ES2244367T3 - Composiciones para la administracion por via oral. - Google Patents
Composiciones para la administracion por via oral.Info
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Abstract
Una composición que comprende: (A) al menos un agente biológicamente activo; y (B) al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula Ar-Y-(R1)n-OH donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; Y es -C- o -SO2-; R1 es -N(R4)-R3-C; donde R3 es alquilo C1-C24, alquenilo C1-C24, fenilo, naftilo, alquil(C1-C10)fenilo, alquenil(C1-C10)fenilo, alquil(C1-C10)naftilo, alquenil(C1-C10)naftilo,fenil alquilo C1-C10, fenilalquenilo C1-C10, naftilalquilo C1-C10, y naftilalquenilo C1-C10; R3 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -SH, -CO2R5, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C1-C4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C1-C4; y n es de 1 a 5.
Description
Composiciones para la administración por vía
oral.
La presente invención se refiere a composiciones
adecuadas para la liberación oral de fármacos, y en concreto a
composiciones en las que se utilizan aminoácidos modificados y
derivados de aminoácidos modificados como portadores para agentes
sensibles tales como péptidos bioactivos y similares. Los
aminoácidos o derivados modificados pueden formar mezclas no
covalentes con agentes biológicamente activos que son adecuados para
la administración oral a animales. También se describen los métodos
para la preparación y para la administración de tales
composiciones.
Los medios convencionales para liberar agentes
biológicamente activos, incluyendo, pero no limitados a, agentes
farmacéuticos y terapéuticos, a animales están a menudo severamente
limitados por barreras químicas y barreras físicas impuestas por el
organismo. La liberación oral de muchos agentes biológicamente
activos sería la ruta de elección si no fuera por las barreras
químicas y físico-químicas tales como el pH extremo
y variante en el tracto gastrointestinal (GI), la exposición a
potentes enzimas digestivas, y la impermeabilidad de las membranas
gastrointestinales al agente activo. Entre los numerosos agentes
que no son adecuados típicamente para la administración oral están
los péptidos biológicamente activos tales como la calcitonina y la
insulina. Los ejemplos de otros compuestos que están afectados por
estas barreras físico-químicas son los polisacáridos
y concretamente los mucopolisacáridos, incluyendo, pero no
limitados a, heparina, heparinoides, antibióticos; y otras
sustancias orgánicas. Estos agentes son rápidamente destruidos en
el tracto gastrointestinal por la hidrólisis ácida, las enzimas o
similares.
Los métodos anteriores para administrar oralmente
agentes farmacológicamente vulnerables han contado con la
administración simultánea de coadyuvantes (v.g., resorcinoles y
tensioactivos no iónicos tales como polioxietilenoleiléter y
n-hexadecilpolietilenéter) para incrementar
artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales; y con
la administración simultánea de inhibidores enzimáticos (v.g.,
inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato
(DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Los
liposomas también han sido descritos como sistemas de liberación de
fármacos para la insulina y la heparina. Ver, por ejemplo, la
Patente de los Estados Unidos Núm. 4.239.754; Patel y col. (1976)
FEBS Letters Vol. 62, página 60; y Hashimoto y col., (1979)
Endocrinol. Japan, Vol. 26, página 337. Sin embargo, se
excluye el uso de amplio espectro de los sistemas de liberación de
fármacos anteriormente mencionados por razones que incluyen: (1) la
necesidad de utilizar cantidades tóxicas de coadyuvantes o
inhibidores; (2) la carencia de cargas de bajo peso molecular
adecuadas; (3) la escasa estabilidad y el inadecuado tiempo de
durabilidad antes de la venta de los sistemas; (4) las dificultades
en la fabricación de los sistemas; (5) el fracaso de los sistemas
al proteger el ingrediente activo; y (6) el fracaso de los sistemas
al promover la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han descrito microesferas
de polímeros artificiales o proteinoides de aminoácidos mixtos para
la liberación de fármacos. Por ejemplo, en la Patente de los
Estados Unidos Núm. 4.925.673 se describen constructos de
microesferas que contienen fármacos así como los métodos para su
preparación y uso. Estas microesferas de proteinoides son útiles
para la liberación de numerosos agentes activos.
Franssen y col., J. Med. Chem., 1992, 35,
1246-1259 describen proteínas de bajo peso
molecular como portadores para el redireccionamiento de fármacos
renales.
En GB-A-2095994
se describe una preparación que contiene un promotor de la absorción
seleccionado entre derivados de aminoácidos
N-acilados o derivados peptídicos
N-acilados.
Todavía existe la necesidad en la técnica de
sistemas de liberación simples y poco costosos que se preparen
fácilmente y que puedan liberar una amplia gama de agentes
biológicamente activos.
Se proporcionan composiciones para la liberación
oral de agentes biológicamente activos que incorporan aminoácidos
modificados, derivados de aminoácidos, péptidos y derivados de
péptidos como portadores.
La invención se refiere a una composición que
comprende:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo; y
- (B)
- al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
- Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
- donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
- Y es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-;
- R^{1} es
-N(R^{4})-R^{3}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
; donde:
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
- R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- y n es de 1 a 5.
Se prefiere que R^{3} esté sustituido con un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5} o
cualquier combinación de los mismos.
Asimismo se prefiere que dicho agente
biológicamente activo sea seleccionado entre un péptido, una
hormona, una hormona peptídica pequeña, un polisacárido, un
mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un plaguicida o
cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente se prefiere que dicho agente
biológicamente activo se seleccione entre una hormona de crecimiento
humana, una hormona de crecimiento bovina, una hormona liberadora de
hormona de crecimiento, un interferón, interleuquina I,
interleuquina II, insulina, heparina, heparina de bajo peso
molecular, calcitonina, eritropoyetina, factor natrurético atrial,
un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina,
adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina,
oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina,
desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación de los mismos.
Como realización preferida, dicho agente
biológicamente activo comprende un interferón, interleuquina II,
insulina, heparina, calcitonina, oxitocina, vasopresina, cromolin
sódico, vancomicina, DFO o cualquier combinación de los mismos.
Preferiblemente, dicho agente biológicamente
activo es la calcitonina.
Asimismo se prefiere que dicho agente
biológicamente activo comprenda heparina.
Dicho agente biológicamente activo comprende
heparina de bajo peso molecular.
Además, se prefiere que dicho agente
biológicamente activo comprenda hormona de crecimiento humana.
Además se prefiere que la composición descrita
antes en forma de dosificación unitaria comprenda
adicionalmente:
\hskip0,3cm (C) | (a) | un excipiente, |
(b) | un diluyente, | |
(c) | un disgregante, | |
(d) | un lubricante, | |
(e) | un plastificador, | |
(f) | un colorante, | |
(g) | un vehículo de dosificación, o | |
(h) | cualquier combinación de los mismos. |
Preferiblemente, la composición descrita antes
comprende una tableta, una cápsula, o un líquido.
También preferiblemente, dicho vehículo de
dosificación se selecciona entre agua,
1,2-propanodiol, etanol o cualquier combinación de
los mismos.
La invención también se refiere a la composición
descrita antes para su uso como medicamento.
La invención se refiere adicionalmente a un
método para preparar una composición como se ha descrito antes,
comprendiendo dicho método mezclar:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo;
- (B)
- al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula
- \quad
- Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
- \quad
- donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
\hskip1,2cmY es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- o -SO_{2}-;
\hskip1,2cmR^{1} es -N(R^{4})-R^{3} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}; donde:
- \quad
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroaralcarilo o cualquier combinación de los mismos;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- y n es de 1 a 5,
- \quad
- y opcionalmente
\hskip0,3cm (C) | (a) | un excipiente, |
(b) | un diluyente, | |
(c) | un disgregante, | |
(d) | un lubricante, | |
(e) | un plastificador, | |
(f) | un colorante, | |
(g) | un vehículo de dosificación, o | |
(h) | cualquier combinación de los mismos. |
Asimismo se contempla un método para preparar
estas composiciones que comprende mezclar al menos un agente
biológicamente activo, con al menos un portador como se ha descrito
antes, y opcionalmente, un vehículo de dosificación.
En una realización alternativa, estos portadores
no tóxicos se administran oralmente a animales como parte de un
sistema de liberación combinando o mezclando los portadores con un
agente biológicamente activo antes de la administración. Los
portadores también pueden formar microesferas en presencia del
agente activo. Las microesferas que contienen el agente activo son
administradas después oralmente. También son contempladas por la
presente invención las formas de dosificación unitarias que incluyen
estas composiciones.
