ES2236485T3 - Derivados de 2h-1-benzopirano, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents

Derivados de 2h-1-benzopirano, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas de los mismos.

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ES2236485T3 ES02703564T ES02703564T ES2236485T3 ES 2236485 T3 ES2236485 T3 ES 2236485T3 ES 02703564 T ES02703564 T ES 02703564T ES 02703564 T ES02703564 T ES 02703564T ES 2236485 T3 ES2236485 T3 ES 2236485T3
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Gabriele Amari
Elisabetta Armani
Maurizio Civelli
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Abstract

Derivados de 2H-1-benzopirano de **fórmula** en la que R1 y R2 son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo o haloalquenilo, o cuando son alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4- a 8 eslabones, X es H, alquilo, arilo, nitro, halo, O-R3 en el que R3 es H, alquilo, arilo, alcanoílo, o ariloílo. X1 es H, alquilo o alcoxi y cuando X y X1 son alquilo pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos a, un anillo aromático condensado para proporcionar un á-naftalenilo Y es H, alquilo, alcanoílo, pivaloílo, ariloílo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo Z es H, O-R4, en el que R4 es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo m es 1, 2 n es 1 p es 2 - 6 - representa un enlace sencillo o doble entre los átomos en las posiciones 3 - 4 o 4 - 4a: el doble enlace puede ser alternativamente exocíclico o endocíclico para proporcionar respectivamente un 4- bencilidencromano para m = 1 o un 4-benciil-crom-3-eno para m = 2 yen la que alquilo es alquilo C1 - C4; halo alquilo es alquilo C1 - C4 sustituido con uno a cinco átomos de flúor o cloro; alquenilo es alquenilo C2 - C4, haloalquenilo es alquenilo C2 - C4, sustituido con uno a tres átomos de halógeno; arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo C1 - C4, alcoxi C1 - C4, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi. alcanoílo es un grupo alcanoílo C1 - C4; ariloílo es benzoílo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo C1 - C4, alcoxi C1 - C4, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de 2H-1-benzopirano, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos.
La presente invención se refiere a derivados de 2H-1-benzopirano, procedimientos para su preparación y sus composiciones farmacéuticas.
Más precisamente, la invención se refiere a derivados de 2H-1-benzopirano de fórmula general:
1
en la que R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo o haloalquenilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4- a 8 eslabones,
X es H, alquilo, arilo, nitro, halo, O-R_{3} en el que R_{3} es H, alquilo, arilo, alcanoílo, o ariloílo.
X_{1} es H, alquilo o alcoxi y cuando X y X_{1} son alquilo pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos a, un anillo aromático condensado para proporcionar un \alpha-naftalenilo
Y es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo
Z es H, O-R_{4}, en el que R_{4} es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo
m es 1, 2
n es 1
p es 2 - 6
- - - - representa un enlace sencillo o doble entre los átomos en las posiciones 3 - 4 ó 4 - 4a: el doble enlace puede ser alternativamente exocíclico o endocíclico para proporcionar respectivamente un 4-bencilidencromano para m = 1 o un 4-benciil-crom-3-eno para m = 2.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de sales.
Los compuestos que llevan grupos básicos pueden existir en la forma de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos.
Los compuestos que llevan grupos ácidos pueden existir en la forma de sales de adición con metal alcalino o alcalinotérreo o aminas orgánicas.
Cuando en los compuestos de fórmula (I) el enlace entre las posiciones 3 y 4 del anillo de benzopirano es un enlace sencillo, los dos átomos de carbono en las posiciones 3 y 4 del anillo pueden ser asimétricos, y los compuestos pueden existir en forma de enantiómero, mezcla de diastereoisómeros o racematos.
Alquilo es preferiblemente un alquilo C_{1} - C_{4}, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo.
Halo alquilo es preferiblemente alquilo C_{1} - C_{4} sustituido con uno a cinco átomos de flúor o cloro, por ejemplo, trifluorometilo.
Alquenilo es preferiblemente alquenilo C_{2} - C_{4}, por ejemplo, etenilo o alilo. Haloalquenilo es preferiblemente alquenilo C_{2} - C_{4}, sustituido con uno a tres átomos de halógeno.
Arilo es preferiblemente fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi.
Alcanoílo es preferiblemente un grupo alcanoílo C_{1} - C_{4}, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, o propionilo.
Ariloílo es preferiblemente benzoílo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo, alcoxi, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi.
Los compuestos preferentes de fórmula (I) son aquellos en los que R_{1} y R_{2} tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo piperidino o pirrolidino, Y es hidrógeno o un grupo alcanoílo,
Z es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, n es cero ó 1, p es 2, X y X_{1} son hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es halógeno o un grupo OR_{3} en el que R_{3} es como se ha definido anteriormente, preferiblemente en la posición para.
En una realización preferida la invención se refiere a derivados de 2H-1-benzopirano de fórmula (IA):
2
en la que X es H, alcoxi C_{1} - C_{4} e Y es H, alquilo C_{1} - C_{4}, alcanoílo C_{1} - C_{5}, ariloílo, como se ha definido anteriormente.
Se prefieren también los siguientes compuestos:
3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-hidroxi-crom-3-eno, sus ésteres y sales y 3-(4-metoxi)fenil)-4-[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol, sus ésteres y sales.
Los compuestos pueden existir en forma de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos, o sales de adición con metal alcalino o alcalinotérreo o aminas orgánicas.
Los compuestos de fórmula (I) pertenecen a la clase de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) que se unen e interactúan con el receptor de estrógenos pero que actúan en ciertos tejidos, tales como hueso, como agonistas de estrógenos y en otros tejidos, y en particular en la mama y útero, como antagonistas de
estrógenos.
Los SERM conservan los efectos beneficiosos de estrógeno sin ninguno de sus efectos secundarios.
Estado de la técnica
El documento WO 94/20098 a nombre de Zymogenetics describe 3,4-diaril-2H-1-benzopiranos para uso en la reducción de pérdida ósea y en particular pérdida ósea asociada a osteoporosis.
Un compuesto particularmente preferido para uso dentro de la invención de Zimogenética es el 1-enantiómero de centch - roman, posteriormente desarrollado por Novo Nordisk como levormeloxifeno para el tratamiento de osteoporosis.
El levormeloxifeno se usa de aquí en adelante como compuesto de referencia.
Los derivados de benzopirano y tiobenzopirano sustituidos que tienen una actividad anti - estrogénica potencial se han descrito más tarde en los documentos WO 98/25916 y WO 99/65893, a nombre de C y C Research Laboratories.
Los compuestos de la invención difieren en su estructura química de los benzopiranos de la técnica anterior.
\bullet
la presencia de un doble enlace entre los átomos en posición 3 - 4 ó 4 - 4a, como alternativa endo- o exo - cíclico;
\bullet
la sustitución sobre el átomo de carbono en 4 del anillo de benzopirano con un radical t-aminoalquiloxibencilo/o bencilidenilo
\bullet
la presencia de un grupo hidroxi en 5 cuando el sustituyente sobre el carbono en 4 es un radical t-aminoalquiloxifenilo.
Estas diferencias en la estructura de benzopirano y en particular la presencia de un puente metileno o metilideno entre el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de benzopirano y el átomo de carbono del grupo fenilo ha revelado una importancia fundamental para la actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
El documento WO 00/39120 describe entre otros 3-fenil-4-bencilcumarinas como antagonistas y/o agonistas de los receptores de estrógenos. Estos compuestos se diferencian de los compuestos presentes (I) en el grupo oxo en posición 2.
Un derivado de benzotiofeno no esteroide raloxifeno, descrito en Jones CD y col J. Med. Chem. 27, 1057 - 159, 1984, proporcionó acciones agonistas y antagonistas de estrógenos específicos de tejido se ha admitido para uso clínico en los Estados Unidos y algunos países de Europa.
Los compuestos de la invención se comparan favorablemente también con raloxifeno.
Otros compuestos sintéticos con este posible espectro de actividades, que incluyen trifeniletileno y dihidronaftaleno se han descrito como SERM. Sin embargo, el desarrollo de muchos de estos compuestos como fármacos ha demostrado que es problemático debido a su excesiva estimulación de tejido uterino.
Los SERM novedosos de la invención demuestran efectos beneficiosos significativos sobre niveles de lípidos en hueso y suero y efectos antagonistas asociados a un bajo grado de estrogenicidad intrínseca sobre tejido reproductor.
Por sus propiedades agonistas y antagonistas de estrógenos específicos de tejido los compuestos de la invención se pueden usar en terapia en particular para la prevención y tratamiento de numerosas patologías posmenopáusicas, en particular osteoporosis, enfermedad cardiaca coronaria y cáncer humano dependiente de estrógenos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
3
en la que R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo o haloalquenilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4- a 8 eslabones,
X es H, alquilo, arilo, nitro, halo, O-R_{3} en el que R_{3} es H, alquilo, arilo, alcanoílo, o ariloílo.
X_{1} es H, alquilo o alcoxi y cuando X y X_{1} son alquilo pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos a, un anillo aromático condensado para proporcionar un \alpha-naftalenilo
Y es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo
Z es H, O-R_{4}, en el que R_{4} es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo
m es 1, 2
n es 1
p es 2 - 6
- - - - representa un enlace sencillo o doble entre los átomos en las posiciones 3 - 4 ó 4 - 4a: el doble enlace puede ser alternativamente exocíclico o endocíclico para proporcionar respectivamente un 4-bencilidencromano para m = 1 o un 4-benciil-crom-3-eno para m = 2.
En los esquemas (1) y (2) se representan procedimientos para la preparación de compuestos de 2-(N-piperidinil) etoxi de fórmula (I). Estos esquemas de reacción también se pueden aplicar a otros análogos de t-aminoalquiloxi de fórmula (I). El procedimiento del esquema 1 se refiere a los compuestos de fórmula (I) en la que n es O, pero también se puede aplicar a los compuestos en los que n es 1.
Los compuestos de fórmula (I) en las que Z = OR_{4} se pueden obtener según el esquema (1), haciendo reaccionar 1,3,5-trihidroxibenceno con un fenilacetonitrilo sustituido en un disolvente aprótico saturado con HCl gaseoso, obteniendo así las cetiminas de fórmula (II) que se pueden hidrolizar en agua en ebullición para proporcionar las cetonas correspondientes de fórmula (III) que se pueden ciclar mediante N,N-dimetilformamida dimetilacetal y etearato dietílico de trifluoruro de boro en dimetilformamida (DMF) para proporcionar los compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden proteger en la posición 7 mediante, por ejemplo, un anhídrido apropiado, con o sin un disolvente, a temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente o del anhídrido puro, o mediante un haluro apropiado, en un disolvente aprótico y en presencia de una base, para obtener un éster de fórmula (V) que tiene que ser estable cuando se someten a la reacción de Grignard.
Los compuestos resultantes de fórmula (V) se pueden hidrogenar, en presencia de un catalizador adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (VI).
La adición de reactivos de Grignard de fórmula (VII), obtenidos a partir de 4-(t-aminoalquiloxi)-1-bromobenceno y Mg en un disolvente aprótico, a las cetonas de fórmula (VI), a temperatura de entre -70ºC y el punto de ebullición del disolvente, conduce al alcohol (VIII) que se puede deshidratar, por ejemplo, en una solución etanólica de HCl concentrado, para obtener los compuestos de fórmula (IX).
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden alquilar o acilar mediante un haluro de alquilo o de acilo en un disolvente apropiado y en presencia de una base, o se pueden acilar mediante un anhídrido de acilo a una temperatura alta y sin un disolvente, para proporcionar compuestos de fórmula (X) donde Y (diferente de R_{4}) es el grupo protector seleccionado entre los que son estables a la reacción de Grignard. Los compuestos de fórmula (IX) se pueden desproteger, por ejemplo con HCl concentrado o HBr concentrado a temperatura altas, o, cuando Y = acilo, con K_{2}CO_{3} en metanol acuoso a temperatura ambiente, para proporcionar los correspondientes fenoles libres de fórmula (XI) que se pueden dialquilar, por ejemplo mediante un haluro de alquilo en un disolvente apropiado y en presencia de una base, o se pueden diacilar, por ejemplo mediante un haluro de acilo en un disolvente apropiado y en presencia de una base mediante un anhídrido de acilo, con o sin un disolvente, para proporcionar los compuestos de fórmulas (X) donde Y es R_{4} pero diferente de H; los compuestos de fórmula (X) se pueden hidrogenar en un disolvente adecuado y en presencia de un catalizador, para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (XII) donde Y es R_{4} o diferente de R_{4} y donde Y puede ser diferente del seleccionado como grupo protector en la reacción de Grignard.
Los compuestos de fórmula (IX) también se pueden hidrogenar para proporcionar compuestos de fórmula (XIII).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es H se pueden obtener a partir del siguiente esquema (2).
El compuesto (XIV) se protegió en el grupo hidroxi fenólico con un resto protector adecuado (Y) seleccionado entre los descritos en la bibliografía para la protección de fenoles (véase para ejemplos T. W. Greene, P. G. Wuts "Protective groups in organic sinthesis", edición 3ª, John Wiley y Sons, Inc., 1999, páginas 246 - 292) para obtener el compuesto (XV). El grupo protector se debe seleccionar entre aquellos que son estables en las condiciones de las siguientes etapas. El compuesto (XV) se hidrogenó posteriormente selectivamente en el doble enlace olefínico, de una manera que evite la readución de cetona a alcoholes, por medio de una hidrogenación catalítica con un catalizador apropiado (que contiene Pd, Pt, Rh, Ru u otros metales de transición) en un disolvente apropiado (alcoholes, THF, acetona, dioxano, acetato de etilo, mezcla de alcoholes - agua, etc.) o mediante una reducción química con un hidruro en un disolvente aprótico apropiado, para proporcionar el compuesto (XVI). El compuesto (XVI) se hizo reaccionar con el compuesto (XVII) (obtenido mediante reacción de cloruro de 4-hidroxibencilo con Mg en un disolvente adecuado como dietil éter, THF u otros disolventes etéreos a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente), para obtener un compuesto de fórmula (XVIII). El grupo protector (Y') para cloruro de 4-hidroxibencilo se debe seleccionar entre los mismos como se ha descrito previamente, pero en general diferente de Y seleccionado para el compuesto (XV). La retirada selectiva de este segundo protector (Y') proporcionó el compuesto (XIX). Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden alquilar con una haloalquilamina en un disolvente adecuado y en presencia de una base, para proporcionar los compuestos de fórmula (XX).
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden deshidratar (por ejemplo con HCl acuoso en acetonitrilo a temperatura ambiente) para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmulas (XXI) y (XXII) o se pueden desproteger (cuando Y = acilo) en condiciones suaves, por ejemplo con K_{2}CO_{3} en metanol acuoso a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de fórmula (XXIII). (XXI) se pueden separar de la mezcla mediante cristalización, mientras (XXII) se pueden purificar mediante procedimientos cromatográficos.
Los enantiómeros puros de los compuestos de fórmula (XXI) se pueden obtener mediante cromatografía quiral para proporcionar compuestos de fórmula (XXV) y (XXVI).
Los compuestos de fórmula (XXI) y (XXII) se pueden hidrogenar para proporcionar compuestos de fórmula (XXVII).
Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden deshidratar, por ejemplo, con HCl acuoso en acetonitrilo, para proporcionar compuestos de fórmula (XXIV) que se pueden acilar o alquilar, por ejemplo, con cloruro de acilo o alquilo en un disolvente adecuado y en presencia de una base para proporcionar compuestos de fórmula (XXII) en la que Y puede ser diferente de uno seleccionado como grupo protector en la reacción de Grignard.
Con una elección apropiada de Y es posible obtener el compuesto (XXIV) directamente a partir del compuesto (XX) mediante la eliminación ácida del grupo protector Y y, simultáneamente, hidróliis del alcohol terciario.
Los compuestos de fórmula (XXI) donde Y = acilo se pueden hidrolizar por ejemplo con K_{2}CO_{3} en metanol acuoso para proporcionar los correspondientes fenoles de fórmula (XXVIII) y éstos se pueden alquilar o acilar mediante un agente alquilante o acilante, para obtener compuestos de fórmula (XXI) en la que Y puede ser diferente de uno seleccionado como grupo protector en la reacción de Grignard.
El grupo protector preferido es pivaloílo (2,2-dimetilpropanoílo).
Esquema 1
4
Esquema 2
5
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 7-pivaloiloxiisoflavona
6
A una solución de 7 g de 7-hidroxiisoflavona en 190 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 2 g de hidruro sódico (80% en aceite de parafina). La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se añadieron gota a gota 4,2 g de cloruro de pivaloílo durante 1 minuto, en agitación vigorosa. Después de 20 minutos a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (400 ml), el precipitado se filtró, se lavó con agua (1000 ml) y se disolvió en cloroformo (800 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad.
Se obtuvieron 7,6 g de sólido blanco.
Eluyente de TLC: éter de petróleo ligero / acetato de etilo = 85/15 R. f. = 0,6.
Ejemplo 2 Preparación de 3-fenil-7-pivaloiloxicroman-4-on
7
Una solución de 15,7 del compuesto del ejemplo 1 en 770 ml de 1,4-dioxano se añadieron 8 g de paladio al 5% húmedo sobre carbono y se hidrogenó en un aparato Parr a 40 psi (275,86 kPa). La reacción se controló mediante T. L. C. para evitar reducción posterior a derivados de 4-hidroxi. Después de 2 horas se filtró el catalizador sobre un lecho de celita y se lavó con 1,4-dioxano (200 ml).
La solución se evaporó hasta sequedad y el aceite residual (21,35 g) se cristalizó disolviéndolo en 115 ml de acetato de etilo, añadiendo 635 ml de éter de petróleo ligero y cristalizando a -20ºC durante toda una noche.
Se obtuvieron 8,53 g de producto.
La cristalización del licor madre en alcohol etílico proporcionó una segunda cosecha de 1,3 g de producto puro.
TLC: éter de petróleo ligero/acetato de etilo = 80/20 Rf = 0,85.
Ejemplo 3 Preparación de cis-3-fenil-4-(4-benciloxibencil)-4-hidroxi-7-pivaloiloxicromano
8
Se cargó magnesio (4,9 g), en N_{2}, en un matraz de cuatro bocas de 500 ml, equipado con un condensador, un embudo de goteo y un agitador magnético.
Se disolvió cloruro de 4-benciloxibencilo (14,7 g) en 190 ml de THF recientemente destilado y se cargó en el embudo de adición.
Se añadieron gota a gota 10 ml de de esta solución sobre el magnesio a temperatura ambiente y la mezcla se calentó fuertemente hasta que es evidente efervescencia sobre la superficie de magnesio. El matraz se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 75ºC y la solución restante se añadió durante un período de de 40 minutos. La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente, después la solución turbia gris se transfirió en un matraz de 500 ml, equipado con un termómetro, una válvula de CaCl_{2}, un agitador magnético y un embudo de adición, en N_{2}. La reacción de Grignard se usó inmediatamente en la siguiente etapa o se almacenó en un refrigerador. (100% de rendimiento, calculado pesando el magnesio sin reaccionar).
Una solución del compuesto del ejemplo 2 (10 g), en THF (100 ml) recientemente destilado, se añadió gota a gota a la solución anterior, se refrigeró a \cong 20ºC, durante un período de 30 minutos.
La mezcla de color amarillo - naranja se dejó que alcanzara temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se enfrió a 0ºC y se añadió agua (8 ml) en agitación. El sólido formado se descargó, la solución se evaporó hasta sequedad y se trituró con EtOAc/éter de petróleo ligero = 15/85 (2 x 300 ml).
Después de la filtración del sólido (sales de Mg y otros productos secundarios), la solución se evaporó y el residuo oleoso se cristalizó con EtOH (200 ml).
Se obtuvieron 7,0 g de un sólido blanco; se obtuvo una segunda cosecha (1,48 g) de cis-3-fenil-(4-(benciloxiben-
cil)-4-hidroxi-7-pivaloiloxicromano puro mediante cromatografía ultra - rápida (EtOAc/éter de petróleo ligero = 15/85) de líquidos madre.
T. L. C.: EtOAc/éter de petróleo ligero = 15/85 R. f. = 0,35.
Ejemplo 4 Preparación de cis-3-fenil-4-(4-hidroxibencil)-4-hidroxi-7-pivaloiloxicromano
9
El compuesto del ejemplo 3 (6,9 g) se disolvió en MeOH (800 ml) y se hidrogenó en un aparato Parr con 14 g de Pd al 5% húmedo/C a 40 psi (275,86 kDa) durante 45 minutos.
Después de la filtración del catalizador sobre un lecho de celita, la solución se evaporó a presión reducida, y el residuo oleoso se usó sin posterior purificación en la siguiente etapa.
T. L. C: EtOAc/éter de petróleo ligero = 30/70 R. f. = 0,5.
Ejemplo 5 Preparación de cis-3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-4-hidroxi-7-pivaloiloxicromano
10
A una solución del compuesto del ejemplo 4 (5,3 g) en acetona (170 ml), se añadieron clorhidrato de N-(2-cloroetil)piperidina (2,48 g) y K_{2}CO_{3} (3,38 g), después la mezcla de calentó a reflujo en agitación durante 16 horas.
El sólido se retiró por filtración, al solución se evaporó y el residuo oleoso se disolvió en hexano en ebullición (500 ml).
Después de la filtración del material insoluble, la solución caliente se enfrió a temperatura ambiente y se ultrasonicó (o se agitó vigorosamente) hasta que se produjo cristalización. Después de almacenamiento a -20ºC, el sólido se filtró y se secó a vacío a 50ºC.
Se obtuvieron 3,2 g de un sólido de color blanco.
Los líquidos madre se pueden someter a cromatografía ultra - rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NEt_{3} = 95/5/0,1) para proporcionar 1,2 g adicionales de producto.
T. L. C.: cloruro de metileno/metanol/NEt_{3} = 95/5/0,1 R. f. = 0,4.
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de rac-3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)benciliden-7-pivaloiloxicromano
11
Una solución del compuesto del ejemplo 5 (4,2 g) en CH_{3}CN (300 ml), refrigerada a -20ºC, se añadió a una solución fría (-20ºC) de HCl al 37% en CH_{3}CN (300 ml), y se dejó a -20ºC durante toda una noche.
Se dejó que la solución alcanzara temperatura ambiente y se comprobó mediante H. P. L. C.
Cuando el compuesto del ejemplo 34 se consumió completamente, el disolvente se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en acetona y se evaporó otra vez, para obtener una espuma sólida blanca que se disolvió en EtOAc y se cristalizó mediante ultrasonicación o mediante agitación.
T. L. C.: EtOAc/n-ButOH/H_{2}O/CH_{3}COOH = 50/10/10/10 R. f. = 0,3
P. de f. 214 – 216ºC.
Ejemplo 7 Separación de enantiómeros del compuesto del ejemplo 6
El compuesto del ejemplo 6 se sometió a separación mediante H. P. L. C. preparativa.
Las condiciones de la separación preparativa se enumeran a continuación:
Columna: Corisis 10 \mum, 7,8 x 300 mm
Eluyente: acetonitrilo/ácido acético al 0,5% 25/75
Flujo: 2 ml/min
\lambda: 254 nm
Carga: 25 mg disueltos en 0,5 ml de fase móvil.
La pureza enantiomérica de los dos enantiómeros se determinó mediante cromatografía quiral analítica; las condiciones se han enumerado anteriormente:
Columna: Quiracel OJ - R, 5 \mum, 4,6 x 150 mm
Eluyente: acetonitrilo/NaH_{2}PO_{4} 0,01 M + 1 ml de HClO_{4} (pH = 5,6) = 65/35
Flujo: 0,5 ml/min
\lambda: 254 nm
Tiempo de retención del isómero (+): 5,6 min
Tiempo de retención del isómero (-): 6,2 min.
Los dos isómeros de recogieron en forma de base libre:
Se convirtieron en su sal clorhidrato burbujeando HCl gas en una solución etérea de las bases libres.
[\alpha]_{D} = + 44,6 (c = 1, MeOH)
[\alpha]_{D} = - 44,0 (c = 1, MeOH).
Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de rac-3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)benciliden-7-hidroxicromano
12
Una solución de K_{2}CO_{3} (440 mg), en H_{2}O (2,5 ml) se añadió a una solución del compuesto del ejemplo 6 (440 mg) en MeOH (50 ml) y se agitó durante toda una noche. Se añadió HCl 1 N (6,3 ml), después la solución se evaporó parcialmente hasta que se formó una emulsión blanca. Después de enfriar hasta 0ºC, se separó un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 320 mg de sólido amorfo blanco.
T. L. C.: EtOAc /n-BuOT /H_{2}O / CH_{3}COOH = 50/10/10/10 R. f. = 0,2
RMN: cumple.
Ejemplo 9 Preparación de cis-3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-4,7-dihidroxicromano
13
Una mezcla del compuesto del ejemplo 5 (12,5 g), MeOH (800 ml), K_{2}CO_{3} (12,5 g) y H_{2}O (40 ml) se agitó durante 4 horas, el disolvente se evaporó hasta 50 ml y se añadió H_{2}O (500 ml), en agitación magnética. Se separó un sólido blanco y se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 45ºC. Se obtuvieron 9,2 g del compuesto del título.
T. L. C.: cloruro de metileno /metanol /NH_{4}OH al 30% = 93/7/0,7 R. f. = 0,35
P. de f. 95 - 103ºC
RMN: cumple.
Ejemplo 10 Preparación de 3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-hidroxicrom-3-eno 
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14 
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Una solución de HCl al 37% en acetonitrilo (40 ml) se añadió a una solución del compuesto del ejemplo 9 (9 g) en acetonitrilo (300 ml). Después de 20 minutos la solución se refrigeró rápidamente hasta 0ºC, se añadió K_{2}CO_{3} (9,0 g), se agitó durante 3 horas y la base libre precipitada junto con K_{2}CO_{3} se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC para obtener 7 g del compuesto del título.
P. de f.: 168 - 170ºC (Desc.)
T. L. C.: cloruro de metileno /metanol/NH_{4}OH al 30% = 93/7/0,7 R. f. = 0,4
RMN: cumple.
Ejemplo 11 Preparación de clorhidrato de 3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-pivaloiloxicrom-3-eno 
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15 
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Se añadió cloruro de pivaloílo (0,5 g) a una mezcla del compuesto del ejemplo 10 (0,5 g) y K_{2}CO_{3} (0,5 g) en acetonitrilo (40 ml); la mezcla se agitó durante 5 horas, las sales se retiraron por filtración, después de añadió HCl en EtOAc (exceso ligero) y la solución se evaporó hasta sequedad para dejar una espuma sólida que se trituró con etil éter, se filtró y se secó a temperatura ambiente.
Se obtuvieron 400 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco.
T. L. C.: EtOAc/n-ButOH/H_{2}O/CH_{3}COOH = 50/10/10/10 R. f. = 0,4
RMN: cumple.
Ejemplo 12 Preparación de clorhidrato de 3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7isobutiroiloxicrom-3-eno
16
El compuesto del título se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 40 en que se usó cloruro de isobutiroílo en lugar de cloruro de pivaloílo.
T. L. C.: EtOAc/n-ButOH/H_{2}O/CH_{3}COOH = 50/10/10/10 R. f. = 0,4
P. de f. = 152 - 155ºC
RMN: cumple.
Ejemplo 13 Preparación de metasulfonato de 3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-hidroxicrom-3-eno (1:1) (sal soluble del compuesto del ejemplo 39)
Se disolvieron 2,7 g del compuesto del ejemplo 10 en 120 ml de acetona caliente, después se añadió una solución de 512 mg de ácido metanosulfónico en 30 ml de acetona y la solución se agitó magnéticamente hasta que se produjo cristalización.
Después de dejar en reposo a -20ºC durante 2 horas, se filtró el sólido, se lavó con Et2O y se secó a vacío a 40ºC.
Se obtuvieron 2,9 g de un sólido blanco. P. de f. = 170 - 175ºC (Desc.)
La solubilidad de esta sal en agua a temperatura ambiente fue > 1 mg/ml.
Ejemplo 14 Preparación de 3-fenil-4-E-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-hidroxicrom-3-eno mediante isomerización del compuesto del ejemplo 37
Se añadieron 25 ml de HCl concentrado al 1% en CH_{3}CN a una suspensión del compuesto del ejemplo 8 (660 mg) en CH_{3}CN/H_{2}O (150/5 ml) calentado a 80ºC. La reacción se controló en HPLC (columna Select B RP C_{18}; eluyente CH_{3}CN - MeOH = 80 - 20 70%, tampón 30%, flujo = 0,8 ml/min, \lambda = 254 nm). Después de 15 minutos de calentamiento a 80ºC la reacción no siguió más, ni continuando el calentamiento, ni añadiendo una mayor cantidad de ácido. La mezcla de reacción se trató complementariamente y el producto se aisló como se ha descrito en el ejemplo 10.
Se obtuvieron 500 mg del producto (75% de rendimiento).
Ejemplo 15 Preparación de éster 3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-1-benzopiran-7-ílico del ácido 2,2-dimetilpropanoico 
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17
Se suspendió formonoetina (90 g; 335 mmoles) en acetonitrilo, se añadió K_{2}CO_{3} y la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (59,85 g; 496 mmoles) en la mezcla, después la reacción se agitó durante 15 minutos y se inactivó en agua. Se filtró el sólido, se lavó con agua, se disolvió en CHCl_{3}; la solución se secó y se evaporó hasta sequedad para obtener el compuesto del título, que se cristalizó en tolueno caliente. Se obtuvieron 102 g de un polvo cristalino blanco.
P. de f. = 159 - 161ºC. RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 16 Preparación de éster 3,4-dihidro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-1-benzopiran-7-ílico del ácido 2,2-dimetilpropanoico
18
El compuesto del ejemplo 15 se disolvió en dioxano y se hidrogenó en un aparato Parr a 35 psi (241,38 kPa) con Pd/BaSO_{4} al 5% como catalizador.
Después de 3 horas el catalizador se retiró por filtración, se evaporó la solución hasta un pequeño volumen y se inactivó en agua para obtener un precipitado que se filtró y se disolvió en etanol caliente al 95%. Después de mantenerse en reposo durante toda una noche en un refrigerador, el producto blanco se filtró y se lavó con éter de petróleo, para obtener 66 g del compuesto del título.
P. de f. = 119 - 121ºC. RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 17 Preparación de éster 3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4-[[4-fenilmetoxi)fenil]metil]-2H-1-benzopiran-7-ílico del ácido 2,2-dimetilpropanoico
19
Se cargaron virutas de Mg (15,4 g, 635 mmoles) en un matraz de 2 litros; se disolvió cloruro de 4-benciloxibencilo (49,6 g, 211,6 mmoles) en THF seco y esta solución se añadió gota a gota en una hora sobre las virutas de Mg en una atmósfera inerte mientras se mantiene un ligero reflujo.
La mezcla se refrigeró a -20ºC, después se añadió gota a gota una solución del compuesto del ejemplo 16 (60 g, 169,3 mmoles) en THF seco (300 ml) durante un período de 15 minutos. Después de dejar que la mezcla alcance la temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml), el material sólido se retiró por filtración y la solución se evaporó hasta sequedad. Se añadió acetato de etilo (200 ml) al aceite residual y la mezcla se dejó en reposo a -20ºC durante una hora. El sólido se retiró por filtración y la solución se evaporó hasta sequedad. El aceite residual se cristalizó con una mezcla 80/20 de etanol al 95% y éter de petróleo para proporcionar 60,8 g (110 mmoles) del compuesto del
título.
P. de f.: 104 - 111ºC, RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 18 Preparación de éster 3,4-dihidro-4-hidroxi-4-[(4-hidroxifenil]metil]-3-(4-metoxifenil)-2H-1-benzopiran-7-ílico del ácido 2,2-dimetilpropanoico
20
El compuesto del ejemplo 17 (60,8 g, 110 mmoles) se disolvió en acetato de etilo, se añadió Pd al 5%/C y se hidrogenó la mezcla.
El catalizador se retiró por filtración y se evaporó la solución hasta sequedad obteniendo una espuma sólida (50,88 g, 110 mmoles) que se usó sin ninguna purificación adicional.
RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 19 Preparación de éster 3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metil]-2H-1-benzopiran-7-ílico del ácido 2,2-dimetilpropanoico
21
Se dejó que reaccionara una mezcla del compuesto del ejemplo 18 (50 g, 108,1 mmoles), clorhidrato de N-(2-cloroetil)piperidina (20 g, 108,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} en acetona en ebullición (860 ml).
El sólido se retiró por filtración y la solución se evaporó hasta sequedad obteniendo un aceite (62 g, 108,1 mmoles) que se usó sin ninguna purificación adicional.
RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 20 Preparación de 3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-4[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metil]-2H-1-benzopiran-4,7-diol
22
A una solución del compuesto del ejemplo 19 (50 g, 104,6 mmoles), en metanol, K_{2}CO_{3} disuelto en agua se añadió y se dejó que reaccionara a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó hasta 300 ml y la mezcla se inactivó en agua y se agitó durante toda una noche. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a temperatura ambiente obteniendo 36 g de producto bruto que se cristalizó en acetonitrilo en ebullición para obtener 28 g del compuesto.
P. de f.: 107,5 - 108,5ºC; RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Ejemplo 21 Preparación de clorhidrato de 3-(4-metoxi)fenil)-4-[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol
23
El compuesto del ejemplo 20 (24 g, 49 mmoles) se disolvió en acetonitrilo caliente (550 ml), se añadió HCl al 37% (4,9 ml) y la solución se agitó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se dejó que alcanzara a temperatura ambiente y el sólido cristalizado se filtró y se lavó con dietil éter. Se obtuvieron 17,3 (34 mmoles) del compuesto del título.
P. de f.: 199 - 205ºC (desc.); RMN, EM e IR cumplen con la estructura.
Los compuestos de la invención se han ensayado para evaluar su actividad farmacológica.
En los siguientes ejemplos se reseñan los resultados obtenidos con los compuestos 3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxibencil)-7-hidroxicrom-3-eno (el compuesto del ejemplo 10 empleado como una base libre o sal metanosulfónica) y clorhidrato 3-(4-metoxi)fenil-4-[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil[metil]-2H-1-benzopiran-7-ol (el compuesto del ejemplo 21), citado a continuación como compuesto I (ejemplo 10) y compuesto II (ejemplo 21).
Estudio in vitro - receptor \alpha y \beta de estrógenos humanos (ER-\alpha y ER-\beta)
El experimento se ha llevado a cabo como se describe en Obourn JD y col., Biochemistry 32, 6226, 1993.
El compuesto I de la invención se une con alta afinidad a ER-\alpha y ER-\beta. Los valores de K_{j} de unión eran 0,04 \pm 0,011 y 0,157 \pm 0,028 nM, respectivamente.
Comparado con el SERM bien conocido raloxifeno, su afinidad para ER-\alpha era similar (K_{j},= 0,071 \pm 0,008 nM), mientras que la afinidad para ER-\beta era 10 veces más alta (K_{j},= 1,62 \pm 0,348 nM).
El compuesto II de la invención se une con incluso una afinidad más alta al receptor de estrógenos humano ER-\alpha y ER-\beta. Los valores de K_{j} de unión eran 0,017 \pm 0,002 y 0,099 \pm 0,005 nM, respectivamente.
Comparado con el SERM bien conocido raloxifeno (K_{j} ER-\beta = 1,62 \pm 0,348 nM), ER-\alpha = 0,071 \pm 0,008 nM), la afinidad para ER-\beta era 16 veces mayor, mientras la afinidad para ER-\alpha era similar.
Estudios in vivo - ensayo de ratas hembra inmaduras Actividad antiuterotrófica
Se han llevado a cabo experimentos como se describe en Eppenberger U y col., Am J Clin Oncol 14 (supl. 2), S5 - S14, 1991.
En ratas hembra inmaduras, el tratamiento con 17\alpha-etinil estradiol (E2) a 0,05 mg/kg por boca durante 3 días incrementó significativamente el peso húmedo del útero (170 - 220%) comparado con controles tratados con vehículo.
Esta concentración de E2 era la más baja que produce un efecto cerca del máximo y se eligió en base de los experimentos preliminares dosis - respuesta.
Los compuestos I y II administrados por vía oral inhibieron la acción uterotrófica de E2 de una manera relacionada con la dosis. Se observó antagonismo total con el compuesto I a 1 - 10 mg/kg/día (CE_{50} = 0,33 mg/kg.día), mientras que el compuesto de referencia levormeloxifeno solamente antagonizó parcialmente la estimulación de E2 del útero (40 - 45% de inhibición a 1 mg/kg/día).
Se observó antagonismo total con el compuesto II a 0,1 - 10 mg/kg/día La comparación de las potencias antiestrogénicas (CE_{50} = dosis requerida para producir 50% de reducción en el crecimiento estimulado por estradiol) mostró que el compuesto II de la invención era aproximadamente 25 veces más potente que raloxifeno CE_{50} = 0,016 y 0,39 mg/kg.día, respectivamente).
Actividad uterotrófica
El compuesto I y raloxifeno a 0,1 mg/kg/día incrementó ligeramente el peso húmedo uterino comparado con ratas control tratadas con vehículo (17 y 32%, respectivamente, significativamente menor que 0,1 mg/kg/día de E2); sin embargo, peso uterino para 0,01 y 10 mg/kg/día del compuesto I y raloxifeno no fueron significativamente diferentes de las ratas control.
Los pesos uterinos para 0,01, 0,1 y 10 mg/kg.día del compuesto II y raloxifeno no fueron diferentes de las ratas control.
En línea con los datos reseñados anteriormente (M. Salman y col., J. Med. Chem. 1986, 29, 1801 - 1803), levormeloxifeno a los mismos niveles de dosis incrementó significativamente el peso húmedo de una manera dependiente de dosis y una actividad agonista máxima de 60 - 65% la de E2 era aparente a 1 mg/kg.
Los inventores pudieron concluir que en el ensayo de ratas hembra inmaduras, los compuestos preferidos de la invención parecían potentes y eficaces antagonizando la estimulación de estrógenos de la reducción del útero hasta el nivel de los controles tratados con vehículo con estrogenicidad no significativa.
El compuesto II parecía más potente que raloxifeno antagonizando la estimulación de estrógenos del útero.
Por el contrario, levormeloxifeno era un agonista parcial, demostrando a 1 mg/kg.día una actividad agonista máxima de 60 - 65% la de E2.
El perfil farmacológico de los compuestos reivindicados en ratas inmaduras parece estrictamente diferente comparado con la del compuesto relacionado estructuralmente levormeloxifeno, indicando que las diferencias estructurales entre los compuestos de la invención y las de la técnica anterior son relevantes reduciendo los efectos estimulantes uterinos.
Efectos en el modelo de rata ovariectomizado (OVX)
Los experimentos se han llevado a cabo según Kaln DN, Bone Mineral15, 175 - 192, 1991 y Grese TA y col J Med Chem 40, 146 - 167, 1997.
Ensayo de ratas OVX de cuatro semanas
Los efectos de los compuestos de ensayo se evaluaron también en ratas OVX de 9 - 11 meses de edad a las que se administró una dosis durante 4 semanas después de la cirugía y comparado con controles OVX y Sham.
Los efectos agonistas de estrógenos específicos de tejido se examinaron utilizando peso uterino, histología uterina, actividad peroxidasa eosinofílica uterina (EPO), densidad mineral ósea (BMD), y niveles de colesterol en suero como puntos finales. La administración durante 4 semanas no estuvo asociada a cualquier signo abierto de toxicidad.
Efecto sobre la densidad mineral ósea (BMD) (L1 - 4 de espina dorsal)
Se midió la densidad mineral ósea (BMD) mediante DEXA (absorciometría mediante rayos X de energía dual) usando un instrumento Hologic QDR - 1000 plus equipado con software dedicado para mediciones de animales pequeños. Un modo de ultra alta resolución (espaciado de línea 0,0254 y resolución 0,0127 cm) se usó con un colimador de 0,63 mm de diámetro. Esta técnica proporciona una medida integrada de tanto hueso cortical como trabecular.
Las mediciones DEXA in vivo se llevaron a cabo inmediatamente antes de cirugía (exploración de condiciones iniciales) y 4 semanas después de cirugía. La región anatómica examinada era la L 1 - 4 de espina dorsal.
Los animales se anestesiaron antes la exploración con una mezcla de cetamina y p-prozamina. Para cada barrido se situó una rata en posición supina con la espina dorsal paralela al eje longitudinal de la tabla densitométrica. La espina dorsal se barrió usando los huesos pélvicos como acotación; el análisis de este sitio se realizó dividiendo las vértebras y los espacios invertebrales con software sub - regional de alta resolución e incluyendo solamente vértebras diana en al región global de interés.
El porcentaje de protección se calculó mediante la siguiente fórmula:
% de protección = [(% de BMD _{compuesto \ de \ ensayo} casual - % de % de BMD _{control \ OVX} casual)/(% de BMD _{control \ sham} casual - % de BMD _{control \ OVX} casual)] x 100.
En un primer experimento se determinaron los efectos de modulación ósea del compuesto 1.
4 semanas después de cirugía se observó un cambio en porcentaje significativamente menor en BMD de las condiciones iniciales en ratas OVX comparado con ratas sham (-9,39 \pm 0,60 y -0,11 \pm 0,75%, respectivamente P < 0,01).
Como se muestra en la bibliografía, 0,1 mg/kg de 17\alpha-etinil estradiol (E2) prevenía parcialmente la pérdida ósea (aproximadamente 50% de protección).
0,1, 1 y 10 mg/kg/día de tratamiento con el compuesto I redujo la pérdida ósea, ya que su % de cambio en BMD de las condiciones iniciales era significativamente mayor comparado con ratas OVX (40,46 y 47% de protección respectivamente, P < 0,01).
En un segundo experimento se determinaron los efectos de modulación ósea del compuesto II.
4 semanas después de cirugía se observó una pérdida de masa ósea significativamente mayor de las condiciones iniciales en ratas OVX comparado con ratas sham (% de cambio en BMD -5,16% y + 1,28%, respectivamente P < 0,01).
Como se muestra en la bibliografía, 0,1 mg/kg/día de 17\alpha-etinil estradiol (E2) prevenía la pérdida de hueso (aproximadamente 95% de protección).
0,1 y 1 mg/kg/día de tratamiento con el compuesto de ensayo redujo la pérdida ósea de una manera dependiente de dosis, ya que su % de cambio en BMD de las condiciones iniciales era significativamente mayor comparado con ratas OVX (60 y 119% de protección respectivamente, P < 0,01).
Los efectos de modulación de los compuestos ensayados eran comparables con los logrados con E2 0,1 mg/kg.día, indicando que son agonistas totales de E2 sobre hueso.
Raloxifeno y levormeloxifeno se compararon con el compuesto II: su efecto protector era significativo (50 - 60% de protección a 1 y 10 mg/kg-día) pero significativamente menor comparado con el compuesto de la invención.
Efecto sobre niveles de colesterol en suero
0,1 - 10 mg/kg día del compuesto I disminuyó dependiente de la dosis el colesterol en suero total en ratas OVS con una eficacia máxima media DE_{50} de 12 mg/kg y reducción máxima de colesterol observada a 10 mg/kg. (67% de inhibición relativa al control OVX).
0,1 y 1 mg/kg día del compuesto II disminuyó dependiente de la dosis el colesterol en suero total en ratas OVX (75 y 81% de inhibición respectivamente). El compuesto II era tan eficaz como E2 en la reducción de los niveles de colesterol en suero con respecto a los controles, mientras que raloxifeno y levormeloxifeno parecían significativamente menos potentes.
Efectos uterinos
En ratas OVX tratadas con los compuestos de la invención a 0,1 y 10 mg/kg.día, el peso uterino era significativamente menor que tanto los controles sham como ratas OVX tratadas con E2.
El grado de inducción peroxidasa eosinofílica del útero puede ser un útil marcador para respuestas de crecimiento efectuadas con estrógenos (Little CR y DeSombre ER Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 74, 3162 - 3166, 1977). Los compuestos ensayados no tuvieron ningún efecto significativo sobre la actividad peroxidasa eosinofílica comparado con úteros OVX, mientras que levormeloxifeno incrementaba significativamente este parámetro.
Además, la administración de los compuestos ensayados no estaba asociada a una estimulación significativa de epitelios uterinos.
En cambio, estrógeno y levormeloxifeno que producía la total desaparición de atrofia de epitelio, mantuvo la histología de endometrio a los niveles de controles sham.
El compuesto I y II de la invención administrados respectivamente a 0,1, 1 y 10 mg/kg/día y 1 mg/kg/día durante 4 semanas por vía oral, reducía significativamente la pérdida ósea mientras que reducía los niveles de colesterol en suero.
Estos efectos protectores se pueden lograr a una dosis con una mínima estimulación uterina.
Tomados juntos, los resultados reseñados muestran que los derivados de benzopirano de la invención se proporcionan con una interesante actividad de la SERM (modulación de los receptores selectivos de estrógenos), comparando favorablemente en selectividad de tejidos con los compuestos de referencia relacionados estructuralmente de la técnica anterior.
Estudio in vitro - proliferación de células MCF - 7
En este ensayo el compuesto I se ha comparado con los dos productos comercializados, raloxifeno y tamoxifeno.
Las células tumorales se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC HTB - 22). El medio de cultivo usado era medio esencial mínimo con 10% de suero fetal bovino, y los medios se suplementaron con antibiótico al 1% - antimicótico. Se colocaron 100 \mul de suspensión celular (5 x 103/pocillo) en placas de microtitulación de 96 pocillos en una atmósfera de CO2 al 5% a 37ºC. Después de 24 horas, se añadieron 100 \mul de medio de crecimiento, 2 \mul d de solución de ensayo, mitomicina o vehículo (DMSO, concentración final 0,4%), respectivamente por pocillo por duplicado durante 72 horas adicionales de incubación. Al final de la incubación, se añadieron 20 \mul de reactivo de azul de alamar al 75% a cada pocillo durante otras 6 horas de incubación antes de la detección de la viabilidad celular mediante intensidad fluorescente (excitación a 530 nm y emisión a 590 nm).
El compuesto I y dos compuestos de comparación, raloxifeno y tamoxifeno mostraron inhibición de crecimiento significativa con relación al grupo de control tratado con vehículo a concentraciones entre 1 y 100 \muM. Además, en las condiciones de este experimento, tamoxifeno y el compuesto I eran más potentes (concentración inhibidora CI_{50} = 6,0 y 6,5 \muM, respectivamente) que raloxifeno (CI_{50}= 11 \muM).
La inhibición de crecimiento total se observó a 11 \muM para tamoxifeno y el compuesto I o 18 \muM para raloxifeno, mientras que las concentraciones letales al 50% (CL50) eran 22 (tamoxifeno), 20 (compuesto I) y 29 (raloxifeno) \muM.
Los resultados reseñados confirman que los compuestos de la invención actúan como un potente y selectivo agonista y antagonista de estrógenos específicos de tejidos.
Los compuestos ensayados tienen un mejor perfil farmacológico que el derivado de benzopirano del compuesto de referencia relacionado estructuralmente levormeloxifeno y se comparan favorablemente con raloxifeno, uno de los primeros SERM desarrollado para uso clínico.
En vista de su uso farmacéutico, los compuestos de la invención se pueden combinar de manera oportuna con los excipientes usuales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración parenteral, oral, nasal, rectal, subdérmica o transdérmica según procedimientos convencionales.
Los expertos en la técnica pueden formular los compuestos de una manera apropiada, de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.

Claims (6)

1. Derivados de 2H-1-benzopirano de fórmula general
24 
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en la que R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo o haloalquenilo, o cuando son alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4- a 8 eslabones,
X es H, alquilo, arilo, nitro, halo, O-R_{3} en el que R_{3} es H, alquilo, arilo, alcanoílo, o ariloílo.
X_{1} es H, alquilo o alcoxi y cuando X y X_{1} son alquilo pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos a, un anillo aromático condensado para proporcionar un \alpha-naftalenilo
Y es H, alquilo, alcanoílo, pivaloílo, ariloílo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo
Z es H, O-R_{4}, en el que R_{4} es H, alquilo, alcanoílo, ariloílo
m es 1, 2
n es 1
p es 2 - 6
- - - - representa un enlace sencillo o doble entre los átomos en las posiciones 3 - 4 ó 4 - 4a: el doble enlace puede ser alternativamente exocíclico o endocíclico para proporcionar respectivamente un 4-bencilidencromano para m = 1 o un 4-benciil-crom-3-eno para m = 2
y en la que
alquilo es alquilo C_{1} - C_{4};
halo alquilo es alquilo C_{1} - C_{4} sustituido con uno a cinco átomos de flúor o cloro;
alquenilo es alquenilo C_{2} - C_{4},
haloalquenilo es alquenilo C_{2} - C_{4}, sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1} - C_{4}, alcoxi C_{1} - C_{4}, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi.
alcanoílo es un grupo alcanoílo C_{1} - C_{4};
ariloílo es benzoílo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, que son el mismo o diferente, seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1} - C_{4}, alcoxi C_{1} - C_{4}, nitro, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Derivados de 2H-1-benzopirano según la reivindicación 1, en los que:
R_{1} y R_{2} son H, alquilo y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de piperidina,
X es H, o alcoxi C_{1} - C_{4},
X_{1} es H,
Y es H, alquilo C_{1} - C_{4}, alcanoílo C_{1} - C_{4}, pivaloílo o ariloílo;
Z es H,
m es 2, n es 1, p es 2
el enlace entre los átomos en las posiciones 3 - 4 es un doble enlace y el enlace entre los átomos en la posición 4 - 4a es un enlace sencillo.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 - 2 que es 3-fenil-4-(4-(2-(N-piperidinil)etoxi)bencil)-7-hidroxi-crom-3-eno, sus ésteres y las sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 - 2 que es 3-(4-metoxi)fenil)-4-[[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol, sus ésteres y las sales farmacéuticamente aceptables.
5. Las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto según las reivindicaciones 1 - 4 junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. El uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 - 4 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y tratamiento de un número de patologías posmenopáusicas, en particular osteoporosis, enfermedad cardíaca coronaria y cáncer humano dependiente de estrógenos.
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