ES2241478A1 - Pharmaceutical preparation for sustained release of a pharmaceutically active ingredient - Google Patents
Pharmaceutical preparation for sustained release of a pharmaceutically active ingredientInfo
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Abstract
Description
Preparación farmacéutica para la liberación sostenida de un principio farmacéuticamente activo.Pharmaceutical preparation for release sustained from a pharmaceutically active principle.
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para la liberación sostenida de un principio farmacéuticamente activo.The present invention relates to a Pharmaceutical preparation for the sustained release of a pharmaceutically active principle.
Para muchas aplicaciones resulta deseable utilizar una preparación oral con propiedades de liberación modificadas que permitan controlar la liberación en el tiempo, el lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal o el perfil de liberación temporal de un fármaco.For many applications it is desirable use an oral preparation with release properties modified to control the release over time, the place of release of the drug in the gastrointestinal tract or the Temporary release profile of a drug.
Una de las preparaciones de liberación modificada más habituales es aquella en la que el principio activo o el producto farmacéutico presenta un recubrimiento de material entérico, es decir, resistente al jugo gástrico y que es insoluble en el medio ácido del estómago (pH 1-3 aprox.) pero se disuelve en el tramo del duodeno, que es débilmente ácido a débilmente alcalino (pH >5,5). Este tipo de preparación permite controlar la zona de liberación en función del pH del tracto gastrointestinal y permite asimismo una liberación retardada (es decir, después de pasar por el medio ácido). Estas partículas se utilizan, p. ej., para proteger el revestimiento gástrico frente a ciertos compuestos o para proteger principios activos que son inestables en medio ácido frente al medio gástrico fuertemente ácido que produciría su inmediata inactivación.One of the modified release preparations most common is one in which the active substance or the Pharmaceutical product presents a coating of material enteric, that is, resistant to gastric juice and insoluble in the acidic medium of the stomach (pH 1-3 approx.) but it dissolves in the stretch of the duodenum, which is weakly acidic to weakly alkaline (pH> 5.5). This type of preparation allows control the release zone based on the pH of the tract gastrointestinal and also allows a delayed release (it is say, after going through the acidic medium). These particles are use, p. e.g., to protect the gastric lining against certain compounds or to protect active ingredients that are unstable in acidic environment versus strongly gastric medium acid that would produce its immediate inactivation.
Este tipo de preparación de liberación modificada también puede desarrollarse de forma que presente un pH de liberación óptimo equivalente al que se encuentra normalmente en ciertos tramos del tracto intestinal. De esta forma puede conseguirse un control más diferenciado de la zona de liberación para el principio farmacéuticamente activo.This type of modified release preparation It can also be developed so that it has a pH of optimal release equivalent to that normally found in certain sections of the intestinal tract. This way you can get more differentiated control of the release zone for the pharmaceutically active principle.
Muchas de estas preparaciones de liberación modificada están formadas por partículas multicapa, en las que el principio activo se sitúa normalmente cerca del centro, opcionalmente sobre o dentro de una partícula neutra que, a continuación, es recubierta con un material que se disuelve en un tramo definido del intestino. Otra capa puede estar formada por un recubrimiento entérico, es decir, un material resistente al jugo gástrico. Este tipo de preparación se ejemplifica en EP 0 720 473, donde se describen partículas de budesónida con un perfil de liberación controlada que constan, del interior al exterior, de: (a) una partícula neutra, (b) una capa de sustancia activa formada por budesónida micronizada y uno o más agentes auxiliares solubles en agua, (c) una primera capa de lacas insolubles en el jugo gástrico y solubles o insolubles en el jugo intestinal y (d) una segunda capa de lacas insolubles en el jugo gástrico e intestinal.Many of these release preparations modified are formed by multilayer particles, in which the active substance is normally located near the center, optionally on or within a neutral particle that, to It is then coated with a material that dissolves in a defined section of the intestine. Another layer can be formed by a enteric coating, that is, a juice resistant material gastric. This type of preparation is exemplified in EP 0 720 473, where budesonide particles with a profile of controlled release consisting, from the inside to the outside, of: (a) a neutral particle, (b) a layer of active substance formed by micronized budesonide and one or more soluble auxiliary agents in water, (c) a first layer of insoluble lacquers in the juice gastric and soluble or insoluble in intestinal juice and (d) a second layer of insoluble lacquers in gastric juice and intestinal.
Otras preparaciones producen básicamente una liberación del principio activo a partir de una preparación galénica que se mantiene en el tiempo y constituyen las denominadas preparaciones de liberación sostenida. Esto puede ser necesario, por ejemplo, cuando se utilizan principios activos con una breve semivida plasmática pero que para conseguir el efecto terapéutico deben actuar durante un tiempo prolongado. Las preparaciones de liberación sostenida permiten evitar la dosificación repetida, que potencia los errores humanos y resulta incómoda para el paciente.Other preparations basically produce a release of the active substance from a preparation Galenic that is maintained over time and constitute the so-called sustained release preparations. This may be necessary, for example, when active ingredients are used with a brief plasma half-life but to achieve the therapeutic effect They must act for a long time. The preparations of Sustained release prevents repeated dosing, which power human errors and is uncomfortable for the patient.
Estas preparaciones de liberación sostenida pueden incluir, por ejemplo, una matriz polimérica esponjosa a la que se incorpora el compuesto activo. La difusión y la erosión mecánica y química de la matriz durante el paso gastrointestinal produce una liberación del principio activo por parte de la matriz durante un período prolongado.These sustained release preparations they can include, for example, a spongy polymer matrix to the that the active compound is incorporated. Diffusion and erosion mechanical and chemical matrix during the gastrointestinal passage produces a release of the active substance by the matrix for a prolonged period.
También puede conseguirse una liberación sostenida con preparaciones compuestas por partículas (también denominadas microgránulos, partículas, granos, microcomprimidos o gránulos) con diferentes recubrimientos poliméricos. Los recubrimientos de las diferentes partículas pueden diferir en cuanto a su solubilidad. La solubilidad de las capas de recubrimiento puede ajustarse al pH local del tracto digestivo, como se ha mencionado anteriormente. Así, en el medicamento terminado (p. ej., cápsulas de gelatina dura) se encuentra presente una mezcla de partículas laminadas que liberan el principio activo en diferentes tramos del tracto digestivo. Este tipo de preparación permite controlar la zona y el momento de liberación del principio activo.You can also get a release sustained with preparations composed of particles (also called microgranules, particles, grains, microcompressed or granules) with different polymeric coatings. The coatings of the different particles may differ in that to its solubility. The solubility of the coating layers can be adjusted to the local pH of the digestive tract, as has been previously mentioned. Thus, in the finished medication (e.g., hard gelatin capsules) a mixture of laminated particles that release the active substance in different stretches of the digestive tract. This type of preparation allows control the zone and the moment of release from the beginning active.
También pueden modificarse las propiedades de liberación protegiendo el principio activo con una capa de recubrimiento de un determinado espesor y de una solubilidad dependiente del pH. Cuando la capa gruesa se degrada lentamente en el medio intestinal, la degradación no es uniforme en toda la superficie de la partícula. En algunos puntos pueden formarse grietas o poros que permiten el inicio de la liberación del principio activo. A medida que la capa de recubrimiento se degrada, va quedando expuesta una cantidad creciente de capa del principio activo que se va disolviendo.You can also modify the properties of release protecting the active substance with a layer of coating of a certain thickness and solubility pH dependent. When the thick layer slowly degrades in the intestinal environment, degradation is not uniform throughout the particle surface. At some points they can form cracks or pores that allow the start of the release of the active principle. As the coating layer degrades, an increasing amount of layer of the principle is exposed active that dissolves.
Particularmente en el caso de fármacos muy activos debe favorecerse una liberación lenta y muy controlada para evitar que se produzcan "elevaciones" temporales de las concentraciones plasmáticas. Con las preparaciones de liberación sostenida en las que la capa de principio activo está cubierta por una capa de un polímero de cierta solubilidad puede no conseguirse el nivel deseado de reproducibilidad y de control de la liberación.Particularly in the case of drugs very assets should favor a slow and very controlled release to prevent temporary "elevations" of the plasma concentrations With the release preparations sustained in which the active ingredient layer is covered by a layer of a polymer of certain solubility may not be achieved the desired level of reproducibility and control of the release.
Obviamente, para muchos principios activos resulta beneficioso poder controlar el tramo del tracto gastrointestinal y el momento de la liberación. Existen preparaciones que combinan capas con propiedades de liberación retardada, p. ej., utilizando polímeros con una solubilidad dependiente del pH, y capas con propiedades de liberación sostenida, p. ej., utilizando matrices poliméricas insolubles en agua con una determinada permeabilidad del principio activo.Obviously, for many active ingredients it is beneficial to be able to control the tract section gastrointestinal and the time of release. exist preparations that combine layers with release properties delayed, p. eg, using polymers with a solubility pH dependent, and layers with release properties sustained, p. eg, using insoluble polymer matrices in water with a certain permeability of the active substance.
Para estas capas de recubrimiento mencionadas anteriormente con frecuencia se utilizan los polímeros Eudragit®. Eudragit® L100 es un copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato combinados en una determinada relación que resulta insoluble en un medio ácido como, por ejemplo, el estómago y forman una capa de protección altamente impermeable conocida como recubrimiento entérico. Eudragit® L100-55 es un copolímero de ácido metacrílico y etilacrilato, en el que la relación de los monómeros se elige de forma que sea insoluble a un pH inferior a 5,5 pero soluble a un pH por encima de este valor.For these coating layers mentioned previously, Eudragit® polymers are frequently used. Eudragit® L100 is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate combined in a given ratio that results insoluble in an acidic environment such as the stomach and form a highly waterproof protective layer known as enteric coating Eudragit® L100-55 is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, in which the ratio of the monomers is chosen so that it is insoluble to a pH below 5.5 but soluble at a pH above this value.
Otros polímeros ampliamente utilizados son Eudragit®RS (baja permeabilidad) o Eudragit®RL (alta permeabilidad). Estos polímeros son insolubles en agua y forman membranas de diferente permeabilidad independientemente del pH. La relación de mezcla RS/RL y el espesor de la capa definen las propiedades de permeabilidad de la preparación resultante.Other widely used polymers are Eudragit®RS (low permeability) or Eudragit®RL (high permeability). These polymers are insoluble in water and form membranes of different permeability regardless of pH. The RS / RL mixing ratio and layer thickness define the permeability properties of the resulting preparation.
Además, mezclas de polímeros con una solubilidad dependiente del pH, tales como Eudragit®L y polímeros que forman barreras de difusión insolubles en agua, tales como Eudragit®RL o RS, son conocidas por el estado de la técnica.In addition, polymer blends with a solubility pH dependent, such as Eudragit®L and forming polymers water insoluble diffusion barriers, such as Eudragit®RL or RS, are known by the state of the art.
