ES2236672T3 - Derivados de imidazolina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de imidazolina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde: ¿ R1 representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, ¿ R2 representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido, ¿ R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, ¿ R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, polihaloalquilo, R10-C(X)-R11-, R10-Y-C(X)-R11-, R10-C(X)-Y-R11-, R10-Y-R11- ó R10-S(O)n-R11-, donde: - R10 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, - R11 representa un enlace o un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, - X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR12, donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, - Y que representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo amino o alquilamino, y - n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndoseque: - el término ¿alquilo¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alcoxi¿ designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alquileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término ¿alquenileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, - el término ¿alquinileno¿ designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, - el término ¿polihaloalquilo¿ designa una cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, - el término ¿heteroarilo¿ designa un grupo de 5 a 11 eslabones, monocíclico o bicíclico, en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, incluyendo en el monociclo o en el biciclo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y - el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones.
Description
Derivados de imidazolina, su proceso de
preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La invención se refiere a nuevos derivados de
imidazolina, a su procedimiento de preparación así como a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
En el contexto de las estructuras químicas, la
literatura proporciona numerosísimos ejemplos de derivados de
imidazolina. Éstos han sido descritos, en particular, para su
utilización en terapéutica. Por ejemplo, los derivados de
imidazolina son conocidos por presentar propiedades cardiotónicas
(GB 119/963), estimulantes \alpha-adrenérgicas
(Eur. J. Med. Chem., 1989, 24(6), 619, J. Pharmacobio. Dyn.,
1986, 9(4), 395), antidepresivas y antiinflamatorias (US
3932-431), antihiperglucémicas y antidiabéticas (EP
924209, EP 1145717, EP 288978, JP 04178381 y WO 0238559) o porque
pueden tratar patologías relacionadas con los receptores
imidazolina (EP 846688).
La Firma solicitante ha descubierto ahora nuevos
derivados imidazolina de estructura original cicloalquilimidazolina
que le confieren propiedades antidiabéticas y no poseen efectos
secundarios debido a la ausencia de inhibición de recaptura de la
serotonina.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \bullet
- R^{1} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- R^{2} representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- \bullet
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, polihaloalquilo, R^{10}-C(X)-R^{11}-, R^{10}-Y-C(X)-R^{11}-, R^{10}-C(X)-Y-R^{11}-, R^{10}-Y-R^{11}- ó R^{10}-S(O)_{n}-R^{11}-, donde:
- -
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- -
- R^{11} representa un enlace o un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno,
- -
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR^{12} siendo R^{12} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- -
- Y representa un átomo de oxígeno, azufre o un grupo amino o alquilamino, y
- -
- n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término "alquilo" designa un cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alcoxi" designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alquileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alquenileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término "alquinileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término "polihaloalquilo" designa una cadena de carbonos, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
- -
- el término "heteroarilo" designa un grupo de 5 a 11 eslabones, monocíclico o bicíclico, en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, incluyendo en el monociclo o en el biciclo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
- -
- el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado por 1 ó 2 insaturaciones,
- -
- el término "eventualmente sustituido" asociado a las expresiones cicloalquilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d}, representando R_{d} un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi y amino, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar además sustituido con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, etc.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a
aquellos compuestos para los cuales R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo.
Otro aspecto ventajoso se refiere a los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{3} representa un
átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo preferente de la invención para
los grupos R^{4} y/o R^{5} es el grupo metilo.
Los grupos R^{2} preferentes de la invención
son grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, eventualmente
sustituidos con un grupo alquilo, y más particularmente un grupo
ciclohexilo.
Los grupos heteroarilo preferentes de la
invención son los grupos aromáticos de 5 ó 6 eslabones, tales como
furanilo, tienilo, pirrolilo o piridilo, y más particularmente
tienilo.
Un aspecto particularmente ventajoso de la
invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los
cuales R^{1} representa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
eventualmente sustituido, R^{2} representa un grupo ciclohexilo o
cicloheptilo eventualmente sustituidos con un grupo alquilo, R^{3}
representa un átomo de hidrógeno, R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo.
Entre los compuestos preferentes de la invención
se pueden citar en particular:
2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y su tautómero,
2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
(4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y su tautómero,
(4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
(4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y su tautómero,
(4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
La invención se refiere igualmente al
procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (II) que se condensan con
una diamina (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{4} y R^{5} son
como se han definido en la fórmula
(I)
para conducir, en presencia de catalizador
apropiado, a los compuestos de fórmula (I),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que
- -
- en cualquier momento juzgado oportuno durante el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos carbonilo, tiocarbonilo, amino, alquilamino de los reactivos de partida (II) y (III) pueden ser protegidos y luego, después de la condensación, desprotegidos según las necesidades de la síntesis,
- -
- que los reactivos (II) y (III) se preparan siguiendo procedimientos operativos conocidos descritos en la literatura.
