ES2241314T3 - Monoesteres de acido maleico-dextrano e hidroogeles basados en ellos. - Google Patents
Monoesteres de acido maleico-dextrano e hidroogeles basados en ellos.Info
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Abstract
Un hidrogel biodegradable que se obtiene mediante foto- reticulación de un monoéster de dextrano-ácido maleico, en el que el grado medio de sustitución de cada unidad de glucosa de cada á-D-glucopiranosilo del dextrano por ácido maleico es de 0, 60 a 1, 6 y que tiene un peso molecular medio ponderado de 40.000 a 80.000 en base de dextrano, o de uno de sus ésteres con un agente bioactivo en disolución en un medio tamponado a pH de 2 a 8 y secado, en el que a pH 7 presenta un porcentaje máximo de relación de hinchamiento en equilibrio de 500 a 1.500, y que se caracteriza porque la relación de hinchamiento aumenta a medida que aumenta el grado de sustitución.
Description
Monoésteres de ácido
maleico-dextrano e hidrogeles basados en ellos.
Este invento se refiere a hidrogeles que se
obtienen mediante foto-reticulación de polímeros que
contienen grupos vinilo biodegradables.
Se reconoce que la introducción del grupo vinilo
en los polímeros solubles en agua proporciona funcionalidad para la
foto-reticulación en hidrogeles. Por ejemplo, los
polímeros solubles en agua reaccionan con acrilatos que proporcionan
los grupos vinilo para la reacción de
foto-reticulación. No obstante, la introducción de
grupos vinilo en los polímeros solubles en agua se ha logrado a
cuenta de los grupos hidrófilos existentes de los polímeros tales
como grupos hidroxilo o carboxilo que contribuyen a la solubilidad
en agua. Como resultado, el carácter hidrófilo del polímero
resultante y su solubilidad en agua o en el disolvente se ven
afectados por el grado de sustitución, de forma que la solubilidad
en agua o en el disolvente disminuye a medida que aumenta el grado
de sustitución. Además, la relación de hinchamiento de los
hidrogeles preparados de esta manera disminuye a medida que aumenta
el grado de sustitución. Por tanto, en la técnica anterior, es
necesario un alto grado de sustitución para la utilización de
hidrogeles para liberación lenta de compuestos bioactivos, y la
utilización de hidrogeles para la liberación lenta de compuestos
bioactivos no concuerda con la buena solubilidad de los polímeros
que forman el hidrogel.
Se ha descubierto que los monoésteres de ácido
maleico con dextrano proporcionan los precursores de hidrogel que
contienen grupos vinilo de excelente solubilidad que proporcionan
hidrogeles que resultan útiles para la liberación lenta de los
compuestos bioactivos. Se entiende por monoéster que los compuestos
presenten carboxilo libre proporcionado por el grupo carboxilo no
esterificante del ácido maleico. En otras palabras, en cada segmento
de ácido maleico unido, hay un grupo éster, un grupo vinilo y un
grupo carboxilo libre. Los grupos vinilo proporcionan funcionalidad
para la reticulación en hidrogeles. Los grupos carboxilo libres
confieren el carácter hidrófilo, mejoran la solubilidad y se
encuentran disponibles para formar el éster y de esta formar unirse
al compuesto bioactivo. De este modo, la esterificación del
hidroxilo del dextrano no solo da lugar a la adición de insaturación
para la reticulación para la formación del hidrogel, sino también
proporciona un grupo carboxilo libre que es más hidrófilo que el
hidroxilo del dextrano que está esterificado, y aumenta la
solubilidad al tiempo que proporciona en grupo vinilo para la
reticulación. Al contrario de lo que se describe en la técnica
anterior, los precursores de hidrogel han aumentado la solubilidad
con el creciente grado de sustitución y proporcionan hidrogeles con
una relación de hinchamiento mejorada a medida que aumenta el grado
de sustitución. Los precursores de hidrogel de la presente memoria
resultan únicos en el sentido de que el aumento del grado de
sustitución no requiere renunciar a solubilidad.
El invento de la presente memoria va dirigido a
hidrogeles biodegradables que se obtienen mediante
foto-reticulación de monoésteres de dextrano-ácido
maleico, en los que el grado medio de sustitución de cada unidad de
glucosa de cada resto
\alpha-D-glucopiranosilo de
dextrano por ácido maleico varía de 0,60 a 1,6, preferiblemente de
0,60 a 1,30, por ejemplo, de 0,60 a 1,26, y tienen un peso molecular
medio ponderado que varía de 40.000 a 80.000 en base de dextrano, o
sus ésteres con un agente bioactivo en disolución en un medio
tamponado a un pH de 2 a 8 y secado, el cual a pH 7 tiene un
porcentaje máximo de relación de hinchamiento en equilibrio de 500 a
1.500, y que se caracteriza por un aumento de la relación de
hinchamiento a medida que aumenta el grado de sustitución.
La fórmula muestra un ejemplo de los compuestos
de monoéster de dextrano-ácido maleico
en la que n tiene un intervalo que
proporciona el intervalo de peso molecular descrito anteriormente,
para un grado de sustitución de
1,0.
En un subconjunto, los monoésteres de
dextrano-ácido maleico tienen un grado medio de sustitución que
varía de 0,85 a 0,95 y un peso molecular medio ponderado que varía
de 65.000 a 75.000 en base de dextrano.
