ES2235362T3 - Derivados de tetrahidropirano sustituidos, asi como procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Derivados de tetrahidropirano sustituidos, asi como procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de **fórmula**, en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen el significado indicado en la memoria, un procedimiento para producir compuestos en fase sólida y su utilización como medicamentos.
Description
Derivados de tetrahidropirano sustituidos, así
como procedimientos para su preparación.
La invención se refiere a derivados de
tetrahidropirano sustituidos y a procedimientos para su
preparación.
Para el descubrimiento de nuevas estructuras guía
y la identificación de sustancias activas potenciales los péptidos
y miméticos de péptidos representan un coadyuvante valioso.
Mediante la fijación de cadenas laterales en una estructura rígida
(scaffold) se espera en comparación con la cadena de péptido
flexible conformativa un aumento de la afinidad de estos ligados
fijados conformativamente al receptor.
Como mimético de péptido se usan distintos
constituyentes estructurales.
Los constituyentes de hidrato de carbono deberían
ser especialmente buenos por su multivalencia y su disposición
espacial definida como constituyentes estructurales para miméticos
de péptidos.
Así, se mostró brevemente, que un monosacárido
especial como estructura fijada confirmativa imita la disposición
espacial de un ciclopéptido determinado de la somatostatina (K. C.
Nicolaou, J. I. Trujillo, D. Chibale, Tetrahedron 1997, 53,
8751-8778).
A este respecto se llevó a cabo partiendo de un
derivado de la glucosa con grupos protectores de tipo convencional
una variación limitada en la función hidroxilo anomérica de partida
sencilla y de la función hidroxílica en C-6. La
estrategia de síntesis ahí descrita parte de los constituyentes de
azúcar ya conocidos y está limitada por la estrategia de los grupos
protectores a un estrecho ámbito de uso de la somatostatina. De
forma simultánea el procedimiento no es transmisible a la variación
pretendida el constituyente estructural mediante síntesis en fase
sólida.
Las síntesis hasta la fecha de derivados de
hidratos de carbono en solución o en forma de bibliotecas de
sustancias en fase sólida se concentran especialmente en la
síntesis de oligosacáridos o glicopéptidos (L. DeNapoli y col.,
Tetrahedron Letters 1996, 37, 5007-5010; S. J.
Danishefsky y col., Science 1995, 269, 202-204, J.
J. Krepinski y col., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,
5095-5097).
Entre los compuestos constituidos por
constituyentes de oligosacáridos o glicopéptidos son sólo, sin
embargo, de utilidad muy limitada en base a su complejidad para el
descubrimiento de estructuras guía o como sustancias activas
potenciales.
La limitación a un monosacárido como
constituyente estructural combina, en este sentido, la propiedad
positiva de la disposición espacial definida de los ligandos con
una baja complejidad, bajo peso molecular, menor toxicidad y otras
propiedades, que son de significancia para las sustancias activas
potenciales.
En base a la multivalencia de los monosacáridos
la síntesis pretendida de monosacáridos funcionalizados selectivos
-tanto en solución como también en la fase sólida- conlleva grandes
dificultades.
Son igualmente conocidos distintos constituyentes
hidrato de carbono protegidos a partir de distintos trabajos de la
química de los hidratos de carbono (véase R. R. Schmidt, Pure &
Appl. Chem. 1989, 61, 1257). En los intermedios descritos en este
documento los grupos hidroxílicos están temporalmente bloqueados de
forma más o menos selectiva mediante grupos protectores, que se
desprotegen luego para la reticulación con otros grupos
protectores, con lo que tiene lugar la formación de di- u
oligosacáridos. Sin embargo, estos intermedios o los azúcares
multivalentes constituidos a partir de estos son sólo de utilidad
limitada para el hallazgo de estructuras guía y como sustancias
activas potenciales. Estas estructuras son en parte relativamente
lábiles y por tanto no resistentes a la descomposición o
esci-
sión.
sión.
Tampoco los reticulantes y las estrategias de
activación desarrollados para la preparación de los polisacáridos o
glicopéptidos anteriormente mencionados (D. Kahne y col., Am. Chem.
Soc., 1994, 116, 6953-6954) son, por lo general,
transferibles a la síntesis de compuestos monosacáridos sustituidos
multivalentes selectivos.
La síntesis pretendida de derivados de
monosacárido funcionalizados selectivos exige, por tanto, el
desarrollo de una nueva estrategia de grupos protectores
ortogonales perfecta, que hace posible el escindir selectivamente
los grupos protectores de todos los grupos funcionales, con lo que
las condiciones usadas para este fin son estables respecto a las
condiciones de la secuencia de síntesis. De forma simultánea estos
grupos protectores deben asegurar la compatibilidad respecto a
todas las condiciones de reacción que se requieren en la síntesis
en fase sólida para la síntesis. Para la síntesis en fase sólida se
requiere además disponer de un sistema reticulante para la unión del
constituyente monosacárido, preferiblemente disponible por el
centro anomérico, que es compatible con todas las condiciones de
reacción y se puede activar de forma selectiva. Una estrategia de
este tipo hace posible la variación diferenciada pretendida de
todas las funcionalidades del constituyente monosacárido respecto a
los productos finales estables.
J. Carbohydr. Chem. 13 (8),
1159-1177 (1994) da a conocer monosacáridos
provistos con 4 grupos protectores distintos que presentan un
reticulante en el centro anomérico, que permite una unión con un
vehículo.
El documento WO 9419360 describe procedimientos
para la síntesis des oligosacárido protegida con vehículo con uso
de monosacáridos protegidos que están unidos a un vehículo
sólido.
El documento
DE-A-3220427 describe derivados de
galactosa protegidos con reticulantes, como prevé también, entre
otras, la presente solicitud.
La invención se refiere a compuestos de fórmulas
IIa, IIb y IIc,
en las que
significan:
- Y
- S u O, preferiblemente S,
- X
- O ó N, preferiblemente O,
- R^{1}
- un grupo reticulante que puede estar unido por un enlace covalente con un vehículo funcionalizado por un heteroátomo, por ejemplo, N, O ó Cl;
- R^{2}
- para el caso de que X sea igual a O, un grupo protector lábil frente a bases como acetilo o benzoílo; para el caso de que X sea igual a N, un grupo protector lábil frente a bases como un grupo protector de tipo ftaloílo o DDE (1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-etil) o NDE (2-acetil-4-nitro-indan-1,3-diona);
- R^{3}
- un grupo protector de tipo alilo;
- R^{4}
- un grupo protector lábil frente a ácidos, como el etoxietilo o SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo);
- R^{5}
- un grupo protector de tipo sililo, como el terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo.
Son grupos protectores de tipo sililo adecuados
para R^{5}, por lo general, grupos protectores lábiles frente a
fluoruro, que son más estables, es decir, más difícilmente
escindibles como un resto trimetilsililo.
La invención concierne a otros compuestos de
fórmula IIb, en la que R^{3} y R^{4} juntos representan un
grupo protector de tipo acetal o cetal como, por ejemplo,
isopropileno o bencilideno y los restos usuales X, Y R^{1},
R^{2} y R^{5} se definen como anteriormente.
Un grupo reticulante adecuado R^{1} es, por
ejemplo, un grupo de fórmula III
(III)-\text{alquilen}
(C_{1}-C_{6})-[N-C(O)]_{n}-[\text{arilen}(C_{6}-C_{12})]_{p}-\text{alquilen}
(C_{0}-C_{6})-C(O)R^{9}
en la que n y p significan 0 ó 1,
en la que p y n no pueden ser ambos simultáneamente
1;
- R^{9}
- significa OR^{10} o NR^{11}R^{11}, en la que
- R^{10}
- significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}), y
- R^{11}
- significa independientemente uno de otro H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) o un vehículo sólido polimérico.
Los compuestos de fórmulas IIa, IIb o IIc son
productos intermedios valiosos para la preparación de compuestos de
fórmula I,
en la cual
significan:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} independientemente unos de
otros
- 1.
- hidrógeno;
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{12});
- 3.
- alquenilo (C_{2}-C_{8});
- 4.
- alquinilo (C_{2}-C_{8});
- 5.
- alquilen (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
- 6.
- alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}); preferiblemente fenilo o bencilo;
- 7.
- alcoxi (C_{1}-C_{6});
- 8.
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO-R^{8};
- 9.
- alquilen (C_{1}-C_{6})-heteroarilo (C_{1}-C_{9});
- 10.
- carbamoílo;
- 11.
- -C(O)NR^{6}R^{7};
- 12.
- -C(O)OR^{6};
- 13.
- un resto definido como en 2-12, que está sustituido en la parte alquilo y/o arilo o heteroarilo una, dos o varias veces con un resto del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, CN, halógeno, CF_{3} o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- 14.
- un resto definido como en 6 y 9, que está sustituido en la parte arilo o heteroarilo con uno, dos o varios átomos de halógeno;
R^{6} y R^{7}
independientemente uno de
otro:
- 1.
- hidrógeno;
- 2.
