ES2237110T3 - Uso de (+)-norcisaprida opticamente pura para tratar el sindrome del intestino irritable. - Google Patents
Uso de (+)-norcisaprida opticamente pura para tratar el sindrome del intestino irritable.Info
- Publication number
- ES2237110T3 ES2237110T3 ES99927431T ES99927431T ES2237110T3 ES 2237110 T3 ES2237110 T3 ES 2237110T3 ES 99927431 T ES99927431 T ES 99927431T ES 99927431 T ES99927431 T ES 99927431T ES 2237110 T3 ES2237110 T3 ES 2237110T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- norcisapride
- cisapride
- stereoisomer
- use according
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Uso de (+) norcisaprida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-), en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la atención del síndrome de intestino irritable.
Description
Uso de (+)-norcisaprida
ópticamente pura para tratar el síndrome del intestino
irritable.
La invención se refiere a la (+) norcisaprida,
para ser usada en la prevención, el tratamiento y la atención del
síndrome de intestino irritable o sus síntomas.
La cisaprida, denominada químicamente
cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida,
es un derivado de benzamida, siendo el compuesto de origen la
metoclopramida. Schapira et al., Acta Gastroenterolog.
Belg., LIII: 446-457 (1990). Los derivados de la
benzamida tienen varias actividades farmacológicas importantes
debido a sus efectos sobre los sistemas neuronales modulados por el
neurotransmisor serotonina.
A causa de su modulación del sistema neuronal de
la serotonina en el tubo digestivo, muchos derivados de la benzamida
son eficaces agentes antieméticos y se usan normalmente para
controlar los vómitos durante la quimioterapia o la radioterapia
del cáncer. Costall et al., Neuropharmacology, 26:
1321-1326 (1987). Esta actividad es casi con
certeza el resultado de una capacidad para bloquear la serotonina en
sitios específicos, en particular receptores de
5-hidroxitriptamina de tipo 3
(5-HT_{3}). Clarke et al., Trends in
Pharmacological Sciences, 10: 385-386 (1989). En
teoría, la quimioterapia y la terapia de radiación pueden inducir
náuseas y vómitos al dañar las células enterocromafines en el tubo
digestivo. Como consecuencia, se libera el neurotransmisor
serotonina y estimula tanto las fibras del nervio vago aferente
(iniciando así el reflejo del vómito) como los receptores de
serotonina en la zona reflexógena del quimiorreceptor de la región
del área postrema del cerebro. El sitio anatómico para esta acción
de los derivados de la benzamida, y la cuestión de si esta acción
es central (SNC), periférica, o una combinación de ambas, está aún
sin aclarar. Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol., 40:
586-588 (1988).
La cisaprida racémica se usa principalmente para
tratar la enfermedad del reflujo gastroesofágico ("GERD":
GastroEsophageal Reflux Disease), que se caracteriza por el flujo
de retroceso del contenido estomacal al esófago. La cisaprida está
disponible comercialmente como mezcla racémica de los enantiómeros
cis diaestereómeros de cisaprida, conocida como
PROPULSID®.
La coadministración de cisaprida racémica con
otros agentes terapéuticos produce problemas de inhibición con el
metabolismo de la cisaprida por el hígado. Por ejemplo, el
cetoconazol tiene un efecto acusado sobre la cinética de la
cisaprida, resultante de la inhibición de la eliminación metabólica
de la cisaprida, y da lugar a un aumento de ocho veces en los
niveles en plasma en estado estacionario. Physician's Desk
Reference®, 52ª edición, Medical Economics Co., Inc., 1998. La
interacción de la cisaprida racémica y otros agentes terapéuticos
puede también potenciar efectos secundarios cardiovasculares tales
como la cardiotoxicidad. Esta potenciación ocurre cuando otros
fármacos presentes en el sistema del paciente interfieren con el
metabolismo de la cisaprida, construyendo cisaprida racémica en el
organismo.
Estas interacciones son un importante
inconveniente para el uso de cisaprida racémica, en particular
porque la cisaprida racémica se usa frecuentemente antes, con, o
inmediatamente después de otro agente terapéutico. Además, se ha
encontrado que la administración de cisaprida racémica a una
persona produce efectos adversos tales como arritmia cardiaca,
incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular,
prolongación del intervalo Q_{T}, y ritmos muy rápidos conocidos
como "torsades de pointes", efectos sobre el sistema nervioso
central ("SNC"), aumento de la presión sistólica,
interacciones con otros fármacos, diarrea, calambres abdominales, y
depresión cardiaca.
La cisaprida racémica se absorbe casi
completamente después de la administración oral a seres humanos,
pero la biodisponibilidad de la cisaprida es solamente del 40 al
50% debido al rápido metabolismo de primer paso en el hígado. Van
Peer et al., en Progress in the Treatment of
Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride,
Proceedings of a Symposium in Frankfurt, Alemania, noviembre 1986,
Excerpta Medica, A. G. Jhonson y G. Lux, ed., Amsterdam, pp.
23-29 (1988). Más del 90% de una dosis de cisaprida
racémica en las personas se metaboliza principalmente por
N-desalquilación oxidante del nitrógeno de la
piperidina o por hidroxilación aromática que ocurre en los anillos
4-fluorofenoxi o benzamida. Meuldermans et
al., Drug Metab. Dispos., 16 (3):
410-419 (1988); y Meuldermans et al., Drug
Metab. Dispos., 16 (3): 403-409 (1988). La
norcisaprida, cuyo nombre químico es
4-amino-5-cloro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-metoxibenzamida,
es un metabolito de la cisaprida.
Recientemente, algunos investigadores han
publicado que el estereoisómero (+) ópticamente puro del metabolito
de la cisaprida, norcisaprida, muestra muchas de sus
características útiles pero sin algunos de los efectos secundarios
concomitantes de la cisaprida racémica. La patente de EE.UU. nº
5.739.151 describe métodos para desencadenar un efecto antiemético
mediante la administración de (+) norcisaprida.