En otro subconjunto, los monoésteres de
dextrano-ácido maleico tienen un grado medio de sustitución que
varía de 1,20 a 1,26 y un peso molecular medio ponderado que varía
de 65.000 a 75.000 en base de dextrano.
El grupo de ácido carboxílico libre del resto de
ácido maleico puede esterificarse con un agente bioactivo, por
ejemplo, un medicamento a administrar.
La expresión "en base de dextrano" se
utiliza en la presente memoria para designar que el peso molecular
medio ponderado referido es el del material de partida de dextrano
para preparar el monoéster de dextrano-ácido maleico que proporciona
el resto dextrano del monoéster de dextrano-ácido maleico.
El término "hidrogel" se utiliza en la
presente memoria para designar un material polimérico que muestra la
capacidad de hincharse en agua y de retener un parte significativa
de agua dentro de su estructura sin que se produzca disolución.
La expresión "hidrogel biodegradable" se
utiliza en la presente memoria para designar un hidrogel formado por
reticulación de un polímero que es degradado por el agua y/o por las
enzimas que se encuentran en la naturaleza.
La expresión "precursor de hidrogel" se
utiliza en la presente memoria para designar un polímero soluble en
agua que puede someterse a foto-reticulación en
disolución en un medio para formar un hidrogel.
El término
"foto-reticulación" se utiliza en la presente
memoria para designar la ruptura de los enlaces vinilo y la
formación de retículas mediante la aplicación de energía
radiante.
La expresión "grado de sustitución" se
utiliza en la presente memoria para designar el número de grupos
hidroxilo en la unidad de glucosa del resto
\alpha-D-glucopiranosilo de
dextrano que forma el grupo éster con el ácido maleico. Dado que
dicha unidad de glucosa contiene tres grupos hidroxilo, el grado
máximo de sustitución es 3,0. El grado medio de sustitución connota
el grado medio de sustitución basado en todas las unidades de
glucosa en las moléculas del precursor de hidrogel.
La expresión relación de hinchamiento es un
porcentaje basado en el siguiente cálculo
Relación de
hinchamiento (%) = \frac{W_{s}-W_{o}}{W_{o}} x
100
en la que W_{s} es igual al peso
de hidrogel hinchado y W_{o} es el peso de hidrogel seco. El
hinchamiento es con disolución acuosa y el hidrogel seco se seca de
forma que se encuentre seco al
tacto.
La expresión "relación máxima de
hinchamiento" (a pH 7) significa la relación máxima de
hinchamiento obtenida en el ensayo explicado a continuación en el
Ejemplo VI sobre humectación en disolución tampón a pH 7.
En los dibujos adjuntos:
La Fig. 1 muestra relaciones de hinchamiento
obtenidas en el Ejemplo VI tras humectación a pH 3;
La Fig. 2 muestra relaciones de hinchamiento
obtenidas en el Ejemplo VI tras humectación a pH 7; y
La Fig. 3 muestra relaciones de hinchamiento
obtenidas en el Ejemplo VI tras humectación a pH 10.
El material de partida de dextrano es dextrano
que tiene un peso molecular medio ponderado de 40.000 a 80.000 y se
encuentra disponible a nivel comercial. El dextrano son restos de
\alpha-D-glucopiranosilo unidos
(1\rightarrow6) y transporta tres grupos hidroxilo por unidad de
glucosa.
Los precursores de hidrogel de monoéster de
dextrano-ácido maleico para el invento de la presente memoria se
preparan fácilmente mediante reacción del dextrano con anhídrido
maleico en presencia de un catalizador de base de Lewis. El
catalizador de base de Lewis es para fortalecer el carácter
nucleófilo de los grupos hidroxi del dextrano. En la reacción, el
grupo hidroxi del dextrano reacciona con anhídrido maleico para
formar un enlace éster; esta etapa conduce a una apertura del anillo
grupo anhídrido del anhídrido maleico y genera un grupo de ácido
carboxílico libre al final del segmento unido.
Preferiblemente, la reacción del dextrano con
anhídrido maleico se lleva a cabo en un disolvente aprótico dipolar,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF).
Preferiblemente, se incluye LiCl en el disolvente de reacción de DMF
para aumentar la solubilidad del dextrano en DMF. El LiCl logra este
efecto mediante la formación de una sal con DMF, aumentando de esta
forma la polaridad del DMF.
Preferiblemente, el catalizador de base de Lewis
es trietilamina (TEA).
La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo,
con una relación molar de anhídrido maleico con respecto a grupos
hidroxilo del dextrano que varía de 0,3:1 a 3,0:1, una relación
molar de trietilamina (TEA) con respecto a anhídrido maleico que
varía de 0,001:1 a 0,10:1,0, unas temperaturas de reacción que
varían de 20ºC a 80ºC y unos tiempos de reacción que varían de 1
hora a 20 horas o más. Las condiciones que proporcionan grados de
sustitución más elevados con una utilización coherente de reactivos
y tiempo se obtuvieron con una relación molar de anhídrido maleico
con respecto a grupos hidroxilo del dextrano de 2:1, una relación
molar de trietilamina con respecto a anhídrido maleico de 0,05:1,
una temperatura de reacción de 60ºC y tiempos de reacción de 10 a 20
horas.
