ES2237435T3 - Marcador del lugar de la biopsia y aparato para aplicarlo. - Google Patents

Abstract

Marcador del lugar de la biopsia que comprende un cuerpo (20) de gelatina caracterizado porque está provisto de un cuerpo detectable por rayos X (22) de configuración específica no biológica previamente determinada para ser identificable como un objeto fabricado por el hombre embebido en dicho cuerpo (20) de gelatina.

Description

Marcador del lugar de la biopsia y aparato para aplicarlo.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de los marcadores para ser utilizados en lugares de la biopsia para marcar permanentemente el sitio y a procedimientos y aparatos para aplicar el marcador permanente. Más particularmente, la presente invención se refiere a un marcador que está óptimamente adaptado para marcar los lugares de la biopsia en el tejido del pecho humano con marcadores colocados permanentemente que son detectables por rayos X.

2. Breve descripción de los antecedentes técnicos

En la práctica médica moderna pequeñas muestras de tejidos, conocidos como especímenes de biopsia, se extraen a menudo de tumores, lesiones, órganos, músculos y otros tejidos el cuerpo. La extracción de las muestras de tejido se puede llevar a cabo mediante técnica quirúrgica abierta, o a través de la utilización de instrumentos de biopsia especializados tales como una aguja de biopsia. Un instrumento muy conocido del estado de la técnica que a menudo se utiliza junto con la práctica de la presente invención es conocido como "dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío".

Después de que se haya extraído una muestra de tejido, generalmente se somete a una prueba de diagnóstico o a exámenes para determinar la citología, la histología, la presencia o la ausencia de sustancias químicas que actúan como indicadores de los estados de enfermedad, o la presencia de bacterias o bien de otros microbios. Las pruebas antes mencionadas y otras pruebas de diagnóstico y exámenes son muy conocidos por sí mismos en la técnica y no necesitan ser descritos aquí. Es suficiente indicar que la información obtenida a partir de estas pruebas de diagnóstico y de los exámenes es frecuentemente de vital importancia para el bienestar del paciente y se utilizan para realizar o confirmar diagnósticos y a menudo formular planes de tratamiento para el paciente. Como es conocido, la obtención de una muestra de tejido por biopsia y el examen subsiguiente son frecuentemente, casi invariablemente, empleados en el diagnóstico de cánceres y de otros tumores malignos, o para confirmar que una lesión o un tumor sospechosos no son malignos y se utilizan frecuentemente para determinar el plan para el procedimiento quirúrgico apropiado o bien para otros tratamientos.

El examen de las pruebas de tejidos tomados por biopsia, a menudo mediante el anteriormente mencionado "dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío" es de particular importancia en el diagnóstico y el tratamiento de cánceres de pecho que es el cáncer más común sufrido por las mujeres en los Estados Unidos de América y en cualquier parte del mundo industrialmente desarrollado. Los procedimientos de diagnóstico adecuados, los exámenes frecuentes mediante técnicas muy conocidas tales como "mamografía" y el tratamiento quirúrgico inmediato subsiguiente han reducido, sin embargo, significativamente la tasa de mortalidad causada por esta forma de cáncer. Por esta razón, en la discusión resultante de la técnica antecedente pertinente y en la descripción resultante, la invención se describirá utilizada para marcar lugares de biopsia en el pecho humano y de otros mamíferos, aunque la invención es adecuada también para marcar lugares de biopsia en otras partes del cuerpo humano y de otros mamíferos.

Por lo tanto, como es conocido, cuando se encuentra una masa anormal en el pecho mediante examen físico o mamografía sigue casi invariablemente un proceso de biopsia. La naturaleza del proceso de biopsia depende de diversos factores. Desde un punto de vista general, si la masa sólida o la lesión en el pecho es lo suficientemente grande como para ser palpable (es decir, que se nota al tacto con las yemas de los dedos) entonces un espécimen de tejido se puede extraer de la masa mediante una variedad de técnicas, que incluyen pero que no están limitadas a la biopsia quirúrgica abierta o a la técnica conocida como biopsia de aspiración por aguja fina (FNAB - Fine Needle Aspiration Biopsy). En la biopsia quirúrgica abierta, se realiza una incisión y se extrae una cierta cantidad de tejido de la masa para el subsiguiente examen histopatológico. En el procedimiento FNAB, una pequeña muestra de células se aspira de la masa a través de la aguja y las células aspiradas se someten entonces a examen citológico.

Si la masa sólida del pecho es pequeña y no palpable (es decir, del tipo típicamente descubierto a través de la mamografía), se puede utilizar un procedimiento de biopsia relativamente nuevo conocido como "biopsia de aguja estéreotáctica". Al llevar a cabo una biopsia de aguja estéreotáctica en un pecho, la paciente descansa en una mesa especial de biopsia con su pecho comprimido entre las placas de un aparato de mamografía y dos rayos X digitales distintos se toman desde dos puntos de vista ligeramente diferentes. Un ordenador calcula la posición exacta de la lesión con coordenadas X e Y así como de la profundidad de la lesión en el interior del pecho. Después de eso, un aparato estéreotáctico mecánico se programa con información de las coordenadas y la profundidad calculadas por el ordenador y un aparato de este tipo se utiliza para avanzar con precisión la aguja de la biopsia dentro de la lesión pequeña. Generalmente se obtienen por lo menos cinco especímenes de biopsia distintos de localizaciones alrededor de la pequeña lesión así como uno del centro de la lesión.