La Figura 1 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído,
carbometoxiPhe-Leu-OH, y
acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído.
La Figura 2 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de acetil leucin-aldehído,
y acetilfenilalanin-aldehído.
La Figura 3 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído, y
carbometoxiPhe-Leu-OH.
\newpage
La Figura 4 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído,
acetilLeu-Leu-Arg-aldehído
y carbometoxiPhe-Leu-OH.
La Figura 5 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de inyección intraduodenal en ratas utilizando
calcitonina de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído, y ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 6 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído, N-acetil
lisinona, y acetil-Leu-aldehído.
La Figura 7 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de inyección intraduodenal en ratas utilizando
calcitonina de salmón con portadores de
acetilfenilalanin-aldehído en vehículos de etanol
acuoso, dimetilsulfóxido (DMSO), y aceite de oliva, y en vehículo
de dosificación de DMSO solo.
La Figura 8 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portador de
ciclohexanoil-fenilalanin-aldehído.
La Figura 9 es una ilustración gráfica de los
niveles de calcio en suero de rata tras la administración oral de
dos niveles de dosificación de una preparación de microesferas de
aminoácido modificado conteniendo calcitonina de salmón y una
preparación de aminoácido modificado soluble conteniendo calcitonina
de salmón tras la dosificación previa con una solución de
bicarbonato de sodio.
La Figura 10 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de
acetil-Phe-aldehído, actinonina, y
carbometoxi-Phe-Leu-OH.
La Figura 11 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 12 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de ácido
3-(fenilsulfonamido)benzoico y ácido
4-(fenilsulfonamido)-hipúrico.
La Figura 13 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y ácido 4-(fenilsulfonamido)benzoico.
La Figura 14 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando calcitonina
de salmón con portadores de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 4-(fenil-sulfonamido)fenilacético.
La Figura 15 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón
\alpha2b (rhIFN) con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 16 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón
\alpha2b con portador de ácido
4-(fenilsulfonamidometil)benzoico.
La Figura 17 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón
\alpha2b con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)fenilacético.
La Figura 18 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando interferón
\alpha2b con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)hipúrico.
Las Figuras 19 y 20 son ilustraciones gráficas de
los resultados del ensayo de gavage oral en ratas
hipofisectomizadas utilizando hormona de crecimiento sola y a dos
niveles de dosificación con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 21 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas normales utilizando
hormona del crecimiento con portador de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico.
La Figura 22 es una ilustración gráfica de los
resultados del ensayo de gavage oral en ratas utilizando
cromoglicato disódico con ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
como portador.
Se pueden utilizar aminoácidos y derivados
deaminoácidos en forma modificada para liberar oralmente agentes
biológicamente activos sensibles oralmente, incluyendo, pero no
limitados a, hormonas tales como calcitonina, insulina, y
polisacáridos tales como heparina, que no fueran considerados
administrables oralmente por diversas razones. La insulina, por
ejemplo, es sensible a las condiciones desnaturalizantes del tracto
gastrointestinal (GI). Asimismo, la heparina, en virtud de su carga
y su naturaleza hidrófila, no es fácilmente absorbida del tracto
gastrointestinal. En contraste con los aminoácidos modificados y los
derivados de aminoácidos modificados de la presente invención, los
aminoácidos libres no modificados no proporcionan protección frente
a la degradación en el tracto GI a los agentes bioactivos
lábiles.
Las composiciones de la invención sujeto son
útiles para administrar agentes biológicamente activos a cualquier
animal tal como pájaros; mamíferos, tales como primates y
concretamente humanos; e insectos.
Entre otras ventajas proporcionadas por la
presente invención se incluye la utilización de sustancias de
partida fácilmente asequibles y poco costosas en métodos de coste
efectivo para preparar y aislar derivados de aminoácidos
modificados. Estos métodos son simples de realizar y son
susceptibles de ser aumentados a escala industrial para la
producción comercial.
Entre los agentes biológicamente activos
adecuados para su uso con los portadores descritos aquí se incluyen,
pero no están limitados a, péptidos, y concretamente pequeñas
hormonas peptídicas, que por sí mismas no pasan o sólo pasan
lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son
susceptibles de escisión química por los ácidos y enzimas del tracto
gastrointestinal; polisacáridos y concretamente mezclas de
mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; o cualquier combinación
de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen hormona del
crecimiento humana; hormona de crecimiento bovina; hormona
liberadora de hormona de crecimiento; interferones; interleuquina I;
insulina; heparina; y concretamente heparina de bajo peso molecular;
calcitonina; eritropoyetina; factor natrurético atrial; antígenos;
anticuerpos monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina;
hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; vasopresina;
cromolin sódico (cromoglicato de sodio o disodio); vancomicina;
desferrioxamina (DFO); o cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente los portadores de la presente
invención pueden ser utilizados para liberar otros agentes activos
tales como plaguicidas y similares.
El término aminoácido según se utiliza aquí hace
referencia a cualquier ácido carboxílico que tenga al menos un grupo
amino libre incluyendo los aminoácidos de origen natural y
sintéticos. Los aminoácidos preferidos son los
\alpha-aminoácidos, y preferiblemente son los
\alpha-aminoácidos de origen natural aunque los
aminoácidos no \alpha también son útiles.
Poliaminoácidos según se utiliza aquí hace
referencia a péptidos de dos o más aminoácidos conectados por un
enlace formado por otros grupos que pueden estar conectados, v.g.,
un éster, anhídrido o una conexión anhídrido.
Se pretende que el término péptido incluya dos o
más aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden
variar de longitud entre dipéptidos con 2 a polipéptidos con varios
cientos de aminoácidos. Ver Chambers Biological Dictionary,
editor Peter M. B. Walker, Cambridge, Inglaterra: Chambers
Cambridge, 1989, página 215. Entre los péptidos más útiles en la
práctica de la presente invención se incluyen dipéptidos,
tripéptidos, y pentapéptidos. Los péptidos preferidos son los
dipéptidos y tripéptidos. Los péptidos pueden ser homo- o
hetero-péptidos y pueden incluir aminoácidos
naturales, aminoácidos sintéticos, o cualquier combinación de los
mismos.
Se pretende que el término derivados de
aminoácidos y derivados de péptidos según se utiliza aquí incluya
aldehídos o cetonas de aminoácidos y/o aldehídos o cetonas de
péptidos en los que el grupo -COOH ha sido convertido en una cetona
o aldehído.
Se pretende que los términos aminoácidos,
péptidos, y derivados de los mismos modificados incluyan
aminoácidos, derivados de aminoácidos, péptidos y derivados de
péptidos que han sido modificados como se describe más abajo
acilando o sulfonando al menos un grupo amino libre, con un agente
acilante o sulfonante que reaccione con al menos uno de los grupos
amino libres presentes.
Los aminoácidos de origen natural preferidos para
su uso en la presente invención como aminoácidos o componentes de un
péptido son alanina, arginina, asparragina, ácido aspártico,
citrulina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, histidina,
isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina,
prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina,
hidroxiprolina, \gamma-carboxiglutamato, u
O-fosfoserina. Los aminoácidos más preferidos son
arginina, leucina, lisina, fenilalanina, tirosina y valina.
Los aminoácidos de origen no natural preferidos
para su uso en la presente invención como aminoácidos o componentes
de un péptido son \beta-alanina, fenilglicina,
ácido \alpha-aminobutírico, ácido
\gamma-aminobutírico, ácido
4-(4-aminofenil)butírico, ácido
\alpha-aminoisobutírico, ácido
\varepsilon-aminocaproico, ácido
7-aminoheptanoico, ácido
\beta-aspártico, ácido aminobenzoico, ácido
(aminometil)-benzoico, ácido aminofenilacético,
ácido aminohipúrico, ácido \gamma-glutámico,
cisteína (ACM), \varepsilon-lisina,
\varepsilon-lisina (A-Fmoc),
metioninasulfona, norleucina, norvalina, ornitina,
d-ornitina, p-nitrofenilalanina,
hidroxiprolina, y tioprolina.
Los aminoácidos que pueden ser utilizados en la
composición de la invención además de (A) y (B) definidos antes,
tienen la fórmula:
HN (R^{4}) -
(R^{2})_{n}-OH
R^{2} tiene la fórmula --- R^{3} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
Opcionalmente R^{3} está sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, y -CO_{2}R^{5}, o
cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} está opcionalmente interrumpido por
oxígeno, nitrógeno, azufre o cualquier combinación de los mismos;
y
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4}.
