ES2242207T3 - Uso de antagonistas de los receptores alfa1 adrenergicos en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento del cancer. - Google Patents
Uso de antagonistas de los receptores alfa1 adrenergicos en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento del cancer.Info
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Abstract
METODO PARA TRATAR O PREVENIR EL CANCER EN UN MAMIFERO QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION A DICHO MAMIFERO DE UNA CANTIDAD DE UN FARMACO, QUE INCLUYE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR {AL}{SUB,1} ADRENERGICO O UNA SAL DE ADICION ACIDA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EFECTIVO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DEL CANCER.
Description
Uso de antagonistas de los receptores
\alpha_{1} adrenérgicos en la fabricación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere al uso de
antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos, o sus
sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente, para
tratar o prevenir la formación de tumores malignos. Más
particularmente se refiere a un método para prevenir la formación
de, o reducir tales tumores malignos en mamíferos mediante la
administración a dichos mamíferos de una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, o una sal suya
de adición de ácidos aceptable farmacéuticamente.
La incidencia de tumores malignos se encuentra
actualmente en un nivel en el que se predice que ésta será la
principal causa de mortalidad en los Estados Unidos de América en el
año 2000. Aunque se han llevado a cabo algunos avances en el
tratamiento de los tumores malignos, la mortalidad individual, en
los mayores de 65 años, no ha variado. El carcinoma prostático,
predominantemente en varones mayores de sesenta y cinco años, se ha
convertido en un problema en continuo aumento en los países
desarrollados del mundo, en los que los hombres viven hasta edades
más avanzadas. Esta es ahora la segunda causa más importante de
mortalidad por cáncer en los varones. En los Estados Unidos de
América era la causa de aproximadamente el 3% de todas las muertes
(aproximadamente 35.000) en el año 1993. Se ha predicho que el
número de pacientes con carcinoma prostático aumentará
espectacularmente durante la próxima década debido a los cambios
demográficos en la población.
Los estudios iniciales de la fenoxibenzamina (un
antagonista no selectivo de los receptores \alpha_{1} y
\alpha_{2} adrenérgicos), y la prazosina (un antagonista
selectivo del receptor \alpha_{1} adrenérgico) fueron eficaces
en el tratamiento de los efectos de la HPB sobre el músculo liso,
produciendo el agente selectivo \alpha_{1} menores y más
tolerables efectos adversos que la fenoxibenzamina no selectiva.
Kenny, B. et al.
(\alpha_{1}-Adrenoreceptor Antagonists As
Treatments For Benign Prostatic Hyperplasia, Exp. Opin. Invest.
Drugs, (1995), 4(10), 915-23),
incorporado aquí íntegramente mediante referencia) han discutido el
uso de varios antagonistas de los receptores \alpha_{1}
adrenérgicos, tales como la terazosina, doxazosina, indoramina, y
tamsulosina para el tratamiento sintomático de la HPB. Sin embargo,
no sugirieron que los antagonistas de los receptores \alpha_{1}
adrenérgicos pudieran ser usados para prevenir la formación de
tumores malignos o, una vez formados, como tratamiento para la
reducción de los tumores.
Kaplan, S.A. et al, (Urology,
46(4), 1995, 512-17), Kirby, R.S
(Urology, 46(2), 1995, 182-6) y Fawzy,
A. et al. (The Journal of Urology, 154,
105-9 (1995)) han discutido el efecto de la
doxazosina en la presión sanguínea de varones normotensos que están
siendo tratados con doxazosina para intervenir sobre el componente
dinámico de la obstrucción al flujo del músculo liso prostático.
La doxazosina, el
4-amino-2-[4-(1-4-benzodioxán-2-carbonil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolina
y sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, son
descritos en el documento de patente estadounidense número
4.188.390, junto con su uso como reguladores del aparato
cardiovascular, especialmente en el tratamiento de la
hipertensión.
El documento de patente estadounidense número
4.758.569 reivindica el uso de la doxazosina en el enlentecimiento
del desarrollo de ateroesclerosis en un mamífero. El uso de
trimazosina o una sal suya de ácido aceptable farmacéuticamente,
para enlentecer la ateroesclerosis, se describe y reivindica en el
documento de patente estadounidense número 4.582.832.
Los documentos de patente estadounidense números
4.868.216 y 4.987.152 reivindican el uso de tamsulosina y su
hidrocloruro para producir una acción antagonista del receptor
\alpha_{1} adrenérgico, o tratar respectivamente la disfunción
del tracto urinario en un hospedador.
