ES2241047T3 - Antagonistas de la endotelina para tratar la insuficiencia cardiaca. - Google Patents
Antagonistas de la endotelina para tratar la insuficiencia cardiaca.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE RELACIONA CON LA PREVENCION Y/O EL TRATAMIENTO DEL FALLO CARDIACO CON COMPUESTOS QUE SON ANTAGONISTAS DE LA ENDOTELINA.
Description
Antagonistas de la endotelina para tratar la
insuficiencia cardíaca.
La presente invención se refiere a la prevención
y/o al tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva con
compuestos que son antagonistas de la endotelina.
La endotelina es un péptido de 21 aminoácidos
producido por las células endoteliales. El péptido es segregado no
sólo por las células endoteliales vasculares sino también por las
células epiteliales traqueales o por las células del riñón. La
endotelina (ET-1) presenta un potente efecto
vasoconstrictor. El efecto vasoconstrictor es producido por el
enlace de la endotelina a su receptor en las células vasculares del
músculo liso.^{1-3}
La endotelina-1
(ET-1) es uno de los tres péptidos vasoconstrictores
potentes identificados recientemente que incluye también
endotelina-2 (ET-2) y
endotelina-3 (ET-3) cuyas
secuencias se diferencian de la de ET-1 en dos y
seis aminoácidos, respectivamente.^{4}
Se observa aumento de las concentraciones de
endotelina en la sangre de los pacientes con hipertensión esencial,
infarto agudo de miocardio, hipertensión pulmonar, enfermedad de
Raynaud o aterosclerosis o en los fluidos de lavado de las vías
respiratorias de los pacientes con asma en comparación con las
concentraciones normales.^{5-8}
Un modelo experimental de vasoespasmo cerebral y
un segundo modelo de insuficiencia renal aguda ha conducido a la
conclusión de que la endotelina es uno de los mediadores que
producen el vasoespasmo cerebral tras una hemorragia subaracnoide e
insuficiencia renal.^{9-10}
Se observó asimismo que la endotelina controla la
liberación de muchas sustancias fisiológicas tales como renina,
péptido natriurético auricular, factor relajante derivado de
endotelina (EDRF), tromboxano A_{2},^{14}, prostaciclina,
norepinefrina, angiotensina II y la sustancia
P.^{11-16} Además, la endotelia produce la
contracción del músculo liso del aparato digestivo y la del músculo
liso uterino.^{17-19} Asimismo la endotelina ha
demostrado favorecer el crecimiento de las células del músculo liso
vascular de la rata lo que sugeriría una posible relación con la
hipertrofia arterial.^{20}
Los receptores de endotelina están presentes en
alta concentración en los tejidos periféricos y también en el
sistema nervioso central, y la administración cerebral de endotelina
ha demostrado que induce cambios de comportamiento en animales, lo
que sugiere que la endotelina puede desempeñar una función
importante en el control de las funciones nerviosas.^{21}
Se ha demostrado que la endotoxina favorece la
liberación de endotelina. Este descubrimiento ha sugerido que la
endotelina es un importante mediador para las enfermedades inducidas
por endotoxina.^{22-23}
Un estudio ha demostrado que la ciclosporina
añadida a un cultivo de células renales, aumentaba la secreción de
endotelina.^{24} Otro estudio ha demostrado que la administración
de ciclosporina a ratas, conduce a una disminución de la tasa de
filtración glomerular y a un aumento de la presión sanguínea, en
relación con un aumento notable en la concentración de endotelina
circulante. Esta insuficiencia renal inducida por ciclosporina se
puede suprimir mediante la administración del anticuerpo
anti-endotelina.^{25} Estos estudios sugieren que
la endotelina está implicada de forma significativa en la
patogénesis de la nefropatía inducida por ciclosporina.
Un estudio reciente en pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva demostró una buena correlación
entre las concentraciones elevadas de endotelina en el plasma y la
gravedad de la enfermedad.^{26}
La endotelina es una sustancia endógena que
induce directa o indirectamente (mediante la liberación controlada
de otras varias sustancias endógenas) la contracción mantenida de
los músculos lisos vasculares o no vasculares. Su exceso de
producción o exceso de secreción se cree que es uno de los factores
responsables de la hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad
de Raynaud, asma bronquial, insuficiencia renal aguda, infarto de
miocardio, angina de pecho, arterioesclerosis, vasoespasmo cerebral
e infarto cerebral. Véase A.M. Doherty, Endothelin: A New
Challenge, J. Med. Chem., 35, 1493-1508
(1992).
Las sustancias que inhiben específicamente el
enlace de endotelina a su receptor se cree que bloquean los efectos
fisiológicos de la endotelina y son útiles en el tratamiento de
pacientes con trastornos relacionados con la endotelina.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como antagonistas no peptídicos de endotelina. Entre las
solicitudes de patente publicadas que dan a conocer los compuestos
peptídicos lineales y cíclicos como antagonistas de endotelina están
las siguientes: Fujisawa en la solicitud de patente europea
EP-457.195 y la solicitud internacional del tratado
de cooperación para patentes (PCT) nº WO 93/10144, Banyu en la
patente EP-436.189 y 460.679, Immunopharmaceutics
Inc. en la patente WO 93/225580, Warner Lambert Co. patente WO
92/20706 y Takeda Chemical Ind. en las patentes
EP-528.312, EP-543.425,
EP-547.317 y WO 91/13089.
Fujisawa ha dado a conocer también dos compuestos
antagonistas de endotelina no peptídicos: derivados de antraquinona
producidos mediante un proceso de fermentación que utiliza
Streptomyces sp. nº 89009 en la patente
EP-405.421 y en la patente U.S. nº 5.187.195; y un
derivado de 4-fenoxifenol producido mediante un
proceso de fermentación que utiliza Penicillium citreonigrum
F-12880 en una solicitud de patente de U.K. GB
2259450. Shionogi y Co. ha dado a conocer también los compuestos de
triterpeno antagonistas de endotelina no peptídicos que se
produjeron por un proceso de fermentación utilizando Myrica
cerifera en la patente WO 92/12991.
Entre los compuestos antagonistas de endotelina
no peptídicos que son conocidos en la bibliografía de patentes
están: 1) una serie de ácidos
(1,4-quinolinoxi)-metilbifenilcarboxílicos
sustituidos dados a conocer por Roussel-Uclaf en la
patente EP-498.723; 2) una serie de
N-(4-pirimidinil)benceno-sulfonamidas
con diferentes modelos de sustitución de Hoffmann-La
Roche publicados en las patentes EP-510.526,
EP-526.708 y EP-601.386; 3) una
serie de naftalensulfonamidas y bencenosulfonamidas dadas a conocer
por E.R. Squibb e hijos en la patentes
EP-558.258 y EP-569.193,
respectivamente; 4) una serie de compuestos representados por el
ácido
3-(3-indolilmetil)-1,4-diaza-2,5-dioxobiciclo[4.3.0]nonato-9-carboxílico
de ImmunoPharmaceutics Inc. en la patente WO 93/23404; 5) una serie
de [1,2,4]tiadiazoles sustituidos fusionados con un
sustituyente de iminosulfonilo de Takeda Chemical Ind. se ha dado a
conocer en la patente EP-562.599; y 6) una serie de
derivados de indano e indeno de SmithKline Beecham Corp. dados a
conocer en la patente WO 93/08779; y una serie de derivados de
fenilalquilo relacionados de SmithKline Beecham dados a conocer en
la patente WO 94/02474.
1. Nature, 332,
411-415 (1988).
2. FEBS Letters, 231,
440-444 (1988).
3. Biochem. Biophys. Res. Commun.
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103-108, Marzo 1992.
5. Japan J. Hypertension 12, 79
(1989).
6. J. Vascular Medicine Biology, 2,
207 (1990).
7. J. Am. Med. Associaton, 264,
2868 (1990).
8. The Lancet, ii, 207 (1990) y
The Lancet, ii, 747-748 (1989).
9. Japan. Soc. Cereb. Blood Flow &
Metabol. 1, 73 (1989).
10. J. Clin. Invest, 83,
1762-1767 (1989).
11. Biochem Biophys Res. Comm. 157,
1164-1168 (1988).
12. Biochem Biophys Res. Comm. 155,
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13. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85,
9797-9800 (1989).
14. J. Cardiovasc. Pharmacol., 13,
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16. Neuroscience Letters, 102,
179-323 (1989).
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18. Eur. J. Pharmacol 154
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19. Biochem. Biophys Res. Commun.,
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20. Atherosclerosis, 78,
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21. Neuroscience Letters, 97,
276-279 (1989).
22. Biochem. Biophys. Res. Commun.
161, 1220-1227 (1989).
23. Acta. Physiol. Scand., 137,
317-318 (1989).
24. Eur. J. Pharmacol. 180,
191-192 (1990).
25. Kidney Int. 37,
1487-1491 (1990).
26. Mayo Clinic Proc., 67,
719-724 (1992).
Figura
1
Mediciones de dp/dt LV, presión auricular
izquierda media, presión arterial media y frecuencia cardíaca
realizadas en los mismos cerdos despiertos antes y después del
desarrollo de la insuficiencia cardíaca y 60 min tras la inyección
del Compuesto 1 (0,5 mg/kg, i.v.) durante la etapa de
insuficiencia cardíaca. Los datos son la media \pm SE y el número
de animales estudiados está entre paréntesis.
Figura
2
Mediciones del índice cardíaco, volumen
sistólico, resistencia periférica total y velocidad LV de
acortamiento de las fibras circunferenciales (Vcf) realizadas en los
mismos cerdos despiertos antes y después del desarrollo de la
insuficiencia cardíaca y 60 min tras la inyección del Compuesto 1
(0,5 mg/kg, i.v.) durante la etapa de insuficiencia cardíaca. Los
datos son la media \pm SE y el número de animales estudiados está
entre paréntesis.
Figura
3
Efectos del Compuesto 1 (0,5 mg/kg, i.v.) sobre
la presión arterial media, la presión auricular izquierda media, el
índice cardíaco y la resistencia periférica total en cerdos
conscientes tras el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Los
valores se expresan en porcentaje de cambios de las concentraciones
de referencia, excepto la presión auricular izquierda media que es
el cambio del valor de referencia en mm Hg. Los datos son la media
\pm SE y el número de animales estudiados está entre
paréntesis.
Figura
4
Efectos del Compuesto 1 (0,5 mg/kg, i.v.) sobre
dp/dt LV, velocidad LV de acortamiento de las fibras
circunferenciales (Vcf), acortamiento fraccionado de LV y frecuencia
cardíaca en cerdos conscientes tras el desarrollo de la
insuficiencia cardíaca. Los valores se expresan en porcentaje de
cambios de las concentraciones de referencia. Los datos son la media
\pm SE y el número de animales estudiados está entre
paréntesis.
Figura
5
Efectos del Compuesto 1 (0,5 mg/kg, i.v.) y del
Compuesto 2 (1 mg/kg, y 4 mg/kg, i.v.) sobre la resistencia
periférica total en cerdos conscientes tras el desarrollo de la
insuficiencia cardíaca. Los valores se expresan en porcentaje de
cambios de las concentraciones de referencia. Los datos son la media
\pm SE y el número de animales estudiados está entre
paréntesis.
Figura
6
Comparación de las respuestas de la presión
arterial media (MAP), dp/dt LV, gasto cardíaco (CO) y resistencia
periférica total (TPR) a los 60 min tras la inyección del Compuesto
1 (0,5 mg/kg, i.v.) o del Compuesto 2 (1 mg/kg y 4 mg/kg, i.v.) en
cerdos conscientes tras el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
Los valores se expresan en porcentaje de cambios de las
concentraciones de referencia. Los datos son la media \pm SE y el
número de animales estudiados está entre paréntesis.
Figura
7
Efectos de la endotelina 1 (ET-1,
0,1 a 0,5 \mug/kg, i.v.) sobre la presión arterial media, la
presión arterial izquierda media, la resistencia periférica total y
la frecuencia cardíaca en cerdos conscientes tras el desarrollo de
la insuficiencia cardíaca con y sin el Compuesto 1 (0,5 mg/kg,
i.v.). Los valores se expresan en porcentaje de cambios de las
concentraciones de referencia, excepto la presión arterial izquierda
media que es el cambio del valor de referencia en mm Hg. Los datos
son la media \pm SE y el número de animales estudiados está entre
paréntesis.
Figura
8
Modelo de insuficiencia cardíaca instrumentado de
larga duración.
La presente invención implica un medicamento para
la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
congestiva y de la disfunción ventricular en un animal de sangre
caliente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
antagonista de endotelina de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la
que:
cada Ar^{1} y Ar^{2} es independientemente un
grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo
indolilo, un grupo benzofuranilo o un grupo dihidrobenzofuranilo en
la que un(os) átomo(s) de hidrógeno
opcional(es) en el anillo aromático puede(n) estar
sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
metilendioxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, un grupo mono-
o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} (con la condición de que el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, el grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, el grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, el
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, el grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} y el grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3
grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un
grupo piridilo, un grupo amidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo
mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un
grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo,
un grupo carboxilo, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo
y un grupo
5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
(con la condición de que cuando el grupo hidroxilo y un grupo
carbonilo se seleccionan como sustituyentes, pueden formar juntos un
anillo de lactona));
cada R^{1}, R^{2} y R^{3} es
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{1} y R^{2},
o R^{2}y R^{3} forman juntos un enlace simple;
Y es un grupo de
-CO-R^{4} (en el que R^{4} es un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un
grupo alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o un grupo
arilsulfonilamino o un grupo aril alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}en el que un(os)
átomo(s) de hidrógeno opcional(es) del anillo de arilo
puede estar sustituido por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}), SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un
grupo tetrazol-5-ilo, un grupo
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo
o un grupo
5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
y
A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo heteroaromático
de 5 o 6 elementos incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo consistente en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre (con la condición de que 1 o 2 átomos de hidrógeno
en el anillo heteroaromático se puedan sustituir con un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltío
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo nitro, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo,
un grupo cicloalquilamino C_{3}-C_{8} que puede
estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o
alquileno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}
alquilamino C_{1}-C_{6} que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})amino que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroíl)amino
que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquilo, un grupo imino C_{4}-C_{7} cíclico que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquileno,
un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo
alcanoílo C_{2}-C_{6}, un grupo aroílo, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} o un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que pueden estar sustituidos por 1 a
3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilamino mono-
o di-C_{1}-C_{6} y
cuando el anillo heteroaromático incluye uno o más átomos de
nitrógeno, el/los átomo(s) de nitrógeno puede(n)
oxidarse para formar un grupo N-óxido o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En este momento, esta invención se describe con
más detalle en relación con los ejemplos específicos para los
diversos símbolos utilizados en la fórmula (I).
Cada Ar^{1} y Ar^{2} es independientemente un
grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo
indolilo, un grupo benzofuranilo o un grupo dihidrobenzofuranilo en
la que un(os) átomo(s) de hidrógeno
opcional(es) en el anillo aromático puede(n) estar
sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
metilendioxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, un grupo mono-
o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} (con la condición de que el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, el grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, el grupo alquilamino mono-
o di-C_{1}-C_{6}, el
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, el grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} y el grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3
grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un
grupo piridilo, un grupo amidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo
mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un
grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo,
un grupo carboxilo, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo
y un grupo
5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
(con la condición de que cuando se seleccionan como sustituyentes un
grupo hidroxilo y un grupo carbonilo, pueden formar juntos un anillo
de lactona)).
El átomo de halógeno significa un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo.
El grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alcoxicarbonilo
con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado como por ejemplo un grupo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo,
terc-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo o hexiloxicarbonilo.
El grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo mono- o
di-C_{1}-C_{6} significa un
grupo alquilaminocarbonilo con 1 o 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados en el átomo
de nitrógeno tales como un grupo metilamino carbonilo,
etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo,
isopentilaminocarbonilo, hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
etilmetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo,
isopropilmetilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo,
etilisopropilaminocarbonilo, diisopropilaminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, diisobutilaminocarbonilo,
di-terc-butilaminocarbonilo,
dipentilaminocarbonilo, etilpentilaminocarbonilo,
diisopentilaminocarbonilo o etilhexilaminocarbonilo.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos
de carbono tales como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi.
El grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6} significa un grupo alqueniloxi con
un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado como por ejemplo un grupo viniloxi, aliloxi,
1-propeniloxi, isopropeniloxi,
2-buteniloxi, 3-buteniloxi,
2-penteniloxi,
3-metil-3-buteniloxi
o 2-hexenil-oxi.
El grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilamino que tiene 1 o 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados en el átomo
de nitrógeno como por ejemplo un grupo metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino,
terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino,
hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino,
dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino, diisopropilamino,
diisobutilamino, etilisobutilamino,
di-terc-butilamino, dipentilamino,
diisopentilamino, isopentilmetilamino o dihexilamino.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6
átomos de carbono tales como un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
o
1-etil-1-metilpropilo.
El grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} significa un grupo alquenilo lineal
o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono tales como un grupo
vinilo, alilo, 2-propenilo, isopropenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo
o 4-pentenilo.
El grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} significa un grupo alquinilo lineal
o ramificado que tiene 2 a 6 átomos tales como un grupo etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-2-propinilo
o 1-pentinilo.
El grupo hidroxi alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo
hidroxialquilcarbonilo lineal o ramificado que tiene 2 a 7 átomos de
carbono tales como un grupo hidroximetilcarbonilo,
1-hidroxietilcarbonilo,
1-hidroxipropilcarbonilo,
1-hidroxibutilcarbonilo,
1-hidroxipentilcarbonilo,
1-hidroxihexilcarbonilo,
2-hidroxietilcarbonilo,
3-hidroxipropilcarbonilo,
2-hidroxibutilcarbonilo,
4-hidroxipentilcarbonilo,
3-hidroxihexilcarbonilo o
2-hidroxi-2-metilpropilcarbonilo.
El grupo aciloxi C_{1}-C_{6}
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6} significa un grupo
aciloxi alquilcarbonilo C_{1}-C_{6} que tiene un
grupo aciloxi alifático o aromático tal como un grupo
acetiloximetilcarbonilo, 1-acetiloxietilcarbonilo,
2-acetiloxietilcarbonilo,
1-acetiloxipropilcarbonilo,
1-acetiloxibutilcarbonilo,
1-acetiloxipentilcarbonilo,
1-acetiloxihexilcarbonilo,
2-acetiloxipropilcarbonilo,
propioniloximetilcarbonilo,
1-propioniloxietilcarbonilo,
butililoximetilcarbonilo, pentanoiloximetilcarbonilo,
hexanoiloximetilcarbonilo, benzoiloximetilcarbonilo,
1-benzoiloxietilcarbonilo,
2-benzoiloxietilcarbonilo,
tienilcarboniloximetilcarbonilo, furfuriloximetilcarbonilo,
piridilcarboniloximetilcarbonilo o
imidazolilcarboniloximetilcarbonilo.
El grupo carboxi alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo carboxi
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
que tiene 3 a 10 átomos de carbono tal como un grupo
carboximetoxicarbonilo, 1-carboxietoxicarbonilo,
1-carboxipropoxicarbonilo,
1-carboxibutoxicarbonilo,
2-carboxietoxicarbonilo,
2-carboxibutoxicarbonilo,
2-carboxipentoxicarbonilo,
3-carboxipropoxicarbonilo,
3-carboxibutoxicarbonilo,
4-carboxipentoxicarbonilo,
3-carboxiexiloxicarbonilo o
2-carboxi-2-metilpropiloxicarbonilo.
El grupo carboxi alcoxicarbonil
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}significa un grupo carboxi
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} que tiene 3 a 16 átomos de carbono
tal como un grupo carboximetoxicarbonilmetoxicarbonilo,
1-carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo,
1-carboxipropoxicarbonilmetoxicarbonilo,
1-carboxibutoxicarbonilmetoxicarbonilo,
2-carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo,
2-carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo,
2-carboxipentoxicarboniletoxicarbonilo,
3-carboxipropoxicarboniletoxicarbonilo,
3-carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo,
4-carboxipentoxicarboniletoxicarbonilo,
3-carboxihexiloxicarbonilmetoxicarbonilo o
2-carboxi-2-metilpropiloxicarbonilmetoxicarbonilo.
El grupo alquilsulfonilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo
alquilsulfonilaminocarbonilo que tiene un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado tal como un
grupo metilsulfonilaminocarbonilo, etilsulfonilaminocarbonilo,
propilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo,
butilsulfonilaminocarbonilo, isobutilsulfonilaminocarbonilo,
terc-butilsulfonilaminocarbonilo,
pentilsulfonilaminocarbonilo, isopentilsulfonilaminocarbonilo o
hexilsulfonilaminocarbonilo. Los compuestos preferidos útiles en la
presente invención son aquellos en los que Ar^{1} y Ar^{2} son
independientemente un grupo fenilo, un grupo tienilo o un grupo
dihidrobenzofuranilo en los que un(os) átomo(s) de
hidrógeno opcional(es) en el anillo aromático puede(n)
estar sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
amino, un grupo metilendioxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} (con la condición de que dicho grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, grupo alquilamino mono-
o di-C_{1}-C_{6}, grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, grupo alquenilo
C_{1}-C_{6} y grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3
grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un
grupo piridilo, un grupo imidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo
mono-o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un
grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo,
un grupo carboxilo, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo
y un grupo
5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
(con la condición de que cuando el grupo hidroxilo y el grupo
carbonilo se seleccionan como sustituyentes, pueden formar
conjuntamente un anillo de lactona)).
Cada R^{1}, R^{2} y R^{3} es
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{1} y R^{2},
o R^{2} y R^{3} forman juntos un enlace simple.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo,
2-metil-pentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
o
1-etil-1-metilpropilo.
Cuando R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}
forman juntos un enlace simple, los compuestos de fórmula general
(I) son los compuestos de fórmula general (I^{a}) o (I^{b}).
Ar^{1}, Ar^{2}, A, R^{1} y R^{3} son como
se definieron anteriormente.
Y es un grupo de
-CO-R^{4} (en el que R^{4} es un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un
grupo alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o un grupo
arilsulfonilamino o un grupo aril alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6} en el que el/los átomo(s) de
hidrógeno opcional(es) en el anillo se puede(n)
sustituir con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}),
SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo
o un grupo
5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos
de carbono tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi.
El grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilamino que tiene 1 o 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados en el átomo
de nitrógeno tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino, isobutilamino,
terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino,
hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino,
dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino, diisopropilamino,
diisobutilamino, etilisobutilamino,
di-terc-butilamino, dipentilamino,
diisopentilamino, isopentilmetilamino o dihexilamino.
El grupo alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6} significa un grupo
alquilsulfonilamino que tiene un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado tal como un
grupo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino,
isoproilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino,
terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino,
isopentilsulfonilamino o un grupo hexilsulfonilamino.
El grupo arilsulfonilamino en el que
un(os) átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el
anillo arilo puede(n) estar sustituido(s) con un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} significa un grupo
arilsulfonilamino que tiene un anillo hidrocarbonado aromático
C_{6}-C_{14} o un anillo heteroaromático que
incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en un
átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en el
que un(os) átomo(s) de hidrógeno
opcional(es)
en el anillo arilo puede(n) estar sustituido(s) con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como un grupo fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, tienilsulfonilamino, piridilsulfonilamino o furilsulfonilamino o dichos grupos que tienen un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo aromático.
en el anillo arilo puede(n) estar sustituido(s) con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como un grupo fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, tienilsulfonilamino, piridilsulfonilamino o furilsulfonilamino o dichos grupos que tienen un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo aromático.
El grupo aril alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6} en el que un(os)
átomo(s) opcional(es) de hidrógeno en el anillo
aromático se puede(n) sustituir con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo
arilalquilsulfonilamino que tiene, en el grupo alquilo del grupo
alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} definido
anteriormente, un anillo hidrocarbonado aromático
C_{6}-C_{14} o un anillo heteroaromático que
incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en un
átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, en el
que un(os) átomo(s) de hidrógeno opcional(es)
en el anillo arilo puede(n)
estar sustituido(s) con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como un grupo bencilsulfonilamino, feniletilsulfonilamino, fenilpropilsulfonilamino, 1-metil-2-feniletilsulfonilamino, fenilbutilsulfonilamino, fenilpentilsulfonilamino, fenilhexilsulfonilamino, naftilametilsulfonilamino, naftiletilsulfonilamino, naftilpropilsulfonilamino, tienilmetilsulfonilamino, piridilmetilsulfonilamino, furimetilsulfonilamino, tieniletilsulfonilamino, piridiletilsulfonilamino, furietilsulfonilamino, tienilpropilsulfonilamino, piridilbutilsulfonilamino, furilpentilsulfonilamino o tienilhexilsulfonilamino, o dichos grupos que tienen un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo aromático.
estar sustituido(s) con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como un grupo bencilsulfonilamino, feniletilsulfonilamino, fenilpropilsulfonilamino, 1-metil-2-feniletilsulfonilamino, fenilbutilsulfonilamino, fenilpentilsulfonilamino, fenilhexilsulfonilamino, naftilametilsulfonilamino, naftiletilsulfonilamino, naftilpropilsulfonilamino, tienilmetilsulfonilamino, piridilmetilsulfonilamino, furimetilsulfonilamino, tieniletilsulfonilamino, piridiletilsulfonilamino, furietilsulfonilamino, tienilpropilsulfonilamino, piridilbutilsulfonilamino, furilpentilsulfonilamino o tienilhexilsulfonilamino, o dichos grupos que tienen un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en el anillo aromático.
A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo heteroaromático
de 5 a 6 elementos incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo consistente en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre (con la condición de que 1 o 2 átomos de hidrógeno
opcionales en el anillo heteroaromático puedan sustituirse con un
grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltío
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo nitro, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo,
un cicloalquilamino C_{3}-C_{8} que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} alquilamino
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un
grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8}) amino que puede estar sustituido
por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo
N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroil)amino
que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquilo, un grupo imino cíclico C_{4}-C_{7} que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquileno,
un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo
alcanoílo C_{2}-C_{6}, un grupo aroílo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} o un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede estar sustituido por 1 a 3
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} y un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6} y
cuando el anillo heteroaromático incluye 1 o más átomos de
nitrógeno, el/los átomo(s) de nitrógeno pueden oxidarse para
formar un grupo N-óxido.
Grupo alcoxi C_{1}-C_{6}
significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi.
El grupo alquiltío
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquiltío lineal
o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo
metiltío, etiltío, propiltío, isopropiltío, butiltío, isobutiltío,
sec-isobutiltío, terc-butiltío,
pentiltío o hexiltío.
El átomo de halógeno significa un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo.
El grupo mono- o
di-alquilamino en el que un(os)
átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el grupo alquilo
se puede(n) sustituir con un grupo hidroxilo significa un
grupo alquilamino lineal o ramificado que tiene, en el átomo de
nitrógeno, 1 o 2 grupos alquilo lineales o ramificados que pueden
estar sustituidos por un grupo hidroxilo, como por ejemplo un grupo
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino,
isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino,
dietilamino, dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino,
diisopropilamino, diisobutilamino, etilisobutilamino,
di-terc-butilamino, dipentilamino,
diisopentilamino, isopentilmetilamino o dihexilamino.
El grupo cicloalquilamino
C_{3}-C_{8} en el que un(os)
átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el grupo alquilo
o alquileno puede estar sustituido con un grupo hidroxilo significa
un grupo cicloalquilamino C_{3}-C_{8} que puede
estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o
alquileno, tal como ciclopropilamino, ciclobutilamino,
ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclooctilamino,
2-metilciclopentilamino,
1-metilciclobutilamino,
2-metil-ciclopentilamino o
2,2-dimetilciclohexilamino.
El grupo cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilamino
C_{1}-C_{6} en el que un(os)
átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el grupo alquilo
o alquileno puede(n) estar sustituido(s) con un grupo
hidroxilo significa un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilamino
C_{1}-C_{6} que tiene 4 a 14 átomos de carbono y
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o
alquileno, tal como un grupo ciclopropilmetilamino,
ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino,
cicloheptilmetilamino, ciclooctilmetilamino,
1-ciclopropiletilamino,
2-ciclopropiletilamino,
3-ciclopropilpropilamino,
2-ciclobutiletilamino o
2-ciclopentiletilamino.
El grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8}) amino en el que un(os)
átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el grupo alquilo
o alquileno puede(n) estar sustituido(s) con un grupo
hidroxilo significa un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8}) amino que tiene 4 a 15 átomos de
carbono y puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquilo o alquileno, como por ejemplo
N-metil-N-ciclopropilamino,
N-metil-N-ciclobutilamino,
N-metil-N-ciclopentilamino,
N-metil-N-ciclohexilamino,
N-metil-N-ciclooctilamino,
N-etil-N-ciclopropilamino,
N-butil-N-ciclopropilamino,
N-pentil-N-ciclopropilamino,
N-hexil-N-ciclopropilamino,
N-etil-N-ciclobutilamino,
N-etil-N-ciclopentilamino,
N-propil-N-ciclobutilamino
y
N-pentil-N-ciclopentilamino.
El grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroíl)amino,
en el que un(os) átomo(s) de hidrógeno
opcional(es) en el grupo alquilo puede(n) estar
sustituido(s) con un grupo hidroxilo significa un grupo
N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroíl)amino
que tiene 6 a 12 átomos de carbono y puede estar sustituido por un
grupo hidroxilo en el grupo alquilo, como por ejemplo un grupo
N-metil-N-benzoilamino,
N-(1-etil)-N-benzoilamino,
N-(1-propil)-N-benzoilamino,
N-(1-butil)-N-benzoilamino,
N-(1-pentil-N-benzoilamino,
N-(2-etil)-N-benzoilamino,
N-(2-propil)-N-benzoilamino,
N-(3-butil)-N-benzoilamino,
N-(4-pentil)-N-benzoilamino,
N-metil-N-naftoilamino,
N-metil-N-tienilcarbonilamino,
N-metil-N-furilamino,
N-metil-N-piridilamino
o
N-metil-N-imidazoilamino.
El grupo imino C_{4}-C_{7}
cíclico en el que un(os) átomo(s) de hidrógeno
opcional(es) puede(n) estar sustituidos con un grupo
hidroxilo significa un grupo imino cíclico que tiene 4 a 7 átomos de
carbono y puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquileno, tal como un grupo 1-pirrolidinilo,
2-metilpirrolidino,
2,5-dimetilpirrolidino, piperidino,
2-metilpiperidino,
2,6-dimetilpiperidino, morfolino, tiomorfolino,
piperazino, 4-metilpiperazino o
hexametileneimino.
El grupo alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alcoxicarbonilo
con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado como por ejemplo un grupo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo,
terc-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo o hexiloxicarbonilo.
El grupo alcanoílo
C_{2}-C_{6} significa un grupo alcanoílo lineal
o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono tal como el grupo
acetilo, propanoílo, butililo, isobutililo, isopropanoílo,
isobutililo, pentanoílo o hexanoílo.
El grupo aroílo significa un grupo aroílo que
tiene un anillo hidrocarbonado aromático mono-, di- o
tri-cíclico o un anillo heteroaromático incluyendo 1
a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en un átomo de
oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, tal como un
grupo benzoílo, naftoílo, piridilcarbonilo, tienilcarbonilo,
furilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo o quinolilcarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6
átomos de carbono tales como un grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo
o
1-etil-1-metilpropilo.
El grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} significa un grupo cicloalquilo que
tiene 3 a 8 átomos de carbono como por ejemplo un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo.
El grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} significa un grupo alquenilo lineal
o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono tales como un grupo
vinilo, alilo, 2-propenilo, isopropenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo
o 4-pentenilo.
El grupo cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} como por ejemplo un grupo
ciclopropilmetilo, 1-ciclopropiletilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclopropilpropilo,
3-ciclopropilpropilo,
4-ciclopropil-butilo,
5-ciclopropilfenilo,
6-ciclopropilhexilo, ciclobutilmetilo,
1-ciclobutiletilo,
2-ciclobutil-etilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo o
ciclooctilmetilo.
El grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} significa un grupo alquinilo lineal
o ramificado que tiene 2 a 6 átomos tales como un grupo etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-2-propinilo
o 1-pentinilo.
A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo heteroaromático
de 5 o 6 elementos incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo consistente en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre, y ejemplos de anillo heteroaromático de 5 o 6
elementos son un anillo de furano, un anillo de pirrol, un anillo de
tiofeno, un anillo de diazol, un anillo de tiazol, un anillo de
oxazol, un anillo de piridina, un anillo de diazina, un anillo de
triazina, etc.
Los compuestos útiles en la presente invención
son aquellos en los que A es un grupo que se forma junto con el
doble enlace carbono-carbono adyacente a un anillo
aromático que contiene nitrógeno de 5 o 6 elementos o el
correspondiente anillo N-óxido (con tal que 1 o 2 átomos de
hidrógeno opcionales en el anillo heteroaromático se puedan
sustituir con un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltío
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6} que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo,
un grupo cicloalquilamino C_{3}-C_{8} que puede
estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o
alquileno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}
alquilamino C_{1}-C_{6} que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})amino que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroil)amino
que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquilo, un grupo imino C_{1}-C_{7} cíclico que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquileno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} o un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede estar sustituido por 1 a 3
grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo hidroxilo, un
grupo amino, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un
grupo mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}).
Ejemplos específicos de los antagonistas de
endotelina útiles en la presente invención incluyen
6-etocarbonil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-difenilciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7difenilciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-di(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7di(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-di(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7di(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
6-etoxicarbonil-5-fenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-fenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-fenil-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-fenil-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5-fenil-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-fenil-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-fenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-fenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-c]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-c]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propoxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-butil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-etilaminometil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
N-óxido de
(5RS,6SR,7SR)-6-carbamoil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-metansulfonilaminocarbonil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(4-isopropilbencenosulfonil-aminocarbonil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,4-dieno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-7-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-metilaminoetoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-etoximetil-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-2-propilciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-isobutil-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-7-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopent-1,3-dieno[1,2-b]-piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-2-propilciclopent-1,3-dieno-[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-hidroxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[4-(2-metilaminoetoxi)-fenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-hidroximetilfenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(3-tienil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(5-oxo-4H-1,2,4-oxatiadiazol-3-il)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(tetrazol-5-il)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxicarbonil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(tetrazol-5-ilaminocarbonilmetoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-carbamoilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-metansulfonil-aminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(tetrazol-5-il-metoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-etoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-caboxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-caboxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[2-(2-caboxietoxicarbonil)etoxi]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[2-[2-(2-caboxietoxicarbonil)etoxicarbonil]etoxi]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-benciloxi-1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxi-1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxieteniloxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-hidroximetil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etoximetil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etilaminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-etilaminometil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etilaminometil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-propoxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-ciclopropil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-pentil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-2-(3-butenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(3-butenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propiltio-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-piperidino-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-butil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetilamino-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-etoxicarbonil-7-(2-carboximetilamino-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-piridil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-fluorofenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(2-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-hidroxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno-[2,1-d]pirimidina,
6-carboxi-5-hidroxi-2-butil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno[2,1-d]pirimidina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipentiloxi)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(E)-2-carboxietenil]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(metoxicarboniletil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2-dihidroxi-2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-1,2-dihidroxietil)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-hidroxi-1-propinil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(Z)-(3-hidroxi-1-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(E)-(3-hidroxi-1-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2-dihidroxietil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,3-dihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2,3-dihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2,3-trihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2,3-trihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxieteniloxi)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-2-(N-propil-N-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(N-propil-N-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-5-tert-butil-4-metoxifenil)-2-metilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-amino-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoil)-3-hidroxipropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(3-hidroxipropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-propoxi-5-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-(4-indolil)-6-carboxi-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(5-indolil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(4-etoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
\newpage
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-imidazolilmetoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-oxo-4,5-dihidrofuriloxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-acetoximetil-carbonilmetoxi-4-metoxifenil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isopropilamino-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,2-dieno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,2-dieno[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2,7-dimetil-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-pirrolidino-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-2-(N-metil-3-hidroxipropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-ciclopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(N-metilisopropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(N-metilciclopropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)--6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(3-metoxipropil)-4-metoxifenil]-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-acetoximetil-carboniletil)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroximetilcarboniletil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxi-2-propilmetil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-isopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
\newpage
(5RS,6SR,7SR)-2-etilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isobutilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-ciclopentilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)etilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-(N,N-dietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-(N,N-dietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-pirrolidino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-(4-hidroxibutilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxicarbonil-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isobutil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-butil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-ciclopentil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxi-carbonilciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)etilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-sec-butilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxi-2-metilpropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-tert-butoxicarbonil-7-[2-(2-metoxicarbonil-2-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-(1-etilpropilamino)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-tert-butilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-2-isopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-propil)-4-metoxifenil]-2-ciclohexilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
y los compuestos isoméricamente puros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren (5RS, 6SR,
7SR)-2-butil-6-carboxi-7-[2-(carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-iso-propilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina
y sus compuestos isoméricamente puros.
Son especialmente preferidos los isómeros
antagonistas de endotelina más potentes del grupo consistente en
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-etilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno
[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina
y
(5S,6R,7R)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina.
Los compuestos descritos anteriormente forman
sales con varios ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y estas
sales están también comprendidas dentro del alcance de la invención.
Dichas sales incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos
como las sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos
como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas; p.
ej. sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. También, se
pueden preparar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos: p. ej.
HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, metansulfónico,
toluensulfónico, maleico, fumárico, alcanforsulfónico.
Los compuestos descritos anteriormente se dan a
conocer en la patente WO 95/05374, cuya exposición se incopora en
esta memoria como referencia, y se pueden preparar por los métodos
descritos en esta memoria. Sus compuestos isoméricamente puros se
pueden preparar a partir de la correspondiente mezcla isomérica, por
ejemplo, mediante cromatografía utilizando una columna quiral.
Los compuestos antagonistas de endotelina
anteriores de Fórmula I, incluyendo sus sales farmacéuticamente
aceptables son eficaces para la prevención y/o el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca (es decir, la insuficiencia cardíaca
congestiva) y la disfunción ventricular (sintomática y
asintomática). Entre los compuestos de Fórmula I útiles para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de la disfunción
ventricular existe una mezcla isomérica de (5RS, 6SR,
7SR)-2-butil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina.
Esta mezcla isomérica se cromatografió utilizando una columna quiral
y se identificó y se aisló el isómero más activo, (+) (5S*, 6R*,
7R*)-2-butil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
denominado en lo sucesivo Compuesto I. Véase el Ejemplo
1.
La presente invención se refiere a un medicamento
para su utilización en un método de prevención y/o tratamiento de la
insuficiencia cardíaca congestiva y de la disfunción ventricular, en
un animal de sangre caliente que comprende la administración al
animal de sangre caliente necesitado de dicho tratamiento de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Además, la administración de un antagonista de endotelina para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y de la
disfunción ventricular a) puede producir la regresión (es decir, la
inversión) de la insuficiencia cardíaca y de la disfunción
ventricular; b) puede evitar los cambios histológicos/morfológicos
en los órganos finales, tales como el corazón, los vasos sanguíneos
y el riñón relacionados con la insuficiencia cardíaca y la
disfunción ventricular; y c) puede también tratar de forma
secundaria cualquiera de las siguientes enfermedades insuficiencia
renal, aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmia
ventricular.
Para los fines de esta exposición, un animal de
sangre caliente es un miembro del reino animal que posee un
mecanismo homeostático e incluye los mamíferos y las aves.
Preferentemente el animal de sangre caliente es el hombre. Para los
fines de la presente exposición, una cantidad terapeúticamente
eficaz, es una cantidad eficaz para mejorar la función cardíaca y
reducir la masa hemodinámica en el corazón y/o aliviar otras
manifestaciones patofisiológicas de la insuficiencia cardíaca y la
disfunción ventricular.
Las sustancias antagonísticas de endotelina
descritas anteriormente se pueden utilizar en forma de formulaciones
farmacéuticas adecuadas para administración parenteral,
administración oral o administración externa mezclándolas con
portadores excipientes sólidos o líquidos conocidos en este campo.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen una formulación líquida tal
como una formulación en inyección, una formulación para inhalación,
una formulación en jarabe o una emulsión, una formulación sólida
como por ejemplo comprimidos, cápsulas o gránulos y un fármaco
externo como por ejemplo una pomada o un supositorio. Además, estas
formulaciones farmacéuticas pueden contener aditivos que se emplean
normalmente, tales como un adyuvante, un estabilizante, un agente
humectante, un emulsionante, un agente estimulador de la absorción o
un tensioactivo, según requiera el caso. Como aditivos, se pueden
mencionar el agua destilada para inyectables, la solución salina
fisiológica, la solución de Ringer, glucosa, jarabe de azúcar,
gelatina, aceite vegetal, manteca de cacao, etilenglicol,
hidroxipropilcelulosa, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, estearato
de magnesio y talco.
La dosis de un antagonista de endotelina varía
dependiendo de la manera de administración, de la edad y del peso
corporal del paciente y de la enfermedad del paciente que se trata.
Sin embargo, un método típico de administración para un adulto es la
administración oral o la administración parenteral. La dosis diaria
en el caso de la administración oral para un paciente adulto es de
0,1 a 100 mg/kg de peso corporal y la dosis diaria en el caso de la
administración parenteral es de 0,01 a 10 mg/kg de peso
corporal.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención de forma más específica.
La separación del compuesto (+) y (-) obtenido en
el Ejemplo 186 de la patente WO 95/5374 se realizó mediante una
columna de HPLC (Daicel chiralpack AD); tiempo de retención para (+)
39 a 58 min,
datos de HPLC:
columna chiralpak AD (Daicel), diámetro 50 mm,
longitud 500 mm;
| disolvente | hexano: isopropanol: TFA (90:10:0,1); |
| caudal | 100 ml/min; |
| inyección | 1,1 g de racemato en isopropanol; |
| detección | UV=260 nm |
La separación anterior se repitió ocho veces y se
combinaron las fracciones que contenían el compuesto deseado y se
evaporaron a sequedad. Se añadió AcOEt al residuo. Se ajustó la fase
acuosa a pH 4 con NaOH 3 N. Se lavó la fase orgánica con agua,
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en
columna en gel de sílice (eluyente Wako Gel® C-300;
hexano(2)/AcOEt(1) \rightarrow AcOEt) para dar un
sólido brillante (2,91 g). El sólido se disgregó en agua para dar el
compuesto del título como un polvo amorfo blanco (2,24 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3},
\delta ppm);
0,84 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,18-1,35
(2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,40-1,56 (2H, m),
2,55-2,72 (3H, m), 2,88-3,02 (1H,
m), 3,36 (1H, dd, J=5,6 Hz, 13,1 Hz), 3,60 (1H, t, J=9,7 Hz), 3,75
(3H, s), 4,58 (1H, d, J=9,7 Hz) m, 4,99 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,00 (2H,
br s), 6,70 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,775 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,785 (1H,
dd, J=2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J=1,4 Hz, 7,9 Hz), 6,84 (1H, d,
J=7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H,
d, J=7,9 Hz).
[\alpha]_{D}20=+ 46,1^{0} c=1,
CH_{3}OH)
valor Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60
F_{254}/cloroformo)
El compuesto isoméricamente puro se denomina en
lo sucesivo Compuesto 1.
\newpage
Etapa
A
Se sedaron con hidrocloruro de cetamina (25
mg/kg, i.m.) y xilazina (6 mg/kg, i.m.) cinco cerdos de granja de
uno de los dos sexos y pesando 34,5\pm2,5 kg. Después de
intubación traqueal, se mantuvo la anestesia general con isoflurano
(1,5 a 2,0% vol. en oxígeno). Utilizando técnica quirúrgica
esterilizada, se practicó una toracotomía izquierda en el espacio
intercostal quinto. Se implantaron catéteres construidos de
tubuladura de Tygon (Norton Performance Plastics Co., Akron, OH) en
la aorta descendente, aurícula izquierda y derecha para la medición
de las presiones. Se implantó un manómetro de presión en miniatura
en estado sólido (Konigsberg Instruments Inc., Pasadena, CA) en la
cámara ventricular izquierda (LV) para obtener la presión LV y la
frecuencia de cambio de la presión LV (dp/dt LV). Se colocó una
sonda de circulación (Transonic System Inc., Ithaca, NY) alrededor
de la arteria pulmonar principal para la medición de la circulación
sanguínea. Se implantaron un par de cristales piezoeléctricos de
dimensión ultrasónica en las zonas endocárdicas anterior y posterior
opuestas del LV para medir el diámetro interno de los ejes cortos.
La alineación apropiada de los cristales del endocardio se consiguió
durante la implantación quirúrgica colocando los cristales para
obtener una señal con la mayor amplitud y tiempo de transición más
corto. Se conectó un marcapasos (modelo 5069, Medtronic Inc.,
Minneapolis, MN) a la pared derecha libre ventricular y se
conectaron marcapasos de acero inoxidable a la orejuela auricular
izquierda. Se aisló la arteria coronaria circunfleja izquierda y dos
oclusores hidráulicos, fabricados de tubuladura de Tygon, se
implantaron próxima y distalmente a la primera rama marginal obtusa.
Se colocaron cables y catéteres por el exterior entre las escápulas,
se cerró la incisión en capas y se evacuó el aire de la cavidad del
pecho. Véase Figura 8.
Etapa
B
Se realizaron registros hemodinámicos utilizando
un registrador de cinta de datos (RESIDUO-130TE,
TEAC, Montebello, CA) y un oscilógrafo de canal múltiple (MT95K2,
Astro-Med, West Warwick, RI). Se midieron las
presiones aórtica y auricular izquierda utilizando manómetros para
la tensión (Statham Instruments, Oxnard, CA), que se calibraron
in vitro utilizando un manómetro de mercurio, conectado a los
catéteres rellenos de fluido. La presión manométrica LV en estado
sólido se calibró en cruzado con las mediciones de la presión
aórtica y auricular izquierda. Se obtuvo la Dp/dt LV
electrónicamente diferenciando la señal de la presión LV. Se midió
el flujo sanguíneo utilizando un medidor de caudal volumétrico
(T208, Transonic System Inc., Ithaca, NY). Se midieron la presión
arterial media, las presiones auriculares izquierda y la circulación
de la sangre pulmonar (gasto cardíaco) utilizando un filtro
amplificador. Se calculó el volumen de la pulsación como el cociente
del gasto cardíaco y de la frecuencia cardíaca. Se normalizó el
gasto cardíaco por el peso corporal que da el índice cardíaco. Se
midió la dimensión LV con un manómetro ultrasónico de dimensión del
tiempo de tránsito (modelo 203, Triton Technology Inc., San Diego,
CA). Se calculó la resistencia periférica total como el cociente de
la presión arterial media y el gasto cardíaco. Se midió la dimensión
diastólica final (EDD) del eje LV corto al principio del movimiento
ascendente de la señal dp/dt LV. Se midió la dimensión sistólica
final (ESD) del LV en el periodo de dP/dt negativa máxima. Se
calculó el porcentaje de acortamiento del diámetro interno de LV
como (EDD-ESD)/EDD*100. Se calculó la velocidad
media de LV de acortamiento de la fibra circunferencial (Vcf) a
partir de las mediciones de dimensión utilizando la siguiente
fórmula: (EDD-ESD)/EDD/tiempo de ejecución
(s^{-1}). Se midió el tiempo de ejecución como el intervalo entre
la dp/dt LV máxima y mínima. Un cardiotacómetro activado por la
pulsación de la presión del LV proporcionó registros intantáneos y
continuos de la frecuencia cardíaca.
Etapa
C
Los experimentos se iniciaron 10 a 14 días tras
la intervención quirurgica, cuando los cerdos se recuperaron
completamente de la intervención quirúrgica. Durante el periodo
post-operatorio, se introdujeron los cerdos en un
cabestrillo para su adiestramiento. Se produjo la insuficiencia
cardíaca mediante isquemia miocárdica progresiva inducida por dos
oclusiones de la arteria coronaria seguidas de paso ventricular
intermitente. En resumen, tras el control hemodinámico
post-quirúrgico se realizó el seguimiento, se ocluyó
la arteria coronaria circunfleja izquierda hinchando el oclusor
hidráulico implantado distalmente. Aproximadamente 48 h después de
la primera oclusión, se infló el oclusor próximo de la arteria
coronaria. Uno a dos días después del segundo infarto de miocardio,
se colocó un marcapasos en el ventrículo derecho a un ritmo de 190 a
210 pulsaciones/min utilizando un marcapasos cardíaco programable
externo (modelo EV4543, Pace Medical, Waltham, MA). Se continuó con
el marcapasos durante 1 semana y a continuación se terminó durante 3
días. Se repitió este procedimiento otros 1 a 2 ciclos, hasta que la
insuficiencia cardíaca fue evidente y los parámetros hemodinámicos
estuvieron estables.
\newpage
Etapa
D
Se realizaron experimentos hemodinámicos tras 2
ciclos a ritmo taquicárdico en presencia de la lesión de isquemia de
miocardio, una vez que el animal hubo alcanzado un estado estable de
insuficiencia cardíaca. Durante los experimentos, los cerdos
estuvieron conscientes y sujetos tranquilamente en un cabestrillo.
El compuesto del ensayo disuelto en NaHCO_{3} saturado (10% en
vol) y solución salina al 0,9% (90% en vol) a una concentración de 2
mg/ml, se estudió en cuatro cerdos despiertos con insuficiencia
cardíaca. Se inyectó una dosis de 0,5 mg/kg intravenosa durante un
periodo de 2 minutos y se registró continuamente la hemodinámica
antes y 90 minutos después de la inyección del compuesto de ensayo
en los 4 cerdos. En dos de estos cerdos, se continuó el registro
hasta 3 horas después de la inyección del compuesto de ensayo. Se
probó el vehículo en días independientes. Los efectos de dosis de
0,1 a 0,5 \mug/kg a emboladas acumuladas en etapas de 0,1
\mug/kg de endotelina-1 (Peptide Institute, Inc.,
Osaka, Japón) se examinaron también en días separados antes y 90
minutos después de la inyección del compuesto del ensayo en tres
cerdos durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca para
caracterizar el alcance del bloque de endotelina por el compuesto de
ensayo. Se disolvió ET-1 en NaHCO_{3} 0,1 N (95%
en vol) y solución salina al 0,9% (95% en vol) a una concentración
de 20 \mug/ml.
Etapa
E
Se almacenaron todos los datos en un ordenador
AST 4/d. Se compararon los datos antes y después del desarrollo de
la insuficiencia cardíaca utilizando la prueba t de Student para
datos emparejados. Se compararon asimismo los datos y tras la
inyección del compuesto de ensayo utilizando la prueba t de Student
para datos emparejados con una corrección de Bonferroni. Todos los
valores se expresaron como media \pm S.E. Se aceptó el significado
estadístico en el nivel p<0,05.
Etapa
A
Se realizaron experimentos hemodinámicos tras 2
ciclos a ritmo taquicárdico en presencia de la lesión de isquemia de
miocardio, una vez que el animal hubo alcanzado un estado estable de
insuficiencia cardíaca. Durante los experimentos, los cerdos
estuvieron conscientes y sujetos tranquilamente en un cabestrillo.
El compuesto del ensayo disuelto en NaHCO_{3} saturado (10% en
vol) y solución salina al 0,9% (90% en vol) a una concentración de 2
mg/ml, se estudió en cuatro cerdos despiertos con insuficiencia
cardíaca. Se inyectó una dosis de 0,5 mg/kg intravenosa durante un
periodo de 2 minutos y se registró continuamente la hemodinámica
antes y 90 minutos después de la inyección del Compuesto 1 en los 4
cerdos. En dos de estos cerdos, se continuó el registro hasta 3
horas después de la inyección del Compuesto 1. Se probó el vehículo
en días separados. Los efectos de dosis de 0,1 a 0,5 \mug/kg a
emboladas acumuladas en etapas de 0,1 \mug/kg de
endotelina-1 (Peptide Institute, Inc., Osaka, Japón)
se examinaron también en días separados antes y 90 minutos después
de la inyección del compuesto del ensayo en tres cerdos durante el
desarrollo de la insuficiencia cardíaca para caracterizar el alcance
del bloque de ET por el Compuesto 1. Se disolvió
ET-1 en NaHCO_{3} 0,1 N (95% en vol) y solución
salina al 0,9% (95% en vol) a una concentración de 20 \mug/ml. Se
estudiaron en diferentes días con fines comparativos los efectos de
la inyección intravenosa del Compuesto 2 (enalaprilat), en dosis de
1 mg/kg y 4 mg/kg, en tres de los cerdos que fueron utilizados en el
estudio del Compuesto 2 y en otro cerdo. Se disolvió el Compuesto 2
en solución salina al 0,9%.
Etapa
B
Las Tablas 1 y 2 resumen la función LV de
referencia y la dinámica vascular generalizada antes (es decir
después del control quirúrgico) y tras la insuficiencia cardíaca
inducida por infartos de miocardio en serie en combinación con el
esfuerzo taquicárdico intermitente en los cerdos despiertos. La
insuficiencia cardíaca resultante de al menos 2 ciclos de ritmo
taquicárdico en presencia de lesión de miocardio se manifestó por
aumentos significativos en LV diastólico final (+10,7\pm0,4 mm
desde 40,2\pm3,6 mm) y diámetros sistólicos finales (+14,6
\pm1,1 mm desde 31,2 \pm2,7 mm) y en la presión auricular
izquierda media (+19\pm3 mm Hg desde 4\pm2 mm Hg). Dp/dt LV.
Acortamiento de la fracción LV, Vcf, y el índice cardíaco
disminuyeron de forma significativa en 45\pm4, 54\pm6, 46\pm1
y 29\pm8%, respectivamente. Asimismo, la resistencia periférica
total aumentó de forma significativa (+46\pm14%), mientras que la
presión arterial media y la frecuencia cardíaca no se alteraron.
Además de estos cambios hemodinámicos, que se presentan en las
Figuras 1 y 2, la insuficiencia cardíaca, particularmente en etapas
avanzadas, se caracterizó por anorexia, edema periférico y pulmonar
y actividad reducida.
| *Significativamente diferente de la referencia, p<0,05. |
| Los datos son las media \pm SE con n=3, excepto que dP/dt LV n=4. |
\vskip1.000000\baselineskip
| *Significativamente diferente de la referencia, p<0,05. |
| Los datos son la media \pm SE con n=4. |
Etapa
C
En las Figuras 3 y 4 se presentan el transcurso
del tiempo de los cambios hemodinámicos tras la administración
intravenosa del Compuesto 1 (0,5 mg/kg). Las Tablas 3 y 4 resumen la
función LV y las respuestas hemodinámicas generalizadas al Compuesto
1 a los 15 minutos y 60 minutos tras la administración del Compuesto
1. Las Figuras 1 y 2 ilustran las mediciones dinámicas cardíacas y
generalizadas realizadas antes y después del desarrollo de la
insuficiencia cardíaca, así como 60 minutos después de la
administración del Compuesto 1 durante la etapa de
insuficiencia
cardíaca.
cardíaca.
El Compuesto 1 indujo principalmente un aumento
mantenido del índice cardíaco y disminuciones prolongadas de la
presión arterial media y de la resistencia periférica total. Por
ejemplo, 60 minutos después de la administración del Compuesto 1, la
presión arterial media disminuyó de forma significativa en 10\pm2%
y el índice cardíaco aumentó en 17\pm4%. De este modo, la
resistencia periférica total disminuyó de forma significativa en
22\pm3% con el Compuesto 1, lo que básicamente constituye un
reestablecimiento completo de la resistencia vascular elevada de la
insuficiencia cardíaca en apoyo de los valores de referencia de la
insuficiencia pre-cardíaca (Figura 1). Aunque el
Compuesto 1 también disminuyó la presión auricular izquierda y
aumentó la frecuencia cardíaca, estos cambios no fueron
estadísticamente significativos. Vcf aumentó en 12\pm2%, mientras
que Dp/dt LV, el diámetro diastólico final y sistólico del LV y el
acortamiento de la fracción del LV no fueron afectados por el
Compuesto 1.
El vehículo no indujo ningún cambio significativo
en los 180 minutos de observación (Figuras 3 y 4).
Los efectos saludables de la administración de
corta duración del Compuesto 1 en este modelo de insuficiencia
cardíaca eran debidos principalmente a la inversión de la
resistencia vascular elevada.
| *Significativamente diferente de la referencia, p<0,025. |
| Los datos son la media \pm SE con n=3, excepto que dP/dt LV n=4. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| *Significativamente diferente de la referencia, p<0,025. |
| Los datos son la media \pm SE con n=4. |
Etapa
D
La Figura 5 compara los efectos de la
administración intravenosa del Compuesto 1 (0,5 mg/kg) y el
Compuesto 2 (enalaprilat) con (1 mg/kg o 4 mg/kg) sobre la
resistencia periférica total en cerdos conscientes con insuficiencia
cardíaca. Aunque los efectos no fueron dependientes de la dosis, lo
que sugiere el máximo efecto, ambas dosis del Compuesto 2 no
redujeron significativamente la resistencia periférica total a una
concentración similar en todo el periodo de observación de 90
minutos. La reducción de la resistencia periférica total por
administración del Compuesto 1 (0,5 mg/kg) fue mayor que la inducida
por cualquier dosis del Compuesto 2. La Figura 6 compara los cambios
en la presión arterial media, dP/dt de LV, gasto cardíaco y
resistencia periférica total 60 minutos tras la administración del
Compuesto 1 o del Compuesto 2.
\newpage
Etapa
E
La Figura 7 presenta los efectos de inyecciones a
emboladas intravenosas acumuladas de ET-1 (dosis
total de 0,5 \mug/kg) sobre la presión arterial media, la presión
auricular izquierda media, la resistencia periférica total y la
frecuencia cardíaca antes y después de la administración intravenosa
del Compuesto 1 a una dosis de 0,5 mg/kg. ET-1
indujo aumentos significativos dependientes de la dosis en la
presión arterial media, la presión auricular izquierda media y la
resistencia periférica total. La frecuencia cardíaca disminuyó, pero
no en función de la dosis. Las respuestas hemodinámicas a
ET-1, se atenuaron de forma notable tras la
administración del Compuesto 1, lo que sugiere que la dosis i.v. de
0,5 mg/kg del Compuesto 1 deben ser capaces del bloqueo
significativo de los efectos del ET-1 exógeno.
El Compuesto 1, a una dosis de 0,5 mg/kg, i.v.
redujo la resistencia vascular elevada pero no afectó a la capacidad
de contracción del miocardio en los cerdos despiertos con
insuficiencia cardíaca. Este efecto agudo del Compuesto 1 fue mayor
que el de 1 mg/kg o 4 mg/kg, i.v. del Compuesto 2. Los efectos
saludables del Compuesto 1 en este modelo de insuficiencia cardíaca
se atribuyeron al antagonismo del receptor ET ya que la respuestas
hemodinámicas a una exposición a ET-1 fueron
atenuadas de forma notabla por la misma dosis del Compuesto 1.
Claims (10)
1. La utilización de un compuesto de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables
en la
que
cada Ar^{1} y Ar^{2} es independientemente un
grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo
indolilo, un grupo benzofuranilo o un grupo dihidrobenzofuranilo
- en la que un(os) átomo(s) de hidrógeno opcional(es) en el anillo aromático puede(n) estar sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo consistente en
- un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo tetrazol-5-ilo, un grupo metilendioxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} (con la condición de que el grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, el grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, el grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, el grupo alquilo C_{1}-C_{6}, el grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y el grupo alquinilo C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo amidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonil C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, un grupo carboxilo, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un grupo tetrazol-5-ilo, un grupo 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo y un grupo 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo (con la condición de que cuando el grupo hidroxilo y un grupo carbonilo se seleccionan como sustituyentes, pueden formar juntos un anillo de lactona));
- cada R^{1}, R^{2} y R^{3} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{1} y R^{2}, o R^{2}y R^{3} forman juntos un enlace simple;
- Y es un grupo de -CO-R^{4} (en el que R^{4} es un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o un grupo arilsulfonilamino o un grupo aril alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}en el que un(os) átomo(s) de hidrógeno opcional(es) del anillo de arilo puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, un grupo tetrazol-5-ilo, un grupo 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo o un grupo 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; y
- A es un grupo que forma junto con el doble enlace carbono-carbono adyacente un anillo heteroaromático de 5 o 6 elementos incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (con la condición de que 1 o 2 átomos de hidrógeno en el anillo heteroaromático se puedan sustituir con un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltío C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo, un grupo cicloalquilamino C_{3}-C_{8} que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} alquilamino C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo N-(alquil C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil C_{3}-C_{8})amino que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo N-(alquil C_{1}-C_{6})-N-(aroíl)amino que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo, un grupo imino C_{4}-C_{7} cíclico que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquileno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo alcanoílo C_{2}-C_{6}, un grupo aroílo, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} que pueden estar sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} y cuando el anillo heteroaromático incluye uno o más átomos de nitrógeno, el/los átomo(s) de nitrógeno puede(n) oxidarse para formar un grupo N-óxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un producto
farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca congestiva y de la disfunción ventricular en
un animal de sangre
caliente.
2. La utilización según la reivindicación 1, en
la que A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo aromático que
contiene nitrógeno de 5 o 6 elementos o el correspondiente anillo de
N-óxido (con la condición de que 1 o 2 átomos de hidrógeno en el
anillo heteroaromático se puedan sustituir con un grupo hidroxilo,
un grupo amino, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alquiltío C_{1}-C_{6}, un grupo mono-
o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido por un
grupo hidroxilo en el grupo alquilo, un grupo cicloalquilamino
C_{3}-C_{8} que puede estar sustituido por un
grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} alquilamino
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un
grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno, un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(cicloalquil
C_{3}-C_{8})amino que puede estar
sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquilo o alquileno,
un grupo N-(alquil
C_{1}-C_{6})-N-(aroíl)amino
que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo
alquilo, un grupo imino C_{4}-C_{7} cíclico que
puede estar sustituido por un grupo hidroxilo en el grupo alquileno,
o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} o un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que pueden estar sustituidos por 1 a
3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}).
3. La utilización según la reivindicación 1, en
la que A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo de piridina,
pirimidina, piridazina, pirazina o tiazol; cada Ar^{1} y Ar^{2}
es independientemente un grupo fenilo, un grupo tienilo o un grupo
dihidrobenzofuranilo en la que un(os) átomo(s) de
hidrógeno opcional(es)
en el anillo aromático puede(n) estar sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo metilendioxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} (con la condición de que dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y grupo alquinilo C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo amidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonil C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo tetrazol-5-ilo, un grupo 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo y un grupo 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo (con la condición de que cuando el grupo hidroxilo y un grupo carbonilo se seleccionan como sustituyentes, pueden formar juntos un anillo de lactona)).
en el anillo aromático puede(n) estar sustituido(s) con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo metilendioxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} (con la condición de que dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, grupo alqueniloxi C_{2}-C_{6}, grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo alquenilo C_{2}-C_{6} y grupo alquinilo C_{2}-C_{6} puedan estar sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo consistente en un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo amidazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxi alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo aciloxi C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi alcoxicarbonil C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo mono- o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo carbamoílo, un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, un grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo tetrazol-5-ilo, un grupo 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo y un grupo 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilo (con la condición de que cuando el grupo hidroxilo y un grupo carbonilo se seleccionan como sustituyentes, pueden formar juntos un anillo de lactona)).
4. La utilización según la reivindicación 1, en
la que A es un grupo que forma junto con el doble enlace
carbono-carbono adyacente un anillo de piridina.
5. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto es
6-etocarbonil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-difenilciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7difenilciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-di(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7di(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5,7-di(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5,7di(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
6-etoxicarbonil-5-fenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-fenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-fenil-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-fenil-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-5-fenil-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-fenil-7-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
6-etoxicarbonil-7-fenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-fenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(3,4-metilendioxifenil)-5-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-c]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-c]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propoxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-butil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-etilaminometil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
N-óxido de
(5RS,6SR,7SR)-6-carbamoil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-metansulfonilaminocarbonil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(4-isopropilbencenosulfonil-aminocarbonil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,4-dieno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-7-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-metilaminoetoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-etoximetil-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-2-propilciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-isobutil-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-7-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopent-1,3-dieno[1,2-b]-piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-2-propilciclopent-1,3-dieno-[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-hidroxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[4-(2-metilaminoetoxi)-fenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-hidroximetilfenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(3-tienil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(5-oxo-4H-1,2,4-oxatiadiazol-3-il)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-(tetrazol-5-il)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxicarbonil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(tetrazol-5-ilaminocarbonilmetoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-carbamoilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-metansulfonil-aminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(tetrazol-5-il-metoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-etoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-caboxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-caboxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[2-(2-caboxietoxicarbonil)etoxi]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[2-[2-(2-caboxietoxicarbonil)etoxicarbonil]-etoxi]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-benciloxi-1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxi-1-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxieteniloxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-hidroximetil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etoximetil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etilaminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-etilamino-metil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etilaminometil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-propoxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-ciclopropil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-pentil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-hidroxi-2-(3-butenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopent-1,3-dieno[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(3-butenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propiltio-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-piperidino-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-butil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetilamino-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-etoxicarbonil-7-(2-carboximetilamino-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-piridil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(4-fluorofenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(2-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-hidroxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno-[2,1-d]pirimidina,
6-carboxi-5-hidroxi-2-butil-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno[2,1-d]pirimidina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxipentiloxi)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(E)-2-carboxietenil]-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(metoxicarbonil-etil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarbonil-propil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2-dihidroxi-2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-1,2-dihidroxietil)-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-hidroxi-1-propinil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(Z)-(3-hidroxi-1-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-[(E)-(3-hidroxi-1-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2-dihidroxietil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,3-dihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2,3-dihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2,3-trihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1,2,3-trihidroxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxieteniloxi)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-2-(N-propil-N-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(N-propil-N-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-metilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-5-tert-butil-4-metoxifenil)-2-metilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-amino-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoil)-3-hidroxipropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(3-hidroxipropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-propoxi-5-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-5-(4-indolil)-6-carboxi-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(5-indolil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(4-etoxifenil)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-imidazolilmetoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-oxo-4,5-dihidrofuriloxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(1-carboxi-3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-(2-acetoximetil-carbonilmetoxi-4-metoxifenil-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isopropilamino-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,2-dieno[1,2-b]piridina,
6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,2-dieno[2,1-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2,7-dimetil-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-pirrolidino-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil]-2-(N-metil-3-hidroxipropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-ciclopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(N-metilisopropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-2-(N-metilciclopropilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)--6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)-7-[2-(3-metoxipropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-acetoximetil-carboniletil)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-hidroximetilcarboniletil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxi-2-propilmetil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-isopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-etilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isobutilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-ciclopentilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)etilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]-piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-(N,N-dietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-(N,N-dietilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-pirrolidino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-(4-hidroxibutilamino)-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxicarbonil-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil-4-metoxifenil]ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-isobutil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-butil-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-ciclopentil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(etil)-isopropilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-6-metoxi-carbonilciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-2-[N-(metil)-etilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-sec-butilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(3-carboxi-2-metilpropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-tert-butoxicarbonil-7-[2-(2-metoxicarbonil-2-propenil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-2-(1-etilpropilamino)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-tert-butilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-2-isopropilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-propil)-4-metoxifenil]-2-ciclo-hexilamino-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
o un compuesto isoméricamente puro o una de sus sales
farmacéuticamente acepta-
bles.
bles.
6. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto es
(5RS,6SR,7SR)-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-butil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina
y
(5RS,6SR,7SR)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina
o uno de sus compuestos isoméricamente puros.
7. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto es
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-etilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno
[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina
o
(5S,6R,7R)-2-isopropilamino-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina.
8. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina,
(5R,6S,7S)-2-butil-6-carboxi-7[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno-[1,2-b]piridina,
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(R)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina;
y
(5S,6R,7R)-2-butil-6-carboxi-7-[(S)-2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-5-(3,4-etilendioxifenil)ciclopenteno[1,2-b]piridina.
9. La utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que el animal es un mamífero.
10. La utilización según la reivindicación 10, en
la que el animal es el hombre.
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