Después de que se haya tomado la muestra de la biopsia, pueden pasar varios días o incluso una semana antes de obtener los resultados del examen de la muestra y todavía mucho antes de que se alcance la decisión del tratamiento apropiado. Si la decisión implica cirugía es muy importante para el cirujano encontrar la localización en el pecho de donde ha sido tomado el tejido del tumor en el procedimiento de la biopsia, de forma que el tumor entero y posiblemente el tejido sano que lo rodea se pueda extraer. Por ejemplo, el plan de tratamiento particular para una paciente determinada puede requerir que el cirujano extraiga el tejido del tumor y 1 cm de tejido alrededor del tumor. Existe marcadores los cuales están particularmente bien adaptados para marcar los lugares de la biopsia en el pecho humano, y se mantienen detectables por rayos X, ultrasonidos o alguna otra técnica de detección sólo durante un período de tiempo dado (es decir, durante seis meses) y después de ello desaparecen lentamente, por ejemplo por absorción dentro del cuerpo. El propósito de tales marcadores es facilitar el procedimiento quirúrgico que se lleva a cabo mientras el marcador todavía es detectable. La desaparición del marcador después de un largo período de tiempo puede ser ventajosa para evitar ocultar o interferir en los estudios de seguimiento o en mamografías adicionales o bien en otros estudios de imágenes.

En relación con los antecedentes técnicos se menciona las publicaciones técnicas específicas siguientes. Las patentes americanas Nº 2,192,270 y 5,147,307 describen marcadores visualmente discernibles que se aplican exteriormente a la piel del paciente. Los marcadores de tejidos (por ejemplo pasadores o grapas) detectables radiográficamente (rayos X) que se fijan al tejido adyacente al lugar desde cual se ha extraído el espécimen de la biopsia, se describen en la publicación de patente internacional Nº WO 98/06346. Los marcadores radiográficamente visibles (por ejemplo los cables marcadores) que se pueden introducir dentro del lugar de la biopsia y se insertan a través de la aguja de la biopsia después de que la muestra de tejido haya sido extraída y a los cuales después de ello se les deja permanecer sobresaliendo del cuerpo del paciente, se describen también en el documento WO 98/06346. Sin embargo, debido a la consistencia del tejido del pecho y al hecho de que estos marcadores del lugar de la biopsia se introducen típicamente mientras el pecho está todavía comprimido entre las placas de la mamografía, estos marcadores de biopsia de la técnica anterior se pueden fijar a bandas adyacentes de tejidos de unión que no permanezcan en la localización del espécimen de la biopsia después de que el pecho se haya descomprimido y se haya quitado del aparato de mamografía y pueden sufrir también desventajas adicionales.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad en la técnica anterior de marcadores del lugar de la biopsia que se puedan suministrar dentro de la cavidad creada por la extracción del espécimen de biopsia y no dentro del tejido que está localizado en el exterior de esa cavidad de la biopsia y los cuales no migren desde la cavidad de la biopsia incluso cuando el tejido del pecho se mueva, se manipule, o se descomprima. Además, tales marcadores deseados deben permanecer detectables en el lugar de la biopsia, es decir, en el interior de la cavidad de la biopsia durante un período de tiempo indefinido y además no deben interferir con la formación de imágenes del lugar de la biopsia y de los tejidos adyacentes en un momento posterior y lo que es más importante se deben distinguir rápidamente, en los diversos procedimientos de formación de imágenes, de las líneas de calcificación que frecuentemente son signos de un desarrollo maligno. La presente invención proporciona tales marcadores permanentes del lugar de la biopsia así como un aparato y un procedimiento para suministrar tales marcadores dentro de la cavidad de la biopsia.

Resumen de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un marcador del lugar de la biopsia que se puede suministrar dentro de la cavidad creada por la extracción del espécimen de biopsia.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un marcador del lugar de la biopsia que no migre desde la cavidad de la biopsia incluso cuando el tejido circundante se mueva, se manipule, o se descomprima.

Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar un marcador del lugar de la biopsia que cumple los requisitos anteriores y que se mantiene detectable en el lugar de la biopsia durante un período de tiempo indefinido.

Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar un marcador del lugar de la biopsia que cumple con los requisitos anteriores y que se puede distinguir fácilmente, mediante rayos X, de gránulos o líneas de calcificación los cuales frecuentemente son signos del desarrollo maligno.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un aparato y un procedimiento para colocar dentro de la cavidad de la biopsia un marcador del lugar de la biopsia que cumple con los requisitos anteriores.

Este y otros objetos y ventajas se consiguen mediante un marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende cuerpos pequeños o pastillas de gelatina que encierran sustancialmente en su interior un objeto opaco a la radiación (rayos X). Las pastillas de gelatina se depositan dentro del lugar de la biopsia, típicamente un orificio cilíndrico en el tejido creado por el uso reciente de un dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío, mediante la inyección desde un aplicador a través de un tubo que está colocado dentro del lugar de la biopsia. Típicamente, diversas pastillas de gelatina, algunas de las cuales típicamente contienen, aunque no todas ellas, el objeto opaco a la radiación, se depositan secuencialmente desde el aplicador dentro del lugar a través del tubo. Los objetos opacos a la radiación contenidos en los cuerpos de gelatina tienen una forma o configuración no biológica para ser identificables como objetos artificiales de tal forma que en la observación mediante un equipo de mamografía típico, es decir cuando se visualizan desde por lo menos dos ángulos de visión diferentes, no adoptan la forma de una línea que, por lo que se distinguen rápidamente de los gránulos o líneas de calcificación.

Las características de la presente invención se definen en la reivindicación 1 y se pueden entender mejor junto con los objetos y las ventajas adicionales mediante la referencia a la siguiente descripción tomada conjuntamente con los dibujos que se acompañan, en los que números iguales indican piezas iguales.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista en perspectiva de una realización preferida del marcador del lugar de la biopsia de la presente invención.

La figura 2 es una vista en perspectiva de una pluralidad de marcadores del lugar de la biopsia de acuerdo con la primera realización la presente invención.