Los grupos fenilo o naftilo pueden estar
opcionalmente sustituidos. Los ejemplos adecuados pero no
limitantes de los sustituyentes son alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, tio, o CO_{2}R^{6} donde R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}.
Los derivados de aminoácidos o derivados de
péptidos de la presente invención pueden ser fácilmente preparados
por reducción de ésteres de aminoácidos o ésteres de péptidos con un
agente reductor apropiado. Por ejemplo, se pueden preparar aldehídos
de aminoácidos o aldehídos de péptidos como se describe en el
artículo de R. Chen y col., Biochemistry, 1979,
18, 921-926. Las cetonas de aminoácidos o de
péptidos pueden ser preparadas mediante el procedimiento descrito en
Organic Syntheses, Col. Vol. IV, Wiley, (1963), páginas
5-6. Los aminoácidos, péptidos, ésteres de
aminoácidos, ésteres de péptidos, y otros reactivos necesarios para
preparar estos derivados son fácilmente asequibles de numerosas
fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI,
USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); y Fluka Chemical
Corp. (Ronkonkoma, NY, USA).
Los aminoácidos y péptidos son modificados
acilando o sulfonando al menos un grupo amino libre, con un agente
acilante o sulfonante que reacciona al menos con uno de los grupos
amino libres presentes. Entre los ejemplos adecuados, pero no
limitantes, de los agentes útiles para modificar aminoácidos y
péptidos útiles en la práctica de la presente invención se incluyen
agentes acilantes y sulfonantes que tienen la fórmula R^{7} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- X o R^{7}-SO_{2}-X donde R^{7} es alquilo o alquenilo, preferiblemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o aromático que tiene preferiblemente de 6 a 20 átomos de carbono.
El grupo R^{7} puede estar sustituido o no
sustituido. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{8} donde R^{8} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{7} es metilo, etilo,
fenilo, bencilo o naftilo. Más preferiblemente, R^{7} es fenilo, o
acetilo. X es un grupo eliminable. En una reacción en la que la
molécula sustrato es escindida, parte de ella (la parte que no
contiene carbono) es denominada normalmente grupo saliente.
Ver Advanced Organic Chemistry, 2ª Edición, Jerry March, New
York: McGraw-Hill Book (1977), página 187. Entre los
grupos salientes típicos se incluyen, pero no están limitados a,
halógenos tales como cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de los agentes acilantes y
sulfonantes para los aminoácidos y péptidos se incluyen haluros de
acilo tales como cloruro de acetilo, cloruro de propilo, cloruro de
benzoilo, cloruro de hipurilo y similares; haluros de sulfonilo
tales como cloruro de bencenosulfonilo, y anhídridos, tales como
anhídrido acético, anhídrido propílico, anhídrido benzoico,
anhídrido hipúrico y similares. Los agentes acilantes y sulfonantes
preferidos son cloruro de benzoilo, cloruro de bencenosulfonilo, y
cloruro de hipurilo.
Los compuestos ácidos modificados tienen la
fórmula:
Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
donde Ar es fenilo o naftilo
sustituido o no
sustituido;
Y es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- o -SO_{2}-, R^{1} tiene la fórmula -N(R^{4})-R^{3} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, donde:
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{24}, alquenilo
C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo,
alquil(C_{1}-C_{10})fenilo,
alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo,
alquil(C_{1}-C_{10})naftilo,
alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo,
fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo
C_{1}-C_{10}, naftilalquilo
C_{1}-C_{10} y naftilalquenilo
C_{1}-C_{10};
R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -SH y -CO_{2}R^{5} o
cualquier combinación de los mismos;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4}.
Los derivados de aminoácidos y los derivados de
péptidos son modificados acilando al menos un grupo amino libre, con
un agente acilante que reaccione con al menos uno de los grupos
amino libres presentes. Entre los ejemplos adecuados de los agentes
acilantes útiles para modificar los derivados de aminoácidos y los
derivados de péptidos útiles en la práctica de la presente invención
se incluyen agentes acilantes de cloruro de ácido que
tienen la fórmula R^{9} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- X o donde:
R^{9} es alquilo o alquenilo, preferiblemente
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo o
cicloalquenilo, preferiblemente que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono, o aromático que tienen preferiblemente de 6 a 20 átomos de
carbono. El grupo R^{9} puede estar sustituido o no sustituido.
Entre los sustituyentes preferidos se incluyen alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{10} donde R^{10} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, R^{9} es
metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, fenilo,
bencilo o naftilo. Más preferiblemente, R^{9} es fenilo,
ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, o acetilo. X es un grupo
saliente. Entre los ejemplos típicos del grupo saliente se incluyen
halógenos tales como cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de los agentes acilantes para
los derivados de aminoácidos y los derivados de péptidos se
incluyen, pero no están limitados a, haluros de acilo tales como
cloruro de acetilo, cloruro de propilo, cloruro de ciclohexanoilo,
cloruro de ciclopentanoilo, y cloruro de cicloheptanoilo, cloruro de
benzoilo, cloruro de hipurilo y similares; y anhídridos, tales como
anhídrido acético, anhídrido propílico, anhídrido ciclohexanoico,
anhídrido benzoico, anhídrido hipúrico y similares. Los agentes
acilantes preferidos son cloruro de benzoilo, cloruro de
bencenosulfonilo, cloruro de hipurilo, cloruro de acetilo, cloruro
de ciclohexanoilo, cloruro de ciclopentanoilo, y cloruro de
cicloheptanoilo.
Asimismo son adecuados como portadores combinados
con los aminoácidos modificados o los derivados de péptidos
descritos antes los aminoácidos modificados en el grupo carbometoxi
carboxi-metil-fenilalanin-leucina,
2-carboxi-3-fenilpropionil-leucina,
ácido 2-bencilsuccínico y una actinonina. Entre los
compuestos de actinonina se incluyen actinonina o epiactinonina y
los derivados de las mismas. Estos compuestos tienen las fórmulas de
más abajo:
Los derivados de estos compuestos se describen en
la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.206.384.
Los derivados de actinonina tienen la
fórmula:
donde R^{11} es sulfoximetilo o
carboxilo o un grupo carboxi sustituido seleccionado entre los
grupos carboxamido, hidroxiaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; y
R^{12} es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o
sulfoxiamino.
Los derivados de aminoácidos o los derivados de
péptidos modificados pueden ser preparados fácilmente y modificados
mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, los derivados de aminoácidos modificados de la presente
invención pueden ser preparados haciendo reaccionar un único
derivado de aminoácido o derivado de péptido o mezclas de dos o más
derivados de aminoácidos o péptidos, con un agente acilante o un
agente modificador de amina que reaccione con los radicales amino
libres presentes en los derivados para formar amidas. El aminoácido
o péptido puede ser modificado y con posterioridad derivado,
derivado y con posterioridad modificado, o derivados de péptidos
simultáneamente, con un agente acilante o un agente modificador de
amina que reacciona con los radicales amino libres presentes en los
derivados para formar amidas. El aminoácido o péptido puede ser
modificado y con posterioridad derivado, derivado y con
posterioridad modificado, o simultáneamente modificado y derivado.
Los grupos protectores pueden ser utilizados para evitar reacciones
secundarias no deseadas como sabrán los expertos en la técnica.
Los aminoácidos modificados y los derivados de
aminoácidos modificados de la presente invención también pueden ser
preparados haciendo reaccionar aminoácidos individuales, mezclas de
dos o más clases de aminoácidos, o ésteres de aminoácidos con un
agente modificador de amina que reaccione con los radicales amino
libres presentes en los aminoácidos para formar amidas o
sulfonamidas. Los aminoácidos y ésteres de aminoácidos son
fácilmente asequibles de numerosas fuentes comerciales tales como
Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co., (St.
Louis, MO, USA); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA).
Por ejemplo, los aminoácidos pueden ser disueltos
en solución acuosa alcalina de un hidróxido metálico, v.g.,
hidróxido de sodio o potasio, y calentados a una temperatura que
oscile entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC,
durante un período que oscila entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 4 horas, preferiblemente 2,5 horas. La cantidad de
álcali empleado por equivalente de grupos NH_{2} en los
aminoácidos oscila generalmente entre aproximadamente 1,25 y
aproximadamente 3 mmoles, preferiblemente entre aproximadamente 1,5
y aproximadamente 2,25 mmoles por equivalente de NH_{2}. El pH de
la solución oscila generalmente entre aproximadamente 8 y
aproximadamente 13, oscilando preferiblemente entre aproximadamente
10 y aproximadamente 12.