En general, el aumento de la relación molar de
anhídrido maleico con respecto a hidroxilo del dextrano, el aumento
de la relación molar de TEA con respecto a anhídrido maleico y el
aumento del tiempo de reacción provoca un aumento del grado de
sustitución. Se ha observado un aumento casi lineal del grado de
sustitución al aumentar la relación molar de anhídrido maleico con
respecto a grupos hidroxilo a 2:1. Un aumento de la relación molar a
3:1 dio lugar a un aumento muy pequeño del grado de sustitución
(2%). Se observó que un aumento de la relación molar de catalizador
con respecto a anhídrido maleico aumenta de manera significativa el
grado de sustitución a medida que la relación molar se aumentó a
0,05:1. Otro aumento a 0,1:1 produjo un pequeño aumento del grado de
sustitución. En lo que respecta a la influencia de la temperatura de
reacción, los datos indican que se obtiene un grado máximo de
sustitución a una temperatura de reacción de alrededor de 60ºC. La
reacción de esterificación se vio favorecida a medida que se aumentó
la temperatura de reacción de 20ºC a 60ºC, pero a 80ºC, se encontró
que el grado de sustitución obtenido era menor en comparación con el
grado de sustitución obtenido en la reacción a 60ºC. Se encontró que
el parámetro que mayor influencia presenta sobre el grado de
sustitución es la relación molar de anhídrido maleico con respecto a
hidroxilo del dextrano.
Puede prepararse el precursor de hidrogel de
monoéster de dextrano-ácido maleico que tiene un grado medio de
sustitución que varía de 0,85 a 0,95 y un peso molecular medio
ponderado que varía de 65.000 a 75.000 en base de dextrano, por
ejemplo, utilizando dextrano de dicho peso molecular medio ponderado
como material de partida y condiciones de reacción de 1 mol de
anhídrido maleico con respecto a 1 mol de hidroxilo del dextrano,
0,10 moles de TEA con respecto a 1 mol de anhídrido maleico,
temperatura de reacción de 60ºC y un tiempo de reacción de 8 horas
para producir un compuesto con un grado de sustitución de alrededor
de 0,90 o una relación molar de anhídrido maleico con respecto al
grupo hidroxilo del dextrano de 1:1, una relación de TEA con
respecto a anhídrido maleico de 0,03:1, una temperatura de reacción
de 80ºC y un tiempo de reacción de 20 horas para obtener un
compuesto con un grado de sustitución de 0,90 o utilizando estos
resultados para escoger otras condiciones para producir compuestos
con grados de sustitución dentro del intervalo de 0,85 a 0,95.
Pueden prepararse los precursores de hidrogel de
monoéster de dextrano-ácido maleico que tienen un grado medio de
sustitución que varía de 1,20 a 1,26 y un peso molecular medio
ponderado que varía de 65.000 a 75.000 en base de dextrano, por
ejemplo, utilizando dextrano de dicho peso molecular medio ponderado
como material de partida y condiciones de reacción de 1 mol de
anhídrido maleico con respecto a 1 mol de hidroxilo del dextrano,
0,10 moles de TEA con respecto a 1 mol de anhídrido maleico, una
temperatura de reacción de 60ºC y un tiempo de reacción de 8 horas
para obtener un compuesto que tiene un grado de sustitución de 1,26
o utilizando este resultado para escoger otras condiciones para
producir compuestos con grados de sustitución dentro del intervalo
de 1,20 a 1,26.
Como se ha indicado anteriormente, los carboxilos
libres en los monoésteres pueden esterificarse con un agente
bioactivo, por ejemplo, un fármaco. Ejemplos de fármacos y agentes
bioactivos que pueden reaccionar con el carboxilo libre de los
precursores de hidrogel de monoéster de dextrano-ácido maleico de la
presente memoria para formar ésteres incluyen fármacos y otros
agentes bioactivos que contienen uno o más grupos hidroxilo que
incluyen, por ejemplo, estrona, estradiol, doxorubicina y
camptotecina. Las esterificaciones pueden llevarse a cabo en
condiciones normales de esterificación.
El grado de sustitución obtenido se calcular
fácilmente mediante los datos de RMN-H^{1}
mediante integración y normalización del doble enlace en el segmento
del ácido maleico y de los picos de hidrógeno correspondientes a los
hidroxilos del segmento del dextrano y dividiendo el área de pico de
la región de doble enlace del segmento del ácido maleico entre el
área de pico del hidrógeno correspondiente al hidroxilo del
dextrano.
El grado de sustitución a obtener depende de la
utilización final del hidrogel. Por ejemplo, para una utilización
del hidrogel basada en la administración de un medicamento durante
un período de tiempo que varía desde un período tan corto como 2
horas hasta 48 horas o más, puede considerarse importante un grado
de sustitución que varíe de 0,60 a 1,6. Para una utilización del
hidrogel basada en el encapsulado de virus empleados en terapia
génica, puede considerarse importante un grado de sustitución 0,60 a
1,6.
Los precursores de hidrogel de monoéster de
dextrano-ácido maleico presentan una excelente solubilidad, que es
mayor comparada con la solubilidad del dextrano. Esta excelente
solubilidad resulta importante ya que facilita la reacción o el
atrapamiento o el revestimiento de los agentes bioactivos hidrófilos
y facilita la formación del hidrogel. Esto se lleva a cabo
minimizando la necesidad de disolventes distintos del agua y
minimizando la necesidad de calentamiento para provocar la
disolución. Igual que el dextrano, los precursores de hidrogel de
monoéster de dextrano-ácido maleico se disuelven para formar
disoluciones transparentes a temperatura ambiente en agua y
dimetilsulfóxido, pero los precursores de monoéster de
dextrano-ácido maleico se disuelven más rápido que el dextrano para
formar disoluciones transparentes en agua y dimetilsulfóxido. La
solubilidad en agua a temperatura ambiente es importante ya que el
agua está presente en abundancia y no es tóxica. Por otra parte,
normalmente los precursores de hidrogel de la técnica anterior no
son fácilmente solubles en agua y requieren temperaturas superiores
a la temperatura ambiente para disolverse y/o disolventes orgánicos
que presentan problemas de purificación y pueden dar lugar a un
carga menor de agente bioactivo en el hidrogel (dado que la
purificación puede implicar lavado, que de forma casual retire parte
del agente bioactivo cargado). Además, la excelente solubilidad de
los precursores de dextrano-ácido maleico de la presente memoria
proporciona una carga del agente bioactivo más homogénea. Los
precursores de monoéster de dextrano-ácido maleico de la presente
memoria también se disuelven para formar disoluciones transparentes
a temperatura ambiente en dimetilformamida, dietilacetamida y
N-metilpirrolidona, mientras que el dextrano no. Ni
el dextrano ni los precursores de hidrogel de monoéster de
dextrano-ácido maleico se disuelven para formar disoluciones
transparentes a temperatura ambiente en tetrahidrofurano o cloruro
de metileno. De esta manera, los precursores de hidrogel de
monoéster de dextrano-ácido maleico tienen la propiedad única en
comparación con el dextrano de reaccionar fácilmente con
determinados fármacos y otros compuestos bioactivos, por ejemplo, la
estrona que se disuelve en disolventes polares tales como
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona y dimetilsulfóxido a temperatura
ambiente, pero se disuelve solo ligeramente en agua; hidrazida de
ácido isonicotínico y ácido acetilsalicílico que se disuelven en
dimetilformamida pero tienen solubilidad limitada en agua.
Por otro lado, el medio acuoso en el que se
disuelve el precursor para foto-reticulación se
encuentra tamponado a pH 7. Un medio acuoso apropiado tamponado a pH
7 se encuentra disponible en VWR Scientific Products of West
Chester, Pennsylvania con el número de catálogo
3417-115 y contiene fosfato de sodio 0,05M, dibásico
(Número de Registro del Chemical Abstract
7558-79-4), fosfato de potasio
0,05M, monobásico (Número de Registro del Chemical Abstract
7778-77-0), antimicrobianos y agua.
El pH bajo junta los dobles enlaces debido al colapso de la
estructura y de esta forma facilita la reacción de reticulación.
Preferiblemente, se añade un fotoiniciador, por
ejemplo,
2,2'-dimetoxi-2-fenil-acetofenona,
a la disolución que se va a someter a
foto-reticulación en una cantidad de 1 a 5% en peso
del precursor de hidrogel de dextrano-ácido maleico que se
foto-reticula.
La foto-reticulación se lleva a
cabo fácilmente mediante radiación UV, por ejemplo, empleando una
lámpara UV de onda larga.
Preferiblemente, el secado se lleva a cabo de
forma que el hidrogel formado esté seco al tacto.
El secado se lleva a cabo a temperatura ambiente
en un horno de vacío.
Para el atrapamiento del agente bioactivo, el
agente puede mezclarse con el precursor de hidrogel en la disolución
o en el medio tamponado que se expone a las condiciones de
foto-reticulación de forma que la
foto-reticulación provoque la formación del hidrogel
con el agente bioactivo atrapado o encapsulado en el.
El grado de reticulación obtenido depende del
grado de sustitución del precursor. Se encontró que el grado mínimo
de sustitución necesario en el precursor para una
foto-reticulación UV apropiada era de 0,60. La
foto-reticulación se lleva a cabo para obtener al
menos la reticulación que produzca la formación del gel. El tiempo
de foto-reticulación puede prolongarse más allá del
momento en el que se obtiene la formación del gel, con el fin de
obtener más reticulación. El efecto del grado de reticulación mayor
es disminuir la solubilidad e incrementar la estabilidad.
Un ejemplo de la reticulación que puede obtenerse
se muestra a continuación
en la que n tiene un intervalo que
proporciona el intervalo de peso molecular descrito anteriormente,
para un grado de sustitución de
1,0.
A pH 7, el hidrogel en medio acuoso tiene una
relación máxima de hinchamiento que varía de 500 a 1.500%.
El hidrogel formado tiene una relación de
hinchamiento elevada en disolución acuosa, dependiendo la magnitud
del hinchamiento del pH de la disolución acuosa en la que se sumerge
el hidrogel seco. Las relaciones de hinchamiento de equilibrio más
elevadas se obtienen a pH neutro, seguido de pH ácido (representado
por pH de 3). A pH alcalino (representado por pH de 10), se
obtuvieron hidrogeles disueltos antes del hinchamiento de
equilibrio. Una relación de hinchamiento elevada da lugar a una
liberación más rápida del agente sometido a reacción química o
atrapado. De esta forma, la selección del pH del medio de
hinchamiento proporciona un método para controlar la relación de
liberación del agente sometido a reacción química o atrapado en otro
entorno distinto del médico. En el entorno médico, el pH es el de la
zona del cuerpo con la que el hidrogel entra en contacto.