La figura 3 es una vista perspectiva de un aparato aplicador de acuerdo con la presente invención, para depositar el marcador del lugar de la biopsia en el lugar de la biopsia.

La figura 4 es una vista en perspectiva del aparato aplicador de la figura 3, mostrando el aplicador con un pistón extendido que indica que el aplicador está cargado con los marcadores del lugar de la biopsia.

La figura 5 es una vista en sección transversal del marcador del lugar representado la figura 4, la sección transversal tomada por la línea 5, 5 de la figura 4.

La figura 6 es una vista de la sección transversal a mayor escala que muestra el aplicador de la figura 4 cargado con marcadores del lugar de la biopsia de acuerdo con la presente invención.

La figura 7 es una vista esquemática de un pecho humano, mostrando una cavidad de biopsia del tipo obtenido con un dispositivo de muestras de biopsia de núcleo grande asistido por vacío, dentro del cual están depositados una pluralidad de marcadores de biopsia de acuerdo con la presente invención.

Descripción de las realizaciones preferidas

La siguiente memoria tomada conjuntamente con los dibujos establece las realizaciones preferidas de la presente invención. Las realizaciones de la invención descritas aquí son los mejores modos contemplados por los inventores de llevar a cabo su invención en un entorno comercial, aunque se debe entender que se pueden llevar a cabo diversas modificaciones dentro de los parámetros de la presente invención.

Con referencia ahora a las figuras de los dibujos y particularmente a las figuras 1 y 2, se describe un cuerpo 20 de gelatina o colágeno reconstituido en forma de una pastilla que incluye o incorpora un marcador opaco a la radiación 22 de una forma definida. El cuerpo de gelatina o colágeno reconstituido 20 puede ser virtualmente de cualquier forma o configuración, sin embargo se prefiere la forma representada aquí de un cilindro o pastilla. El cuerpo de gelatina que de la pastilla 20 es de un tamaño tal que se pueden depositar diversas pastillas en el lugar de la biopsia, como por ejemplo en un lugar de biopsia típico obtenido utilizando el dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío que se utiliza frecuentemente en la práctica médica actual. El cuerpo de gelatina o la pastilla 20 se almacena y se aplica, es decir se deposita en el lugar de la biopsia, en forma deshidratada a través de un dispositivo aplicador que forma otro aspecto de esta invención. Sin embargo, cuando el cuerpo de gelatina o pastilla 20 de la invención no se deposita a través del dispositivo aplicador, no necesariamente necesita ser almacenado y aplicado en forma deshidratada. Sin embargo, el almacenar las pastillas de gelatina 20 en forma deshidratada incrementa su vida útil y hace más fácil mantenerlas estériles.

Después de haber sido depositado en el lugar de la biopsia el marcador de gelatina 20 absorbe lentamente humedad del tejido circundante y se hidrata. En la forma deshidratada, representada en las figuras de los dibujos anexos, el cuerpo de gelatina o pastilla 20 tiene aproximadamente de 1 a 3 mm de diámetro y tiene aproximadamente de 5 a 10 mm de longitud. La realización actualmente preferida de la pastilla de gelatina 20 tiene aproximadamente 2 mm de diámetro y es de aproximadamente 8 mm de longitud. Después de que la pastilla 20 haya alcanzado el equilibrio de hidratación con el tejido circundante se convierte en un diámetro de aproximadamente 3 a 5 mm y aproximadamente de 10 a 15 mm de longitud. Después de la hidratación la realización actualmente preferida de la pastilla 20 tiene aproximadamente 4 mm de diámetro y aproximadamente 10 mm de longitud.

La gelatina o el material colágeno reconstituido propiamente se observa bajo examen ultrasónico como una mancha blanca debido a las bolsas de aire generalmente atrapadas en su matriz. En la mamografía la gelatina se observa como manchas oscuras en un pecho normal, debido a la presencia de las bolsas de aire. En un pecho gordo visto por mamografía el marcador de gelatina se observa como un área más ligera que contiene manchas oscuras, debido al agua en la gelatina hidratada que absorbe más energía que la matriz circundante y a las bolsas de aire en el interior de la matriz. Una pastilla 20 o una pluralidad de pastillas 20 debido a su bulto también pueden ser palpables y localizables por medios táctiles en el interior del tejido del pecho o en otro tejido. El propio marcador de gelatina o de colágeno reconstituido se puede fabricar incluso más opaco a la radiación mediante técnicas de impregnación iónica y quelación. La gelatina o el material colágeno reconstituido también se puede hacer más traslúcido a la radiación atrapando (mezclando) una cantidad substancial de aire en la gelatina. Además, también se puede añadir a la gelatina una sustancia visualmente detectable, como por ejemplo partículas de carbón, o un tinte adecuado (por ejemplo azul de metileno o índigo) para que el marcador se haga visible al cirujano durante la disección del tejido circundante del pecho.