Es deseable proporcionar métodos seguros y
efectivos para prevenir, tratar o atender el síndrome del intestino
irritable, o sus síntomas, en particular un tratamiento que permita
al paciente someterse a otras terapias relacionadas, sin los efectos
adversos de las interacciones de fármaco con fármaco.
La presente invención comprende el uso de la (+)
norcisaprida ópticamente pura, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en la prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de
intestino irritable, o de sus síntomas. Debe entenderse que la
invención comprende cualquier combinación de prevención,
tratamiento o atención.
Preferentemente, la cantidad de (+) norcisaprida
usada es suficiente para aliviar los síntomas de dicha condición,
al tiempo que reduce o evita los efectos adversos asociados con la
administración de cisaprida racémica.
Las formas de dosificación unitaria individual
preferidas son de (+) norcisaprida ópticamente pura, o una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su
estereoisómero (-), que comprende de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente
activo en un comprimido. Esta forma de dosificación es
particularmente adecuada para la prevención, el tratamiento o la
atención del síndrome de intestino irritable, o de sus
síntomas.
La presente invención comprende el uso de (+)
norcisaprida ópticamente pura, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en la prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de
intestino irritable, o de sus síntomas.
La presente invención comprende también el uso de
(+) norcisaprida ópticamente pura, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en la prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de
intestino irritable, o de sus síntomas, al tiempo que se reduce o se
evitan los efectos adversos asociados con la administración de
cisaprida racémica.
Las formas de dosificación unitaria simples
preferidas son de (+) norcisaprida, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
que comprende de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo en un
comprimido. Esta forma de dosificación es particularmente adecuada
para la prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de
intestino irritable, o de sus síntomas.
El nervio vago es el nervio más grande de los
nervios o pares craneales. Hay dos ramas principales del nervio
vago, cada una de las cuales actúa proporcionando funciones tanto
motrices como sensoriales. Los nervios vagos contienen fibras
eferentes, que portan impulsos desde el origen del nervio en la
médula obligata del cerebro a un tejido u órgano visceral, y fibras
aferentes, que llevan impulsos desde el órgano de vuelta al
cerebro. Esta presente en gran parte del cuerpo, extendiéndose desde
el tronco encefálico a los órganos del cuello, tórax y abdomen. La
estimulación vagal ocurre en varios órganos, entre los que se
incluyen el corazón, pulmones, bronquios, tráquea, esófago,
estómago, páncreas, intestino delgado, intestino grueso, colon,
hígado, vesícula biliar y parte del aparato urinario.
Sin limitarse a ninguna teoría, se cree que los
síntomas del síndrome de intestino irritable están afectados por el
tono basal del nervio vago o vagal.
Sin limitarse a ninguna teoría, se cree también
que bloqueando la despolarización inducida por 5-HT
en el nervio vago o vagal, la (+) norcisaprida reduce o inhibe los
síntomas de este trastorno. Por consiguiente, en una realización, la
presente invención se refiere al uso de (+) norcisaprida
ópticamente pura, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en la prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de
intestino irritable, o de sus síntomas.
Adicionalmente, la invención incluye el uso de
(+) norcisaprida, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma,
sustancialmente libre de su estereoisómero (-), en combinación con
otros agentes terapéuticos. Los ejemplos de otros agentes
terapéuticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fluoxetina o el
estereoisómero R o S de la misma; descarboetoxiloratidina;
ondansetron o su estereoisómero R o S, preferentemente ondansetron
R; ubidecarenona; dipiridamol; pilocarpina o un estereoisómero de la
misma; primidona o su estereoisómero R o S; citrato de orfenadrina;
y similares, así como cualquier metabolito activo de los mismos. La
administración de (+) norcisaprida, o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en combinación con estos otros agentes terapéuticos, para la
prevención, el tratamiento o la atención del síndrome de intestino
irritable, o de sus síntomas, en los usos de la presente invención,
puede hacerse simultáneamente o secuencialmente, es decir, la (+)
norcisaprida y al menos otro agente terapéutico pueden
administrarse en forma de combinación, al mismo tiempo pero por
separado, o por administración secuencial. Las composiciones
administradas en cada uno de estos usos pueden ser simultáneas,
secuenciales o en cualquier combinación de simultáneas y
secuenciales.
Los usos de esta invención incluyen también la
ventaja de reducir o evitar los efectos adversos asociados con la
administración de cisaprida racémica. La invención permite también
el uso simultáneo o secuencial de fármacos antidepresivos, tales
como antidepresivos tricíclicos, fluoxetina o sus estereoisómeros R
o S, Zoloft®, y similares, y otros fármacos tales como fármacos
contra la ansiedad.
El término "paciente", como se usa en el
presente texto, se refiere a mamíferos, y en particular a seres
humanos.
Como se usan en el presente texto, las
expresiones "efectos adversos" y "efectos secundarios
adversos" incluyen, pero sin limitarse a ellos, arritmia
cardiaca, trastornos de la conducción cardiaca, estimulación del
apetito, aumento de peso, sedación, malestar gastrointestinal,
jaqueca, sequedad de boca, estreñimiento, diarrea e interacciones
de fármaco con fármaco. Véase, por ejemplo, Physician's Desk
Reference®, 52ª ed., Medical Economics Co., Inc., pp.
1308-1309, 1998. La expresión "arritmia
cardiaca" incluye, pero sin limitarse a ello, taquiarritmia
ventricular, torsades de pointes, prolongación del intervalo
Q_{T} y fibrilación ventricular.
El término "racémico", como se usa en el
presente texto, significa una mezcla de los enantiómeros (+) y (-)
de un compuesto, en la que los enantiómeros (+) y (-) están
presentes en una proporción de aproximadamente 1:1.