Después de eso, se añade un agente modificador de
amina a la solución de aminoácido mientras se agita. La temperatura
de la mezcla se mantiene a una temperatura que oscila generalmente
entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente
entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC, durante un
período que oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4
horas. La cantidad de agente modificador de amino empleado en
relación con la cantidad de aminoácidos se basa en los moles de
NH_{2} libres totales en los aminoácidos. En general, el agente
modificador de amino se emplea en una cantidad que oscila entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes en moles,
preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25
equivalentes, por equivalente molar de grupos NH_{2} totales en
los aminoácidos.
La reacción se sofoca ajustando el pH de la
mezcla con un ácido adecuado, v.g., ácido clorhídrico concentrado,
hasta que el pH alcanza entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3.
La mezcla se separa al dejarla estar a la temperatura ambiente para
formar una capa superior transparente y un producto precipitado de
color blanco o blanquecino. La capa superior es descartada y los
aminoácidos modificados son recogidos de la capa superior mediante
filtración o decantación. Los aminoácidos modificados brutos son
disueltos después en agua a un pH que oscila entre aproximadamente 9
y aproximadamente 13, preferiblemente entre aproximadamente 11 y
aproximadamente 13. La materia insoluble se separa por filtración y
el producto filtrado se seca a vacío. El rendimiento de aminoácidos
modificados oscila generalmente entre aproximadamente el 30 y
aproximadamente el 60%, y normalmente aproximadamente el 45%.
Si se desea, se pueden utilizar ésteres de
aminoácidos, tales como, por ejemplo ésteres metílicos o etílicos de
aminoácidos, para preparar los aminoácidos modificados de la
invención. Los ésteres de aminoácidos, disueltos en un disolvente
orgánico adecuado tal como dimetilformamida o piridina, se hacen
reaccionar con el agente modificador de amino a una temperatura que
oscila entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC,
preferiblemente aproximadamente 25ºC, durante un período que oscila
entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. Las cantidades
de agentes modificadores de aminoácidos utilizadas con relación a
los ésteres de aminoácidos son las mismas descritas antes para los
aminoácidos.
Después de eso, el disolvente de reacción se
separa a presión negativa y la funcionalidad éster se separa
hidrolizando el éster de aminoácido modificado con una solución
alcalina adecuada, v.g., hidróxido de sodio 1N, a una temperatura
que oscila entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC,
preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de tiempo
suficiente para separar mediante el hidrólisis el grupo éster y
formar el aminoácido modificado que tiene un grupo carboxilo libre.
La mezcla de hidrólisis es enfriada después a la temperatura
ambiente y acidulada, v.g., solución acuosa de ácido clorhídrico al
25%, a un pH que oscila entre aproximadamente 2 y aproximadamente
2,5. El aminoácido modificado precipita de la solución y se separa
por medios convencionales tales como filtración o decantación.
Los aminoácidos modificados pueden ser
purificados por recristalización o por fraccionamiento en soportes
de columna sólidos. Entre los sistemas disolventes de
recristalización se incluyen acetonitrilo, metanol y
tetrahidrofurano. El fraccionamiento se puede llevar a cabo en
soportes de columna sólidos tales como alúmina, utilizando mezclas
de metanol/n-propanol como fase móvil; soportes de
columna en fase reversa utilizando mezclas de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografía de
intercambio iónico utilizando agua como fase móvil. Cuando se lleva
a cabo la cromatografía de intercambio aniónico, se emplea un
gradiente subsiguiente de cloruro de sodio 0-500 mM.
Los aminoácidos modificados también pueden ser purificados mediante
extracción con un alcohol inferior tal como metanol, butanol, o
isopropanol para separar el material que no forma esferas de bajo
peso molecular.
Entre los derivados de aminoácidos modificados
adecuados se incluyen, pero no están limitados a,
N-ciclohexanoil-Phe-aldehído,
N-acetil-Phe-aldehído,
N-acetil-Tyr-cetona,
N-acetil-Lys-cetona
y
N-acetil-Leu-cetona.
Se hace una mención especial del derivado de aminoácido modificado
N-ciclohexanoil-fenilalanina-aldehído.
Se hace una mención especial de las composiciones
en las cuales el agente biológicamente activo incluye, calcitonina y
el portador incluye
acetil-fenilalanina-aldehído,
carbometoxi-fenilalanina-leucina y
acetil-Phe-Leu-Leu-aldehído.
Se hace una mención especial de una composición
que incluye 1,5 \mug/ml del agente biológicamente activo
calcitonina y el portador incluye 132 mg/ml de
acetil-fenilalanina, 33 mg/ml de
carbometoxi-fenilalanil-leucina y 25
mg/ml de
acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído.
En una realización, los aminoácidos modificados
y/o modificados derivados pueden ser utilizados directamente como
portador de liberación mezclando simplemente el portador con el
ingrediente activo antes de la administración. En una realización
alternativa, los aminoácidos modificados pueden ser utilizados para
formar microesferas que contienen el agente activo. Los aminoácidos
modificados y/o modificados derivados de la invención son
particularmente útiles para la administración oral de ciertos
agentes farmacológicos, v.g., pequeñas hormonas peptídicas, que, por
sí mismas, no pasan o sólo pasan lentamente la mucosa
gastrointestinal y/o son susceptibles de escisión química por los
ácidos y enzimas del tracto gastrointestinal.
Si los aminoácidos modificados van a ser
convertidos en microesferas, la mezcla es opcionalmente calentada a
una temperatura que oscila entre aproximadamente 20 y
aproximadamente 50ºC, preferiblemente aproximadamente 40ºC, hasta
que el aminoácido o los aminoácidos modificados se disuelven. La
solución final contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente
2.000 mg de aminoácidos modificados por ml de solución,
preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg por
ml. La concentración de ingrediente activo en la solución final
varía y depende de la dosificación requerida para el tratamiento.
Cuando es necesario, la concentración exacta puede ser determinada,
por ejemplo, mediante análisis por HPLC en fase reversa.
Cuando se utilizan aminoácidos modificados para
preparar microesferas, otro procedimiento útil es el siguiente:
Se disuelven los aminoácidos modificados en agua
desionizada a una concentración que oscila entre aproximadamente 75
y aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 100
mg/ml a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente
60ºC, preferiblemente aproximadamente 40ºC. La sustancia particulada
que queda en la solución puede ser separada mediante medios
convencionales tales como la filtración.
Después de eso, la solución de aminoácido
modificado, mantenida a una temperatura de aproximadamente 40ºC, se
mezcla 1:1 (V/V) con una solución ácida acuosa (también a
aproximadamente 40ºC) que tenga una concentración que oscile entre
aproximadamente 0,05 N y aproximadamente 2 N, preferiblemente
aproximadamente 1,7 N. La mezcla resultante se incuba adicionalmente
a 40ºC durante un período de tiempo eficaz para la formación de
microesferas, observado mediante microscopía óptica. Al poner en
práctica esta invención, el orden de adición preferido es añadir la
solución de aminoácido modificado a la solución ácida acuosa.
Entre los ácidos adecuados para la formación de
microesferas se incluye cualquier ácido que no
- (a)
- afecte adversamente a los aminoácidos modificados, v.g., inicie o propague la descomposición química;
- (b)
- interfiera en la formación de las microesferas;
- (c)
- interfiera en la encapsulación de microesferas de la carga; y
- (d)
- interaccione adversamente con la carga.
Entre los ácidos preferidos para su uso en esta
invención se incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, ácido málico y ácido maleico.
Al poner en práctica la invención, se puede
incorporar un aditivo estabilizador de las microesferas a la
solución ácida acuosa o a la solución de aminoácido antes del
proceso de formación de la microesfera. Con algunos fármacos la
presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y/o la
dispersabilidad de las microesferas en solución.
Los aditivos estabilizadores pueden ser empleados
a una concentración que oscila entre aproximadamente el 0,1 y
aproximadamente el 5% (p/v), preferiblemente aproximadamente el 0,5%
(p/v). Entre los ejemplos de aditivos estabilizadores de
microesferas adecuados, pero no limitantes, se incluyen goma de
acacia, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol, y polilisina. Los
aditivos estabilizadores preferidos son goma de acacia, gelatina y
metilcelulosa.