La gelatina o el colágeno reconstituido por sí mismos no sirven como un marcador permanente del lugar de la biopsia porque eventualmente son reabsorbidos por el cuerpo, aunque el tinte o incluso el material iónico que hacen visible la gelatina o bien opaca a la radiación, respectivamente, puedan permanecer en el lugar por un período de tiempo más largo que la pastilla de gelatina palpable y permanecer ahí indefinidamente. En muchas aplicaciones de la invención, la farmacocinética particular o las propiedades biodistributivas que determina la velocidad a la cual el marcador 22 desaparece del lugar de la biopsia puede incluir su solubilidad en los fluidos intersticiales que están presentes en el lugar de la biopsia. A este respecto, se ha determinado que cuando el marcador 22 está formado de material detectable provisto de un coeficiente de solubilidad inferior a 1x10^{-3}gramos por 100 cm^{3} de agua, un material detectable de este tipo tendrá típicamente el tiempo de residencia detectable deseado en el interior del lugar de la biopsia de por lo menos dos semanas pero no superior a 5 o 7 meses y preferiblemente no más de 6 meses aproximadamente. Sin embargo, se apreciará que el tiempo de residencia detectable el marcador 22 en el lugar de la biopsia varíe adicionalmente con la cantidad de material marcador 22 que ha sido introducido en la cavidad de la biopsia. A este respecto, un volumen mayor de material provisto de un coeficiente de solubilidad relativamente elevado se puede introducir dentro de la cavidad de la biopsia para asegurar que, incluso aunque el material tenga una velocidad de desaparición relativamente rápida, una cantidad de material del que se pueda formar una imagen permanecerá presente en el lugar de la biopsia en el momento del primer período de tiempo (por ejemplo, dos semanas). Por otra parte, un volumen relativamente pequeño de material provisto de un coeficiente de solubilidad bajo se puede introducir dentro de la cavidad de la biopsia y, debido a su baja velocidad de desaparición, permanecerá de forma que se puedan formar imágenes en el lugar de la biopsia al final del primer período de tiempo (por ejemplo dos semanas).

Es un aspecto novedoso e importante de la presente invención incorporar dentro del cuerpo o pastilla de gelatina o colágeno reconstituido 20 el marcador opaco a la radiación 22. El marcador opaco a la radiación o detectable por rayos X 22 está incorporado o encerrado en la pastilla de gelatina 20 puede tener las siguientes propiedades. Primero, por su propia naturaleza debe ser detectable por rayos X, incluyendo el tipo de radiografía utilizado en la práctica de la mamografía. Debe comprender un material o una composición que no sea absorbido por el cuerpo y que permanezca un tiempo indefinido en el lugar de la biopsia, que conserve su forma y que permanezca detectable a los rayos X en el lugar de la biopsia también durante un tiempo indefinido. El material o la composición del marcador opaco a la radiación 22, por supuesto, debe ser biocompatible con el lugar en el que se vaya a depositar. Otro requisito importante es que el marcador biocompatible debe tener un contorno o una forma específica no biológica identificable. El propósito de la forma específica del marcador es hacer distinguible el marcador, bajo los rayos X o en un examen mamográfico, de los gránulos de calcificación naturalmente formados o de una línea de tales gránulos, los cuales también son opacos a los rayos X. Como es conocido, una línea de calcificación la cual normalmente se forma a lo largo de los conductos se considera un signo de un desarrollo maligno. Por lo tanto, el marcador 22 debe ser de una configuración específica tal que cuando se ve de forma estéreo, como durante un examen mamográfico, se debe distinguir de la línea opaca en rayos X. Numerosas formas o configuraciones específicas satisfacen los requisitos anteriores, sin embargo el material amorfo opaco a los rayos X que se distribuirá uniformemente (o sustancialmente uniformemente) en la pastilla de gelatina 20 no es probable que satisfaga estos requisitos.

Composiciones o materiales que son adecuados para el marcador 22 incluyen metales, como por ejemplo acero inoxidable, tántalo, titanio, oro, platino, paladio, diversas aleaciones que normalmente se utilizan en bioprótesis y cerámicas y otros óxidos de metal que pueden estar comprimidos en diferentes formas o configuraciones. Entre éstos la utilización de los metales biocompatibles se prefiere actualmente y la realización preferida del marcador 22 descrita aquí está fabricada de acero inoxidable. Generalmente hablando el marcador 22 tiene aproximadamente de 0,254 hasta 1,524 mm de ancho (0,010 a 0,060 pulgadas), aproximadamente de 0,762 hasta 5,08 mm de largo (0,030 hasta 0,200 pulgadas) y aproximadamente desde 0,05 hasta 0,5 mm de grueso (0,002 hasta 0,020 pulgadas). El marcador permanente actualmente preferido 22 representado en las figuras de los dibujos tiene la configuración o la forma aproximadamente de la letra griega gamma (\gamma) girada, tiene una longitud de aproximadamente 2,54 mm (0,10 pulgadas) y aproximadamente 1,02 mm (0,040 pulgadas) de ancho. La forma de letra griega gamma girada (\gamma) se considera única, tiene algún parecido con la popular cinta de concienciación del cáncer de pecho y se puede distinguir fácilmente bajo rayos X y mamografía como un objeto marcador "fabricado por el hombre" de cualquier cuerpo opaco a los rayos X formado naturalmente. Diversas técnicas de fabricación, las cuales son conocidas por sí mismas en la técnica, se pueden utilizar para fabricar el marcador permanente 22 opaco a los rayos X. Por lo tanto, el marcador 22 puede estar fabricado a partir de alambre, o puede estar grabado por ataque electroquímico o corte por láser a partir de placas de metal. La realización actualmente preferida del marcador en forma de gamma (\gamma) 22 está formado mediante grabado por ataque electroquímico a partir de placas de acero inoxidable.