Las expresiones "sustancialmente ópticamente
puro", "ópticamente puro" y "enantiómeros ópticamente
puros", como se usa en el presente texto, significa que la
composición contiene más de aproximadamente 90% en peso del
estereoisómero (+) norcisaprida, preferentemente más de
aproximadamente 95% en peso del enantiómero deseado, y más
preferentemente más de aproximadamente 99% en peso del enantiómero
deseado, basado en el peso total de norcisaprida. En otras palabras,
la expresión "sustancialmente libre" significa que menos de
aproximadamente 10 por ciento en peso, preferentemente menos de
aproximadamente 5 por ciento en peso, más preferentemente menos de
aproximadamente 1 por ciento en peso de (-) norcisaprida está
presente de acuerdo con la invención.
Las expresiones "antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina", "antagonista del
receptor de serotonina" y "antagonista del receptor de
5-HT_{3}", como se usa en el presente texto,
significa un compuesto capaz de unirse reversiblemente a un receptor
de 5-hidroxitriptamina, sea en el nervio vago o en
cualquier otra parte en un mamífero.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva de
(+) norcisaprida", como se usa en el presente texto, significa
la cantidad de (+) norcisaprida ópticamente pura, o una sal de la
misma aceptable farmacéuticamente, que, sola o en combinación con
otros fármacos, proporciona un beneficio terapéutico en la
prevención, el tratamiento o la atención del síndrome del intestino
irritable, o uno o más síntomas del mismo.
La (+) norcisaprida sustancialmente pura puede
obtenerse a partir de una mezcla racémica de cisaprida, cuya
síntesis química puede llevarse a cabo de acuerdo con el método
descrito en la solicitud de patente europea nº 0 076 530 A2
publicada el 13 de abril de 1983, y las patentes de EE.UU. números
4.962.115, 5.057.525 y 5.137.896. Véase también Van Daele et
al., Drug Development Res., 8:225-232
(1986). El metabolismo de la cisaprida a norcisaprida se describe
en Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos., 16
(3): 410-419 (1988) y en Meuldermans, W. et
al., Drug Metab. Dispos., 16 (3):
403-409 (1988). La preparación de norcisaprida
racémica es también conocida por los profesionales expertos en la
técnica, en particular a la vista de los documentos EP 0 076 530 A2
y patente de EE.UU. nº 5.137.896 concedida a Van Daele.
La norcisaprida (+) ópticamente pura puede
obtenerse también a partir de norcisaprida racémica por separación
mediante HPLC o resolución de los enantiómeros usando medios
convencionales, por ejemplo a partir de un ácido de resolución
ópticamente activo. La resolución de la norcisaprida racémica es
también conocida por los expertos en la técnica, en particular a
partir de Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and
Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York,
1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron, 33: 2725
(1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables
of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L.
Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Además de las técnicas de separación tales como
las descritas anteriormente, la (+) norcisaprida puede sintetizarse
mediante síntesis estereoespecífica usando una metodología bien
conocida por los expertos en la técnica. La síntesis quiral puede
proporcionar productos de alta pureza enantiomérica. Sin embargo, en
algunos casos, la pureza enantiomérica del producto no es
suficientemente alta. Un experto en la técnica apreciará que los
métodos de separación descritos anteriormente pueden usarse para
aumentar más la pureza enantiomérica de la (+) norcisaprida obtenida
por síntesis quiral.
También puede prepararse (+) norcisaprida pura a
partir de la mezcla racémica por resolución biocatalítica
enzimática. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. números
5.057.427 y 5.077.217.
El tamaño de una dosis preventiva o terapéutica
de (+) norcisaprida, o de una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-),
en la atención aguda o crónica del síndrome de intestino irritable,
variará con la gravedad de la condición que se ha de prevenir,
tratar o atender, y la vía de administración. Por ejemplo, puede
emplearse administración oral, mucosal (incluyendo rectal),
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección en bolo,
e intravenosa), sublingual, transdérmica, nasal, bucal, y similares.
Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trocistos,
pastillas, dispersiones, suspensiones, supositorios, soluciones,
cápsulas, cápsulas de gelatina elástica blanda, parches y
similares. La dosis, y quizás la frecuencia de las dosis, variará de
acuerdo con la edad, el peso corporal, y la respuesta de cada
paciente en concreto. Los regímenes de dosificación adecuados pueden
ser elegidos fácilmente por un experto en la técnica, con la debida
consideración de estos factores. En general, la dosificación diaria
total para las condiciones descritas en el presente texto es de 0,5
mg a 500 mg de (+) norcisaprida, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, sustancialmente libre de su estereoisómero (-).
Preferentemente, un intervalo de dosis diaria es de 1 mg a 250 mg y
más preferentemente un intervalo de dosis diaria está entre 1 mg y
100 mg. Preferentemente, el ingrediente activo es administrado
oralmente en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces
al día, o por inyección intravenosa lenta. La vía de administración
más preferida para la presente invención es la oral. Las formas de
dosificación oral pueden ser convenientemente presentadas en formas
de dosificación unitaria, y preparadas por cualquiera de los
métodos conocidos en la técnica
farmacéutica.
farmacéutica.
En la atención del paciente, la terapia puede
iniciarse a una dosis más baja, p. ej. de 0,5 mg a 10 mg, y
aumentarse hasta la dosis diaria total recomendada, o mayor,
dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda
además que los niños, los pacientes de más de 65 años, y aquellos
que tengan afectada la función renal o la hepática, reciban
inicialmente dosis bajas, y que se valoren basándose en la
respuesta individual y los niveles en sangre. Puede ser necesario
usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos,
como será evidente para un experto en la técnica. Además, se ha de
observar que el clínico o el médico responsable del tratamiento
sabrá cómo y cuándo se habrá de interrumpir, ajustar o terminar la
terapia, de acuerdo con la respuesta de cada paciente en
concreto.
concreto.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar al paciente una dosis efectiva de (+)
norcisaprida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente,
sustancialmente libre de su estereoisómero (-). La vía más adecuada
en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de
la condición que se esté previniendo, tratando o atendiendo.