En particular, los compuestos muestran una
excelente actividad de reducción de los porcentajes de glucosa en
sangre. Estas propiedades justifican su aplicación terapéutica en
el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias y,
más particularmente, en el tratamiento de diabetes no
insulinodependientes de tipo II, de la obesidad, de la intolerancia
a la glucosa y de las complicaciones diabéticas, en particular a
nivel cardiovascular.
La actividad de estos compuestos es igualmente
recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras
enfermedades incluyéndose diabetes de tipo I,
hipertrigliceridemias, síndrome metabólico, resistencia a la
insulina, dislipidemias en diabéticos, hiperlipidemias e
hipercolesterolemia.
Los compuestos de la presente invención, que
además presentan una afinidad muy baja sobre los emplazamientos de
los receptores de la serotonina, son débilmente tóxicos,
contrariamente a aquellos de la técnica anterior.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo
al menos un compuesto de fórmula (I), bien solo o en combinación
con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar en particular aquellas que son adecuadas
para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos
simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como
de la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o
parenteral. En general, la posología unitaria oscila entre 0,1 y
500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos
descritos han sido confirmadas por las técnicas espectroscópicas y
espectrométricas usuales.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según métodos operativos conocidos.
Con el nombre de los compuestos puestos como
ejemplos a continuación se entienden también sus tautómeros, por
ejemplo
2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y su tautómero,
2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-5-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
\newpage
Protocolo general
A
Se añadió un 0,1 mol de derivado acetonitrilo a
una solución de 0,1 mol de etilato de sodio en 50 ml de etanol,
luego se introdujo un 0,1 mol de derivado cetónico. La mezcla se
calentó a 60ºC durante 4 horas, la solución obtenida se concentró
seguidamente a baja presión hasta la mitad del volumen inicial y
luego se vertió en 200 ml de agua. Después de extracción con éter,
las fracciones etéreas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El producto así
obtenido se utilizará en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Protocolo general
B
A una solución de 0,05 mol de un compuesto según
las Preparaciones 1-6 en 100 ml de etanol, se
añadió 0,125 mol de borohidruro de sodio. La solución se calentó a
reflujo de etanol durante 24 horas, el etanol se evaporó a presión
reducida. El residuo se recuperó en 500 ml de agua y se extrajo con
éter. El producto deseado se obtuvo después del secado de la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y evaporación del éter. El
producto así obtenido se utilizará en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
Preparación
1
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
3-tienilacetonitrilo y de ciclopentanona, tal como
se ha descrito en el Protocolo General A.
Preparación
2
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
2-tienilacetonitrilo y de ciclohexanona, tal como
se ha descrito en el Protocolo General A.
Preparación
3
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
3-tienilacetonitrilo y de ciclohexanona, tal como
se ha descrito en el Protocolo General A.
Preparación
4
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
3-tienilacetonitrilo y de
4-metilciclohexanona, tal como se ha descrito en el
Protocolo General A.
Preparación
5
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
3-tienilacetonitrilo y de cicloheptanona, tal como
se ha descrito en el Protocolo General A.
Preparación
6
Se obtuvo el intermedio esperado a partir de
(1-metil-1H-pirrol-3-il)acetonitrilo
y de ciclohexanona, tal como se ha descrito en el Protocolo General
A.
Preparación
7
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 1, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
8
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 2, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
9
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 3, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
10
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 4, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
11
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 5, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
12
Se obtuvo el intermedio esperado a partir del
compuesto de la Preparación 6, tal como se ha descrito en el
Protocolo General B.
Preparación
13
A una suspensión de 0,011 mol de amiduro de sodio
en 15 ml de benceno anhidro se añadió 0,1 mol de
2-piridilacetonitrilo en 10 ml de benceno. El medio
de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Seguidamente se
permitió que la solución volviera a temperatura ambiente para poder
adicionar, gota a gota, 0,1 mol de bromociclohexano, a continuación
la solución se llevó de nuevo a reflujo durante 8 horas.
La mezcla se enfrió y se adicionaron 50 ml de
agua para eliminar el exceso de amiduro de sodio. Se extrajo la
fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
evaporó a presión reducida.
Protocolo general
C
Se disolvieron 0,02 mol de los compuestos de las
Preparaciones 7 a 13 en 25 ml del derivado diamina seleccionado, se
añadió una cantidad catalítica de pentasulfuro de fósforo (0,5 g,
0,001 mol). La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas. La
solución se vertió seguidamente en 50 ml de agua y se extrajo 2
veces con 50 ml de diclorometano. Después de la evaporación del
disolvente, el producto recristalizó en un mínimo de
acetonitrilo.
Ejemplo
1
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 7 y de 1,2-etanodiamina
según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 157ºC
\newpage
Ejemplo
2
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 8 y de 1,2-etanodiamina
según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 155ºC
Ejemplo
3
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 9 y de 1,2-etanodiamina
según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 182ºC
Ejemplo
4
Separando por cromatografía quiral el compuesto
anteriormente descrito en el Ejemplo 3 se aisló uno de los
enantiómeros.
Ejemplo
5
Separando por cromatografía quiral el compuesto
anteriormente descrito en el Ejemplo 3 se aisló el otro
enantiómero.
Ejemplo
6
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 9 y de
1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 155ºC
Ejemplo
7
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 9 y de
2-metil-1,2-propanodiamina
según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 162ºC
Ejemplo
8
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 10 y de
1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 168ºC
Ejemplo
9
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 12 y de
1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión:120ºC
Ejemplo
10
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 13 y de
1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 116ºC
Ejemplo
11
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 11 y de
1,2-etanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 155ºC
Ejemplo
12
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 11 y de
1,2-propanodiamina según el Protocolo General C.
Punto de fusión: 125ºC
Ejemplo
13
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 9 y de
(2S)-1,2-propanodiamina según el
Protocolo General C.
Punto de fusión 153ºC
Ejemplo
14
Se obtuvo el compuesto del título a partir del
compuesto de la Preparación 9 y de
(2R)-1,2-propanodiamina según el
Protocolo General C.
Punto de fusión: 154ºC
La actividad hipoglucémica de los derivados de la
invención fue investigada en ratas macho Wistar de aproximadamente
250 g con 3 meses de edad. Se provocó una diabetes experimental
mediante inyección iv de una pequeña dosis de
estreptozotocina (35 mg/kg iv) disuelta en un tampón citrato
bajo anestesia con clorhidrato de cetamina. Estas ratas se
denominaron "STZ", y se caracterizan por una ligera
hiperglucemia basal, una clara intolerancia a la glucosa y un
franca alteración de la secreción de insulina.
La homeostasis se evaluó evaluada mediante un
ensayo de tolerancia a la glucosa realizado dos semanas después de
la inyección de estreptozotocina.
Por último, la actividad hipoglucémica se evaluó
en ratas "Zucker". Las ratas "Zucker fatty" fa/fa
aparecieron como consecuencia de una mutación espontánea en la
variedad 13 M (Zucker & Zucker, 1961), y son genéticamente
insulino-resistentes y obesas.
Su obesidad se puede observar desde la edad de
cuatro semanas, por ello va acompañada de
insulino-resistencia, de hiperinsulinemia y de una
hiperlipidemia. Este modelo es predictivo de los estados diabéticos
que presentan alteraciones metabólicas asociadas tales como
obesidad.
La homeostasis se evaluó también mediante un
ensayo de tolerancia a la glucosa.
Se administró glucosa por vía oral (2g/kg) a
ratas alertas. Las muestras de sangre se recogieron antes de y 10,
20, 30, 40, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de la
glucosa.
El producto a ensayar se administró por vía oral
1 hora antes del OGTT, y los animales testigo recibieron el
disolvente (goma arábiga).
Los compuestos de la invención disminuyen muy
significativamente la glucemia.
Por ejemplo, con 10 mg/kg del compuesto del
Ejemplo 6 aparece una disminución de la glucemia del 13%, 18% y 14%
en ratas Wistar no diabéticas, en ratas Wistar STZ y en ratas
Zucker, respectivamente.
Los productos de la invención se ensayaron in
vivo en ratones obesos ob/ob utilizados como modelo de
insulino-resistencia asociada a la obesidad. A
título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 disminuye
significativamente el nivel de triglicérido (después de la
administración crónica vía oral de una dosis de 30 mg/kg/día
durante 4 días) en un 32% (animales tratados con el compuesto del
Ejemplo 6 versus animales no tratados).
Así, en este modelo los compuestos de la
invención mostraron ser también potentes hipolipémicos.
La afinidad de los compuestos de la invención se
determinó mediante ensayos competitivos con
[^{3}H]-paroxetina. Se prepararon membranas
procedentes del córtex frontal de ratas y se incubaron por
triplicado con 0,25 nM de [^{3}H]-paroxetina y el
ligando en frío en un volumen final de 0,4 ml durante 2 horas a
25ºC. El tampón de incubación contenía 50 mM de
TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La
fijación no específica se determinó con 10 \muM de citalopram. Al
final de la incubación, el medio se filtró a través de filtros y se
lavó tres veces con 5 ml de tampón enfriado. La radioactividad
retenida en los filtros se determinó por recuento del líquido de
centelleo. Las isotermas de enlace se analizaron por regresión no
lineal para determinar los valores IC_{50}.
Resulta que los compuestos de la invención
presentan una menor afinidad para los sitios de recaptura de la
serotonina que aquellos de la técnica anterior, y, por
consiguiente, presentan una menor toxicidad central confirmada
mediante el ensayo de Irwin (ver Ejemplo D).
A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 3
presenta un IC_{50} de 2\cdot10^{-6} M, superior al de la
técnica anterior (EP 846688):
2-[ciclohexil(fenil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(1,5\cdot10^{-7} M).
Se trataron por vía oral tres ratas por dosis de
uno de los compuestos de la invención (disperso en
carboximetilcelulosa en agua destilada al 0,5%) y se observaron a
intervalos de tiempo regulares durante 24 horas. Se registró la
presencia o ausencia de estos síntomas: mortalidad, sedación,
excitación, agresividad, forma de la cola, convulsiones, dolores,
temblores, exoftalmia, salivación, piloerección, defecación, miedo,
etc., siguiendo los criterios descritos por Irwin
(Psychopharmacologia, 1968, 13, 222). Este ensayo permitió una
evaluación de la toxicidad y del efecto sobre el comportamiento.
Resulta que los compuestos de la invención, según
lo indicado por el índice terapéutico (relación entre la dosis
mínima activa y la dosis de aparición de los signos a nivel del
sistema nervioso central) son menos tóxicos que los de la técnica
anterior.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 6
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- \bullet
- R^{1} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- R^{2} representa un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido,
- \bullet
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- \bullet
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, polihaloalquilo, R^{10}-C(X)-R^{11}-, R^{10}-Y-C(X)-R^{11}-, R^{10}-C(X)-Y-R^{11}-, R^{10}-Y-R^{11}- ó R^{10}-S(O)_{n}-R^{11}-, donde:
- -
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo,
- -
- R^{11} representa un enlace o un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno,
- -
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR^{12}, donde R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- -
- Y que representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo amino o alquilamino, y
- -
- n representa un número entero comprendido entre 1 y 2 ambos inclusive,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término "alquilo" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alcoxi" designa un grupo alquiloxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alquileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término "alquenileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término "alquinileno" designa una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, bivalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término "polihaloalquilo" designa una cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
- -
- el término "heteroarilo" designa un grupo de 5 a 11 eslabones, monocíclico o bicíclico, en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, incluyendo en el monociclo o en el biciclo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
- -
- el término cicloalquilo designa un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y eventualmente insaturado con 1 ó 2 insaturaciones,
- -
- el término "eventualmente sustituido" asociado a las expresiones cicloalquilo y heteroarilo significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) y -C(O)R_{d}, representando R_{d} un grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi y amino, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede estar además sustituido con un grupo oxo en la parte no aromática del heteroarilo.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R^{3} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} representa un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, eventualmente sustituido, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de
adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} representa un grupo
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, eventualmente sustituido
con un grupo alquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros,
tautómeros, así como su sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 donde R^{1} representa un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, eventualmente sustituido; R^{2}
representa un grupo ciclohexilo o cicloheptilo eventualmente
sustituido con un grupo alquilo; R^{3} representa un átomo de
hidrógeno; y R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un
ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6 para los cuales el grupo
alquilo representa un grupo metilo, sus enantiómeros,
diatereoisómeros, tautómeros, así como sus sales de adición de un
ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 que es el
2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus enantiómeros, diatereoisómeros, tautómeros así como las sales
de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 que es el
(4S)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus diastereoisómeros, tautómeros así como las sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 que es el
(4R)-2-[ciclohexil(3-tienil)metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus diastereoisómeros, tautómeros así como las sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (II) que se condensan con
una diamina (III):
en la cual R^{4} y R^{5} son
como se han definido en la fórmula
(I)
para conducir, en presencia de un catalizador
apropiado, a los compuestos de fórmula (I),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, sus estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que
- -
- en cualquier momento juzgado oportuno durante el transcurso del procedimiento anteriormente descrito, el o los grupos carbonilo, tiocarbonilo, amino, alquilamino de los reactivos de partida (II) y (III) pueden ser protegidos y luego, después de la condensación, desprotegidos según las necesidades de la síntesis,
- -
- que los reactivos (II) y (III) se preparan según procedimientos operativos conocidos descritos en la literatura.
12. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, bien solo o en combinación con uno o
varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 útil para la
fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo II no
insulinodependiente, la obesidad, la diabetes de tipo I, la
hiperlipidemia, hipercolesterolemia y sus complicaciones
cardiovasculares.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útil para la
fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo I, II y
sus complicaciones cardiovasculares.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 que contiene al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 útil para la
fabricación de medicamentos que tratan la diabetes de tipo I y
II.
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