Las figuras 1, 2 y las otras figuras de los dibujos, como sea aplicable, representan sólo un marcador en la pastilla de gelatina 20, aunque se pueden incorporar más de un marcador en la pastilla 20. La figura 1 describe una pastilla de gelatina en forma cilíndrica 20 que de acuerdo con la presente invención incluye el marcador de acero inoxidable en forma de gamma (\gamma) 22, y como una característica opcional también incluye un tinte o bien otro material colorante (por ejemplo, índigo) que también se queda de forma sustancialmente permanente en el lugar de la biopsia y es visible por el cirujano cuando se realiza la disección del tejido del pecho, como por ejemplo en una operación en la que se extrae el tejido del tumor (lumpectomia). Los cuerpos o pastillas de gelatina 20 los cuales incluyen todos uno o más marcadores permanentes opacos a la radiación 22 de acuerdo con la presente invención se pueden depositar en el lugar de la biopsia. Alternativamente, una serie de cuerpos o pastillas de gelatina 20 en la que sólo algunas pero no todas incluyen un marcador permanente 22 opaco a los rayos X de estructura única no biológica, se puede depositar en el lugar de la biopsia. Preferiblemente, se depositan una serie de pastillas 20 en las que una de cada dos, de cada tres, o de cada cuatro pastillas incluyen el marcador 22. La figura 2 describe un ejemplo de una serie o secuencia de pastillas 20 en la que cada dos pastillas 20 una incluye el marcador de metal 22 y en la que cada pastilla 20 que no incluye el marcador de metal 22 incluye negro de carbón o tinte que es visible al cirujano durante la operación. En relación con esto debe entenderse y apreciarse que, como se ha indicado antes, los propios cuerpos o pastillas de gelatina 20 sirve para el fin de marcar el lugar de la biopsia durante un período de tiempo previamente determinado, esto es hasta que son absorbidos por el cuerpo.

Las figuras de los dibujos, particularmente las figuras 1 y 2 muestran el marcador de metal 22 dispuesto sustancialmente en el centro de la pastilla de gelatina cilíndrica 20. Esto se prefiere pero no es necesario para la presente invención. El marcador de metal 22 se puede realizar o incluir en el cuerpo de gelatina 20 virtualmente en cualquier sitio. El cuerpo o pastilla de gelatina 20 sin embargo tiene que tener la integridad o firmeza suficiente como para retener el marcador de metal 22 y las burbujas de aire que generalmente se atrapan deliberadamente en la gelatina. Como es conocido, la firmeza o la integridad corporal de la gelatina se mide en unidades de Bloom. Generalmente hablando se ha encontrado, de acuerdo con la presente invención, que cuanto más elevada es la resistencia de Bloom de la gelatina utilizada en el marcador 20, mejor se comporta el marcador. La resistencia más elevada de Bloom de la gelatina sostiene las burbujas de gas en el interior de su matriz mejor que la gelatina de resistencia de Bloom inferior. La gelatina con una resistencia de Bloom de aproximadamente 150, especialmente 175, es adecuada para la práctica de la presente invención, pero una gama más preferida está entre 200 y 300 Bloom, siendo la gama más preferida entre 250 y 300. (Para comparar, la gelatina de alimentación típica es aproximadamente de 75 Bloom y la gelatina de 300 Bloom se nota casi como una goma de borrar blanda).

Se proporciona a continuación una descripción de cómo obtener los cuerpos de gelatina o de colágeno reconstituido adecuados para utilizarlos como marcadores 20 con diversas propiedades, antes de que el marcador permanente de metal opaco a la radiación o un marcador similar 22 de forma específica se incorpore en su interior, en relación con los siguientes ejemplos.

Ejemplo de material de marcador radiográficamente visible/palpable formado de iones de metal en combinación con una matriz de colágeno o de gelatina

La patente americana Nº 4,847,049 describe una técnica de impregnación con iones o quelación por la que un ión puede ser impregnado o quelatizado a colágeno con el fin de impartir propiedades antimicrobianas a la preparación de colágeno. Por lo tanto, utilizando esta técnica, iones de los que se pueden realizar imágenes como por ejemplo iones de metal radiográficamente visibles, se pueden unir a un material colágeno voluminoso para formar un marcador 10 del que se puede a) formar una imagen mediante medios radiográficos y b) localizar mediante palpación del tejido que rodea el lugar de la biopsia. Por ejemplo, una composición de colágeno de ión de plata renaturalizado se puede preparar mediante el siguiente proceso:

Paso 1

Renaturalización de colágeno (o gelatina)

El colágeno se puede renaturalizar a una forma insoluble mediante el procesado de colágeno desnaturalizado que ha sido obtenido a partir de una fuente natural como por ejemplo corión bovino (piel), tendón bovino y piel porcina. Alternativamente, el colágeno previamente procesado, insoluble, se puede comprar en forma de un material hemostático comercialmente disponible como por ejemplo una red no tejida de Collasta® y Avitene®. Los procedimientos para renaturalizar el colágeno son conocidos en la literatura, incluyendo por ejemplo aquellos métodos descritos en las patentes americanas Nº 4,294,241 y 3,823,212.

Una forma particularmente preferida de renaturalizar el colágeno para la utilización de acuerdo con la presente invención es una en la que ha sido renaturalizado y reticulado de forma covalente. Este colágeno se puede preparar utilizando agentes reticulantes polifuncionales fácilmente disponibles o fijadores, como por ejemplo dialdehidos, ácidos dicarboxílicos, diaminas y similares. Típicamente el tropocolágeno se disuelve en un tampón de pH 3,0 a 5,0 para proporcionar una solución que contiene aproximadamente de 1 a 2% en peso de colágeno. Entonces se añade un 1% de agente reticulante de dialdehído, como por ejemplo glutaraldehido o formaldehído. La mezcla se enfría entonces y se almacena durante aproximadamente 24 horas. Después de la descongelación y el lavado para extraer el agente reticulante que no ha reaccionado, el colágeno reticulado renaturalizado está entonces preparado para el contacto con una solución que contenga iones de plata.

Paso 2

Uniones de iones de metal al colágeno renaturalizado

La fuente de iones de plata puede ser una sal de plata soluble en agua, preferiblemente nitrato de plata. Mientras la concentración de los iones de plata en la solución no es particularmente crítica, será generalmente conveniente utilizar soluciones en una gama de concentración de aproximadamente 10 hasta 10^{3} mili moles.