Las composiciones farmacéuticas para ser usadas
en la presente invención comprenden (+) norcisaprida ópticamente
pura, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente,
sustancialmente libre de su estereoisómero (-), como ingrediente
activo, y puede también contener un vehículo aceptable
farmacéuticamente y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
Como se usa en el presente texto, la expresión "sal aceptable
farmacéuticamente" se refiere a una sal preparada a partir de
ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente entre los que se
incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos, y los
hidratos o clatratos de los mismos. Ejemplos de tales ácidos
inorgánicos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados
pueden elegirse, por ejemplo, entre las clases de ácidos orgánicos
alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los
cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico,
canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico,
málico, múcico, tartárico, para-toluenosulfónico,
glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico,
antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico,
bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico,
galacturónico, y similares. Son ácido particularmente preferidos los
ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico y sulfúrico. En una
realización preferida, la (+) norcisaprida se administra en forma
de la base libre o de hidrato.
En la práctica, la (+) norcisaprida o una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su
estereoisómero (-), puede combinarse como ingrediente activo en
mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, de acuerdo con las
técnicas convencionales de preparación de fármacos. El vehículo
puede adoptar una amplia diversidad de formas, y puede comprender
varios componentes, dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Las composiciones de la presente invención
incluyen, pero sin limitarse a ellas, suspensiones, soluciones y
elixires; aerosoles; o vehículos incluyendo, pero sin limitarse a
ellos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes,
agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes
desintegrantes, y similares. A causa de su facilidad de
administración, se prefieren los comprimidos y las cápsulas, y
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa,
en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se
desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas estándar
acuosas o no acuosas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas
discretas de dosificación unitaria, tales como cápsulas, obleas,
cápsulas de gelatina blanda elástica, comprimidos o pulverizaciones
en aerosol, conteniendo cada una de ellas una cantidad
predeterminada de ingrediente activo, en forma de polvo o de
gránulos, o como solución o suspensión en un líquido acuoso, un
líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión
líquida de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse por
cualquiera de los métodos de la técnica farmacéutica, pero todos los
métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el
vehículo aceptable farmacéuticamente que constituye uno o más de
los ingrediente necesarios. En general, las composiciones se
preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos,
y después, si es necesario, conformar el producto en la
presentación deseada. Los preparados orales sólidos se prefieren
sobre los preparados orales líquidos. Un preparado oral sólido
preferido son las cápsulas, pero el preparado oral sólido más
preferido son los comprimidos.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido por
prensado o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en
una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluyente tal
como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante,
lubricante, diluyente inerte, agente de granulación, agente
tensioactivo, agente dispersante, o similares. Los comprimidos
moldeados puede hacerse moldeando, en una máquina adecuada, una
mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido
inerte. Preferentemente, cada comprimido contiene de 0,5 mg a 500 mg
del ingrediente, más preferentemente de 1 mg a 250 mg.
Preferentemente, cada oblea o cápsula contiene de 0,5 mg a 500 mg de
ingrediente activo, más preferentemente de 1 mg a 250 mg. Sin
embargo, la cantidad de ingrediente activo que se encuentra en la
composición puede variar dependiendo de la cantidad de ingrediente
activo que se ha de administrar al
paciente.
paciente.
La (+) norcisaprida ópticamente pura, o una sal
de la misma aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su
estereoisómero (-), puede formularse como una composición
farmacéutica en una forma de dosificación unitaria de cápsula de
gelatina blanda elástica, usando métodos convencionales bien
conocidos en la técnica, tales como los descritos en Ebert,
Pharm. Tech., 1 (5): 44-50 (1977). Las
cápsulas de gelatina blanda elástica tienen una cubierta de gelatina
blanda globular algo más gruesa que la de las cápsulas de gelatina
dura, en la que una gelatina es plastificada por adición de un
agente plastificante, p. ej. glicerina, sorbitol o un poliol
similar. La dureza de la cubierta de la cápsula puede cambiarse
variando el tipo de gelatina usada y las cantidades de plastificante
y agua. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un agente
conservante, tal como metil- y propil-parabenes y
ácido sórbico, para evitar el desarrollo de hongos. El ingrediente
activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo o portador
líquido, tal como aceites vegetales o minerales, glicoles como
polietilenglicol y propilenglicol, triglicéridos, agentes
tensioactivos tales como polisorbatos, o una combinación de los
mismos.
Además de los formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención
pueden también ser administrados por sistemas de liberación
controlada, dispositivos de suministro, o ambos, como son bien
conocidos por los expertos en la técnicas, tales como los que se
describen en las patentes de EE.UU. números 3.845.770, 3.916.899,
3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767,
5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Estas
composiciones farmacéuticas pueden usarse para proporcionar la
liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas
usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones
variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras
matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas
osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas,
liposomas, microesferas, o similares, o una combinación de los
mismos. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas
conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas
en el presente texto, pueden ser fácilmente elegidas para ser
usadas con las composiciones de (+) norcisaprida. Así, las formas
de dosificación unitaria individual, adecuadas para administración
oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina,
comprimidos oblongos ("capletas"), y similares, que están
adaptadas para la liberación controlada, son tenidas en cuenta por
la presente
invención.
invención.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con
fármacos, sobre la que se consigue por medio de su contrapartida de
liberación no controlada. Idealmente, el uso en tratamientos
médicos de un preparado de liberación controlada diseñado
óptimamente, se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia
farmacológica para la curación o el control de la condición en un
tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación
controlada pueden incluir: 1) actividad prolongada del fármaco; 2)
reducción de la frecuencia de las dosis; y 3) aumento del
cumplimiento por parte del paciente.
La mayor parte de las formulaciones de liberación
controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de
fármaco que produce pronto el efecto terapéutico deseado, y la
gradual y continuada liberación de otras cantidades de fármaco para
mantener este nivel de efecto terapéutico a lo largo de un periodo
de tiempo prolongado. Para mantener este nivel de fármaco constante
en el organismo, el fármaco debe ser liberado desde la forma de
dosificación a una velocidad tal que reemplace la cantidad de
fármaco que es metabolizado y excretado del
cuerpo.
cuerpo.