En las condiciones anteriores, las moléculas de
aminoácido modificadas forman microesferas de tipo matriz hueca o
maciza donde la carga es distribuida en microesferas de tipo matriz
portadora o cápsula que encapsulan carga líquida o sólida. Si las
microesferas de aminoácidos modificados se forman en presencia de
una sustancia soluble, v.g., un agente farmacéutico en la solución
ácida acuosa mencionada antes, esta sustancia será encapsulada
dentro de las microesferas. De este modo, se pueden encapsular
sustancias farmacológicamente activas tales como péptidos,
proteínas, y polisacáridos así como moléculas orgánicas cargadas,
v.g., agentes antimicrobianos, que normalmente tienen una escasa
biodisponibilidad por la ruta oral. La cantidad de agente
farmacéutico que puede ser encapsulada por la microesfera depende de
numerosos factores que incluyen la concentración del agente en la
solución encapsulante, así como la afinidad de la carga por el
portador.
Las microesferas de aminoácido modificado de la
invención son farmacológicamente inocuas y no alteran las
propiedades fisiológicas y biológicas del agente activo. Además, el
procedimiento de encapsulación no altera las propiedades
farmacológicas del agente activo. Se puede encapsular cualquier
agente farmacológico dentro de microesferas de aminoácidos. El
sistema es particularmente ventajoso para liberar agentes químicos o
biológicos que de otro modo serían destruidos o se volverían menos
eficaces por las condiciones encontradas en el organismo del animal
al cual se administran, antes de que la microesfera alcance su zona
objetivo (esto es, el área en la cual se van a liberar los
contenidos de la microesfera) y agentes farmacológicos que son
escasamente absorbidos en el tracto gastrointestinal. Las zonas
objetivo pueden variar dependiendo del fármaco empleado.
El tamaño de partícula de la microesfera juega un
importante papel en la determinación de la cantidad de agente activo
en el área elegida como objetivo en el tracto gastrointestinal. Las
microesferas preferidas tienen diámetros entre aproximadamente <
0,1 micras y aproximadamente 10 micras, preferiblemente entre
aproximadamente 0,5 micras y aproximadamente 5 micras. Las
microesferas son suficientemente pequeñas para liberar eficazmente
el agente activo en el área elegida como objetivo dentro del tracto
gastrointestinal. También se pueden administrar pequeñas
microesferas parenteralmente suspendiéndolas en un fluido portador
apropiado (v.g., solución salina isotónica) e inyectándolas
directamente en el sistema circulatorio, intramuscularmente o
subcutáneamente. El modo de administración seleccionado variará, por
supuesto, dependiendo del requerimiento del agente activo que se
esté administrando. Las microesferas de aminoácidos grandes (> 50
micras) tienden a ser menos eficaces como sistemas de liberación
oral.
El tamaño de las microesferas formadas poniendo
en contacto el aminoácido modificado con agua o una solución acuosa
que contenga los agentes activos puede ser controlada manipulando
una variedad de parámetros físicos o químicos, tales como el pH, la
osmolaridad o la fuerza iónica de la solución encapsulante, el
tamaño de los iones en solución y mediante la elección del ácido
utilizado en el procedimiento de encapsulación.
Típicamente, las composiciones farmacológicas de
la presente invención se preparan mezclando una solución acuosa del
portador con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes
de la administración. Alternativamente, el portador y el ingrediente
biológicamente activo pueden ser mezclados durante el procedimiento
de fabricación. Las soluciones pueden contener opcionalmente
aditivos tales como sales de tampón fosfato, ácido cítrico, ácido
acético, gelatina y goma de acacia.
Al poner en práctica la invención, los agentes
estabilizadores pueden ser incorporados a la solución portadora. Con
algunos fármacos, la presencia de tales aditivos promueve la
estabilidad y dispersabilidad del agente en solución.
Los aditivos estabilizadores pueden ser empleados
a una concentración que oscila entre aproximadamente 0,1 mg y el 5%
(P/V), preferiblemente aproximadamente el 0,5% (P/V). Entre los
ejemplos de los aditivos estabilizadores adecuados, pero no
limitantes, se incluyen goma de acacia, gelatina, metilcelulosa,
polietilenglicol, y polilisina. Los aditivos estabilizadores
preferidos son goma de acacia, gelatina y metilcelulosa.
La cantidad de agente activo en la composición es
típicamente una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz. Sin
embargo, la cantidad puede ser menor de la cantidad farmacológica o
biológicamente eficaz cuando la composición se utiliza en una forma
de dosificación unitaria, tal como una cápsula, una tableta o un
líquido, debido a que la forma de dosificación unitaria puede
contener una multiplicidad de composiciones de portador/agente
biológicamente activo o puede contener una cantidad farmacológica o
biológicamente eficaz dividida. Las cantidades eficaces totales se
administrarán mediante unidades cumulativas que contengan las
cantidades farmacológica o biológicamente activas totales del agente
biológicamente activo.
La cantidad total del agente biológicamente
activo que se va a utilizar puede ser determinada por los expertos
en la técnica. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que
con ciertos agentes biológicamente activos, tales como la
calcitonina, el uso de los portadores descritos en la presente
proporciona una liberación extremadamente eficiente. Por lo tanto,
se pueden administrar al sujeto cantidades inferiores del agente
biológicamente activo que las utilizadas en las formas de
dosificación unitaria o los sistemas de liberación anteriores,
alcanzando todavía los mismos niveles en sangre y efectos
terapéuticos.
La cantidad de portador en la presente
composición es una cantidad eficaz para la liberación y puede ser
determinada para cualquier portador concreto o agente biológicamente
activo mediante métodos conocidos por los expertos en la
técnica.
Las formas de dosificación unitarias también
pueden incluir excipientes; diluyentes; disgregantes; lubricantes;
plastificadores; colorantes; y vehículos de dosificación
cualesquiera, incluyendo, pero no limitados a, agua,
1,2-propano-diol, etanol, aceite de
oliva, o cualquier combinación de los mismos.
\newpage
La administración de las presentes composiciones
o formas de dosificación unitarias es oral o mediante inyección
intraduodenal.
La invención se ilustrará a continuación en los
siguientes ejemplos.
Se disolvió éster metílico de fenilalanina (1 g,
0,0046 moles) en piridina 5 ml. Se añadió cloruro de ciclohexanoilo
(0,62 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió sobre ácido clorhídrico (1 N) y hielo triturado.
La mezcla acuosa se extrajo dos veces con tolueno. Los extractos de
tolueno combinados se concentraron a vacío para dar 1,1 g de éster
metílico de N-ciclohexanoilfenilalanina bruto.
Se disolvió éster metílico de
N-ciclohexanoil-fenilalanina (0,5 g)
en dimetiléter de etilenglicol (20 ml). La solución se enfrió a
-70ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,04 ml de una
solución 1,5 M en tolueno). La mezcla de reacción resultante se
agitó a -70ºC durante 2 horas. La reacción se sofocó mediante la
adición gota a gota de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo frío. La solución de acetato de etilo se lavó
con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración a
vacío proporcionó un sólido de color blanco que se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice:
RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,2 (m,
5H), 4,2 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m
ancho, 4H), 1,2 (m ancho, 6H).
IR (KBr): 3300, 3050, 2900, 2850, 2800, 1700,
1600, 1500 cm^{-1}.
Espec. Masas: M+1 m/e 261.
Se disolvió éster metílico de
N-acetilfenilalanina (4,2 g, 19 moles) en
dimetiléter de etilenglicol. La solución se enfrió a -70ºC y se
añadió hidruro de diisobutilaluminio (25,3 ml de una solución 1,5 M
en tolueno, 39 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a
-70ºC durante 2 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de
ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo 4 veces con acetato de
etilo frío y 4 veces con tolueno. Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La
concentración a vacío seguida de cromatografía en gel de sílice
proporcionó 2,7 g de un sólido de color blanco. El RMN era idéntico
al referido en la literatura, Biochemistry, 1979, 18,
921-926.
Una mezcla de tirosina (28,9 g, 16 mmoles),
anhídrido acético (97,9 g, 96 mmoles) y piridina (35 g, 16 mmoles)
se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El
aceite se destiló a presión reducida para producir 29,9 g de un
aceite.
RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (d,
2H), 4,4 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s,
3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 se
convirtió lisina en N-acetil lisinona.
RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,1 (d, 1H), 7,8 (m ancho, 1H), 4,1
(m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,9 (s, 3H) y 1,3 (m ancho,
6H).
\newpage
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 se
convirtió leucina en N-acetil leucinona.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): 8,1
(d, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 0,8 (d, 6H).
Se disolvió ácido
4-(4-aminofenil)butírico, (20,0 g, 0,11
moles) en 110 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N.
Después de agitar durante aproximadamente 5 minutos a la
temperatura ambiente, se añadió gota a gota cloruro de
bencenosulfonilo (14,2 ml, 0,11 moles) a la solución de aminoácido a
lo largo de un período de 15 minutos. Después de agitar durante
aproximadamente 3 horas a la temperatura ambiente la mezcla se
aciduló a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico. Esto
proporcionó un producto precipitado de color pardo claro que se
aisló mediante filtración. El producto precipitado se lavó con agua
templada y se secó. El rendimiento de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
fue de 24,3 g (69%). El punto de fusión fue
123-25ºC.
Si fuera necesario, los aminoácidos modificados
pueden ser purificados mediante recristalización y/o
cromatografía.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, se
convirtió ácido 4-aminobenzoico en ácido
4-(fenil)sulfonamido)benzoico.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, se
convirtieron ácido 4-aminofenilacético, ácido
4-aminohipúrico, y ácido
4-aminometilbenzoico en ácido
4-(fenilsulfonamido)fenilacético, ácido
4-(fenilsulfonamido)hipúrico y ácido
4-(fenilsulfonamido)benzoico, respectivamente.
Se preparó una mezcla de 16 aminoácidos antes de
la modificación química. Los constituyentes de la mezcla se resumen
en la Tabla 1. Se disolvieron 65 gramos de la mezcla de aminoácidos
(concentración total de grupos
[-NH_{2}] = 0,61 moles) en 760 ml de solución de hidróxido de sodio 1N (0,7625 equivalentes) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (78 ml, 1 eq.) a lo largo de un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó después durante 2,5 horas, sin calentar. Como se producía cierta precipitación, se añadió solución de NaOH adicional (2N) a la solución hasta que alcanzaba un pH de 9,3. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se aciduló utilizando ácido clorhídrico diluido (38%, 1:4) y una sustancia de color crema precipitó. El producto precipitado resultante se aisló mediante decantación y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). Esta solución se redujo después a vacío para dar un sólido de color amarillo, que se secó sobre un liofilizador.
[-NH_{2}] = 0,61 moles) en 760 ml de solución de hidróxido de sodio 1N (0,7625 equivalentes) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió cloruro de bencenosulfonilo (78 ml, 1 eq.) a lo largo de un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó después durante 2,5 horas, sin calentar. Como se producía cierta precipitación, se añadió solución de NaOH adicional (2N) a la solución hasta que alcanzaba un pH de 9,3. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se aciduló utilizando ácido clorhídrico diluido (38%, 1:4) y una sustancia de color crema precipitó. El producto precipitado resultante se aisló mediante decantación y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). Esta solución se redujo después a vacío para dar un sólido de color amarillo, que se secó sobre un liofilizador.
Aminoácido | Peso (g) | % de Peso Total | Núm. de moles de | Núm. de moles |
cada Aminoácido (x10^{-2}) | de -[-NH_{2}] | |||
Thr | 2,47 | 3,8 | 2,07 | 2,07 |
Ser | 2,25 | 3,46 | 2,1 | 2,1 |
Ala | 4,61 | 7,1 | 5,17 | 5,17 |
Val | 4,39 | 6,76 | 3,75 | 3,75 |
Met | 0,53 | 0,82 | 0,35 | 0,35 |
Ile | 2,47 | 3,8 | 0,36 | 0,36 |
Leu | 3,86 | 5,94 | 2,95 | 2,95 |
Tyr | 1,03 | 1,58 | 0,56 | 0,56 |
Phe | 4,39 | 6,76 | 0,27 | 0,27 |
His | 2,47 | 3,8 | 1,6 | 3,2 |
Lys | 4,94 | 7,6 | 3,4 | 6,8 |
Arg | 5,13 | 7,9 | 2,95 | 5,90 |
Glutamina | 9,87 | 15,18 | 6,76 | 13,42 |
Ácido Glutámico | 9,87 | 15,18 | 6,70 | 6,70 |
Asparragina | 3,32 | 5,11 | 2,51 | 5,02 |
Ácido Aspártico | 3,32 | 5,11 | 2,50 | 2,50 |
Una mezcla de 86,1 g (0,85 moles de NH_{2}) de
aminoácidos (ver Tabla 2) se disolvió en 643 ml (1,5 eq.) de
solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de agitar durante
30 minutos a la temperatura ambiente, se añadió cloruro de
bencenosulfonilo (108 ml, 0,86 moles) en porciones a la solución de
aminoácidos a lo largo de un período de 15 minutos. Después de
agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el pH de la
mezcla de reacción (pH 5) se ajustó a pH 9 con solución de
hidróxido de sodio 2N. La mezcla de reacción se agitó durante la
noche a la temperatura ambiente. Después de eso, el pH de la mezcla
de reacción se ajustó a pH 2,5 mediante la adición de solución
acuosa de ácido clorhídrico (4:1, H_{2}O:HCl) y se formó un
producto precipitado de aminoácidos modificados. La capa superior
se descartó y el producto precipitado de color amarillo resultante
se aisló mediante decantación, se lavó con agua y se disolvió en
hidróxido de sodio (2N). La solución se redujo a vacío para dar un
sólido de color amarillo que se liofilizó durante la noche. El
rendimiento de aminoácido modificado bruto fue de 137,9 g.
Aminoácido | Moles de Aminoácido (x 10^{-2}) | Moles de [-NH_{2}]x10^{-2} |
Valina | 7,5 | 7,5 |
Leucina | 10,7 | 10,5 |
Fenilalanina | 13,4 | 13,4 |
Lisina | 21,0 | 42,0 |
Arginina | 6,0 | 12,0 |
Una mezcla de 86 g (0,85 moles de NH_{2}) de
aminoácidos (ver Tabla 2 del Ejemplo 10) se disolvió en 637 ml (1,5
eq.) de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Después de agitar
durante 10 minutos a la temperatura ambiente, se añadió cloruro de
benzoilo en porciones (99 ml, 0,85 moles) a la solución de
aminoácidos a lo largo de un período de 10 minutos. Después de
agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el pH de la
mezcla de reacción (pH 12) se ajustó a pH 2,5 utilizando ácido
clorhídrico diluido (4:1, H_{2}O:HCl) y se formó un producto
precipitado de aminoácidos modificados. Después de sedimentar
durante 1 hora, el producto precipitado se aisló por decantación, se
lavó con agua y se disolvió en hidróxido de sodio (2N). Esta
solución se redujo después a vacío para dar aminoácidos modificados
brutos en forma de un sólido de color blanco (220,5 g).
Se disolvió L-valina (50 g, 0,43
moles) en 376 ml (0,75 eq.) de hidróxido de sodio acuoso 2N
agitando a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de
añadió cloruro de bencenosulfonilo (68,7 ml, 0,38 moles, 1,25 eq.) a
la solución de aminoácidos a lo largo de un período de 20 minutos a
la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a la
temperatura ambiente, apareció un producto precipitado. El producto
precipitado se disolvió añadiendo 200 ml de solución de hidróxido
de sodio 2N adicional. Después de agitar durante 30 minutos más, se
añadió solución acuosa de ácido clorhídrico diluido (4:1,
H_{2}O:HCl) hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 2,6.
Se formó un producto precipitado de aminoácidos modificados y se
recuperó por decantación. Esta sustancia se disolvió en hidróxido
de sodio 2N y se secó a vacío para dar un sólido de color blanco.
Rendimiento de aminoácidos modificados brutos = 84,6 g, 77%).
Se disolvió Hidrocloruro de Ester Metílico de
L-Fenilalanina (15 g, 0,084 moles) en
dimetilformamida (DMF) (100 ml) y a esto se añadió piridina (30 ml).