El colágeno renaturalizado está preferiblemente en contacto con una solución que contiene iones de plata en una gama de pH de aproximadamente 4 hasta 9. El pH de la solución que contiene los iones de plata se puede controlar mediante la adición de un agente de valoración apropiado, como por ejemplo ácido nítrico, o hidróxido de potasio, como se requiera, para mantener el pH a menos de aproximadamente 9,0 para evitar la degradación de la plata. No se cree que exista un límite inferior para pH, sin embargo, normalmente un pH por encima de 4,0 será conveniente. Una gama particularmente preferida para el pH está comprendida desde 7,0 hasta 7,5. La capacidad de unión de la plata por el colágeno es particularmente eficaz dentro de esta gama preferida del pH, aunque la cantidad de la unión de la plata por el colágeno se puede controlar adicionalmente mediante la concentración de la solución que contiene los iones de plata y el tiempo de exposición del colágeno a la solución que contiene los iones de plata. Simultáneamente o a continuación de la exposición del colágeno a la solución que contiene los iones de plata, el colágeno se expone entonces a una radiación de energía ultravioleta y de una duración suficiente para fortalecer la unión de los iones de plata al colágeno sin la formación substancial de plata metálica formada como resultado de la oxidación de diversos grupos funcionales en el colágeno por los iones de plata. Mientras los límites exactos de las gamas de las condiciones en las cuales será suficiente fortalecer la unión de los iones de plata sin una formación substancial de plata metálica no se puede determinar con precisión, generalmente será suficiente mantener el pH del entorno plata-colágeno a menos de 8,0 mientras se expone el colágeno a la radiación ultravioleta en la gama de aproximadamente 210 hasta 310 nm de longitud de onda durante aproximadamente desde 5 hasta 15 min. El tiempo de exposición a los rayos ultravioletas para completar la reacción es inversamente proporcional a la intensidad de la luz la cual preferiblemente estará en la gama de 100 hasta 1000 microwatios/cm^{2}. Una ligera coloración del colágeno debido a la exposición a la radiación ultravioleta es aceptable, esto es variando desde blanco hasta un marrón ligero al color amarillo, lo que indica una ligera reacción de oxidación que ocurre en el colágeno, sin embargo, la radiación no desde ser hasta el extremo de que aparezcan áreas marrones oscuras o negras en el colágeno debido a una sobre oxidación y a una formación substancial de plata metálica. Normalmente la exposición se debe llevar a cabo a temperaturas ambiente, es decir en la gama de aproximadamente 20º hasta 25ºC, sin embargo, no se cree que haya razón alguna por la que la exposición no pueda ocurrir a temperaturas más altas o más bajas, con tal de que la temperatura no sea lo suficientemente alta como para causar la degradación del colágeno y de los iones de plata. No se cree que exista límite inferior alguno para la temperatura a la cual tenga lugar la exposición, con tal de que esté por encima del punto de congelación de la solución que contiene los iones. La radiación ultravioleta se puede proporcionar mediante cualquier fuente de radiación ultravioleta convencional de longitud de onda apropiada, como por ejemplo lámparas germicidas y lámparas de mercurio/xenón.

Paso 3 (opcional)

Adición de componente marcador visible a la matriz de colágeno o de gelatina

Si se desea que el marcador sea visualmente detectable, así como que se pueda obtener imágenes del mismo y se pueda palpar, se puede añadir una cantidad de una sustancia visible provista de un color distinto al de la sangre o al del tejido. Por ejemplo, se pueden añadir partículas de carbón o un tinte (por ejemplo, azul de metileno, índigo) a la preparación de iones de plata/colágeno preparada anteriormente para proporcionar un marcador coloreado 10 de iones de plata/colágeno del que se puedan realizar imágenes (por medios radiográficos), sea palpable (con la mano) y visible (bajo una luz blanca en el quirófano).

El marcador de colágeno-iones de metal 10 descrito antes (con o sin el componente visible del marcador) se introduce dentro de la cavidad creada por la extracción del espécimen de la biopsia. La cantidad de este marcador 10 introducido debe ser suficiente para ensanchar o extender algo la cavidad de la biopsia, creando de ese modo una masa más palpable y evidente de material marcador en el lugar de la biopsia.

La preparación de gelatina renaturalizada o de gelatina reticulada como por ejemplo Gelfoam® se puede impregnar o combinar con un ión de metal para proporcionar un material marcador de gelatina-ión de metal. La gelatina se puede preparar y unir a los iones mediante el mismo procedimiento que se ha establecido antes para el colágeno.

Ejemplo de material marcador radiográficamente o ultrasónicamente visible/palpable formado de un gas en combinación con una matriz de colágeno o de gelatina

Paso 1

Renaturalización del colágeno (o gelatina)

El colágeno o la gelatina se renaturalizan, mediante el procedimiento descrito en el paso 1 en el ejemplo inmediatamente anterior y descrito en la literatura, incluyendo por ejemplo aquellos procedimientos descritos en las patentes americanas Nº 4,294,241 y 3,823,212.

Paso 2

Dispersión del aire o de otros gases en la matriz de colágeno o gelatina

Aire o bien otro gas biológicamente inerte (por ejemplo dióxido de carbono) se dispersa entonces a través de la matriz de colágeno renaturalizado o gelatina por medios adecuados como por ejemplo mezclado, mezclado mecánico, nucleación, burbujeo, etc. Esto resulta en la formación de muchas burbujas pequeñas de gas a través de la matriz de colágeno o gelatina y proporciona una sustancia marcadora que puede ser introducida dentro de la cavidad de la biopsia a través de una cánula o tubo y es sustancialmente más reluciente a la radiación que el tejido que rodea la cavidad de la biopsia. A este respecto, se pueden realizar imágenes de este marcador mediante rayos X o ultrasonidos pero no bloqueará ni obstaculizará las imágenes del tejido que descansa inmediatamente adyacente a la cavidad de la biopsia. También, debido al volumen de la matriz de colágeno o gelatina, el marcador se puede palpar y localizar fácilmente por medios táctiles en el interior del tejido que rodea al pecho o bien otro tejido.