El hidrogel formado se caracteriza por una
relación de hinchamiento y una solubilidad mejoradas a medida que
aumenta el grado de sustitución por ácido maleico en el precursor de
hidrogel. El aumento de la relación de hinchamiento con el aumento
del grado de sustitución no se logra con hidrogeles de ácido
acrílico y sus derivados. Todos los hidrogeles actuales
biodegradables a nivel comercial y experimental muestran una menor
relación de hinchamiento y solubilidad a medida que aumenta el grado
de sustitución.
La relación de hinchamiento mayor da lugar a una
liberación más rápida del agente que se encuentra sometido a
reacción o atrapado en el hidrogel. Una relación de hinchamiento más
elevada da lugar a una estructura más abierta, más similar a la del
tejido y esto resulta importante desde el punto de vista de contacto
con el tejido.
La relación de hinchamiento más elevada está
relacionada con un carácter hidrófilo elevado, que resulta
importante para las lentes de contacto y en cuestión de
cicatrización de heridas.
La relación de hinchamiento más elevada también
proporciona una mejor absorción con fines higiénicos.
Los hidrogeles formados por los precursores de la
presente memoria son fáciles de preparar debido a la mayor capacidad
del precursor de hidrogel para disolverse fácilmente en disolventes
orgánicos comunes incluyendo agua que los precursores de hidrogel
convencionales.
Cuanto mayor sea el grado medio de sustitución en
el precursor de hidrogel, menor es la estabilidad frente a la
humedad del hidrogel formado, es decir, menor es el tiempo que el
hidrogel permanece en disolución acuosa antes de disolverse.
Los hidrogeles formados son biodegradables ya que
el dextrano es biodegradable y los enlaces éster son
biodegradables.
Los hidrogeles formados a partir de los
precursores de la presente memoria resultan útiles para la
liberación controlada de fármacos. Para esta utilidad, los fármacos
pueden reaccionar con los carboxilos libres en el precursor para
formar enlaces covalentes entre el fármaco y el precursor, o el
fármaco puede quedar físicamente encapsulado o atrapado por el
precursor. El fármaco se libera por la acción metabólica sobre el
hidrogel, y la unión o el atrapamiento o el encapsulado por parte
del hidrogel retarda la liberación, por ejemplo, durante 2 a 48
horas o más.
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria son útiles como protectores temporales para la piel, por
ejemplo, como gasas para heridas o piel artificial. En este caso, el
hidrogel puede incorporar de manera ventajosa un agente
antimicrobiano y/o un factor(es) de
cicatrizante(s).
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria son útiles como revestimientos en implantes quirúrgicos, por
ejemplo, como revestimiento en el transplante vascular para reducir
la capacidad de formación de trombos. En el caso de la función
anti-trombogénica, de manera ventajosa el hidrogel
puede atrapar o encapsular o incluir un agente
anti-coagulante, por ejemplo, heparina.
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria son útiles para encapsular virus empleados en terapia
génica, con el fin de proteger a los virus del sistema inmunológico
del organismo hasta que éstos alcancen el punto donde ha de
producirse la alteración genética. En la terapia génica
convencional, los virus se inyectan en el punto de incorporación
probable y se requieren muchas inyecciones para adaptarse a la
inactivación de los virus. Los hidrogeles de la presente memoria
protegen a los virus de forma que pueden utilizarse menos
inyecciones.
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria son útiles con fines agrícolas para el revestimiento de
semillas. El revestimiento de hidrogel favorece la retención de agua
durante el proceso de germinación de la semilla y favorece el
transporte de oxígeno a través de las estructuras de poro y puede
incluir agentes químicos, por ejemplo, pesticidas, para ser
incorporados a las semillas.
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria son útiles para la administración del factor básico de
crecimiento del fibroblasto (bFGF), con el fin de estimular la
proliferación de osteoblastos (es decir, favorecer la formación del
hueso) y estimular la angiogénesis (desarrollo de los vasos
sanguíneos). Los grupos de ácido carboxílico libre colgantes en los
precursores de la presente memoria sirven como sitios para el enlace
iónico de bFGF. Los hidrogeles que incorporan bFGF se aplican de
forma local a huesos o vasos sanguíneos. Tras la biodegradación del
hidrogel, se obtiene una liberación prolongada de bFGF que favorece
el crecimiento óseo y la formación de los vasos sanguíneos. El
enlace de bFGF a los precursores de la presente memoria protege al
bFGF frente a la degradación enzimática o frente a la
desnaturalización, de forma que el bFGF puede llevar a cabo sus
funciones biológicas, y sucede debido a inherente afinidad del bFGF
por los compuestos ácidos.
Los hidrogeles de los precursores de la presente
memoria también son útiles en los casos en los que emplean
hidrogeles de manera convencional, por ejemplo, como espesantes en
alimentos, para la liberación de humedad en plantas, para la
absorción de fluidos y la retención en el área de la higiene, como
revestimientos hidrófilos en productos textiles, para lentes de
contacto y como geles de separación y difusión en cromatografía y
electroforesis.
El invento de la presente memoria se ilustra por
medio de los siguientes ejemplos.
Se disolvió dextrano (2,0 g) con un peso
molecular medio ponderado de 70.000 en 20 ml de dimetilformamida que
contenía 10% en peso de LiCl a 90ºC bajo nitrógeno gas. Tras notar
una clara disolución del dextrano, la disolución resultante se dejó
enfriar hasta la temperatura de reacción. A continuación, se añadió
trietilamina en una cantidad de 0,11 g y se agitó durante 15
minutos. Se añadió anhídrido maleico (3,626 g). La relación molar de
grupos hidroxilo en el dextrano con respecto a anhídrido maleico fue
1:1. La relación molar de trietilamina con respecto a anhídrido
maleico fue 0,03:1. La temperatura de reacción se mantuvo durante 20
horas. Se llevaron a cabo ensayos a temperaturas de reacción de
20ºC, 40ºC, 60ºC y 80ºC. Al finalizar el período de reacción de 20
horas, las mezclas de reacción se dejaron precipitar en alcohol
isopropílico frío, se lavaron varias veces con alcohol isopropílico
y se secaron a temperatura ambiente en un horno de vacío. Se formó
un precursor de hidrogel de monoéster de dextrano-ácido maleico, y
los resultados del grado de sustitución se muestran en la Tabla 1
siguiente:
Temperatura (ºC) | Contenido de ácido maleico (%) | Grado de sustitución |
20 | 10 | 0,30 |
40 | 17 | 0,51 |
60 | 33 | 0,99 |
80 | 30 | 0,90 |
Se preparó el precursor de hidrogel de monoéster
de dextrano-ácido maleico del Ejemplo I, exceptuando que la reacción
se llevó a cabo a 60ºC y el tiempo de reacción varió, llevándose a
cabo ensayos con tiempos de reacción de 1, 3, 5, 10 y 20 horas. Los
resultados del grado de sustitución se muestran en la Tabla 2
siguiente:
Temperatura (ºC) | Contenido de ácido maleico (%) | Grado de sustitución |
1 | 12 | 0,36 |
3 | 13 | 0,39 |
5 | 19 | 0,57 |
10 | 28 | 0,84 |
20 | 33 | 0,99 |
Se preparó el precursor de monoéster de hidrogel
de dextrano-ácido maleico del Ejemplo I, exceptuando que la reacción
se llevó a cabo a 60ºC, el tiempo de reacción fue de 10 horas y la
relación molar de trietilamina con respecto a anhídrido maleico se
varió, llevándose a cabo ensayos con relaciones molares de
trietilamina con respecto a anhídrido maleico de 0,01:1,0, 0,03:1,0,
0,05:1,0 y 0,10:1,0. Los resultados del grado de sustitución se
muestran en la Tabla 3 siguiente:
Relación molar | Contenido de ácido | Grado de sustitución | |
[Anhídrido maleico] | [Trietilamina] | maleico (%) | |
1,0 | 0,01 | 26 | 0,7 |
1,0 | 0,03 | 28 | 0,84 |
1,0 | 0,05 | 37 | 1,11 |
1,0 | 0,10 | 38 | 1,14 |
Se preparó el precursor de monoéster de hidrogel
de dextrano-ácido maleico del Ejemplo I, exceptuando que la relación
molar de trietilamina con respecto a anhídrido maleico fue 0,10:1,
la temperatura de reacción fue 60ºC y el tiempo de reacción fue 8
horas y la relación molar de anhídrido maleico con respecto a grupos
hidroxilo del dextrano se varió, llevándose a cabo ensayos con
relaciones molares de anhídrido maleico con respecto a grupos
hidroxilo del dextrano de 0,5:1,0, 1,0:1,0, 1,5:1,0, 2,0:1,0 y
3,0:1,0. Los resultados del grado de sustitución se muestran en la
Tabla 4 siguiente:
Relación molar | Contenido de ácido | Grado de sustitución | |
[Grupo hidroxilo] | [Anhídrido maleico] | maleico (%) | |
1,0 | 0,5 | 20 | 0,60 |
1,0 | 1,0 | 30 | 0,90 |
1,0 | 1,5 | 42 | 1,26 |
1,0 | 2,0 | 49 | 1,47 |
1,0 | 3,0 | 51 | 1,53 |
Se llevaron a cabo ensayos de solubilidad del
precursor de hidrogel de monoéster de dextrano-ácido maleico y del
dextrano a temperatura ambiente en agua, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida,
N-metil-pirrolidona,
tetrahidrofurano y cloruro de metileno, de acuerdo con el siguiente
procedimiento: se mezclaron 0,1 g de precursor de hidrogel en 5 ml
de disolvente y se agitó durante 24 horas. Se llevaron a cabo
ensayos con el precursor de hidrogel de monoéster de dextrano-ácido
maleico preparado a partir de dextrano que tenía un peso molecular
medio ponderado de 70.000 en un caso con un grado de sustitución de
0,30 y en otros casos con grados de sustitución de 0,90 a 1,26. El
dextrano sometido a ensayo tenía un peso molecular medio ponderado
de 70.000. Independientemente del grado de sustitución, los
resultados fueron los mismos para los precursores de hidrogel de
monoéster de dextrano-ácido maleico. Los resultados de solubilidad
se muestran en la Tabla 5 siguiente, en la que "+" significa
que se disuelve para formar una disolución transparente a
temperatura ambiente y "-" significa que no se disuelve para
formar una disolución transparente a temperatura ambiente:
Disolvente | Dextrano | Dextrano-ácido maleico |
Agua | + | + |
Dimetilformamida | - | + |
Dimetilsulfóxido | + | + |
Dimetilacetamida | - | + |
N-metilpirrolidona | - | + |
Tetrahidrofurano | - | - |
Cloruro de metileno | - | - |
Mientras que se encontró que tanto los
monoésteres de dextrano-ácido maleico como el dextrano se disolvían
en agua y en dimetilsulfóxido para formar disoluciones transparentes
a temperatura ambiente, el fenómeno de disolución ocurrió más
rápidamente para los monoésteres de dextrano-ácido maleico que para
el dextrano.
Se disolvieron en una disolución tamponada a pH 7
(VWR Scientific Products Catalog Nº. 34170-115
descrito anteriormente), en un caso un precursor de hidrogel de
dextrano-ácido maleico que tenía un grado de sustitución de 0,90 (a
partir de dextrano que tenía un peso molecular medio ponderado de
70.000) y en otro un precursor de hidrogel de dextrano-ácido maleico
que tenía un grado de sustitución de 1,26 (a partir de dextrano que
tenía un peso molecular medio ponderado de 70.000). En cada caso, se
utilizó el siguiente procedimiento: se disolvieron 0,4 gramos del
precursor en 1 ml de disolución tamponada. A continuación, se
disolvió un fotoiniciador de
2,2'-dimetoxi-2-fenil-acetofenona
(3% en peso de precursor de hidrogel de monoéster de dextrano-ácido
maleico) en 0,024 ml de
N-metil-pirrolidona, se añadió, y se
agitó de forma rápida durante unos pocos segundos. La disolución
resultante se transfirió a una placa de vidrio y se irradió con una
lámpara UV de onda larga de 360 nm (UVL-18, UVP
Upland, CA, USA) hasta que se produjo la formación de gel. La
irradiación se continuó durante 4 horas y 20 minutos después de que
tuvo lugar la formación de gel, durante un tiempo total de
irradiación de 5 horas. Los hidrogeles resultantes fueron flexibles
y semi-transparentes. Los hidrogeles resultantes se
lavaron varias veces con alcohol isopropílico y se secaron a
temperatura ambiente en un horno de vacío, de forma que estuviesen
secos al tacto. El hidrogel resultante presentó un carácter y una
apariencia gomosa de aspecto pegajoso y color marrón.
Se llevó a cabo el ensayo de hinchamiento de los
hidrogeles secos mediante el siguiente procedimiento. Se pesaron los
hidrogeles secos de monoéster de dextrano-ácido maleico y a
continuación se sumergieron en disoluciones tampón. Los ensayos se
llevaron a cabo utilizando una disolución tampón a pH 3 (Catalog Nº.
34170-103 de VWR Scientific Products of West
Chester, Pennsylvania, que consistía en hidrogenoftalato de potasio
0,05M, Chemical Abstracts Registry Nº.
877-24-7, y un
anti-microbiano en agua), empleando una disolución
tampón de pH 7 (VWR Scientific Products Catalog Nº.
34170-115 descrito anteriormente), y empleando una
disolución tampón de pH 10 (Catalog Nº. SB116-500 de
Fischer Chemical, Fisher Scientific, Fair Lawn, New Jersey que
consistía en una disolución de hidróxido de potasio 0,05M, CAS
1310-58-3, carbonato de potasio, CAS
584-08-7, tetraborato de potasio
pentahidratado, CAS 1228-83-5, y
etilen-diamino-tetraacetato de
disodio dihidratado, CAS 6381-92-6,
en agua). En cada caso, el hidrogel sumergido se retiró a intervalos
predeterminados, se retiró suavemente el agua superficial del
hidrogel empleando un toalla de papel, y a continuación se pesó el
hidrogel hasta no apreciar cambio alguno en su peso. Se calcularon
los porcentajes de relación de hinchamiento empleando la fórmula
descrita anteriormente. Los resultados de muestran en las Figs. 1, 2
y 3, en las que la Fig. 1 muestra las relaciones de hinchamiento
tras inmersión en una disolución de pH 3, la Fig. 2 muestra las
relaciones de hinchamiento tras inmersión en una disolución a pH 7,
y la Fig. 3 muestra las relaciones de hinchamiento tras inmersión en
una disolución a pH 10. En cada una de las figuras, "D.S"
significa "grado de sustitución". Para el hidrogel de monoéster
de dextrano-ácido maleico con un grado de sustitución de 0,90, el
hinchamiento de equilibrio se obtuvo en una disolución tampón de pH
7 tras 5 horas (1,171%) y continuó sin muestra alguna de
desintegración estructural durante unos pocos días y el hinchamiento
de equilibrio se obtuvo en una disolución tampón de pH 3 tras 300
minutos (600%), y esta relación de hinchamiento, comenzando a las 48
horas después de la inmersión, continuó hasta que el hidrogel empezó
a disolverse.
El procesado se llevó a cabo como se ha comentado
en el Ejemplo VI en un intento de obtener hidrogeles con monoésteres
de dextrano-ácido maleico con grados de sustitución de 0,30, 0,36,
0,39, 0,51, 0,57, 0,60 y 0,84. Se encontró que el grado mínimo de
sustitución requerido para una foto-reticulación UV
apropiada para un hidrogel fue de 0,60.
El ensayo de hinchamiento se llevó a cabo como se
ha comentado en el Ejemplo VI con hidrogeles formados a partir de
monoésteres de dextrano-ácido maleico con grados de sustitución de
0,90, 1,26, 1,47 y 1,53. Los hidrogeles formados a partir de
monoésteres de grados de sustitución de 0,90 y 1,26 persistieron en
las disoluciones tampón (pH 3, 7 y 10) durante al menos 60 minutos.