La liberación controlada del ingrediente activo
puede ser estimulada por varios inductores, por ejemplo pH,
temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos
fisiológicos. La expresión "componente de liberación
controlada" en el contexto de la presente invención se define en
el presente texto como un compuesto o compuestos, incluyendo
polímeros, matrices polímeras, geles, membranas permeables,
liposomas, microesferas, o similares, o una combinación de los
mismos, que facilita la liberación controlada del ingrediente
activo (p. ej. (+) norcisaprida) en la composición
farmacéutica.
La (+) norcisaprida ópticamente pura, o una sal
de la misma aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su
estereoisómero (-), puede también formularse para administración
parenteral mediante inyección (subcutánea, inyección en bolo,
intramuscular o intravenosa) y puede dispensarse en forma de
dosificación unitaria, tal como un recipiente de dosis múltiples o
una ampolla. Las composiciones de (+) norcisaprida ópticamente
pura, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente,
sustancialmente libre de su estereoisómero (-), para administración
parenteral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones,
emulsiones o similares, en vehículos acuosos u oleosos, y además del
ingrediente activo pueden contener uno o más agentes de formulación
tales como agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes
estabilizantes, conservantes, y similares.
En el caso en que se emplee un composición para
inyección o infusión intravenosa, un intervalo de dosis diaria
adecuada es p. ej. de 0,5 mg a 500 mg de dosis diaria total,
preferentemente de 1 mg a 250 mg, más preferentemente de 1 mg a 100
mg.
Otra vía de administración preferida es el
suministro transdérmico, por ejemplo mediante un parche cutáneo
abdominal.
La invención se define mejor por referencia a los
ejemplos que siguen, que describen con detalle la preparación del
compuesto y las composiciones para uso en la presente invención,
así como su utilidad.
5.1 Ejemplo
1
Se administra a perros beagle machos una dosis
individual de sustancia de ensayo o vehículo, bien sea por vía
intravenosa en bolo a lo largo de un minuto, usando una aguja de
mariposa ("palomita") de calibre 23 en la vena safena, o bien
como dosis única por administración oral forzada. Se recogen 2,0 mL
de sangre completa de cada perro antes de la administración y en
intervalos de 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 y 24 horas
después de la administración intravenosa u oral de los isómeros
ópticos o mezcla racémica de cisaprida o de norcisaprida. Los
perros se traban en suspensión antes de la administración de la
sustancia de ensayo y se pasan a jaulas metabólicas después de
tomar la muestra de sangre correspondiente a 0,083 horas. Todas las
muestras se sangre se toman de un angiocateter puesto en una vena
cefálica en la mañana del experimento.
La sangre se extrae en una jeringuilla de 3 cc.
Los primeros 1,0 a 2,0 mL de sangre se desechan. Los siguientes 2,0
mL de sangre completa se pasan rápidamente a un tubo heparinizado.
Los tubos heparinizados se mantienen en hielo hasta que se añade la
sangre. Después de añadir la sangre al tubo, el contenido del tubo
se mezcla y se centrifuga para obtener el plasma. El plasma se
decanta cuidadosamente y se pasa a un tubo de ensayo marcado con el
número del animal, la dosis de sustancia de ensayo administrada, la
vía de administración, la fecha de administración y la hora de la
toma de muestra de sangre. Los tubos se guardan a una temperatura de
-20ºC hasta su análisis.
El análisis de la concentración de los isómeros
ópticos o racematos de norcisaprida en cada muestra de plasma se
determina usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Para cada sustancia de ensayo, se representa la concentración en
plasma en función del tiempo de la muestra para las dos vías de
administración. La biodisponibilidad oral de cada sustancia de
ensayo se determina comparando la C_{max} y el AUC (área bajo la
curva) para la vía de administración oral frente a las de la vía
intravenosa. Se calcula el t_{1/2} para cada sustancia de ensayo
por ambas vía como indicador de la duración de la acción.
5.2 Ejemplo
2
Se usa la tecnología de selección y amplificación
del receptor (R-SAT: Receptor Selection and
Amplification Technology) (Receptor Technologies Inc., Winooski,
VT) para determinar la actividad potencial de agonista y/o
antagonista de la norcisaprida racémica, cisaprida, y sus
enantiómeros sobre subtipos de receptor 5-HT_{1A}
de serotonina humana clonados expresados en células NIH 3T3, tal
como en Burstein et al., J. Biol.. Chem., 270:
3141-3146 (1995), y Messier et al.,
Pharmacol. Toxicol., 76 (5): 308-311
(1995).
El ensayo implica la coexpresión de una enzima
marcadora, \beta-galactosidasa, con el receptor de
serotonina de interés. Los ligandos estimulan la proliferación de
células que expresan el receptor y, por tanto, el marcador. Los
efectos inducidos por el ligando pueden determinarse ensayando el
marcador.
Las células NIH 3T3 se incuban, se ponen en
placas y después se transfectan usando receptores de serotonina
5-HT_{1A} humana,
pSV-\beta-galactosidasa y DNA de
esperma de salmón. El medio se cambia un día más tarde y, al cabo de
dos días, se ponen partes alícuotas de las células tripsinadas en
los pocillos de una placa de 96 pocillos. Al cabo de 5 días en
cultivo en presencia de los ligandos, se miden los niveles de
\beta-galactosidasa. Después se aclaran las
células y se incuban con el sustrato, o-nitrofenil
\beta-D-galactopiranósido. Al cabo
de 16 horas, las placas se leen a 405 nm en un lector de placas. En
cada compuesto se analiza la actividad por triplicado a siete
concentraciones diferentes (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 y
0,0024 nM).