Los antagonistas de los receptores \alpha_{1}
adrenérgicos tales como las quinazolinas
2,4,6,7-tetrasustituidas son descritos en los
documentos de patente estadounidense números 3.511.836, 4.001.237 y
4.188.390 para uso como agentes antihipertensivos. El documento de
patente estadounidense número 4.112.097 también reivindica el uso de
la terazosina, y su homólogo
tetrahidropiran-2-carbonilo, para el
tratamiento de la hipertensión en mamíferos.
La publicación PCT WO95/28932 (Flora Inc.)
describe un parche transdérmico para la administración de un
compuesto conocido como Rec15/2739. Una de las patologías en las que
está indicado el tratamiento con este material es la hiperplasia
prostática benigna.
\newpage
La publicación PCT WO95/28157 (Synpatic
Pharmaceutical Corporation) describe el tratamiento de la
hiperplasia prostática benigna mediante el uso de cierto antagonista
\alpha_{1c} que se une a los receptores \alpha_{1c}
adrenérgicos humanos.
La publicación de patente europea 582502
(Synthelabo) también describe una preparación farmacéutica
transdérmica, comprendiendo esta vez alfuzosina.
La publicación de patente europea 564093 (Pfizer
Inc.) describe el uso de metabolitos hidroxilados y derivados de la
doxazosina para enlentecer el desarrollo de la ateroesclerosis.
Un artículo de Devendrak Agrawal et al.
publicado en Biochemical and Biophysical Research Communications
Vol. 185 #1, páginas 176-184, describe las
características de los receptores \alpha adrenérgicos en las
líneas celulares del cáncer colorrectal humano.
Una artículo de Wen-Hsin Tsai
et al. en Carcinogenesis Vol. 10, páginas 73 a 78 describe
estudios que han mostrado que un receptor \alpha_{1} adrenérgico
está involucrado en los eventos iniciales que pueden transmitir una
señal mitogénica a los hepatocitos después de hepatectomías
parciales.
Burney et al. en el British Cancer Journal
Vol. 64, páginas 683-688 describe el potencial de la
prazosina para producir hipoxia en los tumores. El Manual Merck
describe la patología de la hiperplasia prostática benigna.
La publicación PCT WO96/22992 describe una clase
de antagonista \alpha_{1} adrenérgico, que se dice ser útil en
el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
La publicación PCT WO92/14453 (Campbell) describe
el tratamiento del dolor de origen neuropático simpático mediante la
administración tópica de un antagonista \alpha_{1} adrenérgico o
un agonista \alpha_{2} adrenérgico.
La publicación de patente europea 430287 (Abbott
Laboratories) describe el uso de fármacos tales como la terazosina
en composiciones de liberación retardada.
Natasha Kyprianou et al. en Cancer
Research Vol. 60, páginas 4550-4555 describe la
supresión del crecimiento celular en el carcinoma prostático humano
mediante un antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, tal
como la doxazosina y terazosina, mediante la inducción de la
apoptosis.
A pesar de los múltiples documentos de patentes y
estudios, tales como los anteriores, que se refieren al uso de
antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico en el
tratamiento de la hipertensión, la ateroesclerosis, la disfunción
del tracto urinario y tono del músculo liso en la HPB, no se ha
informado de ninguna enseñanza o sugerencia de que los antagonistas
del receptor \alpha_{1} adrenérgico, sus metabolitos o sus sales
de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, puedan ser usados
para prevenir la formación o reducir los tumores malignos en un
mamífero.
Se ha encontrado ahora que cuando los fármacos
que comprenden antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico,
o sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, son
administrados a un mamífero previamente a la aparición del tumor
maligno, pueden prevenir su formación, y cuando se administran
después de la aparición del tumor maligno, pueden reducir el
proceso. Los tumores malignos susceptibles a tales tratamientos
incluyen los tumores malignos sólidos tales como el prostático,
vesical, renal, de mama y colon, y neoplasias sanguíneas tales como
el linfoma no Hodgkin.
Más específicamente, cuando los fármacos se
administran en dosis terapéuticamente eficaces, previenen la
formación de tumores malignos, y si el tumor maligno ya se encuentra
presente, aumentan la tasa de apoptosis de las células patológicas.
Preferiblemente, los antagonistas del receptor \alpha_{1}
adrenérgico son seleccionados del grupo que comprende la terazosina,
la doxazosina, y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi.