Se añadió inmediatamente una solución de cloruro de hipurilo (16,6
g, 0,084 moles en 100 ml de DMF) a la solución de éster de
aminoácido en dos porciones. Esta mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de
reacción se redujo a vacío y se disolvió en hidróxido de sodio
acuoso 1N. La solución se calentó a 70ºC durante 3 horas con el fin
de hidrolizar el éster metílico a un grupo carboxilo libre. Después
de eso, la solución se aciduló a pH 2,25 utilizando solución acuosa
diluida de ácido clorhídrico (1:3 HCl/H_{2}O). Se formó un
producto precipitado de tipo goma y éste fue recuperado y disuelto
en hidróxido de sodio 1N. La solución se redujo a vacío para
proporcionar 18,6 g de producto de aminoácido modificado bruto
(Rendimiento 18,6 g). Tras la recristalización en acetonitrilo, se
recuperó fenilalanina modificada bruta (12 g) en forma de un polvo
de color blanco. P.f. 223-225ºC.
En un tubo de ensayo se añadieron 568 mg de
acetilfenilalanina-aldehído, 132 mg de
carbometoxi-fenilalanil leucina y 100 ml de
acetil-Phe-Leu-Leu-Arg-aldehído
a 2,9 ml de etanol al 15%. La solución se agitó y se añadió NaOH
(1,0 N) para elevar el pH a 4,0 ml. La muestra tenía una
concentración de portador de 200 mg/ml. Se añadió calcitonina (6
\mug) a la solución. La concentración de calcitonina total era de
1,5 \mug/ml.
Siguiendo un procedimiento similar una segunda
solución tenía 668 mg de acetilfenilalanina-aldehído
y 132 mg de carbometoxifenilalanil leucina como composición
portadora y una tercera solución tenía como portador
acetilfenilalanina-aldehído. Cada solución tenía una
concentración de calcitonina de 1,5 \mug/ml.
La mezcla de aminoácidos modificados, preparada
según el Ejemplo 9, fue disuelta a 40ºC en agua destilada (pH 7,2) a
una concentración de 100 mg/ml. La solución fue filtrada después con
un filtro de 0,2 micras y la temperatura fue mantenida a 40ºC. La
calcitonina de salmón (Sandoz Corp., Basil, Suiza) fue disuelta en
una solución acuosa de ácido cítrico (1,7 N) y gelatina (5%) a una
concentración de 150 mg/ml. Esta solución fue calentada después a
40ºC. Las dos soluciones calentadas fueron mezcladas después 1:1
(v/v). La suspensión de microesferas resultante fue filtrada después
con lana de vidrio y centrifugada durante 50 minutos a 1.000 g. El
sedimento fue resuspendido con ácido cítrico 0,85N a un volumen de 5
a 7 veces menor que el volumen original. La concentración de la
calcitonina de salmón del sedimento resuspendido fue determinada
mediante HPLC. Se prepararon microesferas adicionales según el
procedimiento anterior sin calcitonina de salmón. Estas
"microesferas vacías" fueron utilizadas para diluir la
preparación de microesferas de calcitonina de salmón encapsuladas a
una suspensión de dosificación final para el ensayo en animales.
Se preparó una preparación de dosificación de
aminoácidos soluble conteniendo calcitonina de salmón disolviendo la
sustancia de aminoácidos modificados en agua destilada (pH 8) a una
concentración apropiada. La solución se calentó a 40ºC y después se
filtró con un filtro de 0,2 micras. Después se añadió calcitonina
de salmón, también disuelta en agua destilada a la solución de
aminoácidos modificados antes de la administración oral.
Para cada muestra se anestesiaron seis ratas
mantenidas en ayunas. Se administró a las ratas, mediante gavage
oral, una de las dosificaciones de calcitonina/portador preparadas
en el Ejemplo 15. La concentración de calcitonina de cada muestra
era de 1,5 \mug/ml. Se administró a cada rata una dosificación de
dos (2) ml/kg. Se recogieron muestras de sangre seriamente de la
arteria de la cola. Se determinó el calcio en suero sometiendo a
ensayo con un Demand® Calcium Kit (asequible de Sigma Chemical
Company, St. Louis, Missouri, USA). Los resultados del ensayo se
ilustran en la Figura 1.
Se prepararon tres muestras que tenían 400 mg/kg
de acetil-Leu-aldehído y 10
\mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de
acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg
de calcitonina, 200 mg/kg de
acetil-Leu-aldehído, 200 mg/kg de
acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg
de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas
a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los
resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 2.
Se prepararon dos muestras que tenían 350 mg/kg
de acetil-Phe-aldehído, 50 mg/kg de
carbometoxi-Phe-Leu-OH
y 3 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de
acetil-Phe-aldehído, 50 mg/kg de
carbometoxi-Phe-Leu-OH
y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron
administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en
la Figura 3.
Se prepararon tres muestras que tenían 284 mg/kg
de acetil-Phe-aldehído y 66 mg/kg
de
acetil-Leu-Leu-Arg-aldehído,
50 mg/kg de
carbometoxi-Phe-Leu-OH
y 3 \mug/kg de calcitonina en propilenglicol, 284 mg/kg de
acetil-Phe-aldehído y 66 mg/kg de
acetil-Leu-Leu-Arg-aldehído,
50 mg/kg de
carbometoxi-Phe-Leu-OH
y 3 \mug/kg de calcitonina y 3 \mug/kg de calcitonina, en
etanol acuoso, respectivamente. Las muestras fueron administradas a
ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los
resultados del ensayo se ilustran gráficamente en la Figura 4.
Se prepararon tres muestras que tenían 400 mg/kg
de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 1,5 \mug/kg de calcitonina en propilenglicol, 200 mg/kg de
ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico,
200 mg/kg de acetil-Phe-aldehído y
1,5 \mug/kg de calcitonina en etanol acuoso, respectivamente. Las
muestras fueron administradas a ratas mantenidas en ayunas mediante
inyección intraduodenal. Los resultados del ensayo se ilustran
gráficamente en la Figura 5.
Se prepararon muestras que tenían 600 mg/kg de
acetil-Phe-aldehído y 10 \mug/kg
de calcitonina en etanol acuoso, y 3 \mug/kg de calcitonina, 200
mg/kg de acetil-Phe-aldehído, 200
mg/kg de N-acetil lisinona, 200 mg/kg de
acetil-Leu-aldehído y 10 \mug/kg
de calcitonina. Las muestras fueron administradas a ratas
mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 16. Los
resultados de los ensayos se ilustran gráficamente en la Figura
6.
Se prepararon tres muestras que tenían 200 mg/kg
de acetil-Phe-aldehído y 3
\mug/kg de calcitonina, en etanol acuoso, dimetilsulfóxifdo
(DMSO), y aceite de oliva respectivamente. Adicionalmente se
preparó una muestra de 3 \mug/kg de calcitonina en DMSO solo. Las
muestras fueron administradas a ratas mediante inyección
intraduodenal. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
7.
Se preparó una muestra que tenía 400 mg/kg de
ciclohexanoil-Phe-aldehído y 3
\mug/kg de calcitonina en etanol acuoso. La muestra fue
administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 16. Los resultados del ensayo se ilustran gráficamente en
la Figura 8.
Se llevó a cabo la evaluación in vivo en
ratas de microesferas de aminoácidos modificados conteniendo
calcitonina encapsulada y un sistema de portador de aminoácidos
modificados solubles/calcitonina, preparado como se describe en el
Ejemplo 16. Se aplicó a las ratas gavage oral con las
preparaciones de dosificación oral y se tomaron muestras de sangre a
diferentes intervalos de tiempo para las determinaciones de la
concentración de calcio en suero.
Se dividieron nueve ratas en tres grupos como
sigue:
- 1.
- microesferas de calcitonina: 10 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas);
- 2.
- microesferas de calcitonina: 30 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas); y
- 3.
- sistema de aminoácidos modificados solubles/calcitonina: 30 \mug de calcitonina/kg de peso corporal mediante gavage oral (3 ratas). Se administró a las ratas una dosis previa con 0,7 meq. De solución de bicarbonato de sodio acuoso antes de la administración del sistema soluble.
Se realiza la dosificación mediante gavage oral a
las ratas.
Se preparan microesferas de calcitonina
inmediatamente antes de administrar la dosis y las ratas del Grupo
1 y del Grupo 2 reciben cada una dosificación apropiada de la
suspensión de microesferas. Las ratas del Grupo 3 reciben el
sistema de calcitonina no encapsulada/aminoácidos modificados. Se
toman aproximadamente 0,5 ml de sangre de cada rata justo antes de
la dosificación (tiempo "0") y 1 h, 2 h, y 3 h después de la
dosis. Las muestras de sangre se almacenan a -20ºC.