En EP 0 377 517 se ejemplifican preparaciones con capas de recubrimiento formadas por mezclas de polímeros insolubles y otras con una solubilidad dependiente del pH. En dicha patente se describe una preparación farmacéutica de liberación sostenida formada por una partícula de núcleo que incluye un compuesto de teofilina y un recubrimiento sobre la misma formado por (i) una matriz polimérica prácticamente insoluble independientemente del pH, (ii) un polímero entérico cuya solubilidad depende del pH y (iii) un componente al menos parcialmente soluble en agua.EP 0 377 517 exemplifies preparations with coating layers formed by insoluble polymer blends and others with a pH dependent solubility. In said patent describes a sustained release pharmaceutical preparation formed by a core particle that includes a compound of theophylline and a coating thereon formed by (i) a polymeric matrix practically insoluble regardless of pH, (ii) an enteric polymer whose solubility depends on pH and (iii) a component at least partially soluble in water.
Un tipo diferente de capa mixta se ejemplifica en US 5,175,003, en la que se describe una preparación galénica formada por partículas con una capa mixta de un polímero con una solubilidad dependiente del pH, un componente farmacéutico activo e hidroxietil celulosa o hidroxipropil celulosa o goma laca o mezclas de los mismos.A different type of mixed layer is exemplified in US 5,175,003, which describes a galenic preparation formed by particles with a mixed layer of a polymer with a pH dependent solubility, an active pharmaceutical component e hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose or shellac or mixtures thereof.
La mezcla del principio activo con un cierto tipo de polímero también es conocida por el estado de la técnica. En EP 1 060 743 se ejemplifica una forma farmacéutica de cisaprida de liberación sostenida. Esta forma farmacéutica comprende una capa en donde un único tipo de un polímero entérico con una solubilidad dependiente del pH, como p. ej., Eudragit®L, se mezcla con cisaprida.The mixture of the active substance with a certain type Polymer is also known by the prior art. In EP 1 060 743 exemplifies a pharmaceutical form of cisapride of sustained release This pharmaceutical form comprises a layer in where a single type of an enteric polymer with a solubility pH dependent, such as p. eg, Eudragit®L, mixed with Cisapride
Los polímeros insolubles o parcialmente solubles utilizados en el estado de la técnica son relativamente costosos y su espesor no puede reducirse más allá de un cierto límite para garantizar una liberación sostenida tras su paso por el estómago. Además, el grado de liberación sostenida que permiten las capas de recubrimiento de un cierto espesor resulta inadecuado para algunas aplicaciones. Por otra parte, el grado de solubilidad dependiente del pH resulta inadecuado para algunas aplicaciones.Insoluble or partially soluble polymers used in the prior art are relatively expensive and its thickness cannot be reduced beyond a certain limit for guarantee a sustained release after passing through the stomach. In addition, the degree of sustained release that the layers of Coating of a certain thickness is inappropriate for some Applications. On the other hand, the degree of dependent solubility pH is inappropriate for some applications.
Por tanto, resulta deseable disponer de una preparación galénica que presente propiedades bien definidas de liberación tanto retardada como sostenida, un mejor perfil de liberación sostenida (es decir, una liberación más lenta de los principios activos), una mejor solubilidad dependiente del pH y, al mismo tiempo, requiera un uso mínimo de excipientes costosos como los polímeros Eudragit®.Therefore, it is desirable to have a galenic preparation that has well defined properties of both delayed and sustained release, a better profile of sustained release (i.e. a slower release of active ingredients), a better pH-dependent solubility and, at at the same time, require a minimum use of expensive excipients such as Eudragit® polymers.
La presente invención permite solucionar estos problemas ofreciendo una preparación farmacéutica con una liberación sostenida de un principio farmacéuticamente activo, en donde dicha preparación está formada por partículas que tienen un núcleo interno (1) y un primer recubrimiento (2) sobre el mismo, estando formado dicho recubrimiento (2) por una mezcla de:The present invention allows solving these problems offering a pharmaceutical preparation with a sustained release of a pharmaceutically active substance, in where said preparation is formed by particles that have a inner core (1) and a first coating (2) on it, said coating (2) being formed by a mixture of:
(a) entre el 50% y el 95% en peso de un copolímero, preferiblemente entre el 60% y el 90% en peso de etil acrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato en una relación molar entre los tres acrilatos de 1:1,8-2,2:0,08-0,12, preferiblemente de 1:2:0,1, (Eudragit ® RS) y(a) between 50% and 95% by weight of a copolymer, preferably between 60% and 90% by weight of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl chloride methacrylate in a molar relationship between the three acrylates of 1: 1.8-2.2: 0.08-0.12, preferably 1: 2: 0.1, (Eudragit ® RS) and
(b) entre el 2% y el 30% en peso, preferiblemente entre el 5% y el 20% en peso de un copolímero de etil acrilato y ácido metacrílico en una relación molar de 1:0,8-1,2, preferiblemente de 1:1, (Eudragit ® L 100-55) y(b) between 2% and 30% by weight, preferably between 5% and 20% by weight of an ethyl acrylate copolymer and methacrylic acid in a molar ratio of 1: 0.8-1.2, preferably 1: 1, (Eudragit ® L 100-55) and
(c) entre el 1% y el 40% en peso, preferiblemente entre el 5% y el 15% en peso del principio farmacéuticamente activo; en donde los porcentajes de los componentes (a), (b) y (c) sólo se refieren al recubrimiento (2);(c) between 1% and 40% by weight, preferably between 5% and 15% by weight of the principle pharmaceutically active; where the percentages of the components (a), (b) and (c) only refer to the coating (2);
y opcionalmente un segundo recubrimiento de tipo entérico (3) sobre el primero. Dicho segundo recubrimiento (3) es especialmente preferible cuando se utilizan principios activos sensibles a los ácidos o principios activos que puedan irritar la mucosa gástrica. Además, dicho segundo recubrimiento (3) se utiliza preferiblemente para minimizar la variabilidad in-vivo de la administración del fármaco, ya que se evita la liberación gástrica de éste.and optionally a second enteric type coating (3) on the first. Said second coating (3) is especially preferable when acid-sensitive active ingredients or active ingredients that can irritate the gastric mucosa are used. Furthermore, said second coating (3) is preferably used to minimize the in-vivo variability of drug administration, since gastric release of the drug is avoided.
De forma sorprendente, cuando se utiliza una preparación farmacéutica según la presente invención, formada por una capa mixta de componentes (a), (b) y (c) sobre un núcleo interno, puede obtenerse un perfil de liberación más sostenido que con las preparaciones incluidas en el estado de la técnica.Surprisingly, when using a Pharmaceutical preparation according to the present invention, formed by a mixed layer of components (a), (b) and (c) on a core internal, a more sustained release profile can be obtained than with the preparations included in the state of the art.
Además, la presente preparación presenta una sensibilidad sorprendentemente elevada y fiable a las variaciones de pH. Esto significa que la liberación sostenida puede ajustarse de forma muy exacta a intervalos más amplios de pH de lo que era posible con las preparaciones incluidas en el estado de la técnica. Por tanto, se puede modificar con precisión la liberación del fármaco de acuerdo con las condiciones de pH presentes en el tracto gastrointestinal, con un intervalo fisiológico de pH comprendido aproximadamente entre 1,5 y 8.In addition, the present preparation presents a surprisingly high and reliable sensitivity to variations pH This means that sustained release can be adjusted very accurately at wider pH intervals than it was possible with the preparations included in the state of the art. Therefore, the release of the drug according to the pH conditions present in the tract gastrointestinal, with a physiological range of pH included approximately 1.5 to 8.
Una ventaja particular de la presente invención es el hecho sorprendente de que puede utilizarse una cantidad menor de polímeros insolubles o parcialmente solubles que en las preparaciones de liberación sostenida incluidas en el estado de la técnica pero manteniendo un perfil de liberación sostenida similar al de éstas.A particular advantage of the present invention it is the surprising fact that a smaller amount can be used of insoluble or partially soluble polymers than in Sustained release preparations included in the state of the technique but maintaining a similar sustained release profile to these.
Otra ventaja de la presente invención es que el proceso de producción de la preparación farmacéutica consta de un número menor de etapas y, por tanto, es más breve y más sencillo de realizar y, por tanto, económicamente preferible. Esta ventaja se debe al uso de una única capa de principio activo/polímero, mientras que en el estado de la técnica se utilizan una capa de principio activo y una capa de polímero separadas (además de otras posibles capas).Another advantage of the present invention is that the Pharmaceutical preparation production process consists of a smaller number of stages and, therefore, is shorter and simpler than perform and therefore economically preferable. This advantage is due to the use of a single layer of active ingredient / polymer, while that a principle layer is used in the state of the art active and a separate polymer layer (in addition to other possible layers).
Figura 1: Sección transversal esquemática de partículas de la presente invención (A) y de diferentes partículas incluidas en el estado de la técnica (B) y (C). Las partículas incluidas en el estado de la técnica están preparadas con los mismos componentes básicos y las mismas cantidades que (A), es decir, un copolímero insoluble (a) y un copolímero (b) con una solubilidad dependiente del pH (p. ej., Eudragit® RS y Eudragit® L 100-55, respectivamente) y un principio farmacéuticamente activo (c) pero que contiene capas con diferentes composiciones de dichos componentes.Figure 1: Schematic cross section of particles of the present invention (A) and of different particles included in the prior art (B) and (C). The particles included in the state of the art are prepared with the same basic components and the same quantities as (A), that is, a insoluble copolymer (a) and a copolymer (b) with a solubility pH dependent (e.g., Eudragit® RS and Eudragit® L 100-55, respectively) and a principle pharmaceutically active (c) but containing layers with different Compositions of said components.
Figura 2: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de partículas y partículas de referencia a pH = 6. a) partículas de 0,4 mg de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo de referencia 1, b) partículas de 0,4 mg de Diltiazem de acuerdo con el Ejemplo 2 y el Ejemplo de referencia 2, c) partículas de 1 mg de Diltiazem de acuerdo con el Ejemplo 3 y el Ejemplo de referencia 3, d) partículas de 0,6 mg de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 4 y el Ejemplo de referencia 4 y e) partículas de 0,6 mg de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 5 y el Ejemplo de referencia 5.Figure 2: Release profiles (% of dissolution over time) of particles and reference particles at pH = 6. a) 0.4 mg particles of Tamsulosin according to Example 1 and Reference Example 1, b) 0.4 mg particles of Diltiazem from according to Example 2 and Reference Example 2, c) particles of 1 mg of Diltiazem according to Example 3 and the Example of reference 3, d) 0.6 mg particles of Tamsulosin according to Example 4 and Reference Example 4 and e) 0.6 mg particles of Tamsulosin according to Example 5 and the Example of reference 5.
Figura 3: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de partículas de 0,4 mg de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo de referencia 1 a dos valores de pH ambiental (pH = 6,0 y 6,8).Figure 3: Release profiles (% of dissolution over time) of particles of 0.4 mg Tamsulosin according to Example 1 and Reference Example 1 at two pH values environmental (pH = 6.0 and 6.8).
Figura 4: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de partículas de 0,4 mg de Diltiazem de acuerdo con (a) el Ejemplo 2 y (b) el Ejemplo de referencia 6 a tres valores de pH ambiental.Figure 4: Release profiles (% of dissolution over time) of 0.4 mg particles of Diltiazem according to (a) Example 2 and (b) Reference Example 6 to three values of environmental pH
Figura 5: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de partículas de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 6 a cuatro valores de pH ambiental (pH = 5,5, 6,0, 6,8, y 7,2).Figure 5: Release profiles (% of dissolution over time) of Tamsulosin particles according to the Example 6 to four ambient pH values (pH = 5.5, 6.0, 6.8, and 7.2).