La presente invención se refiere al uso de
fármacos que comprenden ciertos antagonistas del receptor
\alpha_{1} adrenérgico, sus metabolitos, y sus sales de adición
de ácidos aceptables farmacéuticamente para la preparación de
medicamentos para prevenir la formación de tumores malignos o, una
vez formados, su tratamiento para reducir los tumores.
Los antagonistas del receptor \alpha_{1}
adrenérgico útiles en la práctica de la invención incluyen la
terazosina, la doxazosina y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi y sus
sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente. Más
preferiblemente, los antagonistas del receptor \alpha_{1}
adrenérgico son la doxazosina y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi y
sus sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente.
Las sales de adición de ácidos preferidas de los
antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico aceptables
farmacéuticamente, para su uso en la práctica de la invención, son
aquellas preparadas a partir de ácidos minerales tales como el
clorhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; ácidos orgánicos tales
como los ácidos sulfónicos, p.ej. bencenosulfónico (besílico),
p-toluensulfónico (PtSA, tosílico), metanosulfónico
(MSA, mesílico), y trifluorometanosulfónico (tríflico); ácidos
carboxílicos, p.ej. acético, propiónico, benzoico, cítrico,
tartárico, maleico, fumárico, succínico y málico. En el caso de los
ácidos polibásicos, tales como el sulfúrico y el fosfórico, las
sales pueden ser formadas a partir de cualquiera de sus formas
iónicas, p.ej. en el caso del ácido fosfórico, a partir de sus
formas mono-, di-, y tribásicas. Un ácido muy preferido es el
clorhídrico.
En el tratamiento de los tumores del tracto
urinario, los antagonistas de los receptores \alpha_{1}
adrenérgicos, o sus sales de adición de ácidos aceptables
farmacéuticamente (de aquí en adelante los "compuestos
activos"), pueden ser administrados por vía oral o parenteral,
incluyendo la vía transdérmica. Sin embargo, se prefiere
generalmente administrar los compuestos activos por vía oral. Los
compuestos activos son administrados lo más deseablemente en dosis
que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 mg/kg al
día. Sin embargo, generalmente serán necesarias variaciones
dependiendo del peso del paciente.
La dosis adecuada para tratar o prevenir la
formación de un tumor maligno en un paciente concreto será
fácilmente determinada por un experto en la técnica de prescribir
y/o administrar tales compuestos. En el caso de la doxazosina, por
ejemplo, las dosis eficaces para el tratamiento de la hipertensión
son de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,60 mg/kg de peso
corporal al día, siendo el intervalo oral máximo preferido en el
hombre de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,30 mg/kg de peso
corporal al día. Debe entenderse que pueden surgir otras variaciones
que dependan de la especie del paciente y su respuesta individual a
un compuesto activo y formulación concretos para el periodo de
tiempo y el intervalo de administración de la composición. Se
encuentra a veces que dosis inferiores a los niveles más bajos
mencionados son adecuadas, y otras veces pueden requerirse dosis
superiores y pueden ser administradas sin efectos adversos
indeseables. En el último caso, las dosis más altas pueden dividirse
en dosis más pequeñas que son administradas a lo largo del día, o el
fármaco puede ser administrado en una formulación de liberación
controlada.
Con el fin de la administración oral, se pueden
emplear comprimidos que contienen excipientes tales como el citrato
sódico, carbonato cálcico, y fosfato dicálcico, junto con distintos
disgregantes tales como la fécula, preferiblemente fécula de patata
o tapioca, el ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, junto
con agentes aglutinantes tales como la polivinilpirrolidona, la
sacarosa la gelatina y la goma arábiga.
Adicionalmente, los agentes lubricantes tales
como el estearato magnésico, el lauril-sulfato
sódico y el talco son a menudo muy útiles para la formación del
comprimido. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también
ser empleadas en cápsulas de gelatina manchadas elásticas y con
relleno duro. Cuando se quieren suspensiones acuosas y/o elixires
para administración oral, el compuesto activo puede ser combinado
con varios agentes que confieren dulzor o sabor, materia colorante,
y si se desea, agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con
diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y sus
combinaciones.
Aunque la forma preferida de administración del
compuesto activo es la oral, puede también ser administrado por vía
parenteral.