- alquilo (C_{1}-C_{12});
- 3.
- alquenilo (C_{2}-C_{8});
- 4.
- alquinilo (C_{2}-C_{8});
- 5.
- alquilen (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
- 6.
- alquilen (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}); preferiblemente bencilo;
- 7.
- alquiloxi (C_{2}-C_{6});
- 8.
- alquilen (C_{0}-C_{6})-CO-R^{8};
- 9.
- alquilen (C_{1}-C_{6})-heteroarilo (C_{1}-C_{9});
- 10.
- alquilen (C_{0}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{9});
- 11.
- cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
- 12.
- arilo (C_{6}-C_{12}), preferiblemente fenilo;
- R^{8}
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}) u OR^{12};
- R^{12}
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{12});
o
R^{2} y R^{3} juntos o R^{3}
y R^{4} juntos o R^{4} y R^{5} juntos significan alquileno
(C_{1}-C_{3}), que puede estar sustituido con 1
ó 2 restos alquilo (C_{1}-C_{3}) o, dado el
caso, restos arilo (C_{6}-C_{12})
sustituidos;
- X
- N u O;
con la condición de que R^{2} no
signifique -C(O)OR^{6}, si X =
O;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
Con arilo (C_{6}-C_{12}) se
entiende, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y los
restos derivados de estos como, por ejemplo, alcoxi pueden ser de
cadena lineal o ramificada, en donde tales restos ramificados son
preferidos, en los que los lugares de ramificación no se encuentran
directamente en los lugares de anclaje en la estructura de
monosacárido.
Halógeno representa preferiblemente fluoro, cloro
o bromo.
Un resto heteroarilo en el sentido de la presente
invención es el resto de un heteroaromato
(C_{3}-C_{9}) monocíclico o bicíclico, que
contiene en el sistema de anillo uno o dos átomos de N y/o un átomo
de S o de O. Para el término "heteroaromato" véase Garrat,
Vollhardt, "Aromaticidad", Stuttgart 1973, páginas
131-153. Son ejemplos adecuados de restos
heteroarilo adecuados los restos de tiofeno, furano,
benzo[p]tiofeno, benzofurano, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol,
quinolina, isoquinolina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
isobenzofurano, indolizina, isoindol, indazol, ftalazina,
naftiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina y furazán.
Arilo, alquilo, heteroarilo y los restos
derivados de estos pueden estar sustituidos una vez o, en caso de
ser químicamente posible, también varias veces como se indicó
anteriormente.
Los vehículos sólidos poliméricos adecuados son,
por ejemplo, poliestirenos reticulados transversalmente (por
ejemplo, aminometilpoliestireno (AMPS) o Tentagel).
Los centros de quiralidad pueden presentarse, si
no se indica de otra forma, en la configuración R o en la
configuración S. La invención se refiere tanto a los compuestos
ópticamente puros como también a las mezclas de estereoisómeros como
mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereómeros.
Como sales se tienen en cuenta especialmente las
sales alcalinas y alcalinotérreas, sales con aminas
fisiológicamente aceptables y sales con ácidos inorgánicos u
orgánicos como, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido
maleico, ácido fumárico.
En cuanto a los compuestos anteriormente
mencionados de fórmulas I y II o bien IIa, IIb ó IIc se trata de
derivados de tetrahidropirano, que se pueden sintetizar en fase
sólida con ayuda de los procedimientos combinatorios descritos en
este documento de forma rápida y automatizada con buenos
rendimientos y elevadas purezas.
Se preparan compuestos de fórmula I, por ejemplo,
con ayuda de productos intermedios de fórmula II que presentan un
cuadro de grupos protectores ortogonales con uno o preferiblemente
varios grupos protectores de las diferentes clases siguientes:
- -
- grupos protectores lábiles frente a bases, como el grupo acetato o benzoílo;
- -
- grupos protectores lábiles frente a ácidos, como grupos protectores de tipo acetal o cetal, como el grupos etoxietilo;
- -
- grupos protectores lábiles frente a fluoruro, como el grupo terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo;
- -
- grupo protector escindible catalizado con metal de transición, como el grupo alilo:
- -
- grupos protectores que contienen azufre, como en el sistema reticulante.
Para la síntesis de los derivados de monosacárido
protegidos selectivamente según las fórmulas IIa, IIb o IIc en fase
sólida es adecuada la conexión por un tioglicósido o un
O-glicósido, especialmente por un tioglicósido en el
centro anomérico. A este respecto los distintos monosacáridos como,
por ejemplo, glucosa, galactosa o manosa se desvían sólo de forma
poco significativa de la concepción de grupos protectores y de la
secuencia de su introducción. La diferencia en la reactividad de
los grupos funcionales y la diferencia relaciona con esto en la
secuencia de introducción de los distintos grupos protectores es un
problema conocido en la química de los hidratos de carbono.
La estrategia de síntesis para la preparación de
compuestos de fórmulas I y IIa, IIb o IIc se aclara para el
caso
del derivado de glucosa en el esquema 1 y es transmisible con la variaciones poco significativas anteriormente mencionadas a otros monosacáridos como, por ejemplo, galactosa (véase el esquema 3) o la manosa (véase esquema 4).
del derivado de glucosa en el esquema 1 y es transmisible con la variaciones poco significativas anteriormente mencionadas a otros monosacáridos como, por ejemplo, galactosa (véase el esquema 3) o la manosa (véase esquema 4).
Reacción del
glucosa-\beta-acetato 3 protegido
con 3-O-alilo 3 conocido (K. Takeo
y col. Carbohydrate Research 133, 1984, 275) con el reticulante
succinimida preparado a partir del compuesto 1 lleva al compuesto 4.
El tioglicósido con configuración \beta 7 se puede preparar de
forma análoga a partir de la cisteamina acilada en N 6 mediante
reacción con el compuesto 3 con catálisis con BF_{3}. La
desacetilación de los compuestos 4 y 7 da lugar de forma homogénea
al compuesto 8. La sililación en el grupo hidroxílico
C-6 9 y la inclusión del grupo protector de tipo
etoxietilo da lugar al compuesto 10. La saponificación de la
estructura imida en el compuesto 10 y el acoplamiento del ácido que
se forma 11 en un vehículo adecuado como, por ejemplo,
aminometilpoliestireno da lugar a la resina 12 cargada con el
monosacárido protegido.
La escisión y reacción del monosacárido protegido
12 en la fase sólida para dar compuestos de fórmula I (13) se
representa, por ejemplo, en el esquema 2. La función hidroxilo en
C-2 se desacetila mediante reacción con hidrazina,
la función hidroxilo se puede activar luego mediante reacción con
terc-butilato de potasio o fosfaceno como base (R.
Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem., 99, 1987,
1212-1214). El derivado activado es captado por el
electrófilo. Se puede llevar a cabo una reacción análoga en una
función amino en C-2. Como grupo protector es de
uso aquí el grupo Fmoc, que se puede escindir con piperidina.
La escisión del éter alílico sobre el grupo
hidroxílico del C-3 tiene lugar catalizado con
circononas (E. Negishi, Tetrahedron Lett., 1986, 27,
2829-2832; E. Negishi, Synthesis, 1988,
1-19). La funcionalización tiene lugar de forma
análoga a la descrita anteriormente. De este modo se puede evitar el
uso de ácidos fuertes, como sería necesario en otros procedimientos
de escisión comunes para el especialista en la técnica, y se
asegura la ortogonalidad respecto a los otros grupos protectores.
De forma alternativa para la funcionalización catalizada por bases
se puede transferir el grupo protector de tipo éter alílico
mediante reducción con diimina en un grupo propílico (véase Hüning,
H. R., Müller, W. Thier, Angew. Chem. 1965, 77,
368-377). La función hidroxílica
C-4 puede escindirse mediante transacetilación de
forma análoga a la usada en acetales THP (véase E. J. Corey, H.
Niwa, J. Knolle, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,
1942-1943). La funcionalización tiene lugar como se
describió anteriormente. La función hidroxilo en
C-6 se desilila mediante reacción con iones de
fluoruro, de forma análoga al C-2 se lleva a cabo la
reacción con electrófilos.
Las etapas individuales se pueden llevar a cabo
en base a las compatibilidades en distintas secuencias.
Tras la finalización de la funcionalización de
distintos grupos se activa la posición anomérica mediante reacción
del monosacárido protegido de forma selectiva unido al polímero con
bromo/di-terc-butilpiridina. El
derivado de 1-bromo se transfiere mediante reacción
con alcohol en un derivado funcionalizado en el centro
anomérico.