Figura 6: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de tres lotes diferentes A, B y C de partículas de acuerdo con el Ejemplo 9 que contienen 0,4 mg de Tamsulosina y diferentes cantidades de copolímeros (a) y (b) en la capa (2) a pH ambiental = 6,8.Figure 6: Release profiles (% of dissolution over time) of three different batches A, B and C of particles of according to Example 9 containing 0.4 mg of Tamsulosin and different amounts of copolymers (a) and (b) in layer (2) at pH environmental = 6.8.
Figura 7: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de dos lotes diferentes de partículas de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 6 y el Ejemplo 10 a dos valores de pH ambiental ((a) pH = 6,0 y (b) pH = 6,8).Figure 7: Release profiles (% of dissolution over time) of two different batches of Tamsulosin particles according to Example 6 and Example 10 at two pH values environmental ((a) pH = 6.0 and (b) pH = 6.8).
Figura 8: Perfiles de liberación (% de disolución en el tiempo) de partículas de Tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 6 a dos velocidades de agitación de las paletas.Figure 8: Release profiles (% of dissolution over time) of Tamsulosin particles according to the Example 6 at two speed stirring blades.
El término "liberación sostenida" en la presente invención se refiere a cualquier liberación mantenida en el tiempo de un principio activo contenido en una preparación galénica. Esto significa que, aplicando medidas físicas o químicas relacionadas con el principio activo y/o otros excipientes, agentes de relleno, recubrimientos u otros elementos de la preparación galénica, se consigue una liberación más sostenida que en ausencia de dichas medidas físicas o químicas.The term "sustained release" in the The present invention refers to any release maintained in the time of an active substance contained in a galenic preparation. This means that, applying physical or chemical measures related to the active substance and / or other excipients, agents filler, coatings or other elements of the preparation Galenic, a more sustained release is achieved than in absence of said physical or chemical measures.
El término "partícula" en la presente invención se refiere a cualquier tipo de partícula que pueda formar parte de o constituir una preparación galénica. Entre estas partículas se encuentran, aunque no de forma excluyente, microgránulos, gránulos, polvo, granos, semillas, comprimidos o cápsulas y pueden estar formadas por un material homogéneo o incluir capas o componentes diferenciados. Las partículas también pueden ser partículas compuestas que contengan, a su vez, otras partículas más pequeñas. Este tipo de partículas compuestas pueden ser comprimidos o cápsulas, aunque de forma no excluyente. Las partículas compuestas pueden estar formadas por uno o por varios tipos de partículas más pequeñas, pudiendo comprender cada tipo de partícula, a su vez, diferentes capas y sustancias. Las partículas compuestas pueden estar formadas por partículas más pequeñas con un recubrimiento entérico que también puede encontrarse aplicado sobre toda la partícula compuesta en lugar de sobre las partículas más pequeñas que la conforman.The term "particle" herein invention refers to any type of particle that can form part of or constitute a galenic preparation. Between these particles are found, although not exclusively, microgranules, granules, powder, grains, seeds, tablets or capsules and may be formed by a homogeneous material or include differentiated layers or components. Particles too they can be composite particles that contain, in turn, other smaller particles This type of composite particles can be tablets or capsules, although not exclusively. The Composite particles can be formed by one or several smaller particle types, being able to understand each type of particle, in turn, different layers and substances. The particles compounds can be made up of smaller particles with a enteric coating that can also be found applied on the entire composite particle instead of over the most particles small that make it up.
El término "excipiente fisiológicamente aceptable" en la presente invención se refiere a cualquier excipiente utilizado en preparaciones farmacéuticas para administración oral conocidas de forma general por el estado de la técnica. Estos excipientes pueden ser, aunque no de forma excluyente, talco, sacarosa, almidón de maíz, hidrolizados de almidón, azúcar, lactosa, celulosa microcristalina, manitol, dextrosa, trietil citrato, polímeros del ácido metacrílico, derivados de la celulosa, plastificantes, lubrificantes y/o agentes de liberación y opcionalmente también pigmentos coloreados y/o antiespumantes de silicona.The term "physiologically excipient acceptable "in the present invention refers to any excipient used in pharmaceutical preparations for oral administration generally known by the state of the technique. These excipients can be, although not in form excluding, talc, sucrose, corn starch, hydrolysed starch, sugar, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, dextrose, triethyl citrate, polymers of methacrylic acid, cellulose derivatives, plasticizers, lubricants and / or agents release and optionally also colored pigments and / or Silicone defoamers.
El término "principio farmacéuticamente activo" en la presente invención se refiere a cualquier principio activo que resulte adecuado para la administración oral o que pueda convertirse en adecuado para la administración oral mediante una preparación galénica adecuada. Entre estos principios activos se encuentran, aunque no de forma excluyente, Amlodipina, Budesónida, Candesartán, Cisaprida, Diclofenaco, Diltiazem, Donepezilo, Fentanilo, Glimepirida, Mebeverina, Memantina, Nicardipino, Olanzapina, Omeprazol, Ondansetrón, Oxibutinina, Pramipexol, Ramipril, Risperidona, Rivastigmina, Tamsulosina, Teofilina, Tibolona, Tolterodina, Topiramato o Trandolapril.The term "pharmaceutically principle active "in the present invention refers to any active substance that is suitable for oral administration or that can become suitable for oral administration by an appropriate galenic preparation. Among these principles assets are found, although not exclusively, Amlodipine, Budesonide, Candesartan, Cisapride, Diclofenac, Diltiazem, Donepezil, Fentanyl, Glimepiride, Mebeverin, Memantine, Nicardipine, Olanzapine, Omeprazole, Ondansetron, Oxybutynin, Pramipexole, Ramipril, Risperidone, Rivastigmine, Tamsulosin, Theophylline, Tibolone, Tolterodine, Topiramate or Trandolapril.
Otros principios activos que pueden administrarse por vía oral son, por ejemplo, compuestos ácidos como, p. ej., el ácido acetilsalicílico y el Diclofenaco (ácido o-2,6-dicloroanilin fenilacético). Dado que estas sustancias presentan efectos secundarios que irritan o dañan la mucosa del estómago cuando se utilizan durante un tiempo prolongado, a menudo se incluyen en preparaciones de liberación modificada.Other active ingredients that can be administered orally they are, for example, acidic compounds such as, e.g. eg the acetylsalicylic acid and Diclofenac (acid o-2,6-dichloroanilin phenylacetic). Since these substances have side effects that irritate or damage the stomach lining when used for a while Prolonged, often included in release preparations modified
Las preparaciones de liberación modificada también se utilizan para proteger principios activos inestables en medio ácido frente al medio gástrico fuertemente ácido, el cual produciría su inactivación inmediata. Entre estos compuestos sensibles a los ácidos se encuentran, p. ej., los derivados del benzimidazol utilizados como inhibidores de la H+/K+-ATPasa para el tratamiento de las úlceras, el Omeprazol (5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil)-sulfinil)-1H-benzimidazol), el Lansoprazol (2-(((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil)metil)-sulfinil)-1H-benzimidazol) y el Pantoprazol (5-difluorometoxi-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metil)-sulfinil)-1H-benzimidazol) que actúan como potentes inhibidores de la secreción de ácido gástrico. El Omeprazol se ha acreditado en el tratamiento de úlceras de duodeno, úlceras gástricas, esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-Ellision. En este contexto se utilizan medicamentos de administración parenteral y sólidos para vía oral. El Omeprazol, por ejemplo, presenta una semivida inferior a 10 minutos en solución acuosa a valores de pH inferiores a 4. Por tanto, los medicamentos sólidos para vía oral (comprimidos, microcápsulas, granulados) de Omeprazol o sus derivados deben estar protegidos totalmente contra el jugo gástrico durante su paso a través del estómago.Modified Release Preparations they are also used to protect unstable active ingredients in acidic medium versus strongly acidic gastric medium, which It would result in immediate inactivation. Among these compounds acid sensitive are found, e.g. eg, derivatives of benzimidazole used as inhibitors of H + / K + -ATPase for treatment of ulcers, Omeprazole (5-methoxy-2 (((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl) -sulfinyl) -1H-benzimidazole), lansoprazole (2 - (((3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methyl) -sulfinyl) -1H-benzimidazole) and pantoprazole (5-Difluoromethoxy-2 - ((3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl) -sulfinyl) -1H-benzimidazole) which act as potent acid secretion inhibitors gastric. Omeprazole has been credited in the treatment of ulcers of the duodenum, gastric ulcers, reflux esophagitis and syndrome Zollinger-Ellision. In this context they are used parenteral and solid oral administration medications. Omeprazole, for example, has a half-life of less than 10 minutes in aqueous solution at pH values below 4. both solid medications for oral use (tablets, microcapsules, granules) of Omeprazole or its derivatives must be fully protected against gastric juice during its passage to through the stomach
Otros principios activos típicos para preparaciones de liberación modificada, y en particular para preparaciones de liberación sostenida, son aquellos que presentan una breve semivida plasmática. Las preparaciones de liberación sostenida pueden reducir la frecuencia de administración de la dosis.Other typical active ingredients for modified release preparations, and in particular for Sustained release preparations are those that present a brief plasma half-life Release preparations sustained can reduce the frequency of administration of the dose.
Las partículas de la presente invención pueden incluir uno o más principios activos, los cuales, a su vez, pueden estar contenidos en una o varias capas de la partícula.The particles of the present invention can include one or more active ingredients, which, in turn, may be contained in one or several layers of the particle.
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para la liberación sostenida de un principio farmacéuticamente activo compuesta por partículas con capas de diferentes componentes. Estas partículas pueden constar de un núcleo interno, fabricado con excipientes fisiológicamente aceptables, preferiblemente, aunque no de forma excluyente, sacarosa, almidón de maíz, hidrolizados de almidón, azúcar, lactosa, celulosa microcristalina, manitol o dextrosa. Este núcleo interno también se denomina núcleo inerte. Las partículas también pueden estar formadas por un núcleo interno que contenga un principio farmacéuticamente activo. Entonces este tipo de núcleo se denomina núcleo activo.The present invention relates to a Pharmaceutical preparation for the sustained release of a pharmaceutically active principle composed of particles with layers of different components. These particles may consist of an inner core, manufactured with physiologically excipients acceptable, preferably, but not exclusively, sucrose, corn starch, starch hydrolysates, sugar, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or dextrose. This inner core It is also called an inert nucleus. The particles can also be formed by an inner core that contains a principle pharmaceutically active So this type of core is called active core
El tamaño del núcleo interno no está limitado en la presente invención, siempre que resulte adecuado para la preparación farmacéutica deseada. El experto en la materia está familiarizado con el tamaño y el tipo de núcleos internos utilizados para las partículas compuestas de preparaciones farmacéuticas. El diámetro del núcleo inerte puede variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. En una realización preferida, el núcleo interno presenta un diámetro comprendido entre 0,4 y 0,8 mm, más preferiblemente de 0,5 mm. Esta semilla de núcleo puede tener un diámetro tal que permita obtener una partícula final con un diámetro comprendido entre aproximadamente 0,3 y 2,5 mm. Las semillas de núcleo pueden presentar entre aproximadamente un 5% y un 95% en peso, preferiblemente entre un 50% y un 90% en peso con respecto al peso total de las partículas terminadas. A título de referencia, en adelante dicho elemento de núcleo se mencionará con el número (1).The size of the inner core is not limited in the present invention, provided that it is suitable for Desired pharmaceutical preparation. The subject matter expert is familiar with the size and type of internal cores used for particles composed of pharmaceutical preparations. He inert core diameter can vary between about 0.1 and 2 mm In a preferred embodiment, the inner core has a diameter between 0.4 and 0.8 mm, more preferably 0.5 mm This kernel seed can have a diameter such that it allows obtain a final particle with a diameter between approximately 0.3 and 2.5 mm. Core seeds can present between approximately 5% and 95% by weight, preferably between 50% and 90% by weight with respect to weight Total finished particles. For reference, in forward said core element will be mentioned with the number (one).