Con el fin de la administración parenteral, se
pueden emplear soluciones del compuesto activo en aceite de sésamo o
de cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones
acuosas estériles de las correspondientes sales de adición de ácidos
hidrosolubles previamente enumeradas. Tales soluciones acuosas deben
ser adecuadamente tamponadas si es necesario, y el líquido diluyente
ha de ser convertido en isotónico con suficiente suero salino o
glucosa. Estas soluciones acuosas concretas son especialmente
adecuadas para uso en inyecciones intravenosas, intramusculares y
subcutáneas. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados
pueden ser fácilmente obtenidos mediante técnicas habituales, bien
conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agua
destilada es generalmente usada como el diluyente líquido, y la
preparación final se hace pasar a través de un filtro bacteriano
adecuado, tal como un filtro de vidrio sinterizado o un filtro de
tierra de diatomeas o de porcelana mate. Los filtros preferidos de
este tipo incluyen los filtros Berkefeld (marca comercial),
Chamberland (marca comercial), y Asbestos DiskMetal Sets (marca
comercial), en los que el fluido es succionado hacia un contenedor
estéril con la ayuda de una bomba de succión. Por supuesto, se deben
llevar a cabo los pasos necesarios a lo largo de la preparación de
estas soluciones inyectables para asegurar que los productos finales
son obtenidos en condiciones estériles.
Los compuestos activos también pueden ser
administrados por vía transdérmica. Con el fin de la administración
transdérmica, la forma de dosificación del compuesto particular
puede incluir, a modo de ejemplo, soluciones, lociones, pomadas,
cremas, geles, supositorios, formulaciones de liberación retardada
de velocidad limitada, y sus dispositivos. Tales formas de
dosificación comprenden el compuesto concreto y pueden incluir
etanol, agua, estimulantes de la penetración y excipientes inertes
tales como materiales productores de gel, aceite mineral, agentes
emulsificantes, alcohol bencílico y similares. Se describen
composiciones específicas estimulantes del flujo transdérmico en la
solicitud de patente estadounidense en tramitación con nº de serie
925.641, que ha sido cedida al titular de la presente invención,
cuyas enseñanzas están aquí incorporadas mediante referencia.
El efecto de los fármacos sobre la apoptosis de
las células cancerígenas se determina mediante el sistema de
reconstitución prostática del ratón (MPR). (Véase Slawin et
al, Cancer Research, 53,
4461-5(1993))
Para determinar si la sobreexpresión de
TGF-\beta1 está involucrada en la patogenia del
cáncer empleamos un modelo usando el sistema MPR. Se usaron
retrovirus recombinantes que contenían el ADNc del
TGF-\beta1 del ratón (Babe
TGF-\beta1 Gal y Babe TGF-\beta1
Neo) o un virus control (BAG-a) para infectar las
células del seno urogenital (UGS) disociadas de embriones de ratón
C57\betaL/6 de 17 días de edad. Las células del UGS fueron
entonces implantadas bajo las cápsulas suprarrenales de ratones
varones adultos, donde dan lugar a tejidos tumorales en condiciones
normales. En relación con los controles BAG-a, Los
MPR infectados Babe TGF-\beta1 contenían un mayor
número de lesiones focales compuestas de hiperplasia epitelial
benigna, así como hiperplasia de célula estromal. La inmunotinción
de estas lesiones con K-14 y antisuero
TGF-\beta1 revelaron predominantes células
epiteliales basales rodeadas de estroma hiperplásico con acúmulo de
TFG-\beta1. Además, cantidades significativamente
aumentadas de células neuronales, la mayoría catecolaminérgicas, se
asociaron también con los MPR infectados con Babe
TFG-\beta1.
Usando el anterior modelo se evaluaron los
efectos de la doxazosina, un bloqueante del receptor \alpha_{1}
adrenérgico, en la formación o destrucción de lesiones tumorales
malignas.
Claims (5)
1. Uso de un antagonista del receptor
\alpha_{1} adrenérgico, seleccionado entre la terazosina,
doxazosina, su metabolito 6'- hidroxi, su metabolito 7'- hidroxi y
sus sales aceptables farmacéuticamente, eficaces para tratar o
prevenir los tumores malignos, para la preparación de un medicamento
para tratar o prevenir los tumores malignos en un mamífero.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que se
formula dicho medicamento para ser administrado por vía oral.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que se
formula dicho medicamento para administración intraperitoneal.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que se
formula dicho medicamento para ser administrado por vía
transdérmica.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que se
formula dicho medicamento para ser administrado por vía
parenteral.
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