Paso 3 (opcional)

Adición de componente marcador visible

Si se desea que el marcador sea visualmente detectable, así como que se pueda obtener imágenes del mismo y se pueda palpar, se puede añadir una cantidad de una sustancia visible provista de un color distinto al de la sangre o al del tejido. Por ejemplo, se pueden añadir partículas de carbón o un tinte (por ejemplo, azul de metileno, índigo) a la preparación de iones de plata/colágeno preparada anteriormente para proporcionar un marcador coloreado 10 de iones de plata/colágeno del que se puedan realizar imágenes (por medios radiográficos), sea palpable (con la mano) y visible (bajo una luz blanca en el quirófano).

En el uso rutinario, el marcador de colágeno/gas o gelatina/gas 10 descrito antes (con o sin el componente visible del marcador) se introduce dentro de la cavidad creada por la extracción del espécimen de la biopsia. La cantidad de este marcador 10 introducido debe ser suficiente para ensanchar o extender algo la cavidad de la biopsia, creando de ese modo una masa más palpable y evidente de material marcador en el lugar de la biopsia.

Ejemplo preferido de preparación de pastillas de gelatina de forma cilíndrica 20 provistas de un colorante y que incluyen un marcador permanente 22.

80 gramos de gelatina seca obtenida a partir de piel porcina se mezclan en 1000 ml de agua caliente (80ºF \approx 82,2ºC). Variaciones en la relación de gelatina y agua cambiarán la consistencia pero sin embargo son permisibles dentro del ámbito de la invención. Los 80 g de gelatina es aproximadamente la cantidad máxima que se disolverá en agua sin modificaciones del pH. La gelatina se disuelve entonces completamente en el agua con un ligero mezclado. En un depósito separado 1,6 gramos de colorante índigo se mezclan en 20 ml de alcohol etílico. Entonces la solución de etanol del colorante se añade mediante mezclado a la gelatina disuelta en el agua. Se agita entonces aire dentro de la mezcla de gelatina para espumar la mezcla.

La gelatina disuelta en el agua se vierte entonces en moldes (no representados) los cuales tienen la forma del cuerpo de gelatina deseado. En la realización preferida el molde está conformado para proporcionar la pastilla cilíndrica representada en las figuras de los dibujos. Un marcador permanente en forma de gamma (\gamma) 22, fabricado mediante grabado por ataque químico a partir de placas de acero inoxidable, se deposita dentro de la gelatina en cada molde. (En realizaciones alternativas se puede depositar más de un marcador 22 dentro de cada molde). Debido a la viscosidad de la solución de gelatina el marcador 22 generalmente no se sumerge hasta el fondo del molde. La parte superior de la placa (no representada) que sostiene una pluralidad de moldes se enjuaga con una escobilla de goma para nivelar la mezcla.

Después de enfriar hasta aproximadamente 4,4ºC (40ºF) o a una temperatura más fría la gelatina se endurece y proporciona el cuerpo de gelatina 20 que incorpora el marcador permanente 22. Sin embargo, a fin de deshidratar el marcador primero se congela y después se liofiliza en un aparato de liofilización comercial. Las pastillas de gelatina que contienen el marcador permanente 22 pero que no tienen colorante se pueden preparar de la misma manera, pero sin añadir tinte índigo o bien otro colorante. Los cuerpos o marcadores de gelatina 20 que no incluyen o incorporan un marcador permanente 22 también se pueden fabricar de esta manera, pero sin depositar el marcador 22 dentro de la gelatina después de que haya sido colocada dentro del molde. El cuerpo de gelatina 20 preparado de esta manera es reabsorbido del lugar de la biopsia por el cuerpo humano en aproximadamente tres semanas, mientras que el marcador permanente 22 permanece indefinidamente.

Descripción del aparato aplicador y de su utilización conjuntamente con el marcador de la biopsia de la invención

Con referencia ahora a las figuras 3-7 se describe el dispositivo o aparato aplicador 24 con el cual preferiblemente los marcadores de la biopsia de la invención se aplican o depositan. En relación con esto debe entenderse que los marcadores de la biopsia de la invención se pueden utilizar sin el aplicador y que se pueden depositar de acuerdo con diversos procedimientos y técnicas utilizados en el estado de la técnica. Sin embargo, una técnica preferida de aplicación de los marcadores de biopsia de la invención es colocarlos o depositarlos en una cavidad de biopsia que se obtiene con un dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío del tipo actualmente utilizado en el estado de la técnica. Un dispositivo de este tipo, distribuido por ejemplo por Johnson and Johnson Endo Surgery es muy conocido en la técnica y se representa esquemáticamente en la figura 7.

El aplicador 24 de la invención comprende un cuerpo cilíndricamente alargado 26 provisto de una cavidad interior y de un pistón 28 que se ajusta y desliza hacia delante y hacia atrás en el cuerpo cilíndrico alargado 26. El cuerpo cilíndrico 26 tiene un disco agrandado 30 en un extremo 32. El disco 30 sirve para hacerlo adecuado para que un usuario (no representado) accione el aplicador 24 como se describe más adelante. El cuerpo cilíndrico 26 que también se puede describir como un tubo flexible agrandado tiene un orificio 34 que empieza a una distancia relativamente corta, esto es aproximadamente 0,3 pulgadas (7,62 mm) antes de su otro extremo cerrado 36. El orificio 34 está configurado para formar una rampa en el lado del tubo 26. El diámetro exterior del tubo 26 es de tal forma que se ajusta a través del dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío 38 representado en la figura 7. En relación con esto se debe entender por supuesto que las dimensiones precisas del tubo 26 están relacionadas con las dimensiones del pistón 28 y con el dispositivo de biopsia de núcleo grande asistido por vacío 38. Además, el diámetro de las pastillas de gelatina 20 en su forma deshidratada está también relacionado con el diámetro interior del cilindro o tubo 26. El cilindro o tubo 26 y del pistón 28 pueden estar fabricados a partir de cualquier material plástico de grado médico apropiado y preferiblemente está fabricado de polietileno de alta densidad. El diámetro exterior de la realización actualmente preferida del cilindro o tubo 26 es aproximadamente 2,36 mm (0,093 pulgadas) y su diámetro interior es aproximadamente 1,78 mm (0,070 pulgadas).

En la manera preferida de utilización de los marcadores de biopsia de la presente invención provistos de marcadores permanentes 22 incorporados en un cuerpo de gelatina 20, así como la utilización de marcadores de biopsia que tienen sólo el cuerpo de gelatina 20 sin un marcador permanente 22, el dispositivo aplicador 24, más precisamente el tubo 26 es cargado con un número deseado de pastillas 20, como se representa en las figuras 4-6. En el interior del tubo 26 se puede cargar cualquier número de pastillas 20 dentro de la gama de 1 hasta aproximadamente 30, sin embargo actualmente parece que aproximadamente 8 pastillas 20 son las óptimas para ser cargadas dentro del tubo 26 y ser depositadas en una cavidad de la biopsia en la que aproximadamente se haya extraído 1 gramo de tejido. Una cavidad de biopsia de este tipo 40 en un pecho humano 42 se ilustra esquemáticamente en la figura 7. Las pastillas 20 las cuales se cargan dentro del tubo aplicador 26 pueden incluir todas ellas el marcador permanente 22, pero actualmente se prefiere que sólo una de cada dos pastillas 20 cargadas dentro del tubo aplicador 26 tenga el marcador permanente 22. Una matriz de ocho pastillas 20 de este tipo, alternando entre pastillas con y sin marcadores permanentes 22, se representa en la figura 2.

Cuando las pastillas 20 están del tubo 26 el pistón 28 se extiende, como se representa en las figuras 4 y 5. Las pastillas 20 son expulsadas una por una del tubo 26 a través del orificio en forma de rampa 34 a medida que el pistón 28 es empujado dentro del cilindro o tubo 26. Durante este proceso el extremo cerrado 36 del tubo 26 está dispuesto en la cavidad 40 formada por la muestra de la biopsia. Se contempla que los marcadores permanentes opacos a la radiación 22 dispersos proporcionen una buena definición de la cavidad entera de la biopsia 40 para la consiguiente observación o proceso quirúrgico. La figura 3 ilustra el dispositivo aplicador 24 después de que las pastillas 20 hayan sido expulsadas del tubo aplicador 26.

Claims (13)

1. Marcador del lugar de la biopsia que comprende un cuerpo (20) de gelatina caracterizado porque está provisto de un cuerpo detectable por rayos X (22) de configuración específica no biológica previamente determinada para ser identificable como un objeto fabricado por el hombre embebido en dicho cuerpo (20) de gelatina.

2. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el cuerpo detectable por rayos X (22) que comprende metal, preferiblemente acero inoxidable, materiales cerámicos o bien óxidos de metal.

3. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 adicionalmente comprendiendo una pluralidad de burbujas de aire embebidas en dicho cuerpo (20) de gelatina.

4. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que la gelatina tiene una variación de Bloom en la gama entre aproximadamente 150 y 300 Bloom, preferiblemente entre aproximadamente 200 y 300 Bloom.

5. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el cuerpo (20) de gelatina está deshidratado.

6. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el cuerpo (20) de gelatina está configurado en forma de cilindro.

7. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el cuerpo (20) de gelatina tiene aproximadamente de 1 a 3 mm, preferiblemente aproximadamente 2 mm, de diámetro y es aproximadamente de 5 a 10 mm, preferiblemente aproximadamente 8 mm, de largo.

8. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el cuerpo detectable por rayos X (22) está configurado sustancialmente en forma de la letra griega gamma (\gamma).

9. Marcador del lugar de la biopsia de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el cuerpo detectable por rayos X (22) consiste esencialmente en un cuerpo de acero inoxidable grabado por ataque electroquímico.

10. En combinación: un tubo aplicador provisto de un lúmen interior, un extremo abierto (32) y un extremo cerrado (36) y un orificio en forma de rampa (34) en la proximidad del extremo cerrado (36);

una varilla flexible (28) dimensionada para ajustar dentro y ser deslizante en el interior del lúmen, y

una pluralidad de marcadores del lugar de la biopsia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, dichos marcadores del lugar de la biopsia estando encerrados en el lumen interior, desde donde pueden ser empujados fuera por la varilla flexible (28) a través del orificio en forma de rampa (34) dentro del lugar de la biopsia.

11. Combinación de acuerdo con la reivindicación 10 adicionalmente comprendiendo por lo menos un marcador del lugar de la biopsia que tiene un cuerpo (20) de gelatina deshidratada y carece del cuerpo detectable por rayos X (22).

12. Combinación de acuerdo con la reivindicación 11 comprendiendo una matriz de una pluralidad de dichos marcadores del lugar de la biopsia provistos de un cuerpo detectable por rayos X (22) y una pluralidad de dichos marcadores del lugar de la biopsia provistos de un cuerpo (20) de gelatina deshidratada y que carecen del cuerpo detectable por rayos X (22), dicha matriz estando encerrada en el lumen interior.

13. Combinación de acuerdo con la reivindicación 12 en la que dichos marcadores del lugar de la biopsia provistos de dicho cuerpo detectable por rayos X (22) y dichos marcadores del lugar de la biopsia provistos de un cuerpo (20) de gelatina deshidratada y que carecen del cuerpo detectable por rayos X (22) se alternan en dicha matriz.