Sobre el núcleo interno (1) se encuentra aplicada una capa mixta formada por al menos un principio activo mezclado con copolímeros y/o excipientes y/o agentes de relleno (2) que según la presente invención comprende:On the inner core (1) is applied a mixed layer formed by at least one mixed active ingredient with copolymers and / or excipients and / or fillers (2) that according to the present invention it comprises:
- entre el 50% y el 95% en peso de un copolímero de etil acrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilaminoetil metacrilato en una relación molar entre los tres acrilatos de 1:1,8-2,2:0,08-0,12, preferiblemente de 1:2:0,1, componente mencionado en adelante como componente (a),- between 50% and 95% by weight of a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl chloride methacrylate in a molar relationship between the three acrylates of 1: 1.8-2.2: 0.08-0.12, preferably 1: 2: 0.1, component mentioned hereafter as component (to),
- entre el 2% y el 30% en peso de un copolímero de etilacrilato y ácido metacrílico en una relación molar de 1:0,8-1,2, preferiblemente de 1:1, componente mencionado en adelante como componente (b), y- between 2% and 30% by weight of a copolymer of ethylacrylate and methacrylic acid in a molar ratio of 1: 0.8-1.2, preferably 1: 1, component hereinafter referred to as component (b), and
- entre el 1% y el 40% en peso del principio farmacéuticamente activo, componente mencionado en adelante como componente(s) farmacéutico(s) (c), y- between 1% and 40% by weight of the principle pharmaceutically active, component mentioned hereinafter as pharmaceutical component (s) (c), and
- plastificantes/lubrificantes/excipientes, componente mencionado en adelante como componente (d).- plasticizers / lubricants / excipients, component mentioned hereinafter as component (d).
En una realización preferida, la capa (2) comprende:In a preferred embodiment, the layer (2) understands:
- el componente (a) con un 60-90% en peso de un copolímero de etil acrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilaminoetil metacrilato en una relación molar entre los tres acrilatos de 1:1,8-2,2:0,08-0,12, preferiblemente de 1:2:0,1,- component (a) with 60-90% by weight of a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl methacrylate chloride in a molar ratio between the three acrylates of 1: 1.8-2.2: 0.08-0.12, preferably 1: 2: 0.1,
- el componente (b) con un 5%-20% en peso de un copolímero de etilacrilato y ácido metacrílico en una relación molar de 1:0,8-1,2, preferiblemente de 1:1, y- component (b) with 5% -20% by weight of a copolymer of ethylacrylate and methacrylic acid in a ratio 1: 0.8-1.2 molar, preferably 1: 1, and
- el(los) componente(s)
farmacéutico(s) (c) con un 5%-15% en peso del principio
farmacéuticamente activo,
y- the pharmaceutical component (s) (c) with 5% -15% by weight of the pharmaceutically active substance,
Y
- el componente (d) con plastificantes/lubrificantes/excipientes.- component (d) with plasticizers / lubricants / excipients.
En una realización especialmente preferida de la invención la capa (2) consta de:In an especially preferred embodiment of the invention the layer (2) consists of:
- el componente (a) con un 50-85% en peso de un copolímero de etil acrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilaminoetil metacrilato en una relación molar entre los tres acrilatos de 1:1,8-2,2:0,08-0,12, preferiblemente de 1:2:0,1,- component (a) with 50-85% by weight of a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylaminoethyl methacrylate chloride in a molar ratio between the three acrylates of 1: 1.8-2.2: 0.08-0.12, preferably 1: 2: 0.1,
- el componente (b) con un 10-30% en peso de un copolímero de etilacrilato y ácido metacrílico en una relación molar de 1:0,8-1,2, preferiblemente de 1:1,- component (b) with 10-30% by weight of a copolymer of ethylacrylate and methacrylic acid in a 1: 0.8-1.2 molar ratio, preferably of 1: 1,
- el(los) componente(s)
farmacéutico(s) (c) con un 5-40% en peso
del(de los) principio(s) farmacéuticamente
acti-
vo(s) y- the pharmaceutical component (s) (c) with 5-40% by weight of the pharmaceutically active principle (s)
you and
- el componente (d) con plastificantes/lubrificantes/excipientes.- component (d) with plasticizers / lubricants / excipients.
En otra realización preferida pueden estar presentes capas con o sin compuestos farmacéuticamente activos. En una realización particularmente preferida esta otra capa es un recubrimiento entérico. En otra realización preferida, esta otra capa es una capa de laca.In another preferred embodiment they may be present layers with or without pharmaceutically active compounds. In a particularly preferred embodiment this other layer is a enteric coating In another preferred embodiment, this other layer is a layer of lacquer.
Aunque las preparaciones farmacéuticas que incluyen los componentes (a), (b) y el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) son bien conocidas por el estado de la técnica, sin embargo, no es conocido el hecho de mezclar los tres componentes en una única capa. El estado de la técnica conoce la mezcla de componentes (a) y (b) que se aplica como capa separada sobre la capa formada por el(los)componente(s) farmacéutico(s) (c), o la existencia de una capa formada por una mezcla del componente (b) y el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) y otra capa separada con el componente (a).Although pharmaceutical preparations that include components (a), (b) and the (the) pharmaceutical component (s) (c) are well known by the state of the art, however, the fact is not known of mixing the three components in a single layer. The state of the technique knows the mixture of components (a) and (b) that is applied as a separate layer on the layer formed by the pharmaceutical component (s) (c), or the existence of a layer formed by a mixture of component (b) and component (s) pharmacist (s) (c) and another layer separated with the component (to).
De forma sorprendente, la mezcla de los tres elementos (los componentes (a) y (b) y el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c)) mejora las propiedades de la preparación farmacéutica con respecto a la liberación sostenida, la sensibilidad a las variaciones de pH y la cantidad de las sustancias necesarias para obtener el perfil de liberación deseado.Surprisingly, the mixture of the three elements (components (a) and (b) and the (the) pharmaceutical component (s) (c)) improves properties of the pharmaceutical preparation with respect to the Sustained release, sensitivity to pH variations and the quantity of the substances necessary to obtain the profile of desired release.
Cuando se comparan las propiedades de liberación de las partículas de la presente invención con las de partículas incluidas en el estado de la técnica que contienen la misma cantidad de cada componente pero en donde el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) constituye una capa separada recubierta por una capa formada por los componentes (a) y (b), las partículas de la presente invención muestran mejores propiedades de liberación, en el sentido de que el compuesto activo es liberado más lentamente, es decir, la liberación por parte de las partículas de la presente invención es más sostenida. Este resultado es inesperado, ya que, en las partículas incluidas en el estado de la técnica, la capa mixta con los componentes (a) y (b) que cubre la capa separada del(de los) componente(s) farmacéutico(s) (c) primero debe ser erosionada al menos parcialmente para que el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) pueda ser liberado. Por el contrario, cabría pensar que en la presente invención el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) es liberado tan pronto como la capa mixta comienza a erosionarse o queda expuesta a los líquidos del medio. De forma sorprendente, éste no es el caso.When release properties are compared of the particles of the present invention with those of particles included in the prior art containing the same quantity of each component but where the pharmaceutical component (s) (c) constitutes a layer separated covered by a layer formed by components (a) and (b), the particles of the present invention show better release properties, in the sense that the active compound it is released more slowly, that is, the release by The particles of the present invention are more sustained. This result is unexpected because, in the particles included in the prior art, the mixed layer with the components (a) and (b) covering the separate layer of the component (s) Pharmacist (s) (c) must first be eroded at least partially so that the component (s) Pharmacist (s) (c) can be released. Conversely, one might think that in the present invention the (the) pharmaceutical component (s) (c) is released as soon as the mixed layer begins to erode or is exposed to The liquids of the medium. Surprisingly, this is not the case.
Otra ventaja de una composición farmacéutica según la presente invención es que, mientras que en el estado de la técnica se utilizan dos capas separadas (p. ej., el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) en una capa y los componentes (a) y (b) en otra capa separada; o el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) y el componente (b) en una capa y el componente (a) en otra capa separada), en la invención se utiliza solamente una capa (componentes (a) y (b) y componente(s) farmacéutico(s) (c) mezclados en una única capa). En el primer caso, cada capa se va aplicando sucesivamente durante la producción y, por tanto, se incrementa el tiempo de procesamiento y los requisitos adicionales de manipulación. Sin embargo, la reducción del número absoluto de capas necesarias para obtener el perfil de liberación deseado supone procesos de producción más breves y menos complejos, con las correspondientes ventajas económicas.Another advantage of a pharmaceutical composition according to the present invention is that while in the state of the technique two separate layers are used (e.g., the (the) pharmaceutical component (s) (c) in one layer and the components (a) and (b) in another separate layer; or the pharmaceutical component (s) (c) and component (b) in one layer and the component (a) in another separate layer), in the invention only one layer is used (components (a) and (b) and pharmaceutical component (s) (c) mixed in one single layer) In the first case, each layer is applied successively during production and, therefore, the processing time and additional requirements of handling. However, reducing the absolute number of layers needed to obtain the desired release profile assumes shorter and less complex production processes, with corresponding economic advantages.
Además, la composición según la presente invención presenta un efecto sorprendente en cuanto a la sensibilidad al pH de la liberación del compuesto activo. Esto puede observarse en partículas que contienen la misma cantidad total de componentes de las capas en un microgránulo aunque con una composición diferente en cada capa. Así, si las partículas de la presente invención presentan una capa mixta con los tres elementos (componentes (a), (b) y principio activo (c)), los microgránulos incluidos en el estado de la técnica presentan dos capas separadas, preparadas con diferentes mezclas de estos tres elementos (véase asimismo la Figura 1 A (partículas de la invención), B y C (partículas incluidas en el estado de la técnica)).In addition, the composition according to the present invention has a surprising effect in terms of pH sensitivity of active compound release. This can be observed in particles that contain the same total amount of components of the layers in a microgranule although with a Different composition in each layer. So, if the particles of the The present invention presents a mixed layer with the three elements (components (a), (b) and active substance (c)), the microgranules included in the state of the art have two separate layers, prepared with different mixtures of these three elements (see also Figure 1 A (particles of the invention), B and C (particles included in the state of the art)).
En las partículas incluidas en el estado de la técnica, la liberación del principio activo es sensible a pequeñas variaciones del pH ambiental, lo que da lugar a diferentes perfiles de liberación del principio activo en el tiempo. Así, p. ej., a un pH ambiental = 6 se libera menos principio activo que a un pH ambiental = 6,8. Estas diferencias en la cantidad de principio activo liberado pueden observarse en los diferentes puntos temporales, obteniéndose, por tanto, diferentes perfiles de liberación en el tiempo.In the particles included in the state of the technique, the release of the active substance is sensitive to small variations of the environmental pH, which gives rise to different profiles of release of the active principle in time. So, p. eg, to a Ambient pH = 6 less active substance is released than at a pH environmental = 6.8. These differences in the amount of principle released asset can be observed at different points temporary, thus obtaining different profiles of time release.
De forma sorprendente, en las partículas de la presente invención esta sensibilidad frente a las pequeñas variaciones de pH en cuanto a la cantidad de principio activo liberado resultó más marcada que en las partículas incluidas en el estado de la técnica. Esto significa que la liberación del principio activo se vio mucho más afectada durante un periodo de tiempo más prolongado que en el caso de los microgránulos incluidos en el estado de la técnica. Por tanto, en los puntos temporales donde las partículas incluidas en el estado de la técnica no presentaban una variación de la cantidad de principio activo liberado a diferentes valores de pH (p. ej., después de 300 min. de disolución a pH = 6 y pH = 6,8), las partículas de la presente invención todavía mostraban una diferente liberación del principio activo a estos dos valores de pH. Asimismo, la liberación a estos valores de pH se vio afectada de forma más marcada en el caso de las partículas de la invención que en el de las partículas incluidas en el estado de la técnica. Esto significa que los perfiles de liberación a diferentes valores de pH presentaron una diferencia mayor en el caso de las partículas de la invención. En otras palabras, la diferencia de principio activo liberado a dos valores diferentes de pH en un determinado punto temporal en las partículas de la invención fue mayor que la diferencia observada a los mismos valores de pH y en el mismo punto temporal en las partículas incluidas en el estado de la técnica.Surprisingly, in the particles of the present invention this sensitivity against small pH variations in terms of the amount of active substance released was more marked than in the particles included in the state of the art This means that the release of the principle active was much more affected for a longer period of time prolonged than in the case of the microgranules included in the state of the art Therefore, at the time points where particles included in the state of the art did not have a variation of the amount of active ingredient released to different pH values (eg, after 300 min. of dissolution at pH = 6 and pH = 6.8), the particles of the present invention still they showed a different release of the active substance to these two pH values Also, the release at these pH values was seen affected more markedly in the case of particles of the invention that in that of the particles included in the state of the technique. This means that the release profiles at different pH values showed a greater difference in the case of particles of the invention. In other words, the difference of active substance released at two different pH values in a certain time point in the particles of the invention was greater than the difference observed at the same pH values and in the same time point in the particles included in the state of The technique.
Además, la sensibilidad al pH de las partículas incluidas en el estado de la técnica está limitada a un intervalo de pH más restringido. Esto significa que las diferencias dependientes del pH en los perfiles de liberación sólo pueden observarse, p. ej., a un pH ambiental comprendido entre 6 y 6,8, pero no por debajo o por encima de este valor. Por tanto, los perfiles de liberación, p. ej., a pH = 6,8 o pH = 7,2 resultan indiscernibles para las partículas incluidas en el estado de la técnica, mientras que en las partículas de la invención se obtienen diferentes perfiles de liberación para un intervalo más amplio de valores de pH. Por tanto, el perfil de liberación a un pH ambiental de, p. ej., 7,2 es diferente al de, p. ej., pH = 6,8.In addition, the pH sensitivity of the particles included in the prior art is limited to an interval of more restricted pH. This means that the differences pH dependent on release profiles can only be observed, p. e.g., at an ambient pH between 6 and 6.8, but not below or above this value. Therefore, the release profiles, p. eg, at pH = 6.8 or pH = 7.2 results indiscernible for the particles included in the state of the technique, while the particles of the invention are obtained different release profiles for a wider range of pH values Therefore, the release profile at an ambient pH D.E.P. eg, 7.2 is different from that of, e.g. eg, pH = 6.8.
Asimismo, la sensibilidad al pH de las partículas de la presente invención presenta una gradación homogénea en un amplio intervalo de pH, p. ej., entre pH = 5,5 y pH = 7,2. Esto significa que la diferencia entre los perfiles de liberación a valores de pH ambiental como, p. ej., 5,5 y 6,0, es similar a la diferencia entre los perfiles de liberación que se obtienen a valores de pH como, p. ej., 6,8 y 7,2. En otras palabras, las diferencias de cantidad de principio activo liberadas en cualquier punto temporal a diferentes valores de pH ambiental son similares (p. ej., entre pH 5,5 y pH 6,0 o entre pH 6,8 y pH 7,2).Also, the pH sensitivity of the particles of the present invention presents a homogeneous gradation in a wide pH range, e.g. eg, between pH = 5.5 and pH = 7.2. This means that the difference between release profiles to ambient pH values such as, e.g. e.g., 5.5 and 6.0, is similar to the difference between the release profiles that are obtained at pH values as, e.g. eg, 6.8 and 7.2. In other words, the differences in the amount of active substance released in any time point at different ambient pH values are similar (e.g., between pH 5.5 and pH 6.0 or between pH 6.8 and pH 7.2).
Una respuesta fiable y predecible a diferentes valores de pH es un requisito previo para conseguir un control preciso del tiempo y de la zona de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal.A reliable and predictable response to different pH values is a prerequisite to get a control precise time and zone of drug release in the gastrointestinal tract.
Otra ventaja de las partículas de la presente invención es que pueden utilizarse cantidades menores de los componentes (a) y (b) para obtener un perfil específico de liberación. Por tanto, utilizando en las partículas de la invención las mismas cantidades de componentes (a) y (b) que en las partículas incluidas en el estado de la técnica, puede conseguirse una liberación más sostenida o más lenta. Por el contrario, si en las partículas de la presente invención se reduce la cantidad de componentes (a) y (b), se obtiene un perfil de liberación similar al de las partículas incluidas en el estado de la técnica con cantidades más elevadas de componentes (a) y (b).Another advantage of the particles of the present invention is that smaller amounts of the components (a) and (b) to obtain a specific profile of release. Therefore, using in the particles of the invention the same amounts of components (a) and (b) as in the particles included in the state of the art, a more sustained or slower release. On the contrary, if in particles of the present invention the amount of components (a) and (b), a release profile similar to of the particles included in the state of the art with higher amounts of components (a) and (b).
También puede recubrirse la capa (2) con una o más capas adicionales. En una realización preferida, esta capa adicional es un recubrimiento entérico, indicado en adelante con el número (3). El término "recubrimiento entérico" en este contexto significa que el recubrimiento evita o reduce la liberación del(de los) principio(s) activo(s) por parte de la partícula y/o evita o reduce la penetración de sustancias del tracto gastrointestinal hasta el principio activo(s). Preferiblemente, los recubrimientos entéricos se diseñan para que cumplan estas funciones a ciertos valores de pH ambiental y dejen de realizar su función barrera a otros valores de pH típicos de ciertos tramos del tracto gastrointestinal. Un ejemplo preferido de recubrimiento entérico es uno resistente al jugo gástrico. Los recubrimientos entéricos incluyen preferiblemente sustancias como polímeros del ácido metacrílico, derivados de la celulosa, plastificantes, lubrificantes y/o agentes de liberación y opcionalmente pigmentos coloreados y/o a antiespumantes de silicona.The layer (2) can also be coated with one or More additional layers. In a preferred embodiment, this layer additional is an enteric coating, indicated hereinafter with the number 3). The term "enteric coating" in this context means that the coating prevents or reduces the release of the active substance (s) by the particle and / or prevents or reduces the penetration of substances from the gastrointestinal tract to the beginning assets). Preferably, the enteric coatings are designed to fulfill these functions at certain pH values environmental and stop performing its barrier function to other values of Typical pH of certain sections of the gastrointestinal tract. A preferred example of enteric coating is one resistant to gastric juice. Enteric coatings include preferably substances such as polymers of methacrylic acid, cellulose derivatives, plasticizers, lubricants and / or agents release and optionally colored pigments and / or a Silicone defoamers.
Las partículas de la presente invención también pueden ser procesadas para obtener formas farmacéuticas típicas para la administración oral. Ejemplos preferidos son las cápsulas, los comprimidos o los gránulos. En el estado de la técnica se conocen multitud de formas farmacéuticas que se encuentran disponibles para el experto en la materia y cumplen los requisitos específicos de un cierto fármaco o de una cierta aplicación.The particles of the present invention also can be processed to obtain typical pharmaceutical forms for oral administration Preferred examples are the capsules, the tablets or granules. In the state of the art they are known multitude of pharmaceutical forms that are available for the expert in the field and meet the specific requirements of a certain drug or a certain application.
La presente invención se refiere asimismo a un proceso para fabricar una preparación farmacéutica de liberación sostenida compuesta por una capa mixta (2) según la presente invención. En este proceso de producción, los componentes (a) y (b) y el(los) componente(s) farmacéutico(s) (c) se disuelven, se disuelven parcialmente, se dispersan o se suspenden en disolventes adecuados para finalmente obtener una única mezcla homogénea. Estos disolventes pueden ser agua o disolventes orgánicos tales como etanol, metanol o acetona. Otros disolventes orgánicos, incluidos los halogenados, también pueden resultar adecuados. Pueden utilizarse asimismo mezclas de disolventes. Para el experto en la materia son conocidos los disolventes que resultan adecuados para los principios activos y las sustancias contenidas en la capa (2) de la invención.The present invention also relates to a process to manufacture a pharmaceutical release preparation sustained composed of a mixed layer (2) according to the present invention. In this production process, components (a) and (b) and the pharmaceutical component (s) (c) are dissolve, partially dissolve, disperse or suspend in suitable solvents to finally obtain a single mixture homogeneous These solvents can be water or solvents organic such as ethanol, methanol or acetone. Other solvents organic, including halogenated, may also result adequate. Mixtures of solvents can also be used. For those skilled in the art are known solvents that result suitable for the active substances and substances contained in the layer (2) of the invention.
La mezcla de disolventes y sustancias se aplica a continuación como capa de recubrimiento sobre una partícula de núcleo, que puede ser un núcleo inerte. La partícula de núcleo puede incluir varias capas de diferente composición. Los métodos de aplicación de la mezcla sobre las partículas son bien conocidos por el estado de la técnica e incluyen, aunque no de forma excluyente, la pulverización con un dispositivo Wurster de un aparato Glatt.The mixture of solvents and substances is applied to then as a coating layer on a particle of nucleus, which can be an inert nucleus. The core particle can Include several layers of different composition. The methods of application of the mixture on the particles are well known for the state of the art and include, but not exclusively, spraying with a Wurster device of a Glatt device.
Opcionalmente, el proceso de producción según la presente invención puede incluir asimismo la adición de otros recubrimientos sobre la capa (2). Estos recubrimientos pueden ser recubrimientos entéricos, recubrimientos con sustancias activas u otros recubrimientos conocidos para preparaciones galénicas, utilizados solos o combinados.Optionally, the production process according to the The present invention may also include the addition of others. coatings on the layer (2). These coatings can be enteric coatings, coatings with active substances or other known coatings for galenic preparations, used alone or in combination.
A continuación se describe la invención en más detalle utilizando como referencia los ejemplos que se incluyen a continuación.The invention is described below in more detail using as reference the examples included in continuation.