Ninguno de los compuestos ensayados muestra
actividad agonista en los receptores de serotonina
5-HT_{1A} humanos. Los datos de la inhibición
antagonista de los compuestos se ajustan a la ecuación:
Respuesta = Respuesta máxima +
{respuesta mínima/[1 + (concentración de
ligando/EC_{50})]}
Los valores de IC_{50} (concentración requerida
para inhibir el 50% de la unión específica) se calculan para la
actividad antagonista frente a una concentración de 2 \muM de
5-HT usando el análisis no lineal por mínimos
cuadrados de KaleidaGraph, cuyos resultados se exponen en la Tablas
1 y 2.
La tecnología de selección y amplificación del
receptor (R-SAT) (Receptor Technologies Inc.,
Winnoski, VT) se usa para determinar la actividad potencial
agonista y/o antagonista de la norcisaprida racémica, cisaprida, y
sus enantiómeros sobre subtipos de receptor
5-HT_{2} de serotonina humana clonados expresados
en células NIH 3T3, tal como en Burstein et al., J. Biol.
Chem., 270: 3141-3146 (1995), y Messier et
al., Pharmacol. Toxicol., 76 (5): 308-311
(1995).
El ensayo implica la coexpresión de una enzima
marcadora, \beta-galactosidasa, con el receptor de
serotinina de interés. Los ligandos estimulan la proliferación de
células que expresan el receptor y, por tanto, el marcador. Los
efectos inducidos por el ligando pueden determinarse ensayando el
marcador.
Las células NIH 3T3 se incuban, se ponen en
placas y después se transfectan usando receptores de serotonina
5-HT_{2} humana,
pSV-\beta-galactosidasa y DNA de
esperma de salmón. El medio se cambia un día más tarde y, al cabo de
dos días, se ponen partes alícuotas de las células tripsinadas en
los pocillos de una placa de 96 pocillos. Al cabo de cinco días en
cultivo en presencia de los ligandos, se miden los niveles de
\beta-galactosidasa. Después se aclaran las
células y se incuban con el sustrato, o-nitrofenil
\beta-D-galactopiranósido. Al cabo
de 16 horas, las placas se leen a 405 nm en un lector de placas. En
cada compuesto se analiza la actividad por triplicado a siete
concentraciones diferentes (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 y
0,0024 nM).
Ninguno de los compuestos ensayados muestra
actividad agonista en los receptores de serotonina
5-HT_{2} humanos. Los datos de la inhibición
antagonista de los compuestos se ajustan a la ecuación:
Respuesta = Respuesta máxima +
{respuesta mínima/[1 + (concentración de
ligando/EC_{50})]}
Los valores de IC_{50} se calculan para la
actividad antagonista frente a una concentración de 2 \muM de
5-HT usando el análisis no lineal por mínimos
cuadrados de KaleidaGraph, cuyos resultados se exponen en la Tablas
1 y 2.
5.3 Ejemplo
3
La norcisaprida racémica, cisaprida racémica y
sus estereoisómeros (+) y (-) se ensayaron (Cerep, Celle
l'Evescault, Francia) en cuanto a la unión a subtipos de receptor
5-HT_{3} derivados de células
N1E-115.
Después de la incubación con los ligandos
apropiados, los preparados se filtran rápidamente bajo vacío a
través de filtros de fibra de vidrio GF/B y se lavan con tampón
enfriado en hielo usando un recolector de células Brandel o Packard.
La radioactividad unida se determina con un contador de centelleo
de líquidos (LS 6000, Beckman) usando un cóctel para centelleo de
líquidos (Fórmula 989).
La unión específica del radioligando al receptor
se define como la diferencia entre la unión total y la unión no
específica determinada en presencia de un exceso de ligando no
marcado. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de
la unión específica obtenida en presencia de los compuestos. Los
valores de IC_{50} se determinan usando concentraciones que
oscilan entre 3 x 10^{-10} M y 10^{-5} M, para obtener curvas
de competición completas, y se calculan por análisis de regresión no
lineal. Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4 más
adelante.
La norcisaprida racémica, cisaprida racémica y
sus estereoisómeros (+) y (-) se ensayaron (Cerep, Celle
l'Evescault, Francia) en cuanto a la unión a subtipos de receptor
5-HT_{4} derivados de núcleos estriados de
cobaya.
Después de la incubación con los ligandos
apropiados, los preparados se filtran rápidamente bajo vacío a
través de filtros de fibra de vidrio GF/B y se lavan con tampón
enfriado en hielo usando un recolector de células Brandel o Packard.
La radioactividad unida se determina con un contador de centelleo
de líquidos (LS 6000, Beckman) usando un cóctel para centelleo de
líquidos (Fórmula 989).
La unión específica del radioligando al receptor
se define con la diferencia entre la unión total y la unión no
específica determinada en presencia de un exceso de ligando no
marcado. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de
la unión específica obtenida en presencia de los compuestos. Los
valores de IC_{50} se determinan usando concentraciones que
oscilan entre 3 x 10^{-10} M y 10^{-5} M, para obtener curvas
de competición completas, y se calculan por análisis de regresión no
lineal. Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4 más
adelante.
La actividad agonista en los sitios del receptor
5-HT_{4} puede establecerse también usando un
ensayo basado en la capacidad de los compuestos activos para
aumentar la producción de AMP cíclico en neuronas del colículo de
embrión de ratón desarrolladas en cultivo de tejidos, tal como se
expone en Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol., 340:
403-410 (1989).
5.4 Ejemplo
4
El ingrediente activo, (+) norcisaprida, se criba
a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la lactosa hasta que
se forma una mezcla uniforme. Se añaden los volúmenes de agua
adecuados y se granula el polvo. Después de secar, los gránulos se
tamizan y se mezclan con el resto de los excipientes. Los gránulos
resultantes se prensan entonces formando comprimidos de la forma
deseada. Pueden prepararse comprimidos de fuerza distinta alterando
la relación de ingrediente activo al excipiente o excipientes, o el
peso del prensado.