Los hidrogeles formados a partir de los monoésteres con grados de
sustitución de 1,47 y 1,53 mostraron una absorción de agua grande
justo en el momento en el que se sumergieron en las disoluciones
tampón (pH 3, 7 y 10) pero a continuación se disolvieron en un corto
período de tiempo (en 10 minutos) en las disoluciones tampón.
Se utilizaron precursores de hidrogel de
dextrano-ácido maleico que tenían un grado de sustitución de 0,90 (a
partir de dextrano que tenía un peso molecular medio ponderado de
70.000) y un grado de sustitución de 1,26 (a partir de dextrano que
tenía un peso molecular medio ponderado de 70.000).
En cada caso, se disolvieron 0,2 gramos del
precursor de hidrogel de dextrano-ácido maleico en 1 ml de
disolución tampón de fosfato (PBS) de pH 7,4. A continuación, se
añadieron 0,004 gramos de
2,2`-dimetoxi-2-fenil-acetofenona
como iniciador. Posteriormente, se añadieron 50 \mug de bFGF. Las
disoluciones resultantes se transfirieron a una plancha de
Teflon^{TM} y se irradiaron con una lámpara UV de onda larga
durante 4 horas, con el fin de obtener una estructura reticular de
hidrogel de dextrano-ácido maleico impregnada con bFGF. La
estructura reticular se secó a vacío durante dos días. El producto
resultante puede aplicarse localmente a huesos para facilitar el
crecimiento óseo, y a vasos sanguíneos para facilitar la formación
del vaso sanguíneo.
Claims (15)
1. Un hidrogel biodegradable que se obtiene
mediante foto-reticulación de un monoéster de
dextrano-ácido maleico, en el que el grado medio de sustitución de
cada unidad de glucosa de cada
\alpha-D-glucopiranosilo del
dextrano por ácido maleico es de 0,60 a 1,6 y que tiene un peso
molecular medio ponderado de 40.000 a 80.000 en base de dextrano, o
de uno de sus ésteres con un agente bioactivo en disolución en un
medio tamponado a pH de 2 a 8 y secado, en el que a pH 7 presenta un
porcentaje máximo de relación de hinchamiento en equilibrio de 500 a
1.500, y que se caracteriza porque la relación de
hinchamiento aumenta a medida que aumenta el grado de
sustitución.
2. El hidrogel biodegradable de la reivindicación
1, en el que el monoéster de dextrano-ácido maleico tiene un grado
medio de sustitución de 0,60 a 1,30.
3. El hidrogel biodegradable de la reivindicación
2, en el que el monoéster de dextrano-ácido maleico tiene un grado
medio de sustitución de 0,60 a 1,26.
4. El hidrogel biodegradable de la reivindicación
3, en el que el monoéster de dextrano-ácido maleico tiene un grado
medio de sustitución de 0,85 a 0,95 y un peso molecular medio
ponderado de 65.000 a 75.000 en base de dextrano.
5. El hidrogel biodegradable de la reivindicación
2, en el que el monoéster de dextrano-ácido maleico tiene un grado
medio de sustitución de 1,20 a 1,26 y un peso molecular medio
ponderado de 65.000 a 75.000 en base de dextrano.
6. El hidrogel biodegradable según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que el monoéster de
dextrano-ácido maleico está esterificado con un agente
bioactivo.
7. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente bioactivo se
encuentra encapsulado o atrapado.
8. El hidrogel biodegradable de una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el medio está tamponado a
pH 7.
9. Un método para preparar un hidrogel
biodegradable que a pH 7 tiene un porcentaje máximo de relación de
hinchamiento en equilibrio de 500 a 1.500 y que se
caracteriza porque la relación de hinchamiento aumenta a
medida que aumenta el grado de sustitución, comprendiendo dicho
método foto-reticular un monoéster de dextrano-ácido
maleico como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en una disolución en un medio tamponado a pH
de 2 a 8 y secar.
10. El método de la reivindicación 9, en el que
el medio está tamponado a pH 7.
11. El método de la reivindicación 9 ó 10, en el
que el monoéster de dextrano-ácido maleico se obtiene mediante un
método que comprende hacer reaccionar dextrano que tiene un peso
molecular medio ponderado de 40.000 a 80.000 con anhídrido maleico
en presencia de un catalizador base de Lewis.
12. El método de la reivindicación 11, en el que
la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico dipolar.
13. El método de la reivindicación 12, en el que
el catalizador de base de Lewis es trietilamina y el disolvente
aprótico dipolar es N,N-dimetilformamida.
14. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en el que la relación molar de anhídrido
maleico con respecto a grupos hidroxilo de dextrano es de 0,3:1 a
3,0:1; el catalizador base de Lewis es trietilamina presente en una
relación molar con respecto a anhídrido maleico de 0,001:1,0 a
0,10:1,0; la temperatura de reacción es de 20ºC a 80ºC; y el tiempo
de reacción es de 1 a 20 horas.
15. El método de la reivindicación 14, en el que
la relación molar de anhídrido maleico con respecto a grupos
hidroxilo de dextrano es de 0,3 a 2:1; la relación molar de
trietilamina con respecto a anhídrido maleico es de 0,001:1,0 a
0,05:1; y la temperatura de reacción es de 20ºC a 60ºC.
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