En los siguientes ejemplos se comparan las partículas multicapa según la presente invención (Ejemplos 1 a 6, véase la Figura 1 A) con las partículas incluidas en el estado de la técnica (Ejemplos de referencia 1 a 6, véase la Figura 1B y C) en lo referente a sus perfiles de liberación a diferentes valores de pH ambiental.The following examples compare the multilayer particles according to the present invention (Examples 1 to 6, see Figure 1 A) with the particles included in the state of the technique (Reference Examples 1 to 6, see Figure 1B and C) in regarding their release profiles at different values of environmental pH
Todas las partículas de la presente invención y los ejemplos de referencia presentan un núcleo interno (1) con un diámetro comprendido entre 0,5 y 0,7 mm y contienen entre un 60% y un 90% en peso de azúcar y entre un 10% y un 40% en peso de almidón de maíz.All particles of the present invention and the reference examples have an internal core (1) with a diameter between 0.5 and 0.7 mm and contain between 60% and 90% by weight of sugar and between 10% and 40% by weight of starch of corn
Las partículas de la presente invención presentan un primer recubrimiento (2), en donde dicho recubrimiento(2) contiene una mezcla de:The particles of the present invention have a first coating (2), wherein said coating (2) It contains a mixture of:
- componente(a): entre el 50% y el 95% en peso de un copolímero, preferiblemente entre el 60% y el 90% en peso de etil acrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato con una relación molar entre los tres acrilatos de 1:1,8-2,2:0,08-0,12, preferiblemente de 1:2:0,1, (Eudragit® RS), y- component (a): between 50% and 95% in weight of a copolymer, preferably between 60% and 90% by weight of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl chloride methacrylate with a molar relationship between the three acrylates of 1: 1.8-2.2: 0.08-0.12, preferably 1: 2: 0.1, (Eudragit® RS), and
- componente (b): entre el 2% y el 30% en peso, preferiblemente entre el 5% y el 20% en peso de un copolímero de etil acrilato y ácido metacrílico con una relación molar de 1:0,8-1,2, preferiblemente de 1:1, (Eudragit® L 100-55), y- component (b): between 2% and 30% by weight, preferably between 5% and 20% by weight of a copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid with a molar ratio of 1: 0.8-1.2, preferably 1: 1, (Eudragit® L 100-55), and
- componente(s) farmacéutico(s) (c): entre el 1% y el 40% en peso, preferiblemente entre el 5% y el 15% en peso del(de los) principio(s) farmacéuticamente activo(s) y- pharmaceutical component (s) (c): between 1% and 40% by weight, preferably between 5% and 15% by weight of the principle (s) pharmaceutically active (s) and
- excipientes (d). En una realización preferida también se aplica un recubrimiento entérico (3).- excipients (d). In a preferred embodiment an enteric coating (3) is also applied.
Las partículas de los ejemplos de referencia 1-5 contienen capas mixtas (2') con la misma cantidad total de los componentes de la capa (2) de la invención. Sin embargo, las capas (2') son dos capas separadas, una que contiene el(los) principio(s) activo(s) (c) y otra con los agentes de liberación modificados (componentes (a) y (b)). Opcionalmente también puede incluir una capa de recubrimiento entérico resistente al jugo gástrico (3) (véase la Figura 1 B). En el ejemplo de referencia 6, las partículas presentan un núcleo inerte (1) y las capas (2''), que también contienen la misma cantidad de los mismos componentes de la capa (2) de la invención, aunque divididas en una capa que contiene el(los) principio(s) activo(s) (c), un agente de liberación modificado con una solubilidad dependiente del pH, el componente (b) y otra capa con un agente de liberación modificado independiente del pH, componente (a). Opcionalmente también puede incluir una capa de recubrimiento entérico (3) (véase la Figura 1 C).The particles of the reference examples 1-5 contain mixed layers (2 ') with the same total amount of the components of the layer (2) of the invention. However, the layers (2 ') are two separate layers, one that Contains the active principle (s) (c) and another with modified release agents (components (a) and (b)). Optionally you can also include a coating layer enteric resistant to gastric juice (3) (see Figure 1 B). In reference example 6, the particles have a core inert (1) and layers (2``), which also contain the same amount of the same components of the layer (2) of the invention, although divided into a layer that contains the active substance (s) (c), a release agent modified with a pH dependent solubility, component (b) and another layer with an independent modified release agent of pH, component (a). Optionally you can also include a layer enteric coating (3) (see Figure 1 C).
En la Tabla 1 se resumen las proporciones de los
componentes (a) y (b) y del(de los) componente(s)
farmacéutico(s)
(c) de la capa (2) de los Ejemplos
1-6 y de las capas de los ejemplos de referencia
1-6.Table 1 summarizes the proportions of components (a) and (b) and of the pharmaceutical component (s).
(c) of the layer (2) of Examples 1-6 and the layers of reference examples 1-6.
Se disolvieron 1,4 g de Tamsulosina HCl, 19 g de Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 2 g de Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Como adyuvante en el proceso se dispersaron 53 g de talco. Se cargaron 650 g de partículas de núcleo inerte en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C. Las partículas se recubrieron con la solución de la mezcla.1.4 g of Tamsulosin HCl, 19 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 2 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate in a mixture formed by 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. As an adjuvant in the process, 53 g of talc was dispersed. 650 g of inert core particles were loaded into a device Wurster of a Glatt device equipped with a nozzle 1.2 mm spray. The intake air temperature is kept at 40 ° C. The particles were coated with the solution of the mixture.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico dispersando 200 g de Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Alemania), 5 g de trietil citrato y 58 g de talco en agua para obtener una dispersión del contenido sólido del 24,6%. El recubrimiento entérico se aplicó con un dispositivo Wurster equipado con una boquilla de pulverización de 0,8 mm.An enteric coating layer was prepared dispersing 200 g of Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Germany), 5 g of triethyl citrate and 58 g of talc in water to obtain a solid content dispersion of 24.6%. He Enteric coating was applied with a Wurster device equipped with a 0.8 mm spray nozzle.
Finalizada la operación, se secaron las partículas en una estufa a 40°C durante 24 horas.After the operation, the particles in an oven at 40 ° C for 24 hours.
En cuanto al peso, las partículas terminadas estaban compuestas por un núcleo inerte de 180 mg, una capa (2) de 22 mg y una capa (3) de 39 mg, con un peso final de partícula de 241 mg. Todas las partículas terminadas de los siguientes ejemplos presentaron una composición similar.As for the weight, the finished particles were composed of an inert core of 180 mg, a layer (2) of 22 mg and a layer (3) of 39 mg, with a final particle weight of 241 mg All finished particles from the following examples They presented a similar composition.
Ejemplo de referencia 1Reference Example one
Se disolvieron totalmente 1,4 g de Tamsulosina HCl y 21 g de polivinil pirrolidona (PVP) en 400 g de etanol (96%). Se dispersaron 35 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a 650 g de partículas de núcleo cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.1.4 g of Tamsulosin were completely dissolved HCl and 21 g of polyvinyl pyrrolidone (PVP) in 400 g of ethanol (96%). 35 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. This suspension was applied to 650 g of charged core particles in a Wurster device of a Glatt device equipped with a nozzle 1.2 mm spray. The intake air temperature is kept at 40 ° C.
Se disolvieron 19 g de Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 2 g de Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil citrato en una mezcla de 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Se dispersaron 18 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a las partículas previamente cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.19 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 2 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate in a mixture of 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 18 g of talc was dispersed as adjuvant in the process. This suspension was applied to the particles previously loaded in a Wurster device of a Glatt device equipped with a 1.2 mm spray nozzle. Temperature of the intake air was maintained at 40 ° C.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico y se aplicó como en el Ejemplo 1.An enteric coating layer was prepared and It was applied as in Example 1.
Las partículas terminadas se secaron en una estufa a 40°C durante 24 horas.The finished particles were dried in a stove at 40 ° C for 24 hours.
Se preparó esta capa y se aplicó a las partículas de núcleo inerte como en el Ejemplo 1, pero en lugar de Tamsulosina HCl, se utilizaron 1,4 g de Diltiazem HCl como principio activo.This layer was prepared and applied to the particles of inert nucleus as in Example 1, but instead of Tamsulosin HCl, 1.4 g of Diltiazem HCl was used as the principle active.
Se aplicó un recubrimiento entérico como en el Ejemplo 1. Las partículas terminadas se secaron en una estufa como en el Ejemplo 1.An enteric coating was applied as in the Example 1. The finished particles were dried in an oven as in Example 1.
Ejemplo de referencia 2Reference Example 2
Se preparó una partícula de referencia como en el ejemplo de referencia 1, salvo que para ello se utilizaron 1,4 g de Diltiazem HCl como principio activo en lugar de la misma cantidad de Tamsulosina.A reference particle was prepared as in the reference example 1, except that 1.4 g of Diltiazem HCl as active ingredient instead of the same amount of Tamsulosin.
Se disolvieron 3,5 g de Diltiazem HCl, 19 g de Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 2 g de Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Se dispersaron 53 g de talco como adyuvante en el proceso. Se cargaron 650 g de partículas de núcleo inerte en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C. Las partículas se recubrieron con la solución de la mezcla.3.5 g of Diltiazem HCl, 19 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 2 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate in a mixture formed by 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 53 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. 650 g of inert core particles were loaded in a Wurster device of a Glatt device equipped with a nozzle 1.2 mm spray The intake air temperature is kept at 40 ° C. The particles were coated with the solution of the mixture.
La capa de recubrimiento entérico se preparó dispersando en agua 150 g de Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Alemania), 4 g de trietil citrato y 58 g de talco para obtener una dispersión al 24,6% del contenido sólido. El recubrimiento entérico se aplicó con el dispositivo Wurster equipado con una boquilla de pulverización de 0,8 mm.The enteric coating layer was prepared dispersing in water 150 g of Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Germany), 4 g of triethyl citrate and 58 g of talc to obtain a 24.6% dispersion of the solid content. He Enteric coating was applied with the Wurster device equipped with a 0.8 mm spray nozzle.
Finalizada la operación, las partículas se secaron en una estufa a 40°C durante 24 horas.After the operation, the particles are dried in an oven at 40 ° C for 24 hours.
Ejemplo de referencia 3Reference Example 3
Se disolvieron totalmente 3,5 g de Diltiazem HCl y 3,5 g de PVP en 400 g etanol (96%). Se dispersaron 35 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a 650 g de partículas de núcleo inerte cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.3.5 g of Diltiazem HCl were completely dissolved and 3.5 g of PVP in 400 g ethanol (96%). 35 g of talcum powder was dispersed as an adjuvant in the process. This suspension was applied to 650 g of inert core particles loaded into a Wurster device of a Glatt device equipped with a 1.2 spray nozzle mm The inlet air temperature was maintained at 40 ° C.
Se disolvieron 19 g de Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 2 g de Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Se dispersaron 18 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a las partículas previamente cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.19 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 2 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate in a mixture consisting of 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 18 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. This suspension was applied to previously loaded particles in a Wurster device of a Glatt device equipped with a 1.2 mm spray nozzle. The inlet air temperature was maintained at 40 ° C.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico y se aplicó como en la capa (3) del Ejemplo 3 y las partículas terminadas se secaron como en el Ejemplo 3.An enteric coating layer was prepared and it was applied as in layer (3) of Example 3 and the particles Finished were dried as in Example 3.
Se disolvieron 1,8 g de Tamsulosina HCl, 16 g de
Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 5 g de Eudragit® L
100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil
citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de
acetona. Se dispersaron 53 g de talco como adyuvante en el proceso.
Se cargaron 540 g de partículas de núcleo inerte en un dispositivo
Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de
pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se
mantuvo a 40°C. Las partículas se recubrieron con la solución de la
mez-
cla.1.8 g of Tamsulosin HCl, 16 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 5 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate were dissolved in a mixture consisting of 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 53 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. 540 g of inert core particles were loaded into a Wurster device of a Glatt apparatus equipped with a 1.2 mm spray nozzle. The inlet air temperature was maintained at 40 ° C. The particles were coated with the mixture solution.
cla.
Finalizada la operación, las partículas se secaron en lecho fluido a 40°C durante 1 hora.After the operation, the particles are dried in a fluid bed at 40 ° C for 1 hour.
Ejemplo de referencia 4Reference Example 4
Se disolvieron totalmente 1,8 g de Tamsulosina HCl y 25 g de PVP en 450 g etanol (96%). Se dispersaron 35 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a 650 g de partículas de núcleo inerte cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.1.8 g of Tamsulosin were completely dissolved HCl and 25 g of PVP in 450 g ethanol (96%). 35 g of dispersed talc as an adjuvant in the process. This suspension was applied to 650 g of inert core particles loaded in a Wurster device of a Glatt device equipped with a spray nozzle 1.2 mm The inlet air temperature was maintained at 40 ° C.
Se disolvieron 16 g de Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 5 g de Eudragit L 100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 2 g de trietil citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Se dispersaron 18 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a las partículas anteriores cargadas en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.16 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 5 g of Eudragit L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 2 g of triethyl citrate in a mixture consisting of 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 18 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. This suspension was applied to previous particles loaded into a Wurster device of a Glatt device equipped with a 1.2 mm spray nozzle. The inlet air temperature was maintained at 40 ° C.
Las partículas terminadas se secaron como en el Ejemplo 4.The finished particles were dried as in the Example 4
Las partículas del Ejemplo 4 se recubrieron además con un recubrimiento entérico.The particles of Example 4 were coated also with an enteric coating.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico dispersando 120 g de Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Alemania), 3,5 g de trietil citrato y 58 g de talco en agua para obtener una dispersión al 24,6% del contenido sólido. El recubrimiento entérico se aplicó con el dispositivo Wurster sobre las partículas obtenidas en el Ejemplo 4. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C y se utilizó una boquilla de pulverización de 0,8 mm.An enteric coating layer was prepared dispersing 120 g of Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Germany), 3.5 g of triethyl citrate and 58 g of talc in water to obtain a 24.6% dispersion of the solid content. He Enteric coating was applied with the Wurster device over the particles obtained in Example 4. The air temperature input was maintained at 40 ° C and a nozzle was used 0.8 mm spray.
Finalizada la operación, las partículas se secaron en una estufa a 40°C durante 24 horas.After the operation, the particles are dried in an oven at 40 ° C for 24 hours.
Ejemplo de referencia 5Reference Example 5
Las partículas del Ejemplo de referencia 4 se recubrieron con un recubrimiento entérico adicional como se describe en el Ejemplo 5 y las partículas terminadas se secaron como en el Ejemplo 5.The particles of Reference Example 4 are coated with an additional enteric coating as described in Example 5 and the finished particles were dried as in the Example 5
Se disolvieron 40 g de Tamsulosina HCl, 620 g de
Eudragit® RS (Rohm Pharma, Alemania), 57 g de Eudragit® L
100-55 (Rohm Pharma, Alemania) y 68 g de trietil
citrato en una mezcla formada por 14,000 ml de etanol (96%) y 7,000
ml de acetona. El talco se dispersó como adyuvante en el proceso. Se
cargaron 18,000 g de partículas de núcleo inerte en un dispositivo
Wurster de un aparato Glatt (GPCG 15) equipado con una boquilla de
pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se
mantuvo a 40°C. Las partículas se recubrieron con la solución de
la
mezcla.40 g of Tamsulosin HCl, 620 g of Eudragit® RS (Rohm Pharma, Germany), 57 g of Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma, Germany) and 68 g of triethyl citrate were dissolved in a mixture consisting of 14,000 ml of ethanol (96%) and 7,000 ml of acetone. The talc dispersed as an adjuvant in the process. 18,000 g of inert core particles were loaded into a Wurster device of a Glatt apparatus (GPCG 15) equipped with a 1.2 mm spray nozzle. The inlet air temperature was maintained at 40 ° C. The particles were coated with the solution of the
mixture.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico dispersando 6,500 g de Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Alemania), 200 g de trietil citrato y talco en agua para obtener una dispersión al 24,6% del contenido sólido. El recubrimiento entérico se aplicó con el dispositivo Wurster equipado con una boquilla de pulverización de 0,8 mm.An enteric coating layer was prepared dispersing 6,500 g of Eudragit® L-30D 55 (Rohm Pharma, Germany), 200 g of triethyl citrate and talc in water for obtain a 24.6% dispersion of the solid content. He Enteric coating was applied with the Wurster device equipped with a 0.8 mm spray nozzle.
Finalizada la operación, las partículas se secaron en una estufa a 40°C durante 24 horas.After the operation, the particles are dried in an oven at 40 ° C for 24 hours.
Ejemplo de referencia 6Reference Example 6
Esta capa equivale a la capa 2 del Ejemplo 2 aunque sin Eudragit® RS. Los agentes auxiliares se ajustaron correspondientemente.This layer is equivalent to layer 2 of Example 2 although without Eudragit® RS. The auxiliary agents were adjusted correspondingly.
Se disolvieron 1,4 g de Diltiazem HCl, 2 g de Eudragit® L100-55 y 0,2 g de trietil citrato en una mezcla formada por 50 ml de etanol (96%) y 25 ml de acetona. Se dispersaron 5,5 g de talco como adyuvante en el proceso. Se cargaron 650 g de partículas de núcleo inerte en un dispositivo Wurster de un aparato Glatt equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C. Las partículas se recubrieron con la solución de la mezcla.1.4 g of Diltiazem HCl, 2 g of Eudragit® L100-55 and 0.2 g of triethyl citrate in one mixture formed by 50 ml of ethanol (96%) and 25 ml of acetone. Be dispersed 5.5 g of talc as an adjuvant in the process. They charged 650 g of inert core particles in a Wurster device a Glatt device equipped with a 1.2 spray nozzle mm The inlet air temperature was maintained at 40 ° C. The particles were coated with the mixture solution.
Se aplicó Eudragit® RS en una capa separada. Se disolvieron 19 g de Eudragit® RS100 y 1,9 g de trietil citrato en una mezcla formada por 400 ml de etanol (96%) y 200 ml de acetona. Se dispersaron 47,5 g de talco como adyuvante en el proceso. Esta suspensión se aplicó a las partículas previamente cargadas en un dispositivo Wurster equipado con una boquilla de pulverización de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada se mantuvo a 40°C.Eudragit® RS was applied in a separate layer. Be dissolved 19 g of Eudragit® RS100 and 1.9 g of triethyl citrate in a mixture formed by 400 ml of ethanol (96%) and 200 ml of acetone. 47.5 g of talc was dispersed as an adjuvant in the process. This suspension was applied to previously charged particles in a Wurster device equipped with a spray nozzle 1.2 mm The inlet air temperature was maintained at 40 ° C.
Se preparó una capa de recubrimiento entérico que se aplicó y secó como en el Ejemplo 1.An enteric coating layer was prepared which It was applied and dried as in Example 1.
Las partículas terminadas de los Ejemplos 1-5 y los Ejemplos de referencia 1-5 se sometieron a experimentos de disolución. Los datos obtenidos se resumen en la Tabla 2 y en la Figura 2. Se determinaron las características de disolución in vitro utilizando un agitador de paletas del aparato 2 de acuerdo con la F. Eur. Este es un ensayo típico utilizado para obtener preparaciones galénicas conocidas generalmente para el experto en la materia y que permite predecir las propiedades de liberación de un principio activo en el tracto gastrointestinal. La velocidad de giro de las paletas se fijó a 50 rpm. Las partículas se disolvieron en 500 ml de tampón fosfato (pH = 6). A intervalos regulares se extrajeron muestras por triplicado para determinar el contenido de principio activo mediante HPLC. Los valores medios se representan como porcentaje del principio activo disuelto. La variación en el tiempo del porcentaje de disolución también se denomina perfil de disolución.The finished particles of Examples 1-5 and Reference Examples 1-5 were subjected to dissolution experiments. The data obtained are summarized in Table 2 and in Figure 2. In vitro dissolution characteristics were determined using a vane stirrer of apparatus 2 according to F. Eur. This is a typical test used to obtain known galenic preparations. generally for the person skilled in the art and that allows to predict the release properties of an active ingredient in the gastrointestinal tract. The speed of rotation of the vanes was set at 50 rpm. The particles were dissolved in 500 ml of phosphate buffer (pH = 6). At regular intervals, triplicate samples were extracted to determine the content of active substance by HPLC. The average values are represented as a percentage of the dissolved active substance. The variation in time of the percentage of dissolution is also called the dissolution profile.
Estos datos indican que las partículas de la presente invención (Ejemplos 1-5) producen una liberación más sostenida que las partículas incluidas en el estado de la técnica (Ejemplos de referencia 1-5) tanto en presencia (Ejemplos 1-3, 5 y 6 y Ejemplos de referencia 1-3, 5 y 6) como en ausencia (Ejemplo 4 y Ejemplo de referencia 4) de una capa de recubrimiento entérico.These data indicate that the particles of the The present invention (Examples 1-5) produces a more sustained release than particles included in the state of the technique (Reference Examples 1-5) both in presence (Examples 1-3, 5 and 6 and Examples of reference 1-3, 5 and 6) as in the absence (Example 4 and Reference example 4) of an enteric coating layer.
Otro efecto técnico de las partículas de la presente invención es la capacidad de respuesta de su solubilidad frente a diferentes valores de pH ambiental. Por tanto, en experimentos adicionales de disolución de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 7 (además del pH ambiental) se valoró en qué grado se ven afectadas las características de disolución de las partículas de la presente invención por el pH ambiental. Se realizó una comparación con las partículas incluidas en el estado de la técnica.Another technical effect of the particles of the present invention is the responsiveness of its solubility against different environmental pH values. Therefore in additional dissolution experiments according to the experimental procedure described in Example 7 (in addition to pH environmental) it was assessed to what extent the dissolution characteristics of the particles of the present invention by ambient pH. A comparison was made with the particles included in the state of the art.
En la Tabla 3 y la Figura 3 se presenta la comparación de los comportamientos de disolución de las partículas del Ejemplo 1 y del Ejemplo de referencia 1 a pH = 6,0 y pH = 6,8. Las partículas del Ejemplo 1 presentaron características de disolución dependientes del pH en todos los puntos temporales analizados hasta 300 min. Por el contrario, la disolución de las partículas incluidas en el estado de la técnica del Ejemplo de referencia 1 solamente se vio afectada por el pH en los puntos temporales de 30 min. y 60 min.Table 3 and Figure 3 show the comparison of particle dissolution behaviors of Example 1 and Reference Example 1 at pH = 6.0 and pH = 6.8. The particles of Example 1 had characteristics of pH dependent solution at all time points analyzed up to 300 min. On the contrary, the dissolution of particles included in the state of the art of the Example of reference 1 was only affected by the pH at the points 30 min temp. and 60 min.
En la Tabla 4 y en la Figura 4 se comparan las partículas del Ejemplo 2 con las partículas incluidas en el estado de la técnica del Ejemplo de referencia 6. Se utilizó solución tampón con tres valores diferentes de pH (6,0, 6,8 y 7,2).Table 4 and Figure 4 compare the particles of Example 2 with the particles included in the state of the technique of Reference Example 6. Solution was used buffer with three different pH values (6.0, 6.8 and 7.2).
Como puede observarse en la Figura 4, las partículas de la invención presentaron una mejor capacidad de respuesta al pH en términos de características de disolución. Esto significa que diferentes valores de pH ambiental produjeron perfiles de liberación más diferenciados que en el caso de las partículas incluidas en el estado de la técnica. A pH = 6,0 y 6,8 las partículas de la presente invención presentaron perfiles de liberación diferentes, ya que a un pH más elevado se liberaba mayor cantidad de principio activo. Por el contrario, las diferencias de cantidad de principio activo liberado en las partículas incluidas en el estado de la técnica a pH = 6,0 y pH = 6,8 fueron menos marcadas. Esto significa que en los puntos temporales analizados las cantidades de principio activo liberadas fueron más similares entre sí que las cantidades de principio activo liberadas en el caso de las partículas de la invención. Además, las diferencias entre los perfiles de liberación a diferentes valores de pH en el caso de las partículas incluidas en el estado de la técnica fueron más irregulares. Esto significa que, p. ej., a pH 6,0 y pH 6,8 no se observó diferencia alguna en la cantidad liberada en el punto temporal de 60 min., mientras que, por el contrario, sí se observó una diferencia en los puntos temporales posteriores. Por otro lado, las partículas de la presente invención mostraron diferencias coherentes en la liberación de los principios activos en todos los puntos temporales analizados.As can be seen in Figure 4, the particles of the invention had a better ability to pH response in terms of dissolution characteristics. This means that different environmental pH values produced profiles of release more differentiated than in the case of particles included in the state of the art. At pH = 6.0 and 6.8 the particles of the present invention presented profiles of different release, since at a higher pH it was released higher amount of active substance. On the contrary, the differences of amount of active substance released in the included particles in the state of the art at pH = 6.0 and pH = 6.8 were less marked. This means that in the analyzed time points the quantities of active substance released were more similar between yes that the quantities of active substance released in the case of The particles of the invention. In addition, the differences between release profiles at different pH values in the case of particles included in the state of the art were more irregular. This means that, p. For example, at pH 6.0 and pH 6.8 observed any difference in the amount released at the point 60 min time, while, on the contrary, it was observed a difference in subsequent time points. On the other hand, the particles of the present invention showed differences consistent in the release of active ingredients in all Time points analyzed.
Además, las partículas incluidas en el estado de la técnica no presentaron diferencia alguna o una diferencia insignificante en la cantidad de principio activo liberado por las partículas a un pH ambiental de 6,8 y de 7,2. Por el contrario, las partículas de la invención mostraron diferencias claras en la cantidad de principio activo liberada a los valores de pH analizados (6,0, 6,8 y 7,2) en todos los puntos temporales de los experimentos (t= 0 min.-300 min.).In addition, the particles included in the state of the technique did not present any difference or a difference insignificant in the amount of active substance released by the particles at an environmental pH of 6.8 and 7.2. On the contrary, the particles of the invention showed clear differences in the amount of active substance released at the pH values analyzed (6.0, 6.8 and 7.2) at all time points of the experiments (t = 0 min. -300 min.).
Este resultado también se ve confirmado por los datos de la Tabla 5 y de la Figura 5 que demuestran que la dependencia del pH de la cantidad de principio activo liberado por parte de las partículas de la invención es uniformemente diferente para diferentes valores de pH comprendidos entre 5,5 y 7,2.This result is also confirmed by the data from Table 5 and Figure 5 demonstrating that the pH dependence of the amount of active substance released by part of the particles of the invention is uniformly different for different pH values between 5.5 and 7.2.
Estos resultados demuestran que el comportamiento de disolución de las partículas de la presente invención es más sensible a las variaciones de pH, que esta sensibilidad abarca un intervalo más amplio de valores de pH ambiental y que los perfiles de liberación se ven afectados de forma más coherente y predecible por el pH que en el caso de las partículas incluidas en el estado de la técnica.These results demonstrate that the behavior dissolution of the particles of the present invention is more sensitive to pH variations, which this sensitivity encompasses a wider range of ambient pH values and that profiles release are affected more consistently and predictably by the pH that in the case of the particles included in the state of technique
Para investigar la influencia de la cantidad de polímero de la capa (2) sobre las características de disolución se fabricaron tres lotes (Lotes A, B y C) de partículas, cada uno con la misma cantidad (0,4 mg) de Tamsulosina HCl como componente (c) pero con diferentes cantidades de componentes (a) y (b). Se siguió prácticamente el procedimiento del Ejemplo 1 aunque las cantidades de componentes (a) y (b) se ajustaron a las cantidades de dichos componentes en la capa (2) de las partículas terminadas, como se indica en la Tabla 6. Por tanto, la capa (2) de las partículas del Lote A contenían un total de 8,42 mg de compuestos poliméricos (equivalente a un 87,2% de polímero con respecto al componente farmacéutico y al plastificante), la capa (2) del Lote B contenía una cantidad inferior (5,31 mg) (85,1%) de polímero y la capa (2) del Lote C contenía una cantidad ligeramente más inferior que el Lote B (5,03 mg) (84,8%) de polímero. Las partículas se sometieron a experimentos de disolución como se describe en el Ejemplo 7 y los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 6 y en la Figura 6.To investigate the influence of the amount of polymer of the layer (2) on the dissolution characteristics is they manufactured three batches (lots A, B and C) of particles, each with the same amount (0.4 mg) of Tamsulosin HCl as component (c) but with different amounts of components (a) and (b). Followed practically the procedure of Example 1 although the amounts of components (a) and (b) were adjusted to the amounts of said components in the layer (2) of the finished particles, as indicated in Table 6. Therefore, the layer (2) of the particles of the Lot A contained a total of 8.42 mg of polymeric compounds (equivalent to 87.2% polymer with respect to the component pharmaceutical and plasticizer), layer (2) of Lot B contained a lower amount (5.31 mg) (85.1%) of polymer and the layer (2) of Lot C contained a slightly lower amount than the Lot B (5.03 mg) (84.8%) of polymer. The particles were subjected to dissolution experiments as described in Example 7 and the Results obtained are summarized in Table 6 and in Figure 6.
Como puede observarse fácilmente en estos experimentos, las partículas del Lote A, que contienen la cantidad más elevada de polímeros, presentan características de disolución que producen un perfil de liberación más retardado que los Lotes B y C, que contienen una cantidad menor de polímeros. Esto significa que el principio activo es liberado más lentamente en las partículas del Lote A. También puede observarse que los Lotes B y C presentan perfiles de liberación similares entre sí, aunque el perfil del Lote C es ligeramente más retardado que el del Lote B. Esto es coherente con las cantidades de polímeros contenidas en estos lotes, ya que el Lote B contiene una cantidad ligeramente superior de polímeros que el Lote C.As can be easily seen in these experiments, the particles of Lot A, which contain the amount higher polymers, have dissolution characteristics which produce a more delayed release profile than lots B and C, which contain a smaller amount of polymers. This means that the active substance is released more slowly in the Lot A particles. It can also be seen that B and C Lots they have similar release profiles, although the Profile of Lot C is slightly more delayed than that of Lot B. This is consistent with the amounts of polymers contained in these lots, since Lot B contains a slightly amount superior of polymers than Lot C.
Estos resultados demuestran claramente que la cantidad relativa de polímeros de la capa (2) afecta de forma predecible y reproducible al perfil de liberación de un componente farmacéutico de una partícula según la presente invención y que la realización de pequeñas variaciones en la cantidad de polímero permite ajustar con precisión los perfiles de liberación del fármaco.These results clearly demonstrate that the relative amount of polymers in layer (2) affects predictable and reproducible to the release profile of a component pharmaceutical of a particle according to the present invention and that the realization of small variations in the amount of polymer allows to precisely adjust the release profiles of the drug.
Para valorar la reproducibilidad lote-a-lote de las características de disolución se fabricó un segundo lote de partículas de acuerdo con el Ejemplo 6 para comparar las características de disolución de las partículas de los dos lotes a diferentes valores de pH. En la Tabla 7 y la Figura 7 se observa un elevado nivel de reproducibilidad de la cantidad de principio activo liberado por los dos lotes de partículas a pH = 6,0 y 6,8 durante todo el periodo de tiempo analizado.To assess reproducibility lot-to-lot features of dissolution a second batch of particles was made according with Example 6 to compare the dissolution characteristics of the particles of the two lots at different pH values. In the Table 7 and Figure 7 show a high level of reproducibility of the amount of active substance released by the two batches of particles at pH = 6.0 and 6.8 during the entire period of Time analyzed.
Para valorar la influencia de otros parámetros diferentes al pH ambiental se disolvieron partículas de acuerdo con el Ejemplo 6 aplicando diferentes velocidades de agitación. En la Tabla 8 y la Figura 8 se observa un perfil de liberación ligeramente retardado a 100 rpm frente al de 50 rpm.To assess the influence of other parameters different from ambient pH particles were dissolved according to Example 6 applying different stirring speeds. In the Table 8 and Figure 8 show a release profile slightly delayed at 100 rpm versus 50 rpm.
Los datos anteriores demuestran que las partículas de la invención presentan un perfil de liberación más sostenido que las partículas incluidas en el estado de la técnica. Además, la cantidad relativa de copolímeros presente en las partículas afecta de forma reproducible y predecible a los perfiles de liberación. Como consecuencia, puede utilizarse una cantidad menor de los copolímeros (a) y (b) para conseguir el mismo perfil de liberación en el tiempo que el que se obtiene con las partículas incluidas en el estado de la técnica.The previous data show that particles of the invention have a more release profile held that the particles included in the state of the art. In addition, the relative amount of copolymers present in the particles reproducibly and predictably affects profiles of release. As a consequence, an amount can be used lower of the copolymers (a) and (b) to achieve the same profile of release in time than that obtained with the particles included in the state of the art.
Además, las partículas de la presente invención presentan mayor sensibilidad frente a la variación del pH en sus perfiles de liberación.In addition, the particles of the present invention they have greater sensitivity to the variation of the pH in their release profiles.
Todas estas ventajas permiten ajustar con precisión la liberación del fármaco de las partículas de la invención en función de las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal.All these advantages allow you to adjust with precision drug release from the particles of the invention depending on the physiological conditions of the tract gastrointestinal.
Claims (13)
mm.7. Pharmaceutical preparation according to any of claims 1 to 6, wherein the inner core (1) has a diameter between 0.1 and 2.0 mm, preferably between 0.4 and 0.8 mm, especially of 0.5
mm
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