5.5 Ejemplo
5
El ingrediente activo, (+) norcisaprida, se criba
a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la lactosa, el
almidón y el maíz pregelatinizado hasta que se forma una mezcla
uniforme. Se añaden los volúmenes de agua adecuados y se granula el
polvo. Después de secar, los gránulos de tamizan y se mezclan con
los demás excipientes. Los gránulos resultantes se prensan entonces
formando comprimidos de la forma deseada. Pueden prepararse
comprimidos de fuerza distinta alterando la relación de ingrediente
activo al excipiente o excipientes, o el peso del prensado.
5.6 Ejemplo
6
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
los excipientes. La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura
de tamaño nº 2 usando la maquinaria adecuada. Pueden prepararse
otras dosis alterando el peso del relleno y, si es necesario,
cambiando el tamaño de la cápsula para adaptarse al mismo.
\newpage
5.7 Ejemplo
7
El ingrediente activo se disuelve en ácido
clorhídrico diluido BP para formar una solución que tiene una
concentración de 1000 \mug/mL de (+) norcisaprida. La solución se
mezcla después con cloruro sódico para inyección BP antes de su
uso.
Claims (10)
1. Uso de (+) norcisaprida, o una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente, sustancialmente libre de su
estereoisómero (-), en la preparación de un medicamento para el
tratamiento, la prevención o la atención del síndrome de intestino
irritable.
2. Un uso según la reivindicación 1ª, en el que
el paciente es un mamífero.
3. Un uso según la reivindicación 2ª, en el que
el mamífero es un ser humano.
4. Un uso según las reivindicaciones 1ª, 2ª o 3ª,
en el que la (+) norcisaprida se administra por vía oral.
5. Un uso según la reivindicación 4ª, en el que
la (+) norcisaprida se administra en forma de comprimido o de
cápsula.
6. Un uso según las reivindicaciones 4ª o 5ª, en
el que la (+) norcisaprida se administra de una a cuatro veces al
día.
7. Un uso según las reivindicaciones 1ª, 2ª o 3ª,
en el que la (+) norcisaprida se administra por vía parenteral,
transdérmica, rectal o sublingual.
8. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de (+)
norcisaprida a administrar es de 0,5 mg a 500 mg.
9. Un uso según la reivindicación 8ª, en el que
la cantidad de (+) norcisaprida a administrar es de 1 mg a 250
mg.
10. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la (+) norcisaprida se
administra junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8922498P | 1998-06-15 | 1998-06-15 | |
US89224P | 1998-06-15 | ||
US12227599P | 1999-03-01 | 1999-03-01 | |
US122275P | 1999-03-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2237110T3 true ES2237110T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=26780365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99927431T Expired - Lifetime ES2237110T3 (es) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Uso de (+)-norcisaprida opticamente pura para tratar el sindrome del intestino irritable. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6048879A (es) |
EP (1) | EP1089733B1 (es) |
JP (1) | JP2002518352A (es) |
KR (3) | KR20010052739A (es) |
CN (1) | CN1312717A (es) |
AR (1) | AR019671A1 (es) |
AT (1) | ATE291427T1 (es) |
AU (1) | AU4433399A (es) |
BG (1) | BG105096A (es) |
BR (1) | BR9911299A (es) |
CA (1) | CA2333666A1 (es) |
CZ (1) | CZ20004737A3 (es) |
DE (1) | DE69924375T2 (es) |
ES (1) | ES2237110T3 (es) |
HK (1) | HK1040058A1 (es) |
HU (1) | HUP0102203A3 (es) |
IL (1) | IL140118A0 (es) |
IS (1) | IS5756A (es) |
NO (1) | NO20006357L (es) |
NZ (3) | NZ535135A (es) |
PL (1) | PL345275A1 (es) |
PT (1) | PT1089733E (es) |
SI (1) | SI1089733T1 (es) |
SK (1) | SK19052000A3 (es) |
TR (7) | TR200103057T2 (es) |
WO (1) | WO1999065571A2 (es) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060241164A1 (en) * | 1998-02-27 | 2006-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi | Pharmacological treatment for sleep apnea |
US7160898B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
NZ535055A (en) | 1998-06-15 | 2006-04-28 | Sepracor Inc | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, and other disorders |
EP1181015A2 (en) * | 1999-03-01 | 2002-02-27 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
EP1435238A1 (en) * | 1999-03-01 | 2004-07-07 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R (+) ondansetron |
US6353005B1 (en) * | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
US7844338B2 (en) | 2003-02-03 | 2010-11-30 | Enteromedics Inc. | High frequency obesity treatment |
US7444183B2 (en) * | 2003-02-03 | 2008-10-28 | Enteromedics, Inc. | Intraluminal electrode apparatus and method |
US7613515B2 (en) * | 2003-02-03 | 2009-11-03 | Enteromedics Inc. | High frequency vagal blockage therapy |
US20040172084A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-02 | Knudson Mark B. | Method and apparatus for treatment of gastro-esophageal reflux disease (GERD) |
US20050070970A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-03-31 | Knudson Mark B. | Movement disorder stimulation with neural block |
US20050070974A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-03-31 | Knudson Mark B. | Obesity and eating disorder stimulation treatment with neural block |
WO2005120363A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Obesity treatment and device |
US20060020277A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Gostout Christopher J | Gastric reshaping devices and methods |
US20060020298A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Camilleri Michael L | Systems and methods for curbing appetite |
US7833279B2 (en) * | 2004-11-12 | 2010-11-16 | Enteromedics Inc. | Pancreatic exocrine secretion diversion apparatus and method |
EP1833467B1 (en) | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
US7822486B2 (en) * | 2005-08-17 | 2010-10-26 | Enteromedics Inc. | Custom sized neural electrodes |
US7672727B2 (en) * | 2005-08-17 | 2010-03-02 | Enteromedics Inc. | Neural electrode treatment |
GB0524668D0 (en) * | 2005-12-02 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007098200A2 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Imthera Medical, Inc. | An rfid-based apparatus, system, and method for therapeutic treatment of obstructive sleep apnea |
CN101939043A (zh) | 2007-10-09 | 2011-01-05 | 伊姆特拉医疗公司 | 用于选择性刺激的装置、***和方法 |
AU2009302591B2 (en) | 2008-10-09 | 2014-08-07 | Imthera Medical, Inc. | Method of stimulating a hypoglossal nerve for controlling the position of a patient's tongue |