Se analizan los niveles de calcio del suero
descongelado de las ratas de los grupos 1-3
mediante métodos convencionales. Los resultados experimentales han
demostrado un incremento significativo en la actividad farmacológica
(es decir, descenso de los niveles de calcio en suero) cuando se
administra oralmente la calcitonina ya sea en forma de producto
encapsulado en microesferas de aminoácidos modificados ya sea en
una mezcla con aminoácidos modificados en comparación con los
niveles basales. Como se muestra en la Figura 9, la solución de
aminoácidos modificados solubles que contiene calcitonina de salmón
demostraba un incremento significativo en la actividad
farmacológica (es decir, disminución de los niveles de calcio en
suero) cuando se comparaban con los niveles basales tras la
administración oral.
Se prepararon dos muestras que tenían 366 mg/kg
de acetil-Phe-aldehído, 33 mg/kg de
actinonina y 10 \mug/kg de calcitonina, 366 mg de
acetil-Phe-aldehído, 33 mg/kg de
carbometoxi-Phe-Leu-OH
y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron
administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
10.
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg
de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 3 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron
administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
11.
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg
de ácido 3-(fenilsulfonamido)benzoico y 10 \mug/kg de
calcitonina, 400 mg/kg de ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico
y 10 \mug/kg de calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron
administradas a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
12.
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg
de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido
4-(fenilsulfonamido)benzoico y 10 \mug/kg de calcitonina,
respectivamente. Las muestras fueron administradas a ratas
mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los
resultados del ensayo se ilustran en la Figura 13.
Se prepararon dos muestras que tenían 400 mg/kg
de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 10 \mug/kg de calcitonina, 400 mg/kg de ácido
4-(fenilsulfonamido)-fenilacético y 10 \mug/kg de
calcitonina, respectivamente. Las muestras fueron administradas a
ratas mantenidas en ayunas como se describe en el Ejemplo 14. Los
resultados del ensayo se ilustran en la Figura 14.
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se
prepararon muestras que contenían los portadores de la invención
sujeto, en una solución tampón de hidrocloruro Trizma®
(Tris-HCl) a un pH de aproximadamente
7-8, e interferón \alpha2b. El fármaco se
administró a los animales mediante gavage oral. La liberación fue
evaluada utilizando un análisis ELISA para el interferón \alpha
humano.
Se preparó una muestra que tenía 800 mg/kg de
ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
en solución tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b.
La muestra fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se
describe en el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en
la Figura 15.
Se preparó una muestra que tenía 400 mg/kg de
ácido 4-(fenilsulfonamidometil)benzoico en solución
tamponada y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra
fue administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en
el Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
16.
Se preparó una muestra que tenía 800 mg/kg de
ácido 4-(fenilsulfonamido)fenilacético en solución tamponada
y 1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue
administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
17.
Se preparó una muestra que tenía 600 mg/kg de
ácido 4-(fenilsulfonamido)hipúrico en solución tamponada y
1.000 \mug/kg de interferón \alpha2b. La muestra fue
administrada a ratas mantenidas en ayunas como se describe en el
Ejemplo 14. Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura
18.
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se
prepararon muestras que contenían los portadores de la invención
sujeto y hormonas del crecimiento. El fármaco se administró a los
animales mediante gavage oral. La liberación fue evaluada
utilizando un análisis ELISA para la hormona del crecimiento.
Se preparó una muestra que tenía 1.000 mg/kg de
ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 1 mg/kg de hormona del crecimiento. La muestra fue administrada a
ratas hipofisectomizadas como se describe en el Ejemplo 14. Los
resultados del ensayo se ilustran en la Figura 19.
Se preparó una muestra que tenía 500 mg/kg de
ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 1 mg/kg de hormona del crecimiento. En comparación con un grupo
de ratas hipofisectomizadas se administraron muestras de hormona
del crecimiento sin portador. Las muestras fueron administradas a
ratas hipofisectomizadas como se describe en el Ejemplo 14. Los
resultados del ensayo se ilustran en la Figura 20.
Se prepararon dos muestras que tenían 500 mg/kg
de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 6 mg/kg de hormona del crecimiento. Las muestras fueron
administradas a ratas normales como se describe en el Ejemplo 14.
Los resultados del ensayo se ilustran en la Figura 21.
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito aquí se
prepararon muestras que contenían los portadores de la invención
sujeto y cromoglicolato disódico. La muestra, en ácido cítrico
0,085 N y acacia al 0,5%, contenía 200 mg/kg de ácido
4-(fenilsulfonamido)-4-fenilbutírico
y 50 mg/kg de cromoglicato de disodio. El fármaco se administró a
los animales mediante gavage oral. La liberación fue evaluada
utilizando el procedimiento descrito por A. Yoshimi en
Pharmcobio-Dyn., 14, páginas
681-686, (1992). Los resultados de los ensayos se
ilustran en la Figura 22.
Como se ilustra claramente por los datos de los
Ejemplos y las Figuras el uso de composiciones de la invención
sujeto muestra ventajas significativas para la liberación de
agentes biológicamente activos.
Todas las variaciones de la presente invención se
les ocurrirán a los expertos en la técnica a la luz de la
descripción detallada anterior. Por ejemplo, los
poli(aminoácidos) que se forman mediante un enlace diferente
de un enlace amida, v.g., una conexión éster o anhídrido, pueden
ser transformados y modificados para su uso como portadores según
la presente invención.
Claims (14)
1. Una composición que comprende:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo; y
- (B)
- al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
- Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
- donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
- Y es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- o -SO_{2}-;
- R^{1} es
-N(R^{4})-R^{3}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
; donde:
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenil alquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
- R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- y n es de 1 a 5.
2. La composición según la reivindicación 1,
donde R^{3} está sustituido con un sustituyente seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5} o
cualquier combinación de los mismos.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2,
donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre un
péptido, una hormona, una hormona peptídica pequeña, un
polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un
plaguicida o cualquier combinación de los mismos.
4. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde dicho agente biológicamente activo se
selecciona entre una hormona de crecimiento humana, una hormona de
crecimiento bovina, una hormona liberadora de hormona de
crecimiento, un interferón, interleuquina I, interleuquina II,
insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina,
eritropoyetina, factor natrurético atrial, un antígeno, un
anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona
liberadora de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin
sódico, vancomicina, desferrioxamina (DFO), o cualquier combinación
de los mismos.
5. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente biológicamente activo
comprende un interferón, interleuquina II, insulina, heparina,
calcitonina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina,
DFO o cualquier combinación de los mismos.
6. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo es
la calcitonina.
7. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo
comprenda heparina.
8. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde agente biológicamente activo
comprende heparina de bajo peso molecular.
9. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho agente biológicamente activo
comprenda hormona de crecimiento humana.
\newpage
10. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 como forma de dosificación unitaria que
comprende adicionalmente:
11. La composición según la reivindicación 10,
que comprende una tableta, una cápsula, o líquido.
12. La composición según la reivindicación 10 u
11, donde dicho vehículo de dosificación se selecciona entre agua,
1,2-propanodiol, etanol o cualquier combinación de
los mismos.
13. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.
14. Un método para preparar una composición como
se ha reivindicado en las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo
dicho método mezclar:
- (A)
- al menos un agente biológicamente activo;
- (B)
- al menos un portador que comprende un compuesto que tiene la fórmula
- \quad
- Ar-Y-(R^{1})_{n}-OH
- \quad
- donde: Ar es fenilo o naftilo sustituido o no sustituido;
\hskip1,2cmY es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- o -SO_{2}-;
\hskip1,2cmR^{1} es -N(R^{4})-R^{3}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---; donde:
- \quad
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{24}, alquenilo C_{1}-C_{24}, fenilo, naftilo, alquil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquenil(C_{1}-C_{10})fenilo, alquil(C_{1}-C_{10})naftilo, alquenil(C_{1}-C_{10})naftilo, fenilalquilo C_{1}-C_{10}, fenilalquenilo C_{1}-C_{10}, naftilalquilo C_{1}-C_{10}, y naftilalquenilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- R^{3} está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -SH, -CO_{2}R^{5}, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico, arilo, alcarilo, heteroarilo o heteroalcarilo o cualquier combinación de los mismos;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- y n es de 1 a 5,
- \quad
- y opcionalmente
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