Partiendo del pentaacetato de galactosa 14 se
sintetiza mediante reacción catalizada con compuesto 15 el
tioglicósido 16. La reacción con etanolato de sodio da lugar con
desacetilación al compuesto 17. La sililación selectiva del
compuesto 17 tiene lugar en la función hidroxilo del
C-6. El éter silílico 18 se transforma con
dimetoxipropano en el derivado protegido con isopropilideno 19. La
acetilación mediante reacción con anhídrido del ácido acético da
lugar al compuesto 20. Tras escisión del grupo protector de tipo
isopropilideno se transforma el compuesto dihidroxílico con óxido
de dibutilestaño y bromuro de alilo en el derivado de éter alílico
protegido en el C-4. La incorporación del grupo
protector de tipo etoxietilo da lugar al compuesto 21. El éster se
saponifica de forma análoga para la glucosa con hidróxido de
litio.
El pentaacetato de manosa 22 se hace reaccionar
con el tiol 6 para dar la tiomanósida 23 bajo catálisis con
trifluoruro de boro. La escisión de los grupos protectores de tipo
acetato mediante etanolato de sodio da lugar al compuesto 24. La
reacción con dimetoxibenzaldehído da lugar al acetal 25. La reacción
con óxido de dibutilestaño y bromuro de alilo lleva hasta el éster
3-O-alílico. Mediante acetilación
con anhídrido acético se sintetiza el compuesto 26. La escisión del
cetal y la sililación selectiva subsiguiente en el
C-6 da un éter silílico. La inclusión del grupo
protector de etoxietilo da el compuesto 27. El éster en el
compuesto 27 se saponifica de forma análoga para dar glucosa con
hidróxido de litio.
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IIa, IIb y IIc son en
base a su multivalencia y a su disposición espacial definida
adecuados como constituyentes estructurales para miméticos
biológicos, por ejemplo, miméticos peptídicos y representan un
coadyuvante valioso para la preparación y/o descubrimiento de nuevas
estructuras guía y la identificación de sustancias activas
potenciales.
Se adicionan 19,7 g (0,23 mol) de NaHCO_{3} a
una solución de 24,2 g (0,21 mol) de clorhidrato de cisteamina 1 en
50 ml de H_{2}O y se agita durante 45 minutos. A continuación se
concentra a presión reducida y se recoge el residuo en 100 ml de
ácido acético. Tras adición de 21,3 g (0,21 mol) de anhídrido de
ácido succínico se calienta la suspensión durante 3 horas a reflujo.
El residuo generado en el enfriamiento de la solución se separa por
filtración, se lava con ácido acético y se libera a presión
reducida del disolvente. Se purifica el producto mediante
cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de
etilo (1:1). Rendimiento: 13,0 g (38%), sólido, incoloro,
amorfo.
R_{f} = 0,71 (EtOAc:HOAc = 30:1 v/v), punto de
fusión: 44-45ºC.
C_{6}H_{9}NO_{2}S (159,2). Calculado: C
45,26, H 5,70, N 8,80, S, 20,14
Teórico: C 45,16, H 5,76, N 8,71, S, 20,20.
Se gotean a una solución en argon a 0ºC solución
enfriada de 2,0 g (5,15 mmol) del acetato 3 y 980 mg (6,18 mmol) de
N-(2-tioetil)-succinimida 2 en 55 ml
de CH_{2}Cl_{2} absoluto 4 ml (32 mmol) de eterato de
trifluoruro de boro en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Luego se retira
el enfriamiento con hielo y se continúa la reacción a temperatura
ambiente. Tras 16 horas se adicionan 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y
se extrae dos veces con solución de NaHCO_{3} saturada. La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a
presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en
gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) y a
continuación se precipita el producto a partir de acetato de
etilo/n-pentano. Rendimiento: 1,71 g (75%), sólido
incoloro, amorfo.
R_{f} = 0,27 (PE:EtOAc = 1:2 v/v).
[a]^{2}_{D} = -41,8 (c10, CHCl3), punto de fusión:
108ºC.
C_{21}H_{29}NO_{10}S (487,5) calculado: C
51,47 H 6,00 N 2,87 S 6,58
Analizado: C 51,64 H 6,13 N 2,88 S 6,50
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 5,80-5,61 (m, 1H, CH_{2} = CH);
5,18-4,97 (CH_{2}=CH, H-2' &
H-4'); 4,38 (d, 1H, J_{2,1} = 10,01 Hz,
H-1'); 4,19-3,94 (m, 4H,
=CH-CH_{2}, H-6a/b');
3,79-3,50 (m, 4H, H-3',
H-5' & NCH_{2} Cya); 2,93-2,79
(m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,76-2,61 (m, 1H,
SCH_{2}, Cya), 2,65 (s, 4H, COCH_{2} Suc); 2,03, 2,02 (2x s, 9H,
CH_{3} Ac).
RMN ^{13}C-100,6 MHz
(CDCl_{3}): [ppm] = 176,6 (COCH_{2}); 169,1 (COCH_{3}); 134,2
(CH_{2}=CH); 116,8 (CH_{2}=CH); 83,3, 81,0, 76,3, 73,0, 71,1,
69,4 (C-1', C-2',
C-3', C-4', C-5'.
=CH-CH_{2}); (C-6'); 38,2
(CH_{2}CO Suc); 28,0 (NCH_{2} Cya); 27,2 (SCH_{2} Cya); 20,8,
20,7, 20,6 (CH_{3}Ac). Se puede separar el anómero a generado
mediante cromatografía. Rendimiento: 0,19 g (8%), aceite incoloro.
R_{f} = 0,33 (PE:EtOAc = 1,2 en relación volumen/volumen).
Se suspenden en 75 ml de acetonitrilo absoluto
bajo argon 11,0 g (96,8 mmol) de clorhidrato de cisteamina 1. Se
gotean en contracorriente de argon con enfriamiento 60 ml (345,0
mmol) de base de Hünig lentamente. Tras 5 minutos se añaden 16,4 ml
(130,0 mmol) de trimetilclorosilano de una vez. Se agita durante 10
minutos a 0ºC, antes de que se gotee una solución de 11,93 ml (96,8
mmol) de cloruro del éster monometílico del ácido succínico 5 en 20
ml de acetonitrilo absoluto. Tras 30 minutos a 0ºC y 2 horas a
temperatura ambiente se agita la solución en 200 ml de agua helada
y se extrae el producto dos veces con 200 ml de acetato de etilo
cada una. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de HCl
1N, 50 ml de solución de NaHCO_{3} saturada así como con 50 ml de
solución de NaCl saturada, se seca sobre MgSO_{4} y se separa el
disolvente a presión reducida. Rendimiento: 13,1 g (71%), aceite
débilmente amarillo.
R_{f} = 0,54 (EtOAc), R_{f} = 0,58
(EtOAc:HOAc = 30:1 en relación volumen/volumen)
C_{7}H_{13}NO_{3}S (191,3)
\newpage
Calculado: | C 43,96 | H 6,85 | N 7,32 | S 16,76 |
Analizado: | C 43,97 | H 6,78 | N 7,65 | S 16,16 |
RMN ^{1}H-90 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 3,62 (s, 3H, OCH_{3}); 3,37 (c, J_{gem} = 6,26 Hz,
CH_{2}N Cya); 2,80-2,17 (M, 6H, SCH_{2}, 2 x
CH_{2}CO).
Se disuelven en 120 ml de CH_{2}Cl_{2}
absoluto 6,0 g (15,5 mmol) del compuesto 3. Tras adición de 3,32 g
(18,5 mmol) del tiol se enfría la solución en argon hasta 0ºC. A
esta mezcla se gotea lentamente una solución de 17,5 ml (139 mmol)
de eterato de trifluoruro de boro en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}
absoluto. Después de esto se retira el enfriamiento con hielo y se
agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se extrae la mezcla
de reacción dos veces con solución de NaHCO_{3} saturada, se
separa la fase orgánica, se seca sobre MgSO_{4} y se separa el
disolvente a presión reducida. Tras cromatografía en gel de sílice
con éter de petróleo/acetato de etilo/HOAc (60:30:1) se obtiene 6,8
g (85%) de un sólido amorfo incoloro.
R_{f} = 0,44 (EtOAc), R_{f} = 0,51
(tolueno:EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen), punto de fusión:
75-77ºC, = -5,3 (c1, CHCl_{3}). C22H33NO11S
(519,57)
Calculado: | C 50,82 | H 6,40 | N 2,70 | S 6,17 |
Analizado: | C 50,74 | H 6,44 | N 2,76 | S 6,23 |
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 6,33 (t_{b}, 1H, J_{gem} = 5,13 Hz, NH);
5,80-5,61 (m, 1H, CH_{2}=CH);
5,18-4,87 (m, 4H, CH_{2}=CH, H-2'
& H-4'); 4,38 (d, 1H, J_{2,1} = 9,76 Hz,
H-1'); 4,11-4,00 (m, 2H,
H-6'a/b); 3,62 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,59-3,41 (m, 3H, H-3',
H-4', H-5');
3,38-3,24 (m, 2H, CH_{2}N Cya);
2,89-2,51 (m, 4H, SCH_{2} Cya &
CH_{2}CO_{2} Suc); 2,43 (t, 2H, J_{gem} = 6,41 Hz, CH_{2}CON
Suc); 2,05, 2,02, 2,01 (3 x s, 9H, CH_{3}Ac).
A una solución de 7,76 g (14,93 mmol) de
tioglicósido 7 (producto bruto) disuelto en 60 ml de metanol
analíticamente puro se añaden en argon 2,6 ml (2,6 mmol) de una
solución de NaOMe 11 M en metanol. Se agita la solución de reacción
durante 12 horas a 50ºC, se neutraliza con intercambiador de iones
ácido Amberlyst 15 (5 minutos), se separa el intercambiador de iones
mediante filtración y se lava con metanol. El filtrado se libera
del disolvente a presión reducida. Tras cromatografía en gel de
sílice con tolueno/EtOH (4:1) se obtiene 4,86 g (86%) de un aceite
incoloro, que solidifica tras algún tiempo para dar un sólido
incoloro, amorfo.
R_{f} = 0,27 (tolueno:EtOH = 4:1 en relación
volumen/volumen), punto de fusión: 98-99ºC = -37,2
(c 1,0, CHC_{l3}).
C_{15}H_{23}NO_{7}S (361,4)
Calculado: | C 49,85 | H 6,41 | N 3,88 | S 8,87 |
Analizado: | C 49,89 | H 6,62 | N 3,86 | S 8,83 |
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 5,98-5,88 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,27 (d,
1H, J_{vic, \ trans} = 17,32 Hz, CH_{2}=CH); 5,16 (d, 1H,
J_{vic, \ cis} = 10,27 Hz, CH_{2}=CH); 4,43 (dd, J_{gem} =
12,62 Hz, J_{vic} = 5,58 Hz, =CH-CH_{2}); 4,32
(d, 1H, J_{2,1} = 9,69 Hz, H-1'); 4,26 (dd, 1H,
J_{gem} = 12,91 Hz, J_{vic} = 5,87 Hz,
=CH-CH_{2}); 3,89-3,86 (m, 1H,
H-6'a); 3,79-3,68 (m, 3H,
H-2', H-4' &
H-6'b); 3,54 (t, 1H, J_{2,3}= J_{4,3} = 9,25
Hz, H-3'); 3,44-3,34 (m, 2H,
CH_{2}N Cya); 3,29 (t, J_{3,4} = J_{5,4} = 8,51 Hz,
H-5'); 3,09, 3,03 (2 x S_{b}, 2H, OH);
2,97-2,90 (m, 1H, SCH_{2} Cya),
2,83-2,75 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,71 (s, 4H,
CH_{2}CO Suc).
Variante 1: mediante desacetilación de la
succinimida 4
Se enfrían en 25 ml de metanol analíticamente
puro 1,15 g (2,36 mmol) de tioglicósido en argon a 0ºC. A la
suspensión resultante se añaden 13 mg (0,24 mmol) de NaOMe. Tras
aproximadamente 2 horas se disuelve el residuo y tras otros 45
minutos se finaliza la reacción mediante adición de intercambiador
de iones ácido Amberlyst 15. Se filtra, se lava el intercambiador
de iones con metanol y se libera el filtrado reunido a presión
reducido del disolvente. Tras cromatografía en gel de sílice con
tolueno/EtOH (4:1) se obtiene 895 mg (94%) de un sólido amorfo,
incoloro.
Variante 2: mediante desacetilación del derivado
acíclico 7
Se adiciona a una solución de 2,6 g (5,0 mmol) de
glicósido en 50 ml de metanol a -15ºC 27,0 mg (0,5 mmol) de NaOMe.
Tras 1 hora no se reconoce conversión alguna por cromatografía en
capa fina, de modo que se añaden otros 27 mg (0,5 mmol) de NaOMe y
se aumenta la temperatura hasta 0ºC. Ya que en el cromatograma de
capa fina se identifica la generación de otro producto polar
(desacetilación en la posición 2), se interrumpe tras 6 horas la
reacción mediante adición de intercambiador de iones ácido
Amberlyst 15. Se filtra la solución, se lava el intercambiador de
iones con metanol y se separa el disolvente del filtrado reunido a
presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en
gel de sílice con tolueno/EtOH (4:1). Rendimiento: 1,2 g (90%) de
sólido incoloro, amorfo.
C_{17}H_{25}NO_{8}S (403,5) | Calculado: | C 50,61 | H 6,25 | N 3,47 | S 7,95 |
Analizado: | C 49,85 | H 6,59 | N 3,87 | S 7,95 |
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 5,92-5,73 (m, 1H, CH_{2}=CH);
5,24-5,08 (m, 2H, CH_{2}=CH); 4,86 (t, 1Hz,
J_{1,2} = J_{3,2} = 9,52 Hz, H-2'); 4,37 (d,
1H, J_{2,1} = 7,76 Hz, H-1');
4,25-4,08 (m, 2H, =CH-CH_{2});
3,91-3,55 (m, 4H, H-3',
H-4', H-6'a/b);
3,49-3,34 (m, 4H, H-5', CH_{2}N
Cya & OH); 2,99-2,71 (m, 2H, SCH_{2} Cya),
2,68 (s, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,04 (s, 3H, CH_{3}Ac).
Se disuelve en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto
1,0 g (2,48 mmol) de succinimida 8a, se añaden 583 mg (10,7 mmol)
de imidazol, 0,74 ml (3,57 mmol) de
terc-butildifenilclorosilano así como una pizca de
DMAP y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas se
diluye con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y con 50 ml de HCl 1N y
solución de NaCl saturada. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Tras
cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo
(1:1) se obtiene 1,43 g (90%) un sólido incoloro.
R_{f} = 0,47 (PE:EtOAc = 1:1 en relación
volumen/volumen), punto de fusión: 39-40ºC.
C_{33}H_{43}NO_{8}SSi (641,9) | Calculado: | C 61,75 | H 6,75 | N 2,18 | S 5,00 |
Analizado: | C 61,58 | H 7,12 | N 2,17 | S 4,81 |
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 7,67-7,65 (m, 4H, PhSi);
7,42-7,33 (m, 6H, PhSi); 5,89-5,82
(m, 1H, CH_{2}=CH); 5,24 (dd, 1H, J_{vic, \ trans} = 17,22 Hz,
J_{gem} = 1,58 Hz, CH_{2}=CH); 5,14 (d, 1H, J_{vic, \ cis} =
10,41 Hz, CH_{2}=CH); 4,91 (t, 1H, J_{1,2} = J_{3,2} = 9,56
Hz, H-2'); 4,42 (d, 1H, J_{2,1} = 9,97 Hz,
H-1'); 4,25-4,14 (m, 2H,
=CH-CH_{2}); 3,90 (d, 2H, J = 4,51 Hz.
H-6'a/b); 3,76 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,21
Hz, H-4'); 3,70-3,63 (m, 2H,
H-3' & H-5');
3,47-3,41 (m, 2H, CH_{2}N Cya); 2,89 (s, 1H, OH);
2,87-2,81 (m, 1H, SCH_{2} Cya);
2,75-2,62 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,61 (s, 4H,
CH_{2}CO Suc); 2,07 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,01 (s, 9H, CH_{3}
tBuSi).
Se añade a una solución de 1,26 g (1,96 mmol) de
la succinimida 9 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 0,94 ml
(9,80 mmol) de éter etilvinílico y 246 mg (0,98 mmol) de
toluen-4-sulfonato de piridinio y se
agita a temperatura ambiente. Tras 3 horas se diluye la solución de
reacción con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae dos veces con 30
ml cada una de solución de NaHCO_{3} saturada. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión
reducida.
Rendimiento: 1,37 g (98%), aceite incoloro.
R_{f} = 0,59 (PE:EtOAc = 1:1 en relación
volumen/volumen)
C_{37}H_{51}NO_{9}SSi (714,0) | Calculado: | C 62,25 | H 7,20 | N 1,96 | S 4,49 |
Analizado: | C 61,61 | H 6,86 | N 2,00 | S 5,06 (producto bruto). |
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 7,70-7,65 (m, 4H, PhSi);
7,40-7,33 (m, 6H, PhSi); 5,85-5,81
(m, 1H, CH_{2}=CH); 5,25-5,08 (d, 2H,
CH_{2}CH), 4,93-4,87 (m, 1H,
H-2'), 4,80 (c, 0,5H, J_{gem} = 5,29 Hz,
CHCH_{3} EE); 4,65 (c, 0,5H, J_{gem} = 5,28 Hz, CHCH_{3} EE);
4,42 (d, 1H, J_{2,1} = 9,68 Hz), 4,23 (dd, 1H, J_{gem} = 12,62
Hz, J_{vic} = 5,57 Hz, =CH-CH_{2}); 4,16 (dd,
1H, J_{gem} = 12,62 Hz, J_{vic} = 5,58 Hz,
=CH-CH_{2}); 3,90-3,86 (m, 2H,
H-6'a/b); 3,75 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,25
Hz, H-4'); 3,68-3,58 (m, 3H,
H-3' & CH_{2}N Cya); 3,52-3,41
(m, 3H, H-5' & CH_{3}CH_{2}O EE);
2,86-2,81 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,74 (m, 1H,
SCH_{2} Cya), 2,60 (s, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,06 (s, 3H,
CH_{3}Ac); 1,28-1,11 (m, 4,5H, CHCH_{3} &
CHCH_{2}O EE); 1,00 (s, 9H, CH_{3} tBuSi); 0,89 (t, 1,5H, J =
6,90 Hz, CH_{3}CH_{2}O EE).
Se disuelven en 30 ml de TDF 2,8 g (4,36 mmol) de
succinimida 9 y se enfrían hasta 0ºC. Tras adición de 15 mg de LiOH
(4,8 mmol) en 10 ml de H_{2}O se agita durante 1,5 horas a 0ºC, a
continuación se acidifica con HCl 1N hasta pH = 2,5 y se extrae dos
veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} cada una. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre MgSO_{4} y se liberan del disolvente a
presión reducida.
Al producto bruto así obtenido se adiciona en 30
ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 0,96 ml (8,72 mmol) de bencilamina,
767 mg (6,54 mmol) de N-hidroxisuccinimida así como
900 mg (4,36 mmol) de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida. Tras
16 horas se separa por filtración la urea precipitada y se lava con
CH_{2}Cl_{2}. Se extrae el filtrado reunido con 50 ml de HCl 1N
así como con 50 ml de solución de NaHCO_{3} saturada. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de
sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato de etilo.
Rendimiento: 2,13 g (67%) de sólido amorfo,
incoloro.
R_{f} = 0,53 (EtOAc), R_{f} = 0,33
(EtOAc:PE:HOAc = 30:30:1 en relación volumen/volumen). Punto de
fusión: 46-47ºC, C_{40}H_{52}N_{2}O_{8}SSi
(735,0).
Calculado: | C 65,37 | H 7,13 | N 3,81 | S 4,36 |
Analizado: | C 63,68 | H 6,83 | N 3,71 | S 4,45 |
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
[ppm] = 7,77-7,64 (m, 4H, PhSi);
7,50-7,28 (m, 6H, PhSi); 7,25-7,13
(m, 5H, Ph amida); 6,52 (t, 1H, J_{gem} = 5,37 Hz, NH), 6,34 (t,
1H, J_{gem} = 5,37 Hz, NH); 5,95-5,76 (m, 1H,
CH_{2}=CH); 5,28-5,12 (m, 2H, CH_{2}=CH), 4,90
(t, 1H, J_{1,2} = J_{3,2} = 9,53 Hz, H-2'),
4,46-4,36 (m, 3H, H-1',
CH_{2}-Ph amida); 4,28-4,04 (m,
2H, =CH-CH_{2}), 3,91-3,89 (m, 2H,
H-6'a/b); 3,69 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,28
Hz, H-4'); 3,52-3,26 (m, 5H,
H-3', H-5', CH_{2}N Cya); 2,94
(s, 1H, OH), 2,85-2,58 (m, 2H, SCH_{2} Cya);
2,47-2,34 (m, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,08 (s, 3H,
CH_{3}Ac); 1,03 (s, 9H, CH_{3} tBuSi).
Se pre-agita durante 1 hora una
solución de 12 g (30 mmol) de
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-galactosa
14 y 5,5 g de éster metílico del ácido mercaptobutírico 15 en 150
ml de diclorometano absoluto con 10 g de tamiz molecular de 4
\ring{A} calentado. Se enfría luego hasta 0ºC y se gotea 30 ml de
etileterato de trifluoruro de boro en 30 ml de diclorometano
absoluto para dar lugar a la mezcla de reacción. A continuación se
deja que llegue hasta temperatura ambiente. Tras 24 horas se
succiona sobre Celite y se agita la fase orgánica tres veces con
300 ml cada una de solución de NaHCO_{3} saturada. A continuación
se lava con 600 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se libera
del disolvente. Se purifica el producto mediante cromatografía en
gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:1,
columna 20 x 8 cm). Rendimiento 12,5 g (90%), jarabe amarillo,
R_{f} = 0,46 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Se disuelve 4,21 g (9,1 mmol) 16 en 40 ml de
metanol absoluto y se incorporan 0,098 g (1,82 mmol) de metanolato
de sodio. Tras 4 horas se neutraliza con intercambiador de iones
ácido Amberlite IR 120. Se separa la resina por filtración y se
lava con metanol. Tras la separación por destilación del disolvente
a presión reducida y secado a alto vacío se obtiene éster metílico
del ácido
S-b-D-galactopiranosil-mercaptobutírico
17 como sólido incoloro, R_{F} = 0,56 (cloroformo/metanol 2:1).
Se disuelve el producto bruto en 20 ml de DMF y se adicionan 1,24 g
(18,1 mmol) de imidazol y 3,25 ml (12,7 mmol) de cloruro de
terc-butildifenilsililo. Se deja agitar 5 horas a
temperatura ambiente y se interrumpe luego la reacción mediante
adición de 10 ml de agua. Tras 10 minutos de diluye con 60 ml de
diclorometano y se lava tres veces con 40 ml cada una de agua. Se
seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora tras filtración
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel
de sílice. Rendimiento: 4,44 g (92%).
R_{F} = 0,23 (éter de petróleo/acetato de etilo
1:1), 0,63 (acetato de etilo/ácido acético 30:1).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,98-7,64; 7,40-7,36
(m, 10H, SiPh_{2}); 4,25 (d, 1H, J_{1,2} = 9,6 Hz,
1-H), 4,10 (s, 1H, 4-H), 3,88 (dd,
1H, J_{gem}= 10,4 Hz, J_{6a,5} = 6,3 Hz, 6H_{a}), 3,84 (dd,
1H, J_{gem} = 10,9 Hz, J_{6b,5} = 5,3 Hz,
6-H_{b}), 3,69 (dd, 1H, J_{2,1} = 9,4 Hz,
J_{2,3} = 9,2 Hz, 2-H); 3,59 (s, 3H, COOCH_{3}),
3,56 (d, 1H, J_{3,4} = 3,1 Hz, 3-H), 3,52 (dd,
1H, J_{5,6a}= 5,7 Hz, J_{5,6b}= 5,0 Hz, 5-H),
3,06 (S_{a}, 3H, OH), 2,72 (dt, 1H, J_{gem} = 13,9 Hz, J_{vic}
= 7,0 Hz, SCH_{a}); 2,66 (dt, 1H, J_{gem} = 13,9 Hz, J_{vic}
= 7,0 Hz, SCH_{b}), 2,40-2,36 (m_{c}, 2H,
CH_{2}COOMe), 1,95-1,89 (m_{c}, 2H,
SCH_{2}CH_{2}) 1,02 (s, 9H,
SiC(CH_{3})_{3}).
RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,5 (COOMe); 135,6; 135,5; 133,1; 133,0; 129,9; 127,8 (SiPh_{2}); 86,0; 78,4; 75,0; 70,5; 69,1; 63,2 (C-1-C-6), 51,5, (COOCH_{3}), 32,7 (SCH_{2}), 29,2 (CH_{2}COOMe), 26,8 (SiC(CH_{3})_{3}), 25,3 (SCH_{2}CH_{2}), 19,1 (SiC(CH_{3})_{3}).
RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,5 (COOMe); 135,6; 135,5; 133,1; 133,0; 129,9; 127,8 (SiPh_{2}); 86,0; 78,4; 75,0; 70,5; 69,1; 63,2 (C-1-C-6), 51,5, (COOCH_{3}), 32,7 (SCH_{2}), 29,2 (CH_{2}COOMe), 26,8 (SiC(CH_{3})_{3}), 25,3 (SCH_{2}CH_{2}), 19,1 (SiC(CH_{3})_{3}).
Se disuelve 4,15 g (7,78 mmol) de compuesto 18 en
35 ml de acetondimetilacetal y se agita tras adición de 28 mg de
p-TsOH durante 4 horas a temperatura ambiente. A
continuación se neutraliza con trietilamina. Se concentra la
solución a presión reducida y se libera el residuo aceitoso mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato
de etilo 2:1, columna 20 x 5 cm) de impurezas.
Rendimiento: 4,03 g (90%), aceite incoloro,
R_{F} = 0,54 1:1 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,70-7,66; 7,44-7,33
(m, 10H, Ph-H); 4,31 (dd, 1H, J_{4,3} = 5,3 Hz,
J_{4,5} = 1,3 Hz, 4-H), 4,21 (d, 1H, J_{1,2} =
10,3 Hz, 1-H), 4,04 (dd, 1H, J_{3,2} = 7,0 Hz,
J_{3,4} = 5,6 Hz, 3-H), 3,90 (dd, 1H, J_{gem}=
10,8 Hz, J_{6a,5} = 1,2 Hz, 6-H_{a}), 3,88 (dd,
1H, J_{gem} = 10,8 Hz, J_{6a,5}= 1,2 Hz,
6-H_{a}), 3,88 (dd, 1H, J_{gem} = 10,8 Hz,
J_{6b,5} = 4,8 Hz, 6-H_{b});
3,87-3,85 (m, 1H, 5-H), 3,60 (s,
3H, COOCH_{3}), 3,52 (dd, J_{2,1} = 8,8 Hz, J_{2,3} = 8,5 Hz,
2-H), 2,75 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz, J_{vic} =
7,0 Hz, SCH_{a}); 2,35 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz, J_{vic} =
7,0 Hz, SCH_{b}), 2,42-2,39 (m_{c}, 2H,
CH_{2}COOMe), 1,96-1,89 (m_{c}, 2H,
SCH_{2}CH_{2}) 1,50 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}),
1,34 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}), 1,03 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6
MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,3 (COOMe), 135,6; 135,5;
129,7; 127,7; 127,6; (C-Ph), 110,0
(C(CH_{3})_{3}), 85,6; 79,1; 77,3; 73,3; 72,4;
62,7 (C-1-C-6), 51,5
(COOCH_{3}), 32,5 (SCH_{2}), 29,4 (CH_{2}COOMe), 28,2
(C(CH_{3})_{2}), 26,8
(C(CH_{3})_{3}), 26,2
(C(CH_{3})_{2}), 25,2 (SCH_{2}CH_{2}).
Se agita una solución de 27,6 g (48 mmol) del
compuesto 19 en 100 ml de anhídrido
acético-piridina (1:1) a temperatura ambiente
durante 5 horas. A continuación se concentra a alto vacío y se
recoge en 100 ml de diclorometano. Se lava la solución con HCl 0,5
N, solución saturada de NaHCO_{3} y agua, 50 ml cada una. Tras
secar sobre MgSO_{4} se libera a presión reducida del disolvente.
La cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato
de etilo 4:1, columna 30 x 10 cm) da el compuesto del título.
Rendimiento: 24,3 g (82%), aceite incoloro.
R_{F} = 0,66 (éter de petróleo/acetato de etilo
1:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,70-7,66; 7,43-7,33
(m, 10H, Ph-H); 4,98 (dd, J_{2,1} = 10,0 Hz,
J_{2,3} = 7,3 Hz, 2-H), 4,34 (d, 1H, J_{4,3} =
5,3 Hz, 4-H), 4,31 (d, 1H, J_{1,2} = 10,3 Hz,
1-H), 4,15 (dd, 1H, J_{3,2} = 7,3 Hz, J_{3,4}=
5,2 Hz, 3-H), 4,10-3,86 (m, 3H,
6-H_{a,b}, 5-H), 3,58 (s, 3H,
COOCH_{3}), 2,72 (dt, 1H, J_{gem} = 12,9 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz,
SCH_{a}), 2,60 (dt, 1H, J_{gem} = 12,6 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz,
SCH_{b}); 2,41-2,32 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe),
2,08 (s, 3H, COCH_{3}), 1,93-1,83 (m_{c}, 2H,
SCH_{2}CH_{2}), 1,53 (s, 3H, C(CH3)2), 1,33 (s,
3H, C(CH_{3})_{2}),
1,03 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,2 (COOMe), 169,5 (COMe), 135,5; 135,5; 133,4; 133,3; 129,7; 127,6; 127,6; 127,6 (C-Ph), 110,2 (C(CH_{3})_{3}), 82,7; 77,4; 76,7; 73,4; 71,7; 62,6 (C-1-C-6), 51,4 (COOCH_{3}), 32,6 (SCH_{2}), 29,1 (CH_{2}COOMe), 27,8 (C(CH_{3})_{2}), 26,8 (C(CH_{3})_{3}), 26,3 (C(CH_{3})_{2}), 24,9 (C(CH_{3})_{3}), 20,9 (COCH_{3}), 19,2 (SCH_{2}CH_{2}).
1,03 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,2 (COOMe), 169,5 (COMe), 135,5; 135,5; 133,4; 133,3; 129,7; 127,6; 127,6; 127,6 (C-Ph), 110,2 (C(CH_{3})_{3}), 82,7; 77,4; 76,7; 73,4; 71,7; 62,6 (C-1-C-6), 51,4 (COOCH_{3}), 32,6 (SCH_{2}), 29,1 (CH_{2}COOMe), 27,8 (C(CH_{3})_{2}), 26,8 (C(CH_{3})_{3}), 26,3 (C(CH_{3})_{2}), 24,9 (C(CH_{3})_{3}), 20,9 (COCH_{3}), 19,2 (SCH_{2}CH_{2}).
Se calienta hasta reflujo una solución de 23,97 g
(38,86 mmol) del compuesto 20 en 370 ml de CHCl_{3} con 0,35 g
(1,84 mmol) de ácido p-toluenosulfónico y 22,70 ml
(270 mmol) de etanoditiol. Tras 5 horas se enfría a temperatura
ambiente y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio
saturada, HCl 0,5 N y agua, 50 ml cada una. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio. Se purifica el producto
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de
petróleo/acetato de etilo 1:1). Rendimiento: 16,66 g (74%), aceite
incoloro.
R_{F} = 0,16 (éter de petróleo/acetato de etilo
2:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,68-7,63; 7,42-7,34
(m, 10H, Ph-H); 5,06 (dd, J_{2,1} = 9,6 Hz,
J_{2,3} = 9,6 Hz, 2-H), 4,31 (d, 1H, J_{1,2} =
9,9 Hz, 1-H), 4,11 (d, 1H, J_{4,3} = 5,3 Hz,
4-H), 3,92-3,84 (m, 2H,
6-H_{a,b}), 3,61 (d, 1H, J_{3,4} = 3,4 Hz,
3-H), 3,58 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,50 (t, 1H,
J_{5,6} = 5,5 Hz, 5-H), 2,73 (dt, 1H, J_{gem} =
13,0 Hz, J_{vic} = 7,2 Hz, SCH_{a}), 2,59 (dt, 1H, J_{gem} =
13,0 Hz, J_{vic} = 7,2 Hz, SCH_{b}); 2,40-2,16
(m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 2,09 (s, 3H, COCH_{3}),
2,01-1,81 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}, 1,03 (s,
9H, C(CH_{3})_{3}). RMN
^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] =
173,4 (COOMe), 170,8 (COMe), 135,5; 135,4; 132,9; 132,7; 129,9;
127,8 (C-Ph), 83,2; 78,1; 73,7; 71,2; 69,6; 63,3
(C-1-C-6), 51,5
(COOCH_{3}), 32,6 (SCH_{2}), 28,8 (CH_{2}COOMe), 26,8
(C(CH_{3})_{3}), 25,1
(C(CH_{3})_{3}), 20,9 (COCH_{3}), 19,9
(SCH_{2}CH_{2}).
Se calienta una mezcla de 5,7 g (9,8 mmol) del
compuesto del ejemplo 14a) y 3,3 g (9,43 mmol) de óxido de
dibutilestaño en 70 ml de benceno durante 8 horas en condensador de
agua hasta reflujo. A continuación se separan por destilación 35 ml
de benceno y se añaden 1,76 g (9,43 mmol) de bromuro de
tetrabutilamonio y 1,35 ml (15,6 mmol) de bromuro de alilo. Se
agita la solución durante 16 horas a 50ºC. Tras adición de 5 ml de
metanol se concentra ampliamente a presión reducida. Se recoge en
50 ml de diclorometano y se lava tres veces con agua 10 ml cada
una. Tras secado sobre MgSO_{4} se separa el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía
(eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, columna 15 x 5 cm)
en gel de sílice. Rendimiento: 3,79 g (63%) aceite amarillento.
R_{F} = 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo
4:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,68-7,65; 7,42-7,34
(m, 10H, Ph-H); 5,90-5,80 (m_{c},
1H, =CH), 5,26 (d, 1H, J_{vic} = 17,6 Hz, CH_{trans}=), 5,20
(dd, 1H, J_{2,1} = 10,0 Hz, J_{2,3} = 9,8 Hz,
2-H, R+S), 5,18 (d, 1H, J_{vic} = 11,8 Hz,
CH_{cis}=), 4,30 (d, 1H, J_{1,2} = 10,0 Hz,
1-H), 4,16 (d, 1H, J_{4,5} = 2,7 Hz,
4-H), 4,11 (dd, 1H, J_{gem} = 12,9 Hz, J_{vic} =
5,6 Hz, CH-CH_{a}), 4,03 (dd, 1H, J_{gem} =
12,9 Hz, J_{vic}= 5,6 Hz, =CH-CH_{b}), 3,94
(dd, 1H, J_{gem} = 10,3 Hz, J_{6a,5} = 6,5 Hz,
6-H_{a}); 3,86 (dd, 1H, J_{gem} = 10,3 Hz,
J_{6b,a} = 5,6 Hz, 6-Nb), 3,59 (s, 3H,
COOCH_{3}), 3,50 (dd, 1H, J_{5,6a} = J_{5,6b} = 5,9 Hz,
5-H), 3,44 (dd, 1H, J_{3,2} = 9,4 Hz, J_{3,4} =
2,7 Hz, 3-H), 2,75 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz,
J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{a}), 2,61 (dt, 1H, Jgem = 13,2 Hz,
J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{b}), 2,37 (m_{c}, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 2,07 (s, 3H, COCH_{3}), 1,88 (m_{c}, 2H,
CH_{2}COOMe), 1,03 (s, 9H,
SiC(CH_{3})_{3}).
Se disuelven en 45 ml de diclorometano 1,95 g
(3,15 mmol) del compuesto según el ejemplo 14b) y se agita durante
4 horas a temperatura ambiente tras adición de 45 ml de éter
etilvinílico y 0,39 g (1,56 mmol) de
p-toluenosulfato de piridio. El resultante se
vierte en solución de NaHCO_{3} y se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. A continuación se secan las fases orgánicas
reunidas sobre MgSO_{4} y se libera del disolvente a presión
reducida. La purificación tiene lugar mediante cromatografía en gel
de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, columna
15 x 2 cm). Rendimiento: 1,49 g (69%), aceite incoloro, R_{F} =
0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). RMN
^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] =
8,03-8,01; 7,69-7,36 (m, 10H,
Ph-H), 5,80-5,65 (2m_{c}, 1H, =CH,
R+S), 5,56, 5,50 (2dd, 1H, J_{1,2} = J_{2,3} = 9,8 Hz,
2-H, R+S), 5,26-5,01 (m, 2H,
CH_{trans}=, CH_{cis}=, R+S), 4,94 (c, 1H,
CH-CH_{3}), 4,52, 4,46 (2d, 1H, J_{1,2} = 10,3
Hz, 1H, R+S), 4,16-3,45 (m, 7H, 4-H,
6-Ha,b, 5-H, 3-H,
=CH-CH_{a,b}, R+S), 3,54, 3,53 (2s, 3H,
COOCH_{3}, R+S), 3,69-3,63,
3,32-3,25 (2m_{c}, 2H, CH_{2}CH_{3}, R+S),
3,04-2,94, 2,89-2,78 (2m_{c}, 2H,
SCH_{2}, R+S), 2,66, 2,60 (2t, J_{vic} = 7,3 Hz,
SCH_{2}CH_{2}, R+S), 1,33, 1,26 (2d, 3H, J_{vic} = 5,3 Hz,
CHCH_{3}, R+S), 1,17, 0,95 (2t, 3H, J_{vic} = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{3}, R+S), 1,07, 1,05 (2s, 9H,
C(CH_{3})_{3}, R+S).
La esterificación del éster tiene lugar como se
describe en la glucosa.
Se gotean a 10,0 g (25,6 mmol) de la mezcla de
anómeros 22 en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} con enfriamiento con
hielo una solución de 11,1 g (34,3 mmol) de amida del éster
monometílico del ácido
N-(2-tioetil)-succínico 6 y 43 ml
(0,34 mol) de eterato de trifluoruro de boro en 70 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se calienta la solución hasta temperatura
ambiente y se agita durante 12 horas. El resultante se lava dos
veces respectivamente con 500 ml de solución de NaHCO_{3}
saturada y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Tras
cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo
(1:2) se obtiene 5,5 g (44%) de producto \alpha puro como aceite
incoloro así como 2,3 g (19%) de una fracción mixta
\alpha,\beta como aceite amarillento.
R_{f}= 0,24 (PE/EtOAc = 1:2 en relación
volumen/volumen). R_{f} = 0,52 (EtOAc/HOAC = 30:1 en relación
volumen/volumen).
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 6,28 (S_{b}, 1H, NH), 5,30-5,14
(m, 4H, H-1', H-2'.
H-3' & H-4');
4,37-4,06 (m, 3H, H-5' &
H-6'a/b); 3,65 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,57-3,39 (m, 2H, CH_{2}N Cya),
2,85-2,71 (m, 2H, SCH_{2}, Cya), 2,63 (t, 2H,
J_{vic} = 7,08 Hz, CH_{2}CO, Suc), 2,45 (t, 2H, J_{vic} =
7,09 Hz, CH_{2}CON Suc), 0,08, 20,7, 20,5 (3 x s, 12H, CH_{3},
Ac).
A 7,9 g (15,2 mmol) del glicósido 23 en 100 ml de
metanol analíticamente puro se añade en argon y enfriamiento con
hielo 1,5 ml de una solución 1 M de etanolato de sodio en metanol,
se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se neutraliza con
Amberlyst 15. El intercambiador de iones se separa por filtración,
se lava con metanol y se separa el disolvente a presión reducida.
Se separan los restos de metanol mediante
co-destilación con tolueno. Se obtiene 4,8 g (97%)
como aceite amarillento, que aún presenta pequeñas impurezas. El
producto bruto se usa sin más purificación en la siguiente etapa.
R_{f} = (tolueno:EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen).
En 75 ml de metanol se adicionan a 5,5 g (10,55
mmol) del tioglicósido 23 a temperatura ambiente 100 mg (1,8 mmol)
de NaOMe. Tras 2 horas el control por cromatografía en capa fina
muestra conversión incompleta, por tanto se añaden otros 100 mg de
NaOMe. Tras otras 1,5 horas se neutraliza con intercambiador de
iones Amberlyst 15. Se separa por filtración el intercambiador de
iones y se elimina el disolvente a presión reducida. Al producto
bruto en 50 ml de DMF absoluta se adiciona 3,1 ml (20 mmol) de
benzaldehídimetilacetal así como 112 mg (1 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico y se agita 2 horas a 50ºC y
50-70 mbar. El resultante se neutraliza con 10 ml
de trietilamina y se elimina el disolvente a alto vacío. El residuo
se recoge en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae dos veces con
75 ml de NaHCO_{3}. Se separan las fases orgánicas, se secan
sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida.
Mediante cromatografía en gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo se obtiene 3,33 g (77%) de un aceite
incoloro.
R_{f}= 0,44 (EtOAc/HOAC = 30:1 en relación
volumen/volumen)
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
d[ppm] = 7,43-7,41 (m, 2H, Ph);
7,33-7,29 (m, 3H, Ph); 5,48 (s, 1H, PhCH); 5,32 (s,
1H, H-1'); 4,19-3,43 (m, 8H,
H-2', H-3', H-4',
H-5', H-6a/b, NCH_{2}, Cya),
2,80-2,64 (m, 2H, SCH_{2}, Cya); 2,58 (s, 4H,
COCH_{2} Suc).
Se adicionan a 330 mg (0,81 mmol) de compuesto 25
en 20 ml de metanol 227 mg (0,91 mmol) de óxido de dibutilestaño.
La suspensión se calienta durante 2,5 horas a reflujo, se libera
del disolvente a presión reducida y se seca el resido a alto vacío.
Al estaño acetal se adiciona en 20 ml de tolueno absoluto 0,12 ml
(1,4 mmol) de bromuro de alilo así como 517 mg (1,4 mmol) de TBAI y
se agita durante 6 horas a 40ºC. Los controles por cromatografía en
capa fina muestra bajas conversiones. Por tanto la reacción se
continúa a 80ºC. Después de 7 horas se elimina el disolvente a
presión reducida y se aísla el producto mediante cromatografía en
dos etapas en gel de sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato
de etilo. Se obtienen 300 mg de un aceite de color tostado que
contiene aún residuos de estaño según el espectro de RMN.
R_{f} = 0,56 (tolueno/EtOH = 4:1 en relación
volumen/volumen)
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,48-7,43 (m, 2H, Ph);
7,36-7,31 (m, 3H, Ph), 5,96-5,77 (m,
1H, CH_{2}=CH), 5,55 (s, 1H, PhCH), 5,40 (s, 1H,
H-1'); 5,26 (dd, 1H, J_{gem, trans} = 17,09 Hz,
J_{vic} = 1,46 Hz, CH_{2}CH); 5,16 (dd, 1H, J_{gem,cis} =
10,26 Hz, J_{vic} = 0,98 Hz, CH_{2}CH);
4,31-4,01 (m, 5H, H-2',
H-6a/b', =CH-CH_{2}),
3,88-3,60 (m, 3H, H-4', NCH_{2}
Cya), 3,29-3,20 (m, 2H, H-3',
H-5'), 2,85-2,76 (m, 2H, SCH_{2}
Cya), 2,69 (s, 4H, COCH_{2}, Suc).
Se agitan en 10 ml de piridina analíticamente
pura 300 mg (0,67 mmol) de compuesto 25 con 2 ml de anhídrido
acético así como una pizca durante 1,5 horas a temperatura
ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica
el producto mediante cromatografía en gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo (1:1). Se obtiene 191 mg (48% en dos
etapas) de un aceite amarillo. R_{f} = 0,63 (tolueno/EtOH = 4:1
en relación volumen/volumen).
RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,47-7,42 (m, 2H, Ph);
7,37-7,32 (m, 3H, Ph), 5,96-5,70 (m,
1H, CH_{2}=CH), 5,66 (s, 1H, PhCH), 5,33-5,08 (m,
3H, CH_{2}=CH, H-2'); 5,25 (s, 1H,
H-1'); 4,44-4,0 (m, 5H,
H-4', H-6a/b',
=CH-CH_{2}), 3,85-3,45 (m, 4H,
H-3', H-5', NCH_{2} Cya),
2,87-2,72 (m, 2H, SCH_{2}, Cya), 2,65 (s, 4H,
COCH_{2} Suc); 2,12 (s, 3H, CH_{3} Ac).
Se agregan a 180 mg (0,37 mmol) de compuesto 26
en 10 ml de acetonitrilo absoluto 0,12 ml de una solución al 48% de
HBF_{4} en agua y se agita la solución de reacción durante 2
horas a temperatura ambiente. El control por cromatografía en capa
fina muestra conversión completa y al resultante se adiciona 10 ml
de solución de NaHCO_{3} saturada y se extrae dos veces con 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre
MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se recoge
el residuo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y se adiciona 0,19
ml (0,72 mmol) de terc-butildifenilclorosilano así
como 100 mg (1,5 mmol) de imidazol. Tras 16 horas se diluye la
solución con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae con solución de
HCl 0,5 N. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se obtiene mediante cromatografía en
gel de sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato de etilo 69
mg (30%) del producto como aceite incoloro. R_{f} = 0,21
(tolueno/EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,69-7,65 (m, 4H, PhSi);
7,41-7,33 (m, 6H, PhSi), 5,89-5,80
(m, 1H, CH_{2}=CH), 5,32 (d, 1H, J_{1,2} = 1,17 Hz,
H-2'); 5,29 (s, 1H, H-1'); 5,26 (dd,
1H, J_{gem, trans} = 16,88 Hz, J_{gem} = 12,32 Hz, J_{vic} =
5,58 Hz, =CH-CH_{2}); 4,00-3,88
(m, 5H, H-3', H-4' &
H-6'a/b), 3,78-3,71 (m, 1H,
H-5'), 3,64-3,58 (m, 2H, CH_{2}N
Cya), 2,82-2,68 (m, 2H, SCH_{2} Cya), 2,66 (s, 4H,
CH_{2}CO Suc), 2,08 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,03 (s, 9H, CH_{3}
tBuSi).
Se hacen reaccionar en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
69 mg (0,11 mmol) de la succinimida con 0,1 ml (1,1 mmol) de éter
etilvinílico así como 27 mg (0,11 mmol) de
toluen-4-sulfonato de piridinio.
Tras 4 horas la conversión alcanza según el cromatograma en capa
fina sólo aproximadamente el 70%, de modo que se añade otros 0,1 ml
de éter etilvinílico y 27 mg de
toquen-4-sulfonato de piridinio y
se alarga el tiempo de reacción hasta 16 horas. Se diluye el
resultante con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae con solución de
NaHCO_{3} saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y
se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtiene mediante
cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de
etilo (1:1) 42 mg (56%) de un aceite incoloro. Además precipitan
otras fracciones que contienen educto no reaccionado. R_{f}= 0,44
(tolueno(EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen) = + 96,1
(c1, CHCl_{3}).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,70-7,63 (m, 4H, PhSi);
7,38-7,31 (m, 6H, PhSi), 5,88-5,76
(m, 1H, CH_{2}=CH), 5,32-5,26 (m, 2H,
H-1' & H-2'); 5,24, 5,18 (dm,
1H, J_{vic,trans} = 16,88 Hz, CH_{2}CH); 5,15, 5,12 (dm, 1H,
J_{vic,cis}= 10,57 Hz, CH_{2}=CH); 4,90-4,87 (m,
1H, CHCH_{3} EE); 4,10-3,42 (m, 10,5 H,
H-3', H-4', H-5',
H-6'a/b, =CH-CH_{2},
CH_{3}CH_{2}O EE & CH_{2}N Cya); 3,32-3,16
(m, 0,5H, H-5'); 2,74-2,70 (m, 2H,
SCH_{2} Cya); 2,67, 2,65 (2 x s, 4H, CH_{2}CO Suc), 2,10, 2,09
(2 x s, 3H, CH_{3}Ac); 1,24-1,20 (m, 3H,
CHCH_{3} EE); 1,15 (t, 1,5H, J_{gem} = 7,05 Hz,
CH_{3}CH_{2}O EE); 1,04, 1,02 (2 x s, 9H, CH_{3}, tBuSi).
La saponificación del éster tiene lugar como en
las prescripciones generales descritas en la glucosa para la
síntesis en vehículos poliméricos.
Se agita una solución de 14,6 mmol de un
tioglicósido en un reactor de fase sólida con 15,4 g (19,8 mmol,
1,28 mmol/g) de aminometilpoliestireno, 3,7 ml (14,6 mmol) de
diisopropilcarbodiimida y 3,86 g (14,6 mmol) de
N-hidroxibenzotriazol durante la noche. A
continuación se succiona y se lava diez veces con DMF y
diclorometano, 50 ml cada uno. El polímero cargado se seca a
presión reducida y se determina la carga con matriz de hidrato de
carbono por análisis elemental. La carga alcanza por lo general de
50-80% de la carga posible máxima.
a) analíticamente: se agita una suspensión de 80
mg (0,056 mmol) de derivado unido a polímero en 1,5 ml de
diclorometano absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE,
cubierta plástica) con 0,3 ml de una solución al 3,5 por ciento de
bromo en diclorometano absoluto y 0,08 ml (0, mmol) de
2,6-di-terc-butilpiridina
o la cantidad correspondiente de
2,6-di-terc-butilpiridina
unida a polímero a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se
añade 0,2 ml de ciclohexeno, 0,2 ml de alcohol absoluto que se va a
glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de tetraetilamonio.
Después de 2,5 horas se separa por filtración y se lava cinco veces
con 1 ml de diclorometano. Los filtrados reunidos se liberan del
disolvente a presión reducida. Se recoge el producto bruto obtenido
en un poco de diclorometano sobre un cartucho de gel de sílice. Se
eluye en primer lugar con 30 ml de éter de petróleo. Esta fracción
se deshecha. Se obtiene el producto mediante elución con éter de
petróleo/acetato de etilo (1:1). Sigue una caracterización mediante
analítica por HPLC y EM.
b) preparativo: se agita una suspensión de 400 mg
(0,312 mmol) de derivado de galactosa unido a polímero en 3 ml de
diclorometano absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE,
cubierta plástica) con 1,2 ml de una solución al 3,5 por ciento de
bromo en diclorometano absoluto y 0,32 ml (0, mmol) de
2,6-di-terc-butilpiridina
a temperatura ambiente. Tras 15 minutos se separa por filtración y
se lava cinco veces con 3 ml de diclorometano cada vez. Se adiciona
al filtrado 0,5 ml de ciclohexeno, 0,5 ml del alcohol absoluto que
se va a glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de
tetraetilamonio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.
Se añade a una suspensión de 100 mg (0,078) mmol
de polímero cargado en 1,5 ml de DMF absoluto una solución de 87 mg
(0,78 mmol) de terc-butilato de potasio en DMF
absoluto. Se agita la mezcla durante 15 minutos. Se filtra y se
deshecha el filtrado. A continuación se incorpora 0,78 mmol del
agente de alquilación correspondiente en 1,5 ml de DMF absoluto y
se agita durante 4 horas. La solución se separa de la resina y se
lava cinco veces con 2 ml cada una de DMF, tolueno o diclorometano,
2 ml cada uno.
Se añade a una suspensión de 80 mg (0,056) mmol
de polímero cargado en 1,5 ml de DMF absoluto una solución de 0,22
ml (0,22 mmol) de base
terc-butil-P^{4} en DMF absoluto.
La mezcla se agita durante 10 minutos. A continuación se incorporan
0,56 mmol del agente de alquilación correspondiente y se deja agitar
de 2 a 4 horas. La solución se succiona de la resina y se lava
cinco veces con DMF, tolueno y diclorometano, 2 ml cada uno.
Se añade a una suspensión de 0,0050 mmol de
polímero cargado en 2 ml de dioxano/metanol 0,3 ml de una solución
de metanolato de sodio al 30%. Se agita la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se succiona la solución de la resina y se
lava en primer lugar con metanol/dioxano cinco veces y luego cinco
veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.
Se añade a una suspensión de 0,056 mmol de
polímero cargado en 1,5 ml de THF 0,56 ml (0,56 mmol, 1M) de
fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La mezcla se agita durante 4
horas. La solución se succiona de la resina y se lava cinco veces
con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.
Se añade a una suspensión de 0,050 mmol de
polímero cargado en 1,5 ml de dioxano/metanol ácido
para-toluenosulfónico y se agita la mezcla a 40ºC
durante 4 horas. Se succiona la solución de la resina y se lava con
solución de HCl 0,5 N y a continuación se lava cinco veces con DMF
y diclorometano, 2 ml cada uno.
El grupo protector de tipo isopropilo se puede
escindir en condiciones análogas. A este respecto se pueden
modificar los tiempos de reacción o las temperaturