ES2238341T3 - Derivados de carbamoiloxialquilazoles sustituidos por n. - Google Patents
Derivados de carbamoiloxialquilazoles sustituidos por n.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (III); (III), en donde, R1, es hidrógeno o alquilo, R2, es hidrógeno, alquilo, alquilcarboniloxialquilo, acoxicarbonilo, alquilcarbonilo, mono- ó dialquilminoalquil- carboniloxialquilo; R4 y R6, se seleccionan, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, aminosulfonilo, o sulfo; R6, es hidroxi, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxi- carbonilamino, amino, alquilamino, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilalquilamino-alquilcarboniloxi, alcoxicarbonil- amino-alquilcarboniloxi, alquilaminoalquilcarboniloxi, amino- alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquil- amino, aciloxi, acilamino, acilalquilamino; el grupo es fenilo o piridini-2-ílo; X- es X- y, X-, es un anión farmacéutcimente aceptable, en donde, ¿acilo¿, se refiere a un residuo representado por la fórmula R7CO- ó (R8O)2PO-, en donde, R7, es hidrógeno, alcoxi, alquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o fenilo, y R8, es hidrógeno o alquilo, ¿alquilo¿, se refiere a un radical hidrocarburo, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, ¿alcoxi¿, se refiere a una cadena de -O-alquilo, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, ¿halógeno¿, significa flúor, cloro o bromo y, ¿alquiltio¿, se refiere a un cadena de -S-alquilo, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, así como sales, hidratos o solvatos, farmacéuticamente aceptables, de la fórmula (III).
Description
Derivados de carbamoiloxialquilazoles sustituidos
por N.
Sin bien algunos compuestos de azol se utilizan
corrientemente para micosis sistémicas, ninguno de ellos cumple con
los requerimientos clínicos de una forma extensa, es decir, con la
eficacia contra la micosis sistémica mayor, incluyendo la
aspergilosis diseminada, la seguridad, y las formulaciones orales o
parenterales. De una forma particular, está incrementando la demanda
de una administración parenteral para el tratamiento de la micosis
sistémica grave. La mayoría de los compuestos de azol existentes en
el mercado, así como los que se encuentran en fase de desarrollo,
son moléculas altamente lipofílicas que convierten a la formulación
parenteral en dificultosa.
Ejemplos de compuestos o de azoles conocidos, o
de pre-fármacos de éstos, se proporcionan en las
siguientes referencias.
El documento de solicitud de patente
internacional WO-A-99 45008, da a
conocer derivados de azol, los cuales pueden utilizarse para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones
fúngicas y micosis.
Los resúmenes de patente de Japón, Volumen 1999,
nº 13, 30.11.1999; y la solicitud de patente japonesa
JP-A-11 228 548, así como el
documento de solicitud de patente internacional
WO-A-98 43 970, se refieren a
compuestos de imidazol-1-ílo ó
1,2,4-triazol-1-ílo, que contienen
nitrógeno cuaternizado, los cuales pueden convertirse en compuestos
antifúngicos de azol.
Davidsen, S.K. et al., describen, en J.
Med. Chem. 1994, 36(26), 4423-4429, sales de
N-(acriloxialquil)-piridinio, como
pro-fármacos solubles, de un potente antagonista del
factor activante plaquetario.
La presente invención, se refiere a nuevos
compuestos solubles de azol, de utilidad para el tratamiento de la
micosis sistémica, y apropiados para ambos tipos de administración,
la administración oral y, particularmente la administración
parenteral, a un procedimiento para su fabricación, a composiciones
antifúngicas que los contienen, y a un procedimiento para el
tratamiento de la micosis.
De una forma más particular, la presente
invención, se refiere a compuestos de la fórmula (III)
tal y como se definen en la
reivindicación
1.
En esta especificación, el término
"alquilo", se refiere a un radical hidrocarburo saturado,
ramificado o no ramificado, el cual consiste únicamente en átomos de
carbono e hidrógeno, y que tiene únicamente de 1 a 6 átomos de
carbono, de una forma preferible, de 1 a 4 átomos de carbono, a
menos que se indique expresamente de otro modo, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
butilo, iso-butilo, ó
tert.-butil-n-pentilo, ó
pentano-3-ílo, ó por el estilo.
El término "cicloalquilo de 5 ó 6 miembros",
significa un radical carbocíclico monovalente, saturado, por
ejemplo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo de 5
ó 6 miembros, opcionalmente sustituido", en el grupo R^{3},
significa un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tal y como se define
anteriormente, arriba, opcionalmente sustituido por hidroxi, amino,
alquilamino, aciloxi, acilamino, ó acilalquilamino, en donde, acilo,
significa un radical fácilmente hidrolizable, bajo condiciones
fisiológicas.
El término "solvatos" e "hidratos", se
refiere a compuestos los cuales comprenden adicionalmente moléculas
de disolvente o, en el caso de hidratos, moléculas de agua.
El término "fenilo opcionalmente
sustituido", significa un fenilo opcionalmente sustituido con
aminoalquilcarbonilo, nitro, alquilaminoalquilo, trifluorometoxi,
alquilo, halógeno, alcoxi, ciano ó
alquilaminoalquilcarboniloxi-alquilo. Otros
sustituyentes, son R^{4}, R^{5} y
-CH_{2}-R^{6}, tal y como se definen
anteriormente, arriba.
El término "piridin-2-ílo
opcionalmente sustituido", significa
piridin-2-ílo, opcionalmente sustituido con
alquilaminoalquilcarboniloxialquilo,
alquilcarboniloxi-alquilo, o
aminoalquilcarboniloxialquilo. Otros sustituyentes, son R^{4},
R^{5} y -CH_{2}-R^{6}, tal y como
se definen anteriormente, arriba.
De una forma preferible, los términos "fenilo
opcionalmente sustituido" y "piridin-2-ílo
opcionalmente sustituido", se refiere al grupo de la fórmula
(VI)
en donde, R^{4}, R^{5} y
R^{6}, son tal y como se definen anteriormente,
arriba.
De una forma preferible, R^{6}, es hidroxi,
amino, alquilamino, aciloxi, acilamino ó acilo, alquilamino,
alquilaminoalquilcarboniloxi, aminoalquilcarboniloxi, en los cuales,
acilo, significa radical fácilmente hidrolizable, bajo condiciones
fisiológicas.
De una forma preferible, "acilo", se refiere
a un radical fácilmente hidrolizable, bajo condiciones fisiológica,
el cual significa, de una forma preferible, un residuo acilo de un
aminoácido, de un grupo representado por la fórmula R^{7}CO-
ó (R^{8}O)_{2}PO-, en donde, R^{7}, es
hidrógeno, alcoxi, alquilo, el cual puede estar opcionalmente
sustituido por carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o arilo,
preferiblemente, fenilo; y R^{8}, es hidrógeno o alquilo). De una
forma más preferible, "acilo", es formilo, acetilo, propionilo,
isobutirilo, pivaloílo, succinoílo, benzoílo, nicotinoílo,
fosforilo, dimetilfosforilo, aminoacetilo,
3-aminopropionilo, 4-aminobutirilo,
(2-amino-acetilamino)-acetilo,
(S)-2,5-diaminopentoílo,
(s)-2-aminopropionilo,
(S)-pirrolidin-2-carbonilo,
(metilamino)acetilo, (propilamino)-acetilo,
(S)-2-(metilamino)-propionilo,
3-(metilamino)-propionilo,
(S)-2-amino-3-metilbutanoílo,
(isopropilamino)-acetilo,
(2S)-2-(etilamino)propionilo,
(etilamino)acetilo, y por el estilo.
El término "alcoxi", se refiere a una cadena
de O-alquilo, preferiblemente lineal, o ramificada,
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, iso-butoxi.
El término "halógeno", significa flúor,
cloro o bromo.
El término "alquiltio", se refiere a una
cadena de S-alquilo, preferiblemente lineal, o
ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como
metiltio, etiltio, n-propiltio.
X^{-}, es un anión de un ácido inorgánico
farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, un ácido mineral, tal
como cloruro, bromuro o sulfato; o de un ácido inorgánico, como por
ejemplo, un ácido carboxílico alifático, aromático o arilalifático ó
un ácido sulfónico, tal como un anión acetoxi, trifluoroacetoxi,
mesiloxi, o por el estilo.
El término, "grupo saliente", se refiere a
cloro, bromo, yodo, tosiloxi, mesiloxi, y por el estilo.
El término "carbonilo", se refiere al grupo
-C(O)-.
El término "oxi", se refiere al grupo
-O-.
El término "amino", se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "sulfinilo", se refiere al grupo
-SO-.
El término "sulfonilo", se refiere al grupo
-SO_{2}-.
El término "sulfo", se refiere al grupo
HO-SO_{2}.
En una forma de presentación más preferida de la
presente invención, los compuestos anteriores, pueden caracterizarse
por la fórmula (III);
en
donde,
R^{1}, R^{2}, Q, Y, y X, son tal y como se
definen anteriormente, arriba, y
R^{4} y R^{6}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
nitro, aminosulfonilo, o sulfo;
R^{6}, es hidroxi, alcoxicarbonilalquilamino,
alcoxi-carbonilamino, amino, alquilamino,
alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonilalquilamino-alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonil-amino-alquilcarboniloxi,
alquilaminoalquilcarboniloxi,
amino-alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonilalquil-amino, aciloxi, acilamino,
acilalquilamino;
el grupo
es fenilo o
piridini-2-ílo.
En los compuestos de la presente invención,
es un grupo de la siguiente
estructura:
En una forma adicionalmente preferida de
presentación de la presente invención, hay compuestos en donde,
R^{1}, es hidrógeno o alquilo, de una forma preferible, metilo,
R^{2}, es hidrógeno, alquilo, alquilcarboniloxialquilo,
alcoxi-carbonilo, alquilcarbonilo, mono-
ó dialquilaminoalquil-carboniloxialquilo, de una
forma preferible, hidrógeno o alquilo, de una forma más preferible,
alquilo, por ejemplo, metilo.
En los compuestos preferidos, X, es halógeno,
preferiblemente, cloro. En una forma preferida de presentación de la
anterior invención, R^{4} y R^{5}, se seleccionan de una forma
independiente, de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometoxi, nitro,
aminosulfonilo o sulfo, preferiblemente, de entre hidrógeno,
halógeno, alcoxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro.
En una forma preferible de presentación, R^{4} y R^{5}, se
seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno,
halógeno, o alcoxi, de una forma mayormente preferible, R^{4} y
R^{5}, son ambas hidrógeno.
En otra forma preferida de presentación de la
presente invención, ésta comprende compuestos, en donde, R^{6}, es
hidroxi, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilamino, amino,
alquilamino, alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonil-alquilamino-alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonilamino-alquil-carboniloxi,
alquilaminoalquilcarboniloxi,
aminoalquil-carboniloxi,
alquil-carbonilamino, alquilcarbonilalquilamino,
aciloxi, acilamino, acilalquilamino, de una forma preferible,
R^{6}, es alquilamino, alquilcarboniloxi,
alquilamino-alquilcarboniloxi, ó
amino-alquilcarbonilo, de una forma más preferible,
R^{6}, es aciloxi, en el cual, acilo, es el residuo acilo de un
aminoácido, tal como sarcosilo, alanilo, serilo, cisteinilo, y por
el estilo, por ejemplo,
alquil-aminoalquilcarboniloxi.
Adicionalmente, la presente invención, comprende
compuestos, en donde, el grupo
es fenilo opcionalmente sustituido
ó pirindin-2-ílo, de una forma preferible,
pridin-2-ílo.
La invención, se refiere a los anteriores
compuestos, en donde, Q, es
Y es nitrógeno, R^{1}, es alquilo, R^{2}, es
alquilo, R^{3}, es piridin-2-ílo opcionalmente
sustituido, R^{4} y R^{5}, son hidrógeno, R^{6}, es
alquilaminoalquilcarboniloxi, y sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables de éste.
De una forma particular, la presente invención,
se refiere a compuestos seleccionados de entre el grupo consistente
en
a) Cloruro de
[[N-metil-N-2-(acetoximetil)fenil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)]butil]-1H-(1,2,4]triazol-4-io,
b) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(isopropilaminometil)fenil]-carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
c) Diclorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetilmetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]-etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
d) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)-acetoximetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
f) Cloruro de
[[N-metil-N-fenil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
g) Diclorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-(acetoximetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
l) Yoduro de
[[N-2-(metil)fenil-N-2-(acetoxi)etil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]-triazol-4-io,
m) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-2-[(isopropilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
n) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-2-[(pentano-3-ilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
o) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-[(metilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
p) Clorhidrato del cloruro de
[[N-metil-N-2-[(metilamino)acetoximetil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
q) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-[(metilamino)acetoximetil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
r) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4,5-difluorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
s) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4-flurofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
t) Clorhidrato del yoduro de
[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-4,5-dimetoxifenil]carbamoiloxi]-metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
u) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-5-flurofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
v) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-6-metilfenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
w) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-4-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
x) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-(metilamino)acetoxietil-N-2,4-difluorfenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
y) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoxietil-5-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
z) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-nitrofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
bb) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-fluorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
cc) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-ciano-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
dd) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ee) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4-cianofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ff) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-trifluorometil-fenil]carbamoil-oxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
gg) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(amino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
hh) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-etil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ii) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(amino)acetoximetil]piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
jj) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-metil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
kk) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-etoxicarbonil-N-2-(metilamino)acetoximetil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ll) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-pivaloil-N-2-(metilamino)acetoximetil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
a sales farmaceúticamente aceptables, hidratos o
solvatos de éstos.
El compuesto mayormente preferido, es el
clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetil]piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
y las sales, hidratos o solvatos, farmacéuticamente aceptables, de
éste.
Una forma de presentación adicional de la
presente invención, se dirige a intermediarios de utilidad en la
preparación de los compuestos anteriormente definidos, arriba. Son
intermediarios preferidos, los compuestos de la fórmula (V)
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6}, y el
grupo
son tal y como se define
anteriormente,
arriba.
Los compuestos preferidos de la fórmula (V), son
compuestos seleccionados de entre el grupo consistente en
a) Éster clorometílico del ácido
[N-metil-N-2-(acetoximetil)fenil]carbámico,
b) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-((tert.-butoxicarbonilisopropilamino)metil)fenil]carbámico,
c) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-3-((tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil)piridin-2-il]-carbámico,
e) Éster clorometílico del ácido
[N-metil-N-fenil]carbámico,
f) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-3-(acetoxi)piridin-2-il)carbámico,
k) Éster clorometílico del ácido
[N-2-(metil)-fenil-N-acetoxietil)carbámico,
l) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-2-[(tert.-butoxicarbonilisopropilamino)metil]fenil]carbámico,
m) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-2-(tert.-butoxicarbonil-pentano-3-ilamino)metil]fenil]carbámico,
n) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)metil]fenil]carbámico,
o) Éster clorometílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])fenil]carbámico,
p) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])fenil]-carbámico,
q) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-4,5-difluoro-fenil]carbámico,
r) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-4-fluro-fenil]carbámico,
s) Éster clorometílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-4,5-dimetoxi-fenil]-carbámico,
t) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-5-fluoro-fenil]carbámico,
u) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-6-metil-fenil]-carbámico,
v) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-4-cloro-fenil]carbámico,
w) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-N-2,4-difluoro-fenil-carbámico,
x) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-5-cloro-fenil]carbámico,
y) Éster 1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-5-nitro-fenil]carbámico,
aa) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-3-fluoro-fenil]carbámico,
bb) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-5-ciano-fenil]carbámico,
cc) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-3-cloro-fenil]carbámico,
dd) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-4-ciano-fenil]carbámico,
ee) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-5-trifluoro-metil-fenil]carbámico,
ff) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilamino)acetoximetil])-3-cloro-fenil]-carbámico,
gg) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-etil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-3-cloro-fenil]-carbámico,
hh) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-3-[(tert.-butoxicarbonilamino)acetoximetil])-piridin-2-il]-carbámico,
ii) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-metil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-3-metil-fenil]carbámico,
jj) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-etoxicarbonil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])-3-metil-fenil]carbámico,
kk) Éster 1-cloroetílico del
ácido
[N-pivaloil-N-2-[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil])fenil]carbámico.
Los compuestos de la fórmula (II), son
antifúngicos bien conocidos y comercialmente obtenibles en el
mercado (por ejemplo, Prepn. de
1-[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(2,4-diclorofenil)metoxietil]-1H-imidazol:
E.F. Godefroi et al. J. Med. Chem. 12.784 (1969); Prepn. de
cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxalan-4-il]metoxi]fenil]piperazina:
J. Heeres et al., Ger. Pat. 2.804, - 096; Prepn. de
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxalan-4-il]metoxi]fenil-1-piperazinil]fenil-2,4-dihidro-2-(1-metoxipropil)-3H-[1,2,4]triazol-3-ona:
J. Heeres. L. J. J. Backx, solicitud de patente europea 6.711;
Prepn. de
2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolona:
A. Tasaka et al., Chem. Pharm, Bull. 45,
321-326, 1997; Prepn. de
(+)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(6-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridazin-3-iltio)butan-2-ol:
T. Kai et al., Chem. Pharm. Bull. 44(3),
568-571, 1996; Prepn. de
(2R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-estiril]-(1,2,4-triazol-1-il)-3-(1,2,4-triazol-1-il)]propano-2-ol:
H. Yamada et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37 (11),
2412-2417, 1993; Prepn. de
dl-Threo-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-sulfonil-1(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butano-2-ol:
Drugs Future, 17, 1145-1146, 1992; Prepn. de
(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluoro-fenil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)tetrahidro-furano-3-il]-metoxi]fenil]piperazinil]fenil]-2[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona:
Curr. Pharm. Des., 2, 209-224, 1996; Prepn. de
(2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol:
Eisai Co. Ltd. EP 667 346; Prepn. de
3-metil-3-metiltio-1-(1,2,4-triazol-i-il)-2-(trifluoro-metilfenil)-butan-2-ol:
S.S. Pharmaceutical Co. Ltd.EP 435 081.
Otros azoles de la fórmula (II), así como sales,
hidratos o solvatos de éstos, como los derivados
3-fluoro, 2,5-difluoro y
2,4,5-trifluoro, pueden fabricarse en concordancia
con el siguiente esquema sintético A, partiendo de
4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propionil]-morfolina
(la cual puede prepararse mediante el mismo procedimiento como el
que se describe en Chem. Pharm. Bull, 41, 1035, 1993). Esta ruta de
síntesis, se ha descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente
europea EP-A-99 101 360.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo reaccionar
4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propionil]morfolina
con un compuesto de la fórmula (1) en un disolvente orgánico, tal
como (THF), a una temperatura comprendida entre -10ºC y
la temperatura ambiente, durante un tiempo de 3 a 8 horas, para
proporcionar el compuesto de la fórmula (2),
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, R^{14} y R^{15},
son cada una de ellas, de una forma independiente, por ejemplo,
hidrógeno ó flúor (a partir de ahora, R^{14} y R^{15}, tienen
el mismo
significado),
seguido
de
(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (2)
con yoduro de trimetilsulfoxonio, en presencia de hidruro sódico en
THF y dimetilsulfóxido (DMSO), o en presencia de BuLi en THF y
N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), a una temperatura
comprendida entre -5ºC y la temperatura ambiente,
durante 2 a 8 horas, para proporcionar un compuesto de la fórmula
(3),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
seguido
de
c) la reacción de un compuesto de la fórmula (3),
con triazol, en presencia de hidruro sódico, en dimetilformamida
(DMF) seca, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes
situados entre 50ºC y 100ºC, durante un tiempo de 6 a 12 horas, para
proporcionar el producto de la fórmula (4),
\vskip1.000000\baselineskip
seguido
de
(d) la reacción del compuesto de la fórmula (4),
con ácido clorhídrico acuoso, a una concentración comprendida entre
1N y 0,1N, en metanol y n-hexano, a la temperatura
ambiente, o p-toluenosulfonato de piridinio en
etanol, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes
situados entre la temperatura ambiente y los 100ºC, durante un
transcurso de tiempo de 2 a 6 horas. El compuesto resultante, se
recristaliza en 1-tert.-butilmetil-éter y
n-hexano, para proporcionar un compuesto de la
fórmula (5)
seguido
de
(e) la reacción de un compuesto de la fórmula
(5), con cloruro de mesilo en CH_{2}CH_{2} y acetato de metilo
(AcOEt), en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o
piridina, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos a 2 horas.
La reacción, se sigue de una formación de anillo de epoxi con
metóxido sódico, en metanol, durante un transcurso de tiempo de 15
minutos a 1 hora. El compuesto resultante, se purifica mediante
recristlización en tert.-butilmetil-éter y n-hexano
o mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando
CH_{2}Cl_{2} y metanol, como eluyente, para proporcionar un
compuesto de la fórmula (6),
seguido
de
(f) la reacción de un compuesto de la fórmula
(6), con acetona-cianohidrina, en presencia de
hidruro de litio en THF, bajo la acción de reflujo, durante un
transcurso de tiempo de 4 a 8 horas, o cianuro de trimetilsililo, en
presencia de óxido de magnesio en o-xileno, a una
temperatura comprendida entre 100ºC y 160ºC, durante un transcurso
de tiempo de 20 a 40 horas, y a continuación, eliminando el grupo
trimetilsililo con solución concentrada de cloruro de hidrógeno en
THF, para proporcionar el compuesto de la fórmula (7),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido
de
g) la reacción de un compuesto de la fórmula (7),
con éster O,O-dietílico del ácido ditiofosfórico y
agua o éster O,O-dietílico del ácido ditiofosfórico,
agua e iso-propanol, a una temperatura comprendida
entre 90ºC y 150ºC, para proporcionar el compuesto de la fórmula
(8),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido
de
(h) la reacción de un compuesto de la fórmula (8)
con
2-bromo-4'-cianoacetofenona,
a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC,
en acetonitrilo, etanol o metanol, durante un transcurso de tiempo
de 2 a 24 horas, para proporcionar el compuesto de la fórmula
(II).
Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V), pueden
prepararse mediante procedimientos similares a los conocidos en el
arte de la técnica especializada. El ejemplo típico de la reacción,
se da a conocer en el ejemplo 1 [esquema (1)], en el ejemplo 2
[esquema (2)], en el ejemplo 3 [esquema (3)], ó en el ejemplo 4
[esquema (4)]. En estos ejemplos, cada material de partida [(a),
(d), (i), (n), ó (r)], se compró de procedencia de la firma TOKYO
CHEMICAL INDUSTRY CO. LTD
(1-13-6-Nihonbashi
Muromachi, Chuo-ku, Tokio 103, Japón). Otros
materiales de partida, se conocen, en el arte de la técnica
especializada y / o son comercialmente obtenibles en el mercado.
Esquema
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En concordancia con lo anteriormente expuesto, la
presente invención, se refiere a un procedimiento para la
fabricación de un compuesto de la fórmula (III), tal y como se ha
descrito anteriormente, arriba, así como de sales, hidratos y
solvatos de éste, cuyo procedimiento consiste en hacer reaccionar un
compuesto de azol, el cual contenga actividad antifúngica, de la
fórmula (II), tal y como se ha definido anteriormente, arriba, con
un compuesto de la fórmula general (V), tal y como se ha definido
anteriormente, arriba.
El ejemplo típico de la reacción de un compuesto
de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (V), se da a
conocer en el ejemplo 5 [esquema (5)], en el ejemplo 6 [esquema (6)]
o en el ejemplo 7 [esquema (7)]. En estos ejemplos, el compuesto, se
sintetizó mediante procedimientos conocidos por aquéllas personas
especializadas en el arte de la técnica, los cuales, de describen,
por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea
EP-A-99 101 360.8.
La reacción de cuaternarización, puede llevarse a
cabo en un disolvente, tal como el cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, o
dimetilformamida, de una forma preferible, cloroformo, acetonitrilo,
o dimetilformamida.
El tiempo de reacción, en la reacción de
cuaternarización anteriormente mencionada, arriba, puede variarse
dentro de unos márgenes relativamente amplios. De una forma general,
la reacción, puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y 100ºC, de una forma
preferible, entre 0ºC y 50ºC.
De una forma preferible, el grupo amino presente
en R^{6}, en el compuesto de la fórmula (V), se encuentra
protegido por un apropiado grupo protector de amino, por ejemplo,
tert.-butoxicarbonilo.
El grupo protector, en caso necesario, puede
eliminarse después de la reacción de cuaternarización, tal y como se
da a conocer en el ejemplo 6 [esquema (6)] o en el ejemplo 7
[esquema (7)], mediante procedimientos conocidos por parte de
aquellas personas especializadas en este arte especializado de la
técnica.
Esquema
(5)
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Esquema
(6)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(8)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula (III), puede contener
un sustituyente éster de aminoácido y / o otros grupos aminoácidos,
básicos, los cuales pueden formar sales de adición de ácidos. El
término, ``sales de compuestos de la fórmula (III), se refiere a
tales tipos de ácidos de adición. Estas sales, pueden derivarse de
ácidos farmacéuticamente aceptables, tal y como se han descrito
anteriormente, con referencia al símbolo X^{-}. La formación de
sales, puede realizarse cuando se elimina un grupo protector, o
puede realizarse, "ad hoc", mediante procedimientos en
sí mismo conocidos.
La hidratación, puede efectuarse durante el
transcurso del proceso de fabricación o puede acontecer
gradualmente, como resultado de las propiedades higroscópicas de un
producto inicialmente anhidro. Los solvatos con disolventes
farmacéuticamente aceptables, tales como el etanol, pueden
obtenerse, por ejemplo, durante la precipitación.
La presente invención, se refiere, también, a los
compuestos de la fórmula (III), anteriormente mencionados, arriba,
tal y como se obtienen mediante un procedimiento tal y como se
describe anteriormente, arriba, y a una composición farmacéutica, de
una forma particular, para su uso como un antifúngico, la cual
comprende un compuesto tal y como se define anteriormente, arriba, y
a un portador farmacéutica aceptable.
Adicionalmente, la presente invención, está
dirigida a un procedimiento para el tratamiento de las infecciones
fúngicas, el cual comprende la administración, al organismo
infectado, de una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se
define anteriormente, arriba, a los compuestos anteriormente
definidos, arriba, para su uso como substancias terapéuticas,
activas, de una forma particular, como substancias antifúngicamente
activas, y al uso de un compuesto tal y como se define
anteriormente, arriba, para la preparación de un medicamento para al
profilaxis y / o el tratamiento de infecciones fúngicas. Un
medicamento de este tipo, comprende un compuesto tal y como se
define anteriormente, arriba.
Los nuevos compuestos de azol presentados
mediante la fórmula (III), así como los hidratos o sulfatos de ésta,
tienen una solubilidad en agua mucho mayor que los compuestos
antimicóticos de azol representados por la fórmula (II) (véase la
tabla 1).
| * Disolvente a = agua destilada, | |
| * Disolvente b = suero fisiológico. |
Adicionalmente, los nuevos compuestos de azol de
la fórmula (III), son químicamente estables en solución acuosa a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de más de tres
días, pero se convierten de una forma eficiente en compuestos de
la fórmula (II), tanto en plasma de ratones, en plasma de ratas, en
plasma de monos, como en plasma humano.
La conversión de los compuestos representativos
correspondientes a los nuevos compuestos de azol de la fórmula
(III), a
(2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)triazol-2-il)]-2-(2,5-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-trizol-1-il)-butan-2-ol,
en plasma humano, se muestran en la tabla 2.
Los compuestos de la fórmula, se incubaron en
plasma humano, a una concentración de 10 \mug/ml, a una
temperatura de 37ºC, durante un transcurso de tiempo de hasta 120
minutos. Después de la extinción de la adición, mediante EtOH, la
vida media de la conversión, se determinó mediante análisis de
HPLC-MASS (véase el ejemplo D).
La eficacia in vivo de los compuestos de
la presente invención, se muestra en la tabla 3. Para modelos
experimentales de infección, tales como los modelos correspondientes
al modelo de candidiasis sistémica, modelo de aspergilosis
sistémica, y modelo de aspergilosis pulmonar, se emplearon ratas
macho del tipo Fisher, de la raza F344/DuCrj.
Para la candidiasis sistémica o aspergilosis
sistémica, se utilizaron ratas inmunocompetentes de 4 semanas de
edad, la cual aconteció después de la infección con Candida
albicans conidia de 5 x 10^{6} /rata, o con Aspergillus
fumigatus conidia de 6 x 10^{5}/rata, vía vena cauda. De forma
distinta, para el modelo de aspergilosis pulmonar, las ratas, se
habían sometido a inmunosupresión, con tratamientos a base de
acetato de cortisona, previamente a la infección con 2 x 10^{5}
/rata, intratraquialmente. Los tratamientos, se administraron dos
veces, en el primer día, y una vez al día, durante los 4 días
siguientes, para ambos, la aspergilosis sistémica y la aspergilosis
pulmonar (Ib. i. + 4q.d); para las candidiasis sistémica, las ratas,
se trataron a las 0, 4, 14 y 48 horas, después de la infección
(ib.i.d. + 2q.d.). Los valores de la dosis efectiva 50% (ED50), se
determinaron en el día 14, después de la infección.
Micosis sistémica de la rata [ED
50 (\mum/kg) en el día
14
\vskip1.000000\baselineskip
Así, por lo tanto, los agentes antifúngicos de
azol, solubles en agua, representados por la fórmula (III), así como
las sales, hidratos o solvatos de ésta, en concordancia con la
presente invención, exhiben una potente actividad antifúngica contra
varias infecciones fúngicas, incluyendo la aspergilosis en ratones,
en una gama muy amplia de dosificaciones, de ambos tipos, oral o
parentereral, y son de utilidad como agentes antifúngicos.
La presente invención, se refiere adicionalmente
a las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de azol
de la fórmula (III), así como sales, hidratos y solvatos de éste, y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de azol de la fórmula (III), así
como las sales, hidratos o solvatos de éstos, son activos contra una
variedad de especies fúngicas, incluyendo Candida spp.,
Cryptococcus neoformnas, Aspergillus spp., Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatiditis, e
Histoplasma capsulatum.
Así, de esta forma, los compuestos de la presente
invención, son de utilidad para tratamientos tópicos y sistémicos de
la micosis en animales, así como en humanos. Por ejemplo, éstos son
de utilidad en el tratamiento de infecciones fúncicas, tópicas y de
las mucosas, provocadas, entre otros géneros, por los Candida,
Trychophyton, o Microsporum. Éstos pueden también
utilizarse en el tratamiento de infecciones sistémicas fúngicas,
provocadas por ejemplo por Candida spp., Cryptoccus neoformnas,
Aspergillus spp., Paracoccidiodes spp., Sparotrix spp., Exophiala
spp., Blastomyces spp., o Histoplasma spp.
Para el uso clínico, los compuestos de azol de la
fórmula (III), así como sus sales, hidratos o solvatos, pueden
administrarse solos, pero, generalmente, se administran en mezcla
farmacéutica formulada de una forma apropiada para el uso y
propósito deseado, procediendo a mezclar un excipiente, agente
ligante, lubricante, agente desintegrante, material de
recubrimiento, emulsionante, agente de suspensión, disolvente,
estabilizante, mejorador de la absorción y /
o base de ungüento. La mezcla, puede usarse para la administración oral, inyectable, rectal o tópica.
o base de ungüento. La mezcla, puede usarse para la administración oral, inyectable, rectal o tópica.
La formulación farmacéutica para la
administración oral, puede ser en forma granulada, en forma de
tableta, en forma de tableta recubierta con azúcar, en forma de
cápsula, en forma de píldora, en forma de suspensión o en forma de
emulsión. Para la inyección parenteral, por ejemplo, por vía
intravenosa, por vía intamuscular, o por vía subcutánea, los
compuestos de azol de la fórmula (III), pueden utilizarse en forma
de una solución acuosa, estéril, la cual puede contener otras
substancias, por ejemplo, sales o glucosa, para convertir a la
solución en isotónica. Los compuestos de azol, pueden también
administrarse en forma de un supositorio o un pesario, o éstos
pueden aplicarse tópicamente, en forma de una loción, de una
solución, de una crema, de un ungüento o en forma de materia en
polvo.
El nivel diario de dosificación de los compuestos
de azol de la fórmula (III), es de un valor que va desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/kg (en dosis
divididas), cuando se administra en una, dos ó más dosificaciones,
tanto por vía oral, como por vía parenteral. Las tabletas o
cápsulas de los compuestos, pueden contener desde aproximadamente 5
mg hasta 0,5 g de compuesto activo, para la administración. En
cualquier caso, la dosis real, puede determinarse por parte del
médico, y ésta podrá variarse, en dependencia de la edad, el peso y
la respuesta del paciente particular.
Adicionalmente, los compuestos de azol de la
fórmula (III), así como sus sales, hidratos o solvatos, tienen
actividad contra una variedad de hongos patogénicos de plantas,
incluyendo, por ejemplo, a los Pyricularia oryzae, Pythium
aphanidermatum, Alternaria spp. y Paecilomyces
variotti.
Así, de esta forma, éstos pueden aplicarse para
la propósitos de agricultura y de horticultura, de una forma
preferible, en forma de una composición formulada de un modo
apropiado para el uso y propósitos particulares deseados, por
ejemplo, en forma de materias en polvo, o granulados, abonos de
semillas, soluciones acuosas, dispersiones o emulsiones, baños o
proyecciones de pulverización (spray) o aerosoles. Tales tipos de
composición, pueden contener los tipos convencionales de portadores
o vehículos, diluyentes o adyuvantes que se conocen y que son
aceptables en la agricultura y la horticultura. Pueden incorporarse,
en la composición, otros compuestos que tengan actividad herbicida o
insecticida, o antifúngicos adicionales. Los compuestos y las
composiciones, pueden aplicarse en un gran número de formas, por
ejemplo, éstos pueden aplicarse directamente, al follaje, tallos,
ramas, semillas, o raíces de las plantas, o en el suelo, u otros
medios de crecimiento, y éstos pueden utilizarse no únicamente para
erradicar las enfermedades, sino también de una forma profiláctica,
para proteger las plantas o semillas del ataque.
Los ejemplos que se facilitan a continuación,
ilustran los procedimientos para la preparación de los compuestos de
la presente invención, los cuales, no intentan limitar el ámbito de
la invención.
Se procedió a añadir, a una suspensión de hidruro
de litio-aluminio (0,76 g, 0,02 mol) en
tetrahidrofurano seco (40 ml), una solución de ácido
N-metilantranílico (a) (1,51 g, 0,01 mol) en
tetrahidrofurano, bajo atmósfera de Ar. Después de un reflujo de
aproximadamente 1 hora, la reacción, se extinguió mediante la
adicción de hielo-agua (50 ml). La mezcla, se filtró
en un relleno de celite y se lavó completamente, a fondo, con
diclorometano (50 ml). La capa orgánica, se separó y, la capa de
agua, se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica
combinada, se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhídrido, y se concentró bajo presión reducida. EL aceite
amarillento resultante, se purificó sobre una columna de gel de
sílice (wacogel C-200 50 g, eluyente, n hexano :
acetato de etilo = 2 : 1), para proporcionar el compuesto (b), como
un aceite incoloro (1,18 g, 86%).
^{1}H-NMR (270 MHz CDCl_{3}):
\delta 2,87 (3H,s), 3,00-3,10 (1H, br.s), 4,64
(2H,s), 6,65-6,69 (2H, m), 7,05 (1H,d,j = 7,2),
7,23-7,29 (1H, m).
Etapa
1
Se procedió a añadir, a una solución de alcohol
2-[N-metilamino)-bencílico (b) (563
mg, 3,9 mmol) en diclorometano seco (25 ml) y dipropiletilamina (631
\mul, 3,9 mmol), por procedimiento de goteo, cloroformiato de
clorometilo (360 \mul, 4,0 mmol) y, la mezcla de reacción, se
agitó a una temperatura de 0ºC, procediendo a realizar un chequeo
ocasional del avance de la reacción mediante t.l.c
(n-hexano : aceteto de etilo) = 2 : 1). Después de
2 horas, el material, desapareció en la t.l.c y, la solución, se usó
directamente para la siguiente reacción.
Etapa
2
Se procedió a añadir, a la mezcla de reacción,
diisopropilamina (900 \mul, 5,0 mmol) y anhídrido acético (400 mg)
y se agitó durante 3 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción, se distribuyó entre diclorometano (50 ml) y agua (30 ml).
La capa de agua, se separó y se extrajo otra vez con diclorometano
(50 ml). La capa orgánica combinada, se lavó con salmuera (30 ml x
2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión
reducida. El aceite amarillento resultante, se purificó en una
columna de gel de sílice (wacogel C-200 10 g,
eluyente diclorometano : metanol = 200 : 1), para proporcionar el
compuesto del epígrafe (d) como un jarabe incoloro (740 mg,
70%).
EI-MS: m/z 271 (M^{+});
^{1}H-NMR (270 MHz CDCl_{3}): \delta 2,10 (3H,
s), 3,30 (3H,s), 5,07-5,78 (2H, br. d), 5,60 (0,8H,
d, J = 5,9), 5,73 (0,8H, d, J = 5,9), 5,85 (0,4H, br. S),
7,16-7,23 (1H, m), 7,37-7,49 (3H,
m).
Los compuestos que se facilitan a continuación,
en los ejemplos 1.1-1.7, se obtuvieron de una forma
análoga a las descritas en el ejemplo 1.
\newpage
1.1.
Forma física, aceite incoloro;
LC-MS: m/z 200 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
3,35 (s, 3H), 5,76 (bs, 2H), 7,19-7,43 (m, 5H).
1.2.
Forma física, aceite incoloro;
LC-MS: m/z 287 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,60 (3H, br.s), 2,12(3H, s), 3,35 (3H, br.s.), 5,10 (2H, m),
6,57 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,46 (1H, m).
1.7.
Forma física, aceite amarillo;
LC-MS: m/z 286 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,99 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H),
4,04-4,29 (m, 3H), 5,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,79
(d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H).
Se procedió a añadir, a una mezcla de clorhidrato
de 2-nitrobencilamina (500 mg, 2,65 mmol) y acetona
(0,39 ml, 5,30 mmol), en metanol (13 ml), cianoborohidrato (500 mg,
7,95 mmol), a una temperatura de 0ºC. La temperatura, se calentó
hasta la temperatura ambiente. Después de una agitación de un
transcurso de tiempo de 3 horas, la mezcla, se concentró en vacío, y
se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada, se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró, y se concentró en vacío, para proporcionar
N-isopropil-2-nitrobencilamina,
como un aceite amarillo. Este compuesto, se utilizó en la siguiente
etapa, sin una purificación adicional.
A una mezcla de
N-isopropil-2-nitrobencilamina
y N,N-diisopropiletilamina (1,15 ml, 6,63 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml), se le añadió dicarbonato de
di-tert.-butilo (1,22 ml, 5,30 mmol), a la
temperatura ambiente. Después de haber procedido a agitar durante el
transcurso de toda la noche, la mezcla, se extinguió con agua, y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada, se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhídrido, se
filtró y se concentró bajo la acción de vacío. El residuo, se
purificó mediante cromatografía de columna (15% acetato de
etilo-hexano), para proporcionar éster
tert.-butílico del ácido
isopropil-(2-nitro-bencil)-carbámico
(e) (736 mg, 2,50 mmol, 94%), como un aceite de color amarillo
claro.
Se procedió a añadir, a una solución de éster
tert.-butílico del ácido
isopropil-(2-nitro-bencil)carbámico
(730 mg, 2,48 mmol) en acetato de etilo (10 ml), ácido acético
(0,156 ml 2,73 mmol) y cantidades catalíticas de paladio al 10%, en
peso, en carbono activado. La mezcla, se agitó durante el transcurso
de toda la noche, bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla, se filtró
y se concentró bajo la acción de vacío. El residuo, se purificó
mediante cromatografía de columna (15% acetato de
etilo-hexano), para proporcionar éster
tert.-butílico del ácido
(2-amino-bencil)-isopropil-carbámico
(f) (568 mg, 2,15 mmol, 87%), como un aceite de color rojizo.
Se procedió a disolver éster tert.-butílico del
ácido
(2-amino-bencil)-isopropil-carbámico
(f) (552 mg, 2,09 mmol), en formiato de etilo (10 ml). La solución,
se agitó durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura
de 70ºC. El disolvente, se eliminó bajo la acción de vacío, para
proporcionar N-formiato, como aceite de color rojo.
Este compuesto, se utilizó en la etapa siguiente, sin ninguna
purificación adicional.
Se procedió a suspender hidruro de aluminio (79
mg, 2,09 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se procedió a añadir una
solución de N-formiato en tetrahidrofurano,
cuidadosamente y mediante procedimiento de goteo, a una suspensión
de hidruro de litio-aluminio. Después de proceder a
agitar durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, se añadió una
solución de cloruro amónico, de una forma cuidadosa, con objeto de
extinguir la reacción. La mezcla de reacción, se filtró y se
concentró en vacío. El producto crudo, se purificó mediante
cromatografía de columna (10% acetato de
etilo-hexano), para proporcionar éster
tert.-butílico del ácido
isopropil-(2-metilamino-bencil)-carbámico
(g) (126 mg, 0,453 mmol, 22%).
A una solución de éster tert.-butílico del ácido
isopropil-(2-metilamino-bencil)-carbámico
(119 mg, 0,442 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,97 ml, 0,556 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió
cloroformiato de cloroetilo (0,055 ml, 0,514 mmol), a una
temperatura de 0ºC. La mezcla de la reacción, se calentó hasta la
temperatura ambiente. Después de haber procedido a agitar durante un
transcurso de tiempo de 15 minutos, la mezcla, se extinguió con
agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhídrido,
se filtró y se concentró bajo la acción de vacío. El producto crudo,
se purificó mediante cromatografía de columna (20% acetato de
etilo-hexano), para proporcionar éster
1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-((tert.-butoxicarbonilisopropilamino)metil)fenil]-carbámico,
como un aceite incoloro (158 mg, 0,409 mmol, 96%). Forma física:
aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,93 \sim 1,12 (6H, m), 1,16 \sim 1,60 (12H, m), 3,20
(3H,s), 4,02 \sim 4,58 (3H, m), 6,49 \sim 6,67 (1H, m), 6,98
\sim 7,31 (4H, m).
Los compuestos que se facilitan a continuación,
en los ejemplos 2.1-2.3 se obtuvieron de una forma
análoga a la descrita en el ejemplo 2.
2.1.
Forma física, aceite incoloro;
LC-MS: m/z 371 (M +
1)^{+}.
2.2.
Forma física, aceite incoloro;
LC-MS: m/z 399 (M +
1)^{+}.
2.3.
Forma física, aceite amarillo claro;
LC-MS: m/z 357 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,22 \sim 1,71 (12H, m), 2,64 \sim 2,93 (3H, m), 3,21 (3H, m),
4,17 \sim 4,58 (2H, m), 6,49 \sim 6,63 (1H, m), 7,02 \sim 7,39
(4H, m).
Se procedió a añadir, a una suspensión de ácido
2-cloronicotínico (37,8 g, 0,240 mol) en DCM seca
(150 ml), y DMF (0,1 ml), enfriada en un baño de hielo, mediante
procedimiento de goteo, cloruro oxálico (22,9 ml, 0,264 mol), en un
transcurso de tiempo de 15 minutos. Después de agitar durante un
transcurso de tiempo de 1 hora a 0ºC, la mezcla de reacción, se
calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas (la
mezcla se convirtió en una solución de color amarronado, claro). El
disolvente y el exceso de cloruro oxálico, se evaporó bajo la acción
de presión reducida. Se procedió a añadir tolueno (100 ml), al
residuo y, la mezcla, se evaporó. El residuo obtenido, se purificó
mediante destilación al vacío, para proporcionar cloruro de
2-cloronicotinoílo (4,17 g, 99%): punto de
ebullición 98-100ºC / 2 mm Hg, punto de fusión
38-39ºC (del catálogo de Lancaster). Precaución: La
destilación, puede necesitar un cuidado especial, debido al elevado
punto de fusión del producto.
Se procedió a enfriar una solución de cloruro de
2-cloronicotinoílo (41,7 g), 0,237 mol) en THF seco
(400 ml), enfriada en un baño de EtOH-agua (-5ºC).
Se añadió KoBu^{t} (27,9 g, 0,249 mol), en porciones, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 0ºC. El THF,
se evaporó bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se
extrajo con EtOAc (600 ml). La capa de EtOAc, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó bajo la acción de
presión reducida. El residuo obtenido, se purificó bajo una
cromatografía de columna reducida, de gel de sílice (aproximadamente
100 g de gel de sílice, eluyente: EtOAc/hexano = 1/1), para
proporcionar 2-cloronicotinato de ter.-butilo (49,0
g, 97%), como un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,64 (s, 9H), 7,32 (dd, J = 4,6 y 7,6 Hz, 1H); 8,06 (dd, J
= 20 y 7,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,0 y 4,6 Hz, 1H).
Se procedió a disolver
2-cloronicotinato de tert.-butilo (k) (50,0 g, 0,234
mol), en una solución de metilamino-metanol, al 40%
(300 ml) y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de
30 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se evaporó bajo
presión reducida y, el residuo resultante, se disolvió en EtOAc (750
ml). La solución de EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó bajo la acción de presión reducida. El
producto crudo aceitoso obtenido, se purificó bajo una cromatografía
de columna reducida, de gel de sílice (aproximadamente 300 g de gel
de sílice, eluyente: EtOAc/hexano = 1/3), para proporcionar
2-(N-metilamino)nicotinato de ter.-butilo
(l), (45,0 g, aprox. 92%), contaminado mediante el material de
partida;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,57 (s, 9H), 3,05 (d, J = 50Hz, 3H); 6,49 (dd, J = 4,6 y
7,6 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0 y 7,6 Hz, 1H), 8,28
(dd, J = 2,0 y 4,6 Hz, 1H).
Se procedió a añadir, a una solución de
2-(metilamino)nicotinato de tert.-butilo (45,0 g, 0,216 mol),
en THF seco (500 ml), enfriado en un baño de hielo, LiAlH_{4}
(9,84 g, 0,259 mol), en porciones, durante un transcurso de tiempo
de 30 minutos. Después de agitar durante 1 hora a una temperatura de
0ºC, la mezcla, se calentó a la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. Después de haber procedido a enfriar en un baño de
hielo-agua, el exceso de LiAlH_{4}, se descompuso
completamente, mediante la adición cuidadosa de H_{2}O (10 ml) y
una solución acuosa de NaOH, 1N (10 ml). Se procedió a añadir
Na_{2}SO_{4} (100 g) y, la mezcla, se filtró a través de una
carga de celite. El filtrado, se evaporó bajo la acción de presión
reducida y, el residuo resultante, se purificó mediante
cromatografía de columna (400 g de gel sílice, eluyente : DCM / MeOH
= 20/1-10/1), para proporcionar el producto deseado,
el cual se purificó adicionalmente mediante recristalización en
DCM-hexano, para proporcionar
3-hidroximetil-2-(N-metilamino)piridina
(m), (2,7 g, 76%);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,30 (brs, 1H), 3,01 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 4,58 (s, 2H),
5,40 (brs, 1H), 6,50 (dd, J = 5,1 y 7,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,7 y
7,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,7 y 5,1 Hz, 1H).
Se procedió a añadir, a una mezcla de ácido
2-aminonicotínico (n) (30,0 g, 217 mmol) y cloruro
de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(55,2 g, 352 mmol) en MeOH (750 ml), trietilamina (91 ml, 652
mmol), mediante procedimiento de goteo. La mezcla resultante, se
agitó a la temperatura ambiente, durante una hora. La mezcla, se
evaporó a continuación bajo la acción de presión reducida, para
proporcionar un residuo. El residuo, se purificó mediante
extracción, con acetato de etilo (300 ml x 2). La fase orgánica
combinada, se lavó con agua (200 ml x 2) y salmuera (200 ml). Se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, para
proporcionar 2-aminonicotinato esencialmente puro
(31,3 g, rendimiento productivo, 94%). Este compuesto, se utilizó en
la siguiente etapa, sin purificación adicional.
Se procedió a generar anhídrido fórmico (AFA),
en el matraz, mediante la adición, mediante procedimiento de goteo,
de ácido fórmico al 98% (24,5 ml), 650 mmol), a anhídrido acético
(50,0 ml, 530 mmol), mantenido a una temperatura de 0ºC, seguido de
un calentamiento cuidadoso (50ºC, 2h).
La mezcla, se enfrió a la temperatura ambiente.
Se procedió a disolver 2-aminonicotinato de metilo
(o) (31,3 g, 206 mmol), en THF seco (120 ml), y se añadió a la
mezcla. La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche,
a la temperatura ambiente y, los disolventes, se eliminaron bajo la
acción de vacío, para proporcionar un
N-formilaminonicotinato de metilo, esencialmente
puro (p) (37,0 g). Este compuesto, se utilizó en la siguiente
etapa, sin purificación adicional.
Se procedió a añadir, a una suspensión de hidruro
de litio-aluminio (22,0 g, 578 mmol), en THF seco
(750 ml) en un matraz de 3 l de capacidad, provisto de condensador,
embudo de goteo, y agitador mecánico, mediante procedimiento de
goteo, una solución de nicotinato de N-formilamino
(37,0 g, 243 mmol), en 400 ml de THF seco. La mezcla, se agitó
durante un tiempo de 30 minutos. Se procedió a añadir, a la mezcla,
por procedimiento de goteo, acetato de etilo (80 ml), MeOH (50 ml)
DCM (600 ml), y agua (60 ml), y a continuación, se añadió sulfato
magnésico (300 g).
Después de proceder a agitar durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, la mezcla, se filtró y se concentró
al vacío. La solución residual, se cristalizó con
n-hexano, para proporcionar
2-(N-metilamino)-3-hidroximetilpiridina
(19,8 g, el rendimiento productivo total a partir del ácido
2-aminoacético, era de un 66%).
Se procedió a disolver
2-(N-metilamino)-3-hidroximetilpiridina
(22 g, 0,159 mol) y diisopropilamina (36,1 ml, 0,207 mol, 1,3
equivalentes), en diclorometano (1 l), y se enfrió en un baño de
etanol-hielo (a aproximadamente -13ºC).
Se procedió a añadir cloroformiato de 1-cloroetilo
(17,5 ml, 0,161 mol, 1,01 equivalentes), mediante procedimiento de
goteo, durante un período de tiempo de 1 hora y, la mezcla, se agitó
durante un tiempo de 1 hora. Se procedió a añadir
boc-sarcosina (39,2 g, 0,207 mol, 1,3 equivalentes),
a la mezcla en régimen de agitación y se procedió añadir WSC (39,7
g, 0,206 mol, 1,3 equivalentes), en porciones, durante un período de
tiempo de 10 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió DMA (5,8
g, 0,047 mol, 0,3 equivalentes) y la mezcla, se agitó durante 2
horas a -70ºC. La mezcla de reacción, se concentró a una
temperatura de 25ºC y, el residuo, se disolvió en dietiléter (1 l).
La solución, se transfirió al embudo separado, y se lavó con HCl (50
ml x 3) 0,1 N, agua (500 ml), NaHCO_{3} acuoso (500 ml) y salmuera
(500 ml x 2), de una forma sucesiva, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo obtenido
48,2 g, aproximadamente 72,9% de rendimiento productivo), se utilizó
para la siguiente etapa, sin purificación.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,42 (9H, d, J = 24,1), 1,57 (1,5 H, br.s),
1,88 (1,5 H, br.s), 2,94 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,00 (2H, d, J =
21,1), 5,18 (2H, d, J = 13,5), 6,58 (1H, q, J = 5,45, 11,0), 7,30
(1H, s), 7,82 (1H, d, J = 6,9), 8,47 (1H, s);
FAB-MS: m/z 416 (M + H)^{+}.
Los compuestos siguientes, en los ejemplos
3.1-3.23, se obtuvieron en concordancia con una
forma análoga a los del ejemplo 3.
3.1.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 401 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,37 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 2,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H),
3,93-4,02 (m, 2H), 3,95 (S, 1H), 4,03 (s, 1H), 5,15
(s, 2H), 5,57-5,84 (m, 2H),
7,15-7,49 (m, 4H).
3.2.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 415 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,37 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 1,55-1,60 (m, 9/4H),
1,90 (d, d = 5,6 Hz, 3/4H), 2,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H),
3,94-4,05 (m, 2H), 5,10-5,19 (m,
2H), 6,51-6,63 (m, 1H), 7,11-7,48
(m, 4H).
3.3.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 451 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,39 (s, 9/2H), 1,47 (s, 9/2H), 1,59-1,64 (m, 9/4H),
1,89 (d, J = 5,3 Hz, 3/4H), 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H),
3,96-4,03 (m, 2H), 5,07-5,16 (m,
2H), 6,51-6,61 (m, 1H), 6,96-7,37
(m,
2H).
2H).
3.4.
Forma física: aceite de tonalidad amarillo
claro;
LC-MS: m/z 433 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,38 (s, 9/2H), 1,44 (s, 9/2H, s), 1,55 (3/2H, d, J = 5,61 Hz), 1,59
(3/2H, d, J = 5,61 Hz), 2,92 (3H, brs.), 3,18 \sim 3,30 (3H, m),
3,87 \sim 4,08 (2H, m), 4,95 \sim 5,18 (2H, m), 6,44 \sim
6,60 (1H, m ), 6,90-7,21 (3H, m).
3.5.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 461 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,35-1,45 (9H, m), 2,92 (3H, s), 3,27 (3H, s),
3,80-4,00 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,05
(2H, m), 5,62-5,84 (2H, m), 6,62 (1H, br.s), 6,93
(1H, br.s).
3.6.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 433 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,37 (s, 9/2H), 1,46 (s, 9/2H), 1,56-1,62 (m,
9/3H), 1,89 (d, J = 5,3 Hz, 3/4H), 2,92 (s, 3H), 3,28 (s, 3H),
3,93-4,02 (m, 2H), 5,05-5,13 (m,
2H), 6,52-6,60 (m, 1H), 6,83-7,09
(m, 2H), 7,41-7,49 (m, 1H).
3.7.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 429 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,36-1,49 (9H, m), 1,61 (3H, s),
2,18-2,25 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,21 (3H, s),
3,91-4,05 (2H, m), 5,04-5,22 2H, m),
6,51-6,64 (1H, m).
3.8.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 449 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,38-1,47 (9H, m), 1,59 (3H, s), 2,94 (3 H, s), 3,27
(3H, s), 3,94-4,08 (2H, m),
5,05-5,17 (2H, m), 6,55 (1H, m),
7,02-7,21 (1H, m), 7,45 (1H, s).
3.9.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 451 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,41 (s, 9/2 H), 1,46 (s, 9/2H), 1,59-1,64 (m,
9/4H), 1,89 (d, d = 5,6 Hz, 3/4H), 2,89 (s, 3H),
3,85-4,00 (m, 4H), 4,27-4,36 (m,
2H),6,59-6,83 (m, 3H), 7,19-7,32 (m,
1H).
3.10.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 449 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (270 MHz,CDCl_{3}):
\delta 1,37 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,59 (2H, br.s), 1,89 (1H,
br.s), 2,92 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,94 (1H, s), 4,02 (1H, s), 5,06
(1H, br.s), 5,10 (1H, br.s), 6,39-6,59 (1H, m),
7,17-7,23 (1H, m), 7,31-7,43 (2H,
m).
3.11.
Forma física: aceite de tonalidad amarilla;
LC-MS: 460 (M + 1)^{+};
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,22-1,70 (11H, m), 1,88 (1H, d, J = 4,95 Hz), 2,90
(3H, br.s), 3,29 (3H, br.s), 3,90-4,08 (2H, m),
5,03-5,28 (2H, m), 6,46-6,61 (1H,
m), 7,55-7,72 (1H, m), 7,96-8,27
(2H, m).
3.13.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 433 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,38 (s, 9/2 H), 1,44 (s, 9/2H), 1,58-1,62 (m,
9/4H), 1,89 (d, J = 5,6 Hz, 3/4H), 2,91 (s, 3H), 3,28 (s, 3H),
3,90-3,98 (m, 2H), 5,00-5,35 (m,
2H), 6,50-6,61 (m, 1H), 6,96-7,14
(m, 2H), 7,31-7,42 (m, 1H).
3.14.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 440 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,36-1,48 (s, 9H, m), 1,57 (3H, s), 2,93 (3H, d, J =
4,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,88-4,04 (2H, m),
5,06-5,20 (2H, m), 6,53 (1H, m),
6,81-6,95 (1H, m), 7,46-7,68 (2H,
m).
3.15.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 499 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,39 (s, 9/2 H), 1,44 (s, 9/2H), 1,57-1,61 (m,
9/4H), 1,89 (m, 3/4H), 2,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H),
3,93-4,03 (m, 2H), 5,06-5,39 (m,
2H), 6,50-6,56 (m, 1H), 7,07-7,45
(m, 3H).
3.16.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 440 (M +
1)^{+}.
3.17.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 483 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,36-1,45 (9H, m), 1,56 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,31
(3H, s), 3,95-4,08 (2H, m),
5,12-5,21 (2H, m), 6,56 (1H, m),
7,37-7,60 (3H, m).
3.18.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 449 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,44 (s, 9 H), 1,57-1,61 (m,, 2H),
1,85-1,89 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,26 (s, 2H),
3,88-3,94 (m, 2H), 5,03 (bs, 1H),
5,13-5,36 (m, 2H), 6,48-6,56 (m,
1H), 7,08-7,45 (m, 3H).
3.19.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 463 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
1,14-1,21 (m, 3H), 1,41 (s, 9/2 H), 1,44 (s, 9/2H),
1,56-1,66 (m, 9/4H), 1,89 (m, 3/4H), 2,91 (s, 3H),
3,39-3,52 (m, 1H), 3,80-4.05 (m,
3H), 5,03-5,14 (m, 1H), 5,26-5,40
(m, 1H), 6,49-6,60 (m, 1H),
7,04-7,46 (m, 3H).
3.20.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 401 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,43 (9H, s), 1,53 (3/2H, br.s), 1,87 (3/2, br.s), 3,20
(3H, s), 3,93 (1H, s), 3,96 (1H, s), 5,15 (1H, br.s), 5,20 (1H,
br.s), 5,64 (1H, br.s), 6,57 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,85 (1H, m),
8,46 (1H, m).
3.21.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 429 (M +
1)^{+}.
3.22.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 473 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR, (CDCl_{3}): \delta
1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41-1,47 (9H, m), 1,66
(3H, d, J = 5,6 Hz), 2,91 (3H, d, J = 3,6 Hz),
3,92-4,00 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,13
(2H, m), 6,53 (1H, q, J = 5,6 Hz), 7,12-7,21 (1H,
m), 7,38-7,50 (3H, m).
3.23.
Forma física: aceite incoloro;
LC-MS: m/z 485 (M +
1)^{+}; ^{1}H-NMR, (CDCl_{3}): \delta
1,33-1,49 (18H, m), 1,65 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,91
(3H, d, J = 4,0 Hz), 3,91-4,05 (2H, m),
5,03-5,26 (2H, m), 6,50 (1H, q. J = 5,6 Hz),
7,06-7,19 (1H, m), 7,36-7,53 (3H,
m).
Se procedió a agitar una solución de
1-[3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-2-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxibutil-1H-[1,2,4]triazol
(200 mg, 0,457 mmol), yoduro sodio (6,8 mg, 0,045 mmol) y éster
bencílico del ácido
2-(clorometoxicarbonil-metil-amino)bencílico
(150 mg, 0,552 mmol), durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a
la temperatura ambiente y, a continuación, a una temperatura de
80ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, bajo atmósfera de
Ar. La mezcla de reacción, se concentró bajo la acción de presión
reducida y, el material resultante, se eluyó en una columna de gel
de sílice (Kusano Si-5, eluyente, diclorometano :
metanol = 20 : 1). La fracciones que contenían el producto, se
concentraron bajo la acción de presión reducida, proporcionando el
compuesto del epígrafe a), como una materia amorfa e incolora (204,5
mg, 63%).
^{1}H-NMR, (270 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (3H, d, J = 6,9), 1,99
(3H, s), 3,12 (2,4 H, s), 3,15 (0,6H, s), 4,15 (1H, q, J = 7,3),
4,79-4,91 (3H, m), 5,09 (1H, d, J = 14,8), 5,76 (1H,
s), 5,90-6,10 (1,6 H, m), 6,17 (0,4H, br.s),
6,61-6,66 (1H, m), 7,05-7,15 (1H,
m), 7,26-7,44 (6H, m), 7,91-7,96
(2H, m), 8,20-8,24 (2H, m), 8,49 (1H, s), 9,01
(0,8H, br.d, J = 3,6), 9,12 (0,2 H, br.s), 10,16 (0,8H, br.d, J =
4,9), 10,27 (0,2H, br. s); FAB-MS: 673
(M-Cl)^{+}; Factor de relación del tiempo
de retención en HPLC: 1,79 (véase el ejemplo D).
Los compuestos siguientes, en los ejemplos
5.1-5.7, se obtuvieron en concordancia con una forma
análoga a la del ejemplo 5.
\newpage
5.1.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS-601
(M-Cl)^{+}; Factor de relación del tiempo
de retención en HPLC: 1,10 (véase el ejemplo D).
5.2.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS-688
(M-Cl)^{+}; Factor de relación del tiempo
de retención en HPLC: 0,82 (véase el ejemplo D).
^{1}H-NMR, (270 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz),
1,50-1,88 (3H, m), 2,02 (3H, m), 3,18 (3H, br. s),
4,16 (1H, m), 4,70-5,12 (4H, m), 6,80 (1H, m),
7.05-7,48 (4H, m), 7,91 (3H, br.d, J = 8,3 Hz), 8,21
(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,46 (2H, br. s), 9,21 (1H, m), 10,4 (1H,
m).
5.7.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS-687
(M-l)^{+}; Factor de relación del tiempo de
retención en HPLC: 1,79 (véase el ejemplo D).
Se procedió a añadir, a una solución de éster
1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-2-((tert.-butoxicarbonil-isopropilamino)metil)fenil]carbámico
(143 mg, 0,342 mmol) en acetonitrilo (1 ml), el compuesto de azol
(163 mg, 0,372 mmol), y una cantidad catalítica de yoduro sódico, a
una temperatura de 70ºC. Después de haber procedido a agitar durante
el transcurso de toda la noche, se eliminó el disolvente, y se
extrajo con acetato de etilo. Se procedió a lavar la fase orgánica,
con agua y salmuera. El disolvente, se eliminó bajo la acción de
vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna
(acetato de etilo a 10% en metano 1-diclorometano),
para proporcionar cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(tert.-butoxicarbonil-isopropilaminometil)-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io
(155 mg, 0,189 mmol, 51%), como una materia amorfa, de color
blanquecino.
Se procedió a añadir, a una solución (1 ml) de
cloruro de
l-[[N-metil-N-2-((tert.-butoxicarbonilisopropilamino-metil)fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io
(148 mg, 0,180 mmol) en acetato de etilo (1 ml), una solución de
cloruro de hidrógeno en acetato de etilo 4N (1 ml), a la temperatura
ambiente. Después de haber procedido a agitar durante un transcurso
de tiempo de 2 horas, el precipitado, se filtró, y se lavó con
acetato de etilo. Se procedió a secar el precipitado, para
proporcionar clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(isopropilaminometil)-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io
(137 mg, 0,180, cuant.), como una materia amorfa, de color
blanquecino.
Forma física: materia en forma de polvo, amorfa,
blanquecina;
FAB-MS: 686
(M-HCl-Cl)^{+};
^{1}H-NMR, (DMSO): \delta 1,10 \sim 1,64 (12H,
m), 3,10 \sim 3,30 (3H, m), 3,79 \sim 4,28 (2H, m), 4,56 \sim
5,22 (5H, m), 6,59 \sim 6,84 (1H, m), 7,02-7,49
(6H, m), 7,99 (2H, d, J = 8,25 Hz), 8,20 (2H, d, J = 7,92 Hz), 8,48
(1H, s), 9,08 \sim 9,39 (3H, m), 10,35 \sim 10,62 (1H, m).
\newpage
Los siguientes compuestos, en los ejemplos 6.1. -
6,3., se obtuvieron en concordancia con una forma análoga a los del
ejemplo 6.
6.1.
Forma física: materia en forma de polvo, amorfa,
incolora;
FAB-MS:672
(M-HCl-Cl)^{+};
^{1}H-NMR, (DMSO): \delta 1,09 \sim 1,39 (6H,
m), 1,82 (3H, brs), 3,30 (1H, brs), 3,98 \sim 4,20 (3H, m), 4,78
(1H, dd, J = 4,95, 9,51 Hz), 5,08 (2H, d, J = 14,18 Hz), 6,73 \sim
6,92 (1H, m), 7,05 \sim 7,48 (7H, m), 7,58-7,68
(1H, m), 7,92 (2H, d, J = 7,92 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,25 Hz), 8,49
(1H, d, J = 2,97 Hz), 9,17-9,37 (3H, m), 9,96 (1H,
brs), 10,50 (1H, d, J = 13,86 Hz).
6.2.
Forma física: materia en forma de polvo, amorfa,
incolora;
FAB-MS:700
(M-HCl-Cl)^{+};
^{1}H-NMR, (DMSO): \delta 0,78 \sim 0,97 (6H,
m), 1,07 \sim 1,28 (3H, m), 1,59 \sim 1,90 (4H, mn), 2,96 (1H,
brs), 4,08 \sim 4,19 (3H, m), 4,79 (1H, dd, J = 4,28, 9,51 Hz),
5,08 (2H, d, J = 14,18 Hz), 6,74 \sim 6,99 (2H, m), 7,08 \sim
7,46 (6H, m), 7,92 (1H, dd, J = 1,32, 3,25 Hz), 8,19 (2H, d, J =
8,58 Hz), 8,48 (2H, d, J = 2,97 Hz), 9,21 (1H, brs.), 9,30 (1H, s),
10,00 (1H, brs), 10,54 (1H, d, J = 16,8 Hz).
6.3.
Forma física: materia en forma de polvo, amorfa,
incolora;
FAB-MS: 658
(M-HCl-Cl)^{+};
^{1}H-NMR, (DMSO): \delta 1,13 \sim 1,32 (4H,
m), 1,48 \sim 1,65 (2H, m), 1,78 \sim 1,96 (1H, m), 3,08 \sim
3,32 (4H, brs), 3,80 \sim 4,25 (3H, m), 4,70 \sim 4,89 (1H, m),
5,06 (1H, d, J = 13,85 Hz), 6,38 (1H, brs), 6,58 \sim 6,84 (1H,
m), 7,05 \sim 7,52 (7H, m), 7,72 \sim 8,15 (1H, m), 7,94 (2H, d,
J = 8,24 Hz), 8,22 (2H, d J = 8,25 Hz), 8,49 (1H, s), 9,08 \sim
9,42 (1H, m), 9,78 (1H, brs), 10,30 \sim 10,77 (1H, m).
Se procedió a disolver éster
1-cloroetílico del ácido
[N-metil-N-3((tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil]-piridin-2-il]carbámico
(q) (55 g, 0,132 mol, 1,4 eq.) y el compuesto de azol del ejemplo
5a) (41,2 g, 0,0944 mol), en CH_{3}CN (350 ml), y se calentó a una
temperatura de 45-50ºC. Se procedió a añadir NaI
(19,7 g, 0,131 mol, 1,4 eq.) a la solución, y se agitó durante un
transcurso de tiempo de 15 horas. Después de proceder a enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se concentró bajo la
acción de presión reducida. El residuo obtenido, se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice ((eluyente:
desde un gradiente de AcEt hasta AcOEt / MeOH (10/l, v/v), para
proporcionar el producto del epígrafe, como su forma correspondiente
al yoduro (78,7%, 88,4% de rendimiento productivo).
Se procedió a disolver el yoduro (66,5 g, 0,07
mmol) en MeOH (300 ml), y se añadió agua destilada (200 ml), a una
temperatura de 0ºC, y una resina intercambiadora de iones, fuerte
[Dia Ion SA10A (200 g)]. La mezcla, se agitó utilizando un
evaporador. Después de un tiempo de 1 hora, la mezcla, se filtró, se
lavó con metanol, y se evaporó el filtrado. El residuo obtenido, se
diluyó con agua (200 ml), salmuera (200 ml) y acetato de etilo (500
ml). La capa orgánica, se extrajo con acetato de etilo y, la capa
combinada de acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo obtenido,
se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice
((eluyente: DCM / MeOH (10/l, v/v), para proporcionar el producto
del epígrafe (52,1 g, 86,7% de rendimiento productivo).
Se procedió a disolver éster cloruro de
1-[[N-metil-N-3[(tert.-butoxicarbonilmetilamino)acetoximetil]-piridin-il]-carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io
(51,5 g, 0,06 mol), en acetato de etilo seco (900 ml), y se enfrió a
una temperatura de 0ºC. A esta solución, se le añadió, por
procedimiento de goteo, 4N-HCl/EtOAc (0,8 mol, 200
ml). La mezcla, se agito vigorosamente, durante 4 horas, a la
temperatura ambiente. Después de filtración, el filtrado, se lavó
con EtOAc, bajo atmósfera de N_{2}. El sólido de color blanco
obtenido, se secó mediante N_{2}, durante 2 días, y se secó
adicionalmente, a una temperatura de 70ºC, bajo la acción de presión
reducida, durante 24 horas. El sólido secado, se disolvió en agua
destilada (2 l), y se lavó con diclorometano (2l x 5) y hexano
(1 l x 2), y secó por congelación la capa de agua, para proporcionar
el producto final (32,8 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, 100ºC,
DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (3H, d, J = 6,1), 1,72
(3H, br.s), 2,58 (3H, d, J = 4,0), 3,21 (3H, s), 3,94 (2H, d, J =
2,8), 4,16 (1H, q, J = 6,1), 4,85-4,90 (1H, m),
5,08-5,14 (1H + 2H, m), 6,84 (1H, q, J = 6,0),
7,14-7,17 (2H, m), 7,18-7,27 (1H,
m), 7,41-7,45 (1H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,4), 8,00
(1H, d, J = 6,8), 8,16 (2H, d, J = 8,4), 8,28 (1H, s),
8,44-8,48 (1H, m), 9,17 (1H, s), 10,47 (1H, d, J =
18,0): FAB-MS: m/z 717
(M-2HCl-Cl)^{+}.
Los siguientes compuestos, en los ejemplos 7.1. -
7.23., se obtuvieron en concordancia con una forma análoga a los del
ejemplo 7.
7.1.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 702
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,78 (véase el ejemplo
D).
7.2.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 716
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,75 (véase el ejemplo
D).
7.3.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 752
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,94 (véase el ejemplo
D).
7.4.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 734
(M-HCl-I)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,83 (véase el ejemplo
D).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta 1,15
\sim 1,30 (3H, m), 1,49 \sim 1,61 (3H, m), 1,79 \sim 1,89 (1H,
m), 2,52 \sim 2,65 (3H, m), 3,05 \sim 3,21 (4H, m), 3,98 \sim
4.22 (2H, m), 3,67 \sim 5,25 (5H, m), 6,66 \sim 6,93 (1H, m),
7,03 \sim 7,53 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,24 Hz), 8,21 (2H, d, J
= 8,25 Hz), 8,48 (1H, brs), 9,06 \sim 9,30 (1H, m), 9,32 \sim
9,62 (2H, m), 10,32 \sim 10,53 (1H, m).
7.5.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 762
(M-HCl-I)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,79 (véase el ejemplo
D).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,18 -(3H, d, J = 7,3 Hz),
2,50 (3H, br.s), 3,12 (3H, br.s), 3,65-4,18 (11H,
m), 4,79-5,12 (2H, m), 5,90-7,38
(7H, m), 7,92 (2H, br.d, J = 8,2 Hz). 8,21 (2H, br. d, J = 8,2 Hz),
8,50 (1H, br.s.), 9,05 (1H, br.s), 9,45 (2H, br.s), 10,2 (1H,
br.s).
7.6.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 734
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,80 (véase el ejemplo
D).
7.7.
Forma física; materia sólida, de tonalidad
amarillo claro;
LC-MS: m/z 731
(M-H)^{+}; Factor de relación del tiempo de
retención en HPLC: 0,70 (véase el ejemplo D).
7.8.
Forma física; materia sólida, de tonalidad
amarillo claro;
LC-MS: m/z 750
(M-HCl-I)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,70 (véase el ejemplo
D).
7.9.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 732
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,76 (véase el ejemplo
D).
7.10.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 750
(M-HCl-I)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,60 (véase el ejemplo
D).
7.11.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 761
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,83 (véase el ejemplo
D).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta 1,10
\sim 1,31 (4H, m), 1,45 \sim 1,65 (2H, m), 1,79 \sim 1,96
(2H, m), 3,08 \sim 3,30 (4H, m), 3,95 \sim 4,25 (4H, m),
4,65-4,90 (1H, m), 4,99 \sim 5,25 (1H, m), 6,63
\sim 6,89 (1H, m), 7,05 \sim 7,46 (4H, m), 7,78 \sim 8,04
(4H, m), 8,12 \sim 8,39 (4H, m), 8,5 (1H, s), 9,02 \sim 9,38
(1H, m), 9,60 (1H, brs.), 10,31 \sim 10,69 (1H, m).
\newpage
7.13.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 734
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,77 (véase el ejemplo
D).
7.14.
Forma física; materia en forma de polvo, de
tonalidad amarillo pálido;
LC-MS: m/z 741
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,50 (véase el ejemplo
D).
7.15.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 750
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,88 (véase el ejemplo
D).
7.16.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 741
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,82 (véase el ejemplo
D).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
\delta 1,22-2,00 (6H, m),
2,73-2,77 (6H, m), 23,23-3,34 (1H,
m), 3,88-4,10 (3H, m), 4,28-4,40
(1H, m), 5,06-5,24 (2H, m),
5,29-5,33 (1H, m), 7,00-7,30 (3H,
m), 7,40-7,56 (1H, m), 7,73-7,85
(3H, m), 7,86-7,95 (1H, m),
8,10-8,22 (4H, m), 8,80-9,05 (1H,
m).
7.17.
Forma física; materia en forma de polvo, de
tonalidad amarillo claro;
LC-MS: m/z 784
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 1,09 (véase el ejemplo
D).
7.18.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 736
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,83 (véase el ejemplo
D).
7.19.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 764
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,91 (véase el ejemplo
D).
\newpage
7.20.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 703
(M-HCl-Cl)^{+}; Factor de
relación del tiempo de retención en HPLC: 0,70 (véase el ejemplo
D).
7.21.
Forma física; materia en forma de polvo,
incolora, amorfa;
FAB-MS: m/z 730
(M-HCl-I)^{+}.^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz),
150-1,86 (3H, m), 2,32-2,55 (6H, m),
3,12 (3H, m), 3,82-4,20 (3H, m),
4,75-5,30 (4H, m), 6,66-7,38 (7H,
m), 7,93 (2H, br., d, J = 8,3 Hz), 8,22 (2H, br. d. J = 8,3 Hz),
8,47 (1H, br.s), 9,20 (1H, m), 10,5 (1H, m).
7.22.
Forma física; materia sólida, de tonalidad
amarillo claro;
LC-MS: m/z 774
(M-HCl-Cl)^{+}.
7.23.
Forma física; materia sólida, de tonalidad
amarillo claro;
LC-MS: m/z 786
(M-HCl-Cl)^{+}.
Se prepara un liofilizado de 0,5 g de clorhidrato
del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetil]piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io,
de la forma usual, y se llena en una ampolla. Previamente a la
administración, el liofilizado, se trata con 2,5 ml de una solución
acuosa de clorhidrato de lidocaína al 2%.
Se procedió a fabricar cápsulas de gelatina, de
una forma conocida de "per se", y las cuales contenían
los siguientes ingredientes:
| a) | Clorhidrato del cloruro de (1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetil]piridin-2-il]car- | |
| bamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il] | ||
| butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io | 100 mg | |
| b) | Lactosa | 56 mg |
| c) | Celulosa cristalina | 30 mg |
| d) | Ácido silícico, anhidro, suave | 10 mg |
| e) | Talco | 3 mg |
| f) | Estearato magnésico | 1 mg |
| \overline{Total \ 200 \ mg} |
\newpage
Se procedió a fabricar tabletas, de una forma
conocida de "per se", y las cuales contenían cada una
los siguientes ingredientes:
| a) | Clorhidrato del cloruro de (1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetil]piridin-2-il]car- | |
| bamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il] | ||
| butil]-1-H-[1,2,4]-triazol-4-io | 100 mg | |
| b) | Lactosa | 60 mg |
| c) | Almidón de maíz | 20 mg |
| d) | Glicolato de almidón, sódico | 10 mg |
| e) | Polivinilpirrolidona | 6 mg |
| f) | Talco | 3 mg |
| g) | Estearato magnésico | 1 mg |
| \overline{Total \ 200 \ mg} |
Condición de HPLC y factor de relación del tiempo
de retención del compuesto de la fórmula general (I)
1. Columna analítica:
- YMC-Pack DS-AM (AM-313) 5 mm, 120 A
- 250 x 6,0 mm I.D. (Nº 062505696(W)
- con precolumna:
- YMC Guardpack ODS-AM, 5 mm, 120 A
- 10 x 50 mm I.D. (Nº 4099 (W)
2. Eluyente:
- MeOH/CH_{3}CN/H_{2}O/AcOH = 65 : 10 : 25 : 0,1 (v/v)
- el cual contiene:
- 1 g/l de 1-nonanosulfonato sódico: fase móvil A ó
- 1 g/l de 1-heptanosulfonato sódico: fase móvil B ó
- 1 g/l de 1-pentanosulfonato sódico: fase móvil C ó
- 1 g/l de 1-hexanosulfonato sódico: fase móvil D
3. Caudal de flujo: 1,1 ml/l
4. Detección: Longitud de onda de la
fluorescencia:
| Excitación: | 280 nm | |
| Emisión: | 350 nm |
5. Volumen de inyección: 7 \mul
1. Bomba A: LC-10AS (Shimadzu),
Bomba B: LC-6A (Shimadazu)
2. Detector: FP-920 (JASCO)
3. Inyector: SCL-10 A /
SIL-10 A (Shimdazu), tiempo de carrera:
18-30 minutos
4. Válvula de conmutación:
PT-8000 (TOSOH)
5. Integrador: HPLC Chemstation
Factor de relación del tiempo de retención:
- Tiempo de retención del compuesto de la fórmula general (I) / Tiempo de retención del compuesto standard del ejemplo 5 a)
Compuesto standard del ejemplo 5 a):
- (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,5-difluorofenil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol.
Tiempo de retención del compuesto standard del
ejemplo 5 a):
- 13,2 minutos para la fase móvil A
- 12,6 minutos para la fase móvil B
- 14,1 minutos para la fase móvil C
- 13,0 minutos para la fase móvil D
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula (III);
en
donde,
R^{1}, es hidrógeno o alquilo,
R^{2}, es hidrógeno, alquilo,
alquilcarboniloxialquilo, acoxicarbonilo, alquilcarbonilo, mono-
ó
dialquilminoalquil-carboniloxialquilo;
R^{4} y R^{6}, se seleccionan, de una forma
independiente, de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
nitro, aminosulfonilo, o sulfo;
R^{6}, es hidroxi, alcoxicarbonilalquilamino,
alcoxi-carbonilamino, amino, alquilamino,
alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonilalquilamino-alquilcarboniloxi,
alcoxicarbonil-amino-alquilcarboniloxi,
alquilaminoalquilcarboniloxi,
amino-alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,
alquilcarbonilalquil-amino, aciloxi, acilamino,
acilalquilamino;
el grupo
es fenilo o
piridini-2-ílo;
\vskip1.000000\baselineskip
es
y,
X^{-}, es un anión farmacéutcimente
aceptable,
en
donde,
"acilo", se refiere a un residuo
representado por la fórmula R^{7}CO- ó
(R^{8}O)_{2}PO-, en donde, R^{7}, es hidrógeno, alcoxi,
alquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por carboxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, o fenilo, y R^{8}, es hidrógeno
o alquilo,
"alquilo", se refiere a un radical
hidrocarburo, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
"alcoxi", se refiere a una cadena de
-O-alquilo, lineal o ramificada, que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
"halógeno", significa flúor, cloro o bromo
y,
"alquiltio", se refiere a un cadena de
-S-alquilo, lineal o ramificada, que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
así como sales, hidratos o
solvatos, farmacéuticamente aceptables, de la fórmula
(III).
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en
donde, R^{1}, es hidrógeno o alquilo.
3. Compuestos, según la reivindicación 1 ó 2, en
donde, R^{1}, es metilo.
4. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde, R^{2}, es hidrógeno o
alquilo.
5. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde, R^{2}, es alquilo.
6. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde, X, es halógeno.
7. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde, X, es cloro.
8. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde, R^{4} y R^{5}, se seleccionan,
de una forma independiente, de entre el grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi
y nitro.
9. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde, R^{4} y R^{5}, se seleccionan,
de una forma independiente, de entre el grupo consistente en
hidrógeno, halógeno y alcoxi.
10. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde, R^{4} y R^{5}, son
hidrógeno.
11. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde, R^{6}, es alquilamino,
alquilcarboniloxi, alquilaminoalquilcarboniloxi ó
amino-alquilcarboniloxi.
12. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde, R^{6}, es
alquilaminoalquil-carboniloxi.
13. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde, el grupo
es fenilo ó
piridin-2-ílo.
14. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde, el grupo
es
piridin-2-ílo.
15. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde,
R^{1}, es alquilo;
R^{2}, es alquilo;
es
piridin-2-ílo.
X^{-}, es halógeno;
R^{4} y R^{5}, son hidrógeno;
R^{6}, es alquilaminoalquilcarboniloxi;
así como sales, hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables de
éstos.
16. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, seleccionados de entre el
grupo consistente en
a) Cloruro de
[[N-metil-N-2-(acetoximetil)fenil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)]butil]-1H-(1,2,4]triazol-4-io,
b) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(isopropilaminometil)fenil]-carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
c) Diclorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetilmetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]-etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
d) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)-acetoximetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
f) Cloruro de
[[N-metil-N-fenil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
g) Diclorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-(acetoximetil]-piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
l) Yoduro de
[[N-2-(metil)fenil-N-2-(acetoxi)etil]-carbamoiloxi]metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]-triazol-4-io,
m) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-2-[(isopropilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
n) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-2-[(pentano-3-ilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
o) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-[(metilamino)metil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
p) Clorhidrato del cloruro de
[[N-metil-N-2-[(metilamino)acetoximetil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
q) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-[(metilamino)acetoximetil]fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
r) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4,5-difluorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
s) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4-flurofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
t) Clorhidrato del yoduro de
[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-4,5-dimetoxifenil]carbamoiloxi]-metil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
u) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-5-flurofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
v) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-6-metilfenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
w) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil]-4-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
x) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-(metilamino)acetoxietil-N-2,4-difluorfenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
y) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoxietil-5-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
z) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-nitrofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
bb) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-fluorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
cc) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-ciano-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
dd) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ee) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-4-cianofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ff) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-5-trifluorometil-fenil]carbamoil-oxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
gg) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-2-(amino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
hh) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-etil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-clorofenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ii) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(amino)acetoximetil]piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
jj) Clorhidrato del yoduro de
1-[[N-metil-N-2-(metilamino)acetoximetil-3-metil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
kk) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-etoxicarbonil-N-2-(metilamino)acetoximetil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
ll) Clorhidrato del cloruro de
1-[[N-pivaloil-N-2-(metilamino)acetoximetil-fenil]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]triazol-4-io,
17. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, el cual es el clorhidrato del
cloruro de
1-[[N-metil-N-3-[(metilamino)acetoximetil]piridin-2-il]carbamoiloxi]etil-1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]butil-1H-[1,2,4]-triazol-4-io.
18. Un compuesto de la fórmula (V), el cual
es
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, y el
grupo
son tal y como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y, L, es un
grupo
saliente.
19. Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de la fórmula general (III), tal y como se define en la
reivindicación 1, el cual comprende la reacción de un compuesto de
azol que posee actividad antifúngica de la fórmula general (II)
en donde, Y y Q, son tal y como se
definen en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
general (V), tal como se define en la reivindicación
18.
20. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, tal y como se obtienen
mediante un procedimiento según la reivindicación 19.
21. Una composición farmacéutica, de una forma
particular, para su uso como un antifúngico, la cual comprende un
compuesto tal y como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
22. Los compuestos, tal y como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso como
substancias terapéuticas activas, de una forma particular, como
substancias antifúngicamente activas.
23. El uso de un compuesto tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la
preparación de un medicamento par la profilaxis y / o el
tratamiento de infecciones fúngicas.
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