US20110112601A1 (en) | 2009-11-10 | 2011-05-12 | Imthera Medical, Inc. | System for stimulating a hypoglossal nerve for controlling the position of a patient's tongue |
US8825164B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-09-02 | Enteromedics Inc. | Neural modulation devices and methods |
US10123896B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-11-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Apparatus and methods of inducing weight loss using blood flow control |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR748807A (fr) * | 1932-03-10 | 1933-07-10 | Gulf Refining Co | Perfectionnements à la fabrication d'hydrocarbures |
US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US4598123A (en) * | 1983-07-14 | 1986-07-01 | Unites States Steel Corporation | Impact modified methyl methacrylate polymer |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4800162A (en) * | 1987-04-01 | 1989-01-24 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors |
US5057427A (en) * | 1988-04-07 | 1991-10-15 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of stereoisomers |
US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPH02188523A (ja) * | 1989-01-13 | 1990-07-24 | M S C:Kk | 睡眠時無呼吸症治療薬 |
IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5075290A (en) * | 1989-06-28 | 1991-12-24 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Use of adenosine, adenosine analogs or nucleoside uptake blockers, e.g. dipyridamole, as drug treatments for obstructive sleep apnea and snoring |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
ATE170747T1 (de) * | 1991-12-21 | 1998-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verwendung von 5-ht4 - antagonisten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von harninkontinenz |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
GB9310756D0 (en) * | 1993-05-25 | 1993-07-14 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
US5502067A (en) * | 1994-02-04 | 1996-03-26 | Morgan; Julia A. | Treating apneahypopnea/snoring in humans |
US5407953A (en) * | 1994-02-04 | 1995-04-18 | Morgan; Julia A. | Treating apnea/hypopnea/snoring in humans |
IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
FR2735475B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-07-11 | Synthelabo | Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
EP1000029B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-10-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
-
1999
- 1999-06-10 CN CN99809565A patent/CN1312717A/zh active Pending
- 1999-06-10 HU HU0102203A patent/HUP0102203A3/hu unknown
- 1999-06-10 JP JP2000554444A patent/JP2002518352A/ja active Pending
- 1999-06-10 CA CA002333666A patent/CA2333666A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 WO PCT/US1999/013099 patent/WO1999065571A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 TR TR2001/03057T patent/TR200103057T2/xx unknown
- 1999-06-10 BR BR9911299-0A patent/BR9911299A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 NZ NZ535135A patent/NZ535135A/en unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03055T patent/TR200103055T2/xx unknown
- 1999-06-10 SK SK1905-2000A patent/SK19052000A3/sk unknown
- 1999-06-10 AT AT99927431T patent/ATE291427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 TR TR2001/03059T patent/TR200103059T2/xx unknown
- 1999-06-10 EP EP99927431A patent/EP1089733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 PL PL99345275A patent/PL345275A1/xx unknown
- 1999-06-10 ES ES99927431T patent/ES2237110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 TR TR2001/03056T patent/TR200103056T2/xx unknown
- 1999-06-10 KR KR1020007014024A patent/KR20010052739A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 SI SI9930764T patent/SI1089733T1/xx unknown
- 1999-06-10 NZ NZ526943A patent/NZ526943A/en unknown
- 1999-06-10 NZ NZ508824A patent/NZ508824A/en unknown
- 1999-06-10 TR TR2001/03054T patent/TR200103054T2/xx unknown
- 1999-06-10 PT PT99927431T patent/PT1089733E/pt unknown
- 1999-06-10 CZ CZ20004737A patent/CZ20004737A3/cs unknown
- 1999-06-10 KR KR1020067010979A patent/KR20060067986A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 DE DE69924375T patent/DE69924375T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 IL IL14011899A patent/IL140118A0/xx unknown
- 1999-06-10 TR TR2000/03708T patent/TR200003708T2/xx unknown
- 1999-06-10 KR KR1020067003047A patent/KR20060017570A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 AU AU44333/99A patent/AU4433399A/en not_active Abandoned
- 1999-06-10 TR TR2001/03058T patent/TR200103058T2/xx unknown
- 1999-06-14 US US09/332,196 patent/US6048879A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 AR ARP990102863A patent/AR019671A1/es unknown
-
2000
- 2000-02-29 US US09/515,390 patent/US6369079B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 IS IS5756A patent/IS5756A/is unknown
- 2000-12-13 NO NO20006357A patent/NO20006357L/no unknown
- 2000-12-27 BG BG105096A patent/BG105096A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-15 US US10/075,617 patent/US6835740B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-06 HK HK02101721.2A patent/HK1040058A1/zh unknown
-
2004
- 2004-11-30 US US10/998,566 patent/US20050154018A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2237110T3 (es) | Uso de (+)-norcisaprida opticamente pura para tratar el sindrome del intestino irritable. | |
ES2222480T3 (es) | Norcisaprida (-) opticamente pura para el tratamiento de trastornos del tracto digestivo. | |
EP0896539B1 (en) | Use of optically pure (+) norcisapride for treating emesis and central nervous system disorders | |
CN1364092A (zh) | 联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或h2-受体拮抗剂的方法和组合物 | |
KR20010108299A (ko) | 양성자 펌프 저해물질 또는 h₂ 수용체 길항물질과(-)노르시사프라이드를 병용한 방법 및 조성물 | |
ES2237117T3 (es) | Uso de (-)norcisaprida opticamente pura en el tratamiento del sindrome del intestino irritable. | |
HRP20010075A2 (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease | |
AU2003220743B2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
EP1468685A2 (en) | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders | |
EP1464333A2 (en) | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders | |
MXPA01000919A (es) | Metodos y composiciones para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico | |
MXPA00012364A (es) | Uso de (+)norcisapride practicamente puro en el tratamiento de apnea, bulimia y otras anomalias |