adicional.
G. Éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico 
\vskip1.000000\baselineskip
194
Se añadió hidruro de sodio (163,3 mg, 4,1 mmol) a una disolución de fosfoacetato de metildietilo (0,75 ml, 4,1 mmol) en DMF (10 ml) que se había enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min, a continuación se añadió 3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldehído (477 mg, 1,4 mmol), y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió a continuación en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico en forma de un sólido amarillo pálido (288 mg, 52%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02(s, 1H), 7,64(d, 2H, J=0,6), 7,57(d, 1H, J=7,5), 7,39(dd, 1H, J=0,6, J=7,5), 7,17(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2), 6,35(d, 1H, J=16,9), 3,74(s, 3H), 3,37(m, 1H), 3,26(q, 2H, J=7,2), 2,88(m, 1H), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H), 0,72(t, 3H, J=7,2).
H. Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico
Una disolución de éster metílico de ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico (288 mg, 0,71 mmol) en MeOH (5 ml) y NaOH 1N (5 ml) se calentó a 40ºC durante 2 h. La reacción se enfrió, a continuación se llevó a pH 7,5 con cloruro de amonio sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre MgSO_{4}, y se evaporaron hasta dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10% en diclorometano) para dar ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-diisopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico en forma de un sólido blanco (65 mg, 23%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02(s, 1H), 7,64(m, 2H), 7,57(d, 1H, J=7,5), 7,39(m, 1H), 7,17(d, 1H, J=1,2), 7,04(d, 1H, J=1,2), 6,35(d, 1H, J=16,9), 3,37(m, 1H), 3,26(q, 2H, J=7,2), 2,88(m, 1H), 1,26(s, 3H), 1,23(s, 6H), 1,20(s, 3H), 0,72(t, 3H, J=7,2). MS [EI+] 393 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63 Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
195
A. 1-Bromo-3,5-di-terc-butil-2-propoxi-benceno
196
Una disolución de 2-bromo-4,6-di-terc-butil-fenol (18,58 g, 65 mmol) en DMF (200 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio en DMF anhidro (500 ml) preenfriado a -7ºC durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a <0ºC durante 0,5 h. Se añadió yoduro de n-propilo y se continuó la agitación de la mezcla de reacción color verde oliva durante 18 h después de la retirada del baño de hielo. La reacción se enfrió rápidamente con agua desionizada (2,5 l), HCl 1M (250 ml) y disolución de LiCl al 5% (250 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se añadió cloruro de sodio (q.s. hasta saturación) para facilitar la separación. La capa acuosa se extrajo con hexano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl al 5% (2 x 200 ml) se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. El disolvente se retiró a vacío para dar un aceite viscoso que estaba en una relación de 2:1 de producto a DMF. El residuo se disolvió en hexano (100 ml) y la disolución se lavó con disolución de LiCl al 5% (3 x 30 ml). La disolución de hexano se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el hexano se retiró a vacío para dar un aceite marrón claro que cristalizó al reposar para dar un sólido marrón (21,23 g, 99%). El producto se puede purificar por sublimación a 150ºC a 0,5 torr para dar un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32(d, 1H, J=2,4 Hz), 7,20(d, 1H, J=2,4), 3,92(t, 2H, J=6,8), 1,82(sex, 2H), 1,00(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 326, 328 (M+H)^{+}.
B. Ácido (2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
197
Se disolvió 1-bromo-3,5-di-terc-butil-2-propoxi-benceno (6,55 g, 20 mmol) en 1,2-dimetoxi-etano anhidro (125 ml en atmósfera de nitrógeno). La disolución se enfrió hasta -75ºC y se añadió gota a gota t-butil-litio (30 ml, 50 mmol, 1,7M en pentano) durante 20 min a de -73ºC a -68ºC. La reacción se agitó a -74ºC durante 1 h y a continuación se trató con borato de trimetilo (11,4 ml, 100 mmol). La reacción se mantuvo fría durante 1 h y a continuación se retiró el baño y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 24 h. Se trató con ácido clorhídrico 1N (70 ml) y se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó a continuación con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 2 x 150 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato (150 ml), agua (150 ml), salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 6,33 g de un semisólido amarillo. El material se purificó por cromatografía flash (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (3:1)) para proporcionar 3,34 g (57%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67(d, 1H, J=2,6), 7,49(d, 1H, J=2,6), 5,91(m, 1H), 3,82(t, 2H, J=7,1), 1,89(m, 2H), 1,42(s, 9H), 1,33(s, 9H), 2,63(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 293 (M+H)^{+} [EI-] 291 (M-H)^{+}.
C. Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
198
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (722 mg, 1,5 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido (2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico (526 mg, 1,8 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (374 mg, 0,3 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (10 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC durante 24 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la porción de tolueno se pasó a través de un relleno de celite, lavando liberalmente con acetato de etilo. La porción acuosa se lavó con acetato de etilo ( x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se evaporaron a vacío para dar un aceite negro. El material se pasó por un relleno de sílice con hexano: acetato de etilo (4:1) para dar 875 mg de un aceite marrón y a continuación se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 183 mg (20%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07(d, 1H, J=8,7), 7,94(m, 2H), 7,22(m, 2H), 7,53-7,39(m, 5H), 7,21(d, 1H, J=2,5), 6,15(d, 1H, J=1,2), 3,74(s, 3H), 3,22(t, 2H, J=6,5), 2,57(d, 3H, J=1,1), 1,45(s, 9H), 1,34(s, 9H), 1,02(m, 2H), 0,39(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 602 (M+H)^{+}.
D. Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico
Éster metílico de ácido 3-[1-bencenosulfonil-3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico (171 mg, 0,28 mmol) se disolvió en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 ml) y se trató con NaOH 1N (2 ml) a 60ºC durante 4 h. La reacción se diluyó con HCl 1N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 160 mg de un sólido marrón. El material se purificó usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 73 mg (58%) de una espuma amarilla. P.f. 105-115ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31(s ancho, 1H), 7,98(s ancho, 1H, J=8,7), 7,92(m, 2H), 7,70(m, 2H), 7,47-7,35(m, 5H), 6,27(s ancho, 1H), 3,42(t, 2H, J=6,4), 2,68(d, 3H, J=1,0), 1,49(s, 9H), 1,37(s, 9H), 1,32(m, 2H), 0,68(t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 448 (M+H)^{+}, [EI-] 446 (M-H)^{+}. Analítica (C_{29}H_{37}NO_{3}): Calculado C, 77,81; H, 8,33; N, 3,13. Encontrado C, 77,89; H, 8,68; N, 2,94.
Ejemplo 64 Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
199
A. 2,4-Di-terc-butil-1-(2,2-difluoro-etoxi)-benceno
200
2,4-Di-terc-butilfenol (6,72 g, 32,6 mmol), carbonato de cesio (21,2 g, 65,2 mmol) y éster 2,2-difluoro-etílico de ácido metanosulfónico (5,72 g, 35,8 mmol) se combinaron y agitaron en dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con hexano al 50%/éter dietílico (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con agua (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron a vacío para proporcionar 7,93 g de un aceite amarillo. El aceite se pasó sobre un relleno de sílice con acetato de etilo al 1%/hexano para proporcionar 6,84 g (78%) de un aceite transparente. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37(d, 1H, J=2,5), 7,19(dd, 1H, J=8,5, J=2,5), 6,74(d, 1H, J=8,5), 6,16(tt, 1H, J=55,3, J=4,1), 4,20(td, 2H, J=13,2, J=4,1), 1,40(s, 9H), 1,29(s, 9H).
B. 1,5-Di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-3-yodo-benceno
201
2,4-Di-terc-butil-1-(2,2-difluoro-etoxi)-benceno (6,75 g, 25 mmol) N-yodosuccinimida (6,74 g, 30 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,90 g, 10 mmol) se combinaron en diclorometano (75 ml) y se calentaron a 38ºC durante 7 h. La TLC (hexanos) indicó que estaba presente aún una pequeña cantidad de material de partida y la reacción se trató con N-yodosuccinimida adicional (0,33 g). Después de 4 h la reacción se lavó con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (50 ml). La capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano (100 ml) y a continuación las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite naranja (9,92 g). El material se purificó por cromatografía flash usando hexano para dar 8,88 g (90%) de un aceite naranja claro que se solidificó con el tiempo. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66(d, 1H, J=2,4), 7,36(d, 1H, J=2,4), 6,29(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 4,24(td, 2H, J=13,2, J=4,3),1,40(s, 9H), 1,29(s, 9H).
C. Ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico
202
1,5-Di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-3-yodo-benceno (3,96 g, 10 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (100 ml) en un matraz secado al horno en nitrógeno. Se añadió N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina (2,3 ml, 15 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de acetona/hielo seco. A de -76ºC a -73ºC se añadió durante 5 minutos n-butil-litio (6 ml, 15 mmol, 2,5M en hexano). La reacción se agitó a -75ºC durante 15 min y a continuación se trató lentamente con borato de trimetilo (3,4 ml, 30 mmol). La reacción se agitó a -75ºC durante 1 h. El baño de acetona/hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la reacción se dejó calentar hasta 0ºC durante 40 min. Se añadió ácido clorhídrico 1N (50 ml) y después de 5 min se retiró el baño de hielo y se dejó continuar la agitación durante 1 h. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite (4,01 g). El material se purificó por cromatografía flash usando hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 1,32 g (42%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69(d, 1H, J=2,6), 7,53(d, 1H, J=2,6), 6,29(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 4,24(td, 2H, J=13,2, J=4,3), 1,40(s, 9H), 1,29(s, 9H). MS [EI-] 313 (M-H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-{1-bencenosulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
203
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido 2-(2,2-difluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-borónico (565 mg, 1,8 mmol) se disolvieron en tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (173 mg, 0,15 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (15 ml) y la mezcla bifásica se agitó a 80ºC durante 5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1,31 g de un aceite negro. El material se purificó por cromatografía flash usando hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 543 mg (58%) de un aceite. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H), 7,76(s, 1H), 7,67(d, 1H, J=1,6), 7,54-7,42(m, 5H), 7,24(d, 1H, J=2,5), 6,15(d, 1H, J=1,2), 5,26(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 3,74(s, 3H), 3,53(td, 2H, J=13,5, J=4,2), 2,58(d, 3H, J=1,1), 1,46(s, 9H), 1,34(s, 9H). MS [EI+] 624 (M+H)^{+}.
E. Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
Éster metílico de ácido 3-{1-bencenofulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico (493 mg, 0,79 mmol) se disolvió en metanol (4 ml)/dioxano (8 ml) y se trató con NaOH 1N (5,5 ml) a 60ºC durante 4 h. Se diluyó con HCl 1N (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar material en bruto. El material se purificó usando cromatografía radial por elución con gradiente de hexano/acetato de etilo para proporcionar 158 mg (43%) de un sólido amarillo claro. P.f. 135-145ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40(s ancho, 1H), 7,92(s, 1H), 7,47(m, 3H), 7,39(m, 2H), 6,26(d, J=1,1), 5,49(tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 3,69(td, 2H, J=14,0, J=4,0), 2,68(d, 3H, J=1,0), 1,50(s, 9H), 1,37(s, 9H). MS [EI-] 468 (M-H)^{+}. Analítica (C_{28}H_{33}NO_{3}): Calculado C, 71,62; H, 7,08; N, 2,98. Encontrado: C, 69,95; H, 7,38; N, 2,70.
Ejemplo 65 Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
204
A. 2,4-di-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno
205
Se combinaron 2,4-di-terc-butilfenol (6,19 g, 30 mmol), carbonato de cesio (19,5 g, 60 mmol) y 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (7,3 ml, 60 mmol) y se agitaron en dimetilformamida anhidra (75 ml) a 50ºC durante 2 días. Se juzgó que la reacción era incompleta por TLC (hexano) y se añadió 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (4,8 ml, 53 mmol) adicional y continuó la agitación a 50ºC durante 12 h. En ese momento todavía había una minúscula cantidad de fenol sin reaccionar. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con hexano al 50%/éter dietílico (3 x 150 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar 8,15 g de un aceite amarillo. El aceite se pasó por un relleno de sílice con hexano para proporcionar 5,17 g (60%) de un aceite transparente. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39(d, 1H, J=2,5 Hz), 7,20(dd, 1H, J=8,5, J=2,5), 6,70(d, 1H, J=8,5), 4,35(q, 2H, J=8,2), 1,41(s, 9H), 1,32(s, 9H).
B. 1,5-di-terc-butil-3-yodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno
206
2,4-Di-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno (5,06 g, 17,5 mmol), N-yodosuccinimida (4,74 g, 21 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,33 g, 7 mmol) se combinaron en diclorometano (50 ml) y se calentaron a 38ºC durante 19 h. La reacción se lavó con disolución de Na_{2}SO_{4} al 10% (2 x 40 ml). La capa acuosa se volvió a lavar con diclorometano (70 ml) y a continuación las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite amarillo (6,96 g). El material se purificó por cromatografía flash usando hexano para dar 5,85 g (81%) de un aceite rosa claro. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67(d, 1H, J=2,4), 7,37(d, 1H, J=2,4), 4,45(q, 2H, J=8,2), 1,40(s, 9H), 1,30(s, 9H).
C. Ácido 2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil-borónico
207
1,5-Di-terc-butil-3-yodo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno (3,17 g, 7,7 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (75 ml) en un matraz secado al horno en nitrógeno. Se añadió N;N,N',N'-tetrametil-etilendiamina (1,73 ml, 11,5 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de acetona/hielo seco. A de -76ºC a -73ºC se añadió durante 5 min n-butil-litio (4,6 ml, 11,5 mmol, 2,5M en hexano). La reacción se agitó a -75ºC durante 15 min y a continuación se trató lentamente con borato de trimetilo (2,6 ml, 23 mmol). La reacción se agitó a -75ºC durante 1 h. El baño de acetona/hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la reacción se dejó calentar a 0ºC durante 40 min. Se añadió ácido clorhídrico 1N (50 ml) y después de 5 min el baño de hielo se retiró y se dejó continuar la agitación durante 1 h. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar una goma amarilla. El material se purificó por cromatografía flash usando hexano:acetato de etilo (9:1) y a continuación hexano:acetato de etilo (4:1) para dar 1,28 g (50%) de un sólido blancuzco.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,65(d, 1H, J=2,6), 7,51(d, 1H, J=2,6), 5,34(s ancho, 1H), 4,24(2H, J=8,2), 1,42(s, 9H), 1,33(s, 9H). MS [EI-] 331 (M-H)^{+}. MS [EI-] 331 (M-H)^{+}.
D. Éster metílico de ácido 3-{1-bencenosulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico 
\vskip1.000000\baselineskip
208
Éster metílico de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-yodo-1H-indol-5-il)-but-2-enoico (578 mg, 1,22 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido 2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3,5-di-terc-butilfenil-borónico (445 mg, 1,34 mmol) se disolvieron en tolueno (12 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (282 mg, 0,24 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2N (8 ml) y la mezcla trifásica se agitó a 80ºC durante 6 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 1,20 g de un aceite negro. El material se purificó por cromatografía flash (eluyente: hexano:acetato de etilo (9:1) y hexano:acetato de etilo (4:1)) para proporcionar 195 mg (25%) de una goma amarilla.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08(d, 1H, J=8,7), 7,93(m, 2H), 7,78(s, 1H), 7,66(d, 1H, J=1,6), 7,55-7,43(m, 5H), 7,25(d, 1H, J=2,5), 6,14(d, 1H, J=1,2), 3,74(s, 3H), 3,65(q, 2H, J=8,4), 2,58(d, 3H, J=1,2), 1,47(s, 9H), 1,34(s, 9H). MS [EI+] 642 (M+H)^{+}.
E. Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico
Se disolvió éster metílico de ácido 3-{1-bencenosulfonil-3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico se disolvió en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 ml) y se trató con NaOH 1N (2,0 ml) a 60ºC durante 2,5 h. Se diluyó con HCl 1N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar 145 mg de material en bruto. El material se purificó usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 72 mg (53%) de un sólido amarillo pálido. P.f. 146-153ºC. ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43(s ancho, 1H), 7,95(s, 1H), 7,53(d, 1H, J=2,4), 7,46(m, 3H), 7,38(d, 1H, J=2,5), 6,26(d, 1H, J=1,1), 3,86(q, 2H, J=8,6), 2,69(d, 3H, J=1,0), 1,49(s, 9H), 1,37(s, 9H). MS [EI+] 488 (M+H)^{+}, [EI-] 486 (M-H)^{+}.
Analítica (C_{29}H_{37}NO_{3}): Calculado C, 68,98; H, 6,62; N, 2,87. Encontrado: C, 66,45; H, 6,85; N, 2,59.
Ejemplo 66 Evaluación de la actividad in vivo
Se usan comúnmente roedores, que son genéticamente defectuosos en la ruta de la leptina, como modelos animales de diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM). Los ratones db/db y las ratas ZDF desarrollan diabetes clínicamente evidente que progresa para incluir el fallo de células \beta y la caída precipitada que le acompaña de los niveles de insulina en plasma. Ambas variedades son profundamente obesas, hiperglucémicas, hiperinsulinémicas e hipertrigliceridémicas. Las ratas fa/fa, por otra parte, son obesas y resistentes a la insulina pero no desarrollan diabetes clínicamente evidente y la hiperglucemia asociada. Los tres modelos de roedores se usaron para examinar la eficacia de la dosificación oral con compuestos de la invención en la diabetes, sensibilidad a la insulina, consumo de alimentos y ganancia de peso corporal.
Todos los experimentos con animales se realizaron en una instalación registrada del departamento de agricultura de EE.UU. según las instrucciones para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Los ratones (obtenidos de Jackson Laboratory), las ratas ZDF (obtenidas de Genetic Models Inc.) y las ratas fa/fa (obtenidas de Charles River o Harlan) se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los ratones (de 28-42 días de edad) se enjaularon en grupos de 5-6. Las ratas (de 7 semanas de edad) se encerraron individualmente. A todos los animales se les permitió acceso ad libitum a agua y comida (Purina 5015 para ratones y 5008 para ratas). Los compuestos se administraron a las dosis especificadas por alimentación forzada oral por la mañana de cada día de cualquier experimento. Las muestras de sangre se obtuvieron 3 horas después de cada dosis de animales alimentados, bajo anestesia, y se recogieron de la vena de la cola en tubos capilares heparinizados.
Los ratones transgénicos para el gen de apolipoproteína humana A-I (obtenidos de Jackson Laboratory) se usaron para evaluar los efectos mediados por el PPAR\alpha sobre el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). Los ratones se manejaron como se describe anteriormente para los ratones db/db, excepto que se alimentaron con Purina 5001.
Los compuestos que son agonistas totales en el homodímero de RXR, tal como el LG100268, son eficaces sensibilizadores de la insulina en modelos de roedor de NIDDM y, de este modo, rebajan los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, tales compuestos elevan los triglicéridos y suprimen el eje hormonal tiroideo en estos animales. Por otra parte, los antagonistas totales no tienen efecto sobre la glucosa, triglicéridos o el estado del tiroides en estos mismos modelos animales. Hemos identificado un subconjunto específico de retinoides que mantienen la deseable actividad sensibilizadora de la insulina y eliminan tanto la supresión del eje tiroideo como las elevaciones de triglicéridos (véase la Tabla 1 para los datos de glucosa y triglicéridos para animales tratados con un compuesto de la invención comparado con los animales tratados con LG100268). Estos compuestos son moduladores selectivos de heterodímero de la actividad de RXR. Se unen a RXR con alta afinidad (K_{i} <55 nM) y producen potente activación sinérgica del heterodímero de RXR:PPAR\gamma. Esta activación sinérgica de PPAR\gamma in vitro es probablemente un determinante principal de la eficacia antidiabética de los compuestos in vivo. Para eliminar los incrementos no deseables de triglicéridos y la supresión de T4, los moduladores no deben activar significativamente los heterodímeros de RXR:RAR y deben tener actividad antagonista sustancial de RXR:RAR. Los ejemplos 14, 15, 5 y 18 en la Tabla 1 demuestran claramente que los compuestos de la invención no activan los heterodímeros de RXR:RAR.
Cuando se administran a ratones db/db obesos resistentes a insulina (100 mg/kg por alimentación forzada oral diaria durante 14 días), los compuestos de la invención rebajan la glucosa en plasma. Sin embargo, al contrario que los agonistas totales (por ejemplo, LG100268) no incrementan los triglicéridos.
Los ratones db/db de cuatro semanas de edad son esencialmente normoglucémicos, aún no han desarrollado hiperglucemia. El tratamiento de tales ratones con un compuesto de la invención (30 mg/kg por alimentación forzada oral diaria) previene el desarrollo de hiperglucemia. Este tratamiento se espera que controle con éxito los niveles de glucosa en plasma durante hasta 11 semanas (cuando los ratones son de 15 semanas de edad).
El tratamiento de ratones db/db de 7 semanas de edad con metformina (300 mg/kg por alimentación forzada oral diaria) rebaja la glucosa en plasma. Sin embargo el máximo efecto se ve después de la primera semana de tratamiento. Durante las 3 semanas subsecuentes disminuye la eficacia de la metformina. En este momento, el tratamiento con metformina más la adición de un compuesto de la invención (100 mg/kg por alimentación forzada oral diaria) se espera que rebaje la glucosa en plasma hasta el nivel de los delgados de la misma edad. De este modo, el modulador de RXR podría ser eficaz en casos de fallo secundario de la metformina.
Para determinar si los compuestos de la invención producen sensibilización de la insulina, los compuestos de la invención se pueden administrar a ratas fa/fa resistentes a la insulina (100 mg/kg por alimentación forzada oral diaria durante 14 días). En respuesta al reto de la glucosa oral, tanto la glucosa como la insulina se espera que se eleven significativamente menos en animales tratados con un compuesto de la invención que en los animales de control sin tratar. Los animales tratados con un compuesto de la invención se espera que consuman la misma cantidad de comida y ganen la misma cantidad de peso que los animales de control tratados con vehículo. Cuando se tratan animales fa/fa con una tiazolidinadiona sensibilizadora de la insulina, consumen significativamente más comida y ganan significativamente más peso que los animales de control. En contraste, los animales tratados con una combinación de la tiazolidinadiona y un compuesto de la invención se espera que consuman la misma cantidad de comida y ganen la misma cantidad de peso que los animales de control. Los compuestos de la invención se espera que bloqueen los incrementos inducidos por la tiazolidinadiona tanto en el consumo de comida como en la ganancia de peso.
Cuando se administran a ratones transgénicos que llevan el gen humano de la apo A-I, los compuestos de la invención se espera que incrementen el colesterol HDL. Sin embargo, al contrario que el LG100268 que también eleva los triglicéridos, los compuestos de la invención no elevan los triglicéridos (véase los Ejemplos 14, 15, 5 y 18 de la Tabla 1). Los compuestos de la invención que no son agonistas del heterodímero de RXR:RAR y tienen más del 50% de actividad de agonistas de RXR:RAR no elevan los triglicéridos en el modelo de ratón transgénico, consistente con su selectividad de heterodímero. Este efecto es consistente con la activación de PPAR\alpha y, de hecho, in vivo estos compuestos se sinergizan con el débil agonista de PPAR\alpha fenofibrato.
TABLA 1 Modulación de la actividad de RXR usando compuestos de la invención
Unión PPAR\gamma RXR:RXR RXR:RAR ratón db/db
Compuesto RXR\alpha K_{i} CV-1 (%) CV-1 (%) CV-1 (%)
(nM) sinergia Ag. Antag. Ag. Glu. (D 7) Trigs. (D 3)
LG100258 3 183 73 - 6 73 195
Ej. 14 12 67 1 79 2 35 139
Ej. 15 14 109 4 81 6 20 98
Ej. 5 22 140 33 10 3 17 104
Ej. 18 54 40 1 86 4 38 105
NC: "sin cambio"
NT: "sin ensayar"
\begin{minipage}[t]{160mm}K_{i} {}\hskip0,8cm = Determinado a partir de valores de IC_{50} por la ecuación de Cheng-Prussof usando LGD1069 tritiado.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{160mm}Sinergia = Eficacia calculada como la máxima respuesta en presencia de BRL49653 (RXR:PPAR\gamma) 100 nM con {}\hskip1,5cm relación a la máxima respuesta de BRL49653 solo.\end{minipage}
Ag. {}\hskip0,6cm = Eficacia calculada como la máxima respuesta relativa a la respuesta máxima de ATRA.
\begin{minipage}[t]{160mm}Antag. {}\hskip0,2cm = Eficacia calculada como la máxima represión (100%) en presencia de LGD1069 (RXR:RXR) 32 nM o {}\hskip1,5cm TTNPB (RXR:RAR) 10 nM.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{160mm}Glu.{}\hskip0,5cm = Glucosa en plasma como un % de corrección con relación a los valores de los delgados el día 7 de {}\hskip1,5cm tratamiento con 30 mg/kg/día.\end{minipage}
Trigs.{}\hskip0,4cm = Triglicéridos en plasma como un % de valores de control en el día 3 de tratamiento con mg/kg/día.
Ejemplo 67 Evaluación de teratogenicidad in vivo
La teratogenicidad se evalúa comúnmente por examen de los fetos obtenidos por cesárea de ratones preñados dosificados diariamente con compuestos de ensayo entre los días 6-18 de gestación. Se puede realizar un estudio ciego usando ratones hembra Crl:CD-1® (ICR)BR con fecha de cópula ("time-mated") para evaluar la potencial toxicidad de desarrollo (teratogenicidad) después de la administración de un compuesto de la invención a 30 o 200 mg/kg-día por alimentación forzada oral diaria para los 12 días especificados de gestación. Cada grupo de ensayo consiste en 7-8 hembras preñadas y produjeron aproximadamente 100 fetos vivos por grupo de ensayo. Como control positivo, los ratones hembra preñados se tratan con el retinoide LG100268 a una dosis de 30 mg/kg-día o 100 mg/kg-día. La teratogenicidad se puede observar en fetos de ratón tratado con LG100268 en ambos grupos de dosificación. En contraste, no se espera observar efectos teratogénicos en fetos de ratón tratado con un compuesto de la invención. Comparado con los controles dosificados con vehículo, no se espera observar efectos en el número de Corpora lutea, sitios de implantación, fetos vivos o muertos, resorciones tempranas o tardías, peso o sexo fetal, morfología externa general o morfología visceral de la región craneal en fetos de ratón tratado con un compuesto de la invención a cualquier dosis. La dosis más alta de un compuesto de la invención ensayado (200 mg/kg-día) es el doble de la dosis requerida para producir la máxima actividad antidiabética en ratones db/db (100 mg/kg-día).
Equivalentes
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a sus realizaciones preferidas, se entenderá por los expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios en los detalles en ella sin apartarse del alcance de la invención incluido en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (25)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
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209 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquenilo de C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de C_{2}-C_{3}, alquinilo de C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de C_{2}-C_{3}, y alcoxi de C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos con uno o más F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, SH, SCH_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3}, CH_{3}, CF_{3}, un alquilo de C_{1}-C_{6}, un alcoxi de C_{1}-C_{8}, un alquilo de C_{1}-C_{6} o un alcoxi de C_{1}-C_{6} que está substituido con de 1-13 halosubstituyentes.
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno, independientemente, H, un alquilo de C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
R_{16} es OR_{17}, OCH(R_{17})OC(O)R_{18}, -NR_{19}R_{20}, o un aminoalquilo;
R_{17}, R_{19} y R_{20} son cada uno, independientemente, H o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{18} es un alquilo de C_{1}-C_{6}.
\newpage
El anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X_{1} y X_{2} son cada uno, independientemente, O, S, N, NH, o CH;
X_{3} es N o C;
X_{4} es CH o N;
p es 0 o 1, con tal de que cuando X_{1} es O o S, entonces X_{2} es CH o N y p es 0; y
el anillo A está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de C_{1}-C_{6}, o un alcoxi de C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
a) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente substituido; un benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un quinolinilo opcionalmente substituido, o
b) el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
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211 
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212 
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213
214 
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215
en las que:
el símbolo
256
indica un enlace sencillo que conecta el anillo A al grupo fenilo; y
el símbolo "[" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A al grupo carbonilo \alpha,\beta-insaturado, o
c) R_{4} es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
d) R_{5} es metilo y R_{6} es H, o
e) R_{5} es metilo y R_{6} es fluoro, o
f) R_{1} y R_{3} son ambos isopropilo; y
R_{2} es H, o
g) R_{1} y R_{3} son ambos terc-butilo; y
R_{2} es H, o
h) el compuesto está representado por la siguiente estructura:
216
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en la que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son ambos isopropilo; y
R_{5} es metilo, y opcionalmente
R_{4} es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
a) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
217
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o t-butilo; y
R_{8} es metilo, y opcionalmente
R_{4} es un alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
b) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
218
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6} un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o t-butilo; y
R_{5} es metilo, o
R_{4} es un alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro.
4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-diisopropilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-[4-(2-n-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-prop-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-propiloxi-3,5-di-iso-propilfenil)benzo[b]tien-2-il]prop-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-fenil-5-metilfenil]-benzo[b]tienil}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-terc-butilidan-4-il)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[3,5-di-iso-propil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-5-fluoro-benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropoxi)-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-metilbutoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropoxi)-3,5-di-(1,1-dimetilpropil)-fenil]-benzo[b]tiofeno}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-di-(dimetilfenilmetil)fenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-terc-butil-5-terc-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3-fenil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[1-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-isoquinolin-7-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-quinolin-6-il]-but-2(E)-enoico;
Ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]tien-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-hidroxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil)-benzo[b]tien-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-tieno[2,3-c]piridin-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-benzo[d]isoxazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indazol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-acrílico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico, y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 o 2.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que
a) el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
b) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
219
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o t-butilo; y
R_{8} es metilo, o
en la que R_{4} es un alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
c) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
220
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, y opcionalmente
en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales y son isopropilo o t-butilo; y
R_{5} es metilo, o
en la que R_{4} es un alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
7. El uso por lo menos de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del receptor retinoide X en un mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
a) R_{4} es un grupo alquilo de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
b) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto está representado por la siguiente estructura:
221
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
d) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
222
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
e) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
223
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
9. El uso por lo menos de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del heterodímero de RXA\alpha:PPAR\alpha en un mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
10. El uso de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista de PPAR\alpha.
11. El uso de la reivindicación 9, en el que
a) es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más fluoro, o
b) el anillo es un benzofuranilo opcionalmente substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto esta representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\newpage
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2,o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
d) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
225 
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
\newpage
e) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
226
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2, o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
12. El uso por lo menos de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del heterodímero de RXA\alpha:PPAR\gamma en un mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
13. El uso de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista de PPAR\gamma
14. El uso de la reivindicación 12, en el que
a) es un grupo alcoxi de C_{2}-C_{5} que está opcionalmente substituido con uno o más floro, o
b) el anillo A es un benzofuranilo opcionalmente substituido, un benzo[b]tiofenilo opcionalmente substituido, un indolilo opcionalmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo opcionalmente substituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente substituido, un indazolilo opcionalmente substituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente substituido, un isoquinolinilo opcionalmente substituido, o un quinolinilo opcionalmente substituido, o
c) el compuesto esta representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{7} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{8} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
k es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[5-(2-hidroxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[5-(2-metoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Éster etílico de ácido 2-fluoro-3-[7-(2-propoxi-3-terc-butil-5-etilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[7-(2-propoxi-3,5-diisopropilfenil)-benzo[b]furan-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-fluoro-3-{7-[2-(2,2-difluoroetoxi)-3,5-diisopropilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{7-[5,5,8,8-tetrametil-3-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-iso-propilfenil]-benzo[b]furan-2-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
\newpage
d) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
228
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
cada R_{9} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
m es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Etil-2-carboxilato-7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilbenceno)-benzo[b]tiofeno;
Ácido 3-[7-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
2-Carboxi-4-(2-propoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-benzo[b]tiofeno;
Ácido (E)-3-[4-(2-propoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-etoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-benzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido (E)-3-[4-(2-n-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-5-fluorobenzo[b]tien-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 2-fluoro-3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(3,5-di-iso-propil-2-propiloxifenil)-benzo[b]tien-2-il]but-2-enoico;
Ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,5-di-isopropilfenil]benzo[b]tien-2-il}-but-2-enoico;
Ácido (E)-2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3,5-di-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3-fluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-(adamant-1-il)-5-metilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2-difluoroetiloxi)-3-propil-5-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(3,3-difluoropropiloxi)-3-propil-5-fenilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-3-fenil-5-metilbenceno]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2-metilpropiloxi)-3-terc-butil-5-etilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico;
Ácido (E)-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetiloxi)-4-terc-butilfenil]-benzo[b]tien-2-il}but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o
e) el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
229
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R_{1}' y R_{3}' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4}' es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10} o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10}, en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15};
R_{11} es H, un halo o un alquilo de C_{1}-C_{6};
R_{12} es H, o un alquilo de C_{1}-C_{6};
cada R_{13} es, independientemente, un halo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; y
q es 0, 1, 2 o 3, tal como un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1-metil-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-etoxi-3,5-di-iso-propil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(2-butoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[4-(2-butoxi-3,5-di-iso-propilfenil)-1H-indol-2-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-[3-(3,5-di-terc-butil-2-propoxi-fenil)-1H-indol-5-il]-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico;
Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-1H-indol-5-il}-but-2-enoico; y
sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
15. El uso por lo menos de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para incrementar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles de triglicérido en un mamífero por la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
16. El uso de 15, que comprende adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista de PPAR\gamma.
17. El uso por lo menos de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento, a) para modular el metabolismo de los lípidos en un mamífero, o b) para rebajar los niveles de glucosa en sangre sin alterar los niveles de triglicéridos en suero en un mamífero, o c) para tratar o prevenir una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en síndrome X, diabetes melitus no dependiente de insulina, cáncer, fotoenvejecimiento, acné, psoriasis, obesidad, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, leiomiomata uterino, enfermedad inflamatoria, enfermedades neurodegenerativas, heridas y calvicie en un mamífero, por la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho medicamento.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en la terapia para un trastorno modulado por un receptor retinoide X, un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, o un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\gamma.
19. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado modulado por un receptor retinoide X, un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\alpha, o un heterodímero de RXR\alpha:PPAR\gamma.
20. Un método para preparar un modulador de RXR representado por la siguiente fórmula estructural:
230
y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquenilo de C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de C_{2}-C_{3}, alquinilo de C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de C_{2}-C_{3}, y alcoxi de C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3};
R_{4} es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6} un alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno, independientemente, H, un alquilo de C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
R_{x} es un alquilo de C_{1}-C_{6};
el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural:
231
en la que:
X_{1} y X_{2} son cada uno, independientemente, O, S, N, NH, o CH;
X_{3} es N o C;
X_{4} es CH o N;
p es 0 o 1, con tal de que cuando X_{1} es O o S, entonces X_{2} es CH o N y p es 0; y
el anillo A está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de un halo, un alquilo de C_{1}-C_{6},o un alcoxi de C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base con un compuesto heteroaromático representado por la siguiente fórmula estructural:
232
en la que:
Z es un halo o un triflato,
con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural:
233
para formar un compuesto (fenil substituido)-heteroaromático representado por la siguiente fórmula estructural:
234
b) formar un anión enol de un fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base de fosfonoacetato de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural:
235
en la que R_{21} y R_{22} son cada uno, independientemente, un alquilo de C_{1}-C_{6}; y
c) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de trialquilo con el compuesto (fenil substituido)-heteroaromático, formando por ello dicho modulador de RXR.
21. El método de la reivindicación 20, que comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de RXR con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural:
236
22. Un método para preparar un modulador de RXR de benzo[b]furanilo representado por la siguiente fórmula estructural:
237
en la que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquenilo de C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de C_{2}-C_{3}, alquinilo de C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de C_{2}-C_{3}, y alcoxi de C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1-}C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
R_{4} es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno, independientemente, H, un alquilo de C_{1}-C_{5}, o tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros;
R_{x} es un alquilo de C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base un halosalicilaldehído representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
238
en la que:
Z_{2} es un halo,
con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural:
239
para formar un (fenil substituido)-salicilaldehído representado por la siguiente fórmula estructural:
240
b) hacer reaccionar el (fenil substituido)-salicilaldehído con un compuesto \alpha-halocarbonilo representado por la siguiente fórmula estructural:
241
en la que:
Z_{6} es un halo;
para formar un (fenil substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
242
c) formar un anión enol de un fosfonoacetato de trialquilo tratándo con una base de fosfonoacetato de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural:
243
en la que R_{21} y R_{22} son cada uno, independientemente, un alquilo de C_{1}-C_{6}; y
d) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de trialquilo con el (fenil substituido)-2-carbonilbenzo[b]furano, formando por ello dicho modulador de RXR de benzo[b]furanilo
23. El método de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de RXR de benzo[b]furanilo con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural:
244
24. Un método para preparar un modulador de RXR de benzo[b]tiofenilo representado por la siguiente fórmula estructural:
245
en la que:
R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquenilo de C_{2}-C_{3}, haloalquenilo de C_{2}-C_{3}, alquinilo de C_{2}-C_{3}, haloalquinilo de C_{2}-C_{3}, y alcoxi de C_{1}-C_{3}, en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, y alcoxi pueden estar opcionalmente substituidos;
R_{1} y R_{2} son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10}, un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está opcionalmente substituido con uno o más grupos halo o alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R y R_{1} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o un anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{5}-C_{8} o cicloalquenilo de C_{5}-C_{8} están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1-}C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{3} es H, un halo, un alquilo de C_{1}-C_{10} un cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, un cicloalquenilo de C_{5}-C_{10}, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}, en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están opcionalmente substituidos con uno o más halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3};
R_{4} es H, un halo, un aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, un alquilo de C_{1}-C_{10}, o un grupo alcoxi de C_{1}-C_{10} en el que los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino representado por la fórmula NR_{14}R_{15}; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo de C_{5}-C_{8}, o anillo cicloalquenilo de C_{5}-C_{8}, en el que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo de C_{1}-C_{3}, haloalquilo de C_{1}-C_{3} o alcoxi de C_{1}-C_{3}; y
R_{5} es H, un halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} que está opcionalmente substituido con uno o más halo;
R_{6} es H o halo;
R_{14} y R_{15} son cada uno, independientemente, H, un alquilo de C_{1}-C_{6}, o tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; y
R_{x} es un alquilo de C_{1}-C_{6}, comprendiendo las etapas de:
a) formar una mezcla de reacción de una base y un tioglicolato de alquilo representado por la fórmula:
246
b) añadir a la mezcla de reacción un ácido fluorofenil-acético representado por la siguiente fórmula estructural:
247
formando por ello un éster alquílico de ácido tiofenil-acético representado por la siguiente fórmula estructural:
248
c) tratar el éster alquílico de ácido tiofenil-acético con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido tiofenil-acético;
d) hacer reaccionar el ácido tiofenil-acético con cloruro de tionilo, formando por ello un cloruro de ácido tiofenil-acético;
e) tratar el cloruro de ácido tiofenil-acético con un catalizador de Friedel-Crafts para formar una benzo[b]tiofen-3-ona, representada por la siguiente fórmula estructural:
249
f) tratar la benzo[b]tiofeno-3-ona con una base para formar un anión de carbonilbenzo[b]tiofen-3-ona;
g) hacer reaccionar el anión de benzo[b]tiofen-3-ona con N-feniltrifluorometanosulfonimida para formar éster benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico representado por la siguiente fórmula estructural:
250
h) hacer reaccionar en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base con el éster benzo[b]tiofen-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural:
251
para formar un compuesto (fenil substituido)-heteroaromático representado por la siguiente fórmula estructural:
252
i) formar un anión enol de un fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base el fosfonoacetato de trialquilo, en la que el fosfonoacetato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural:
253
en la que R_{21} y R_{22} son cada uno, independientemente, un alquilo de C_{1}-C_{6}; y
j) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de trialquilo con el compuesto (fenil substituido)-heteroaromático, formando por ello dicho modulador de RXR de benzo[b]tiofenilo.
25. El método de la reivindicación 24, que comprende adicionalmente la etapa de tratar el modulador de benzo[b]tiofenilo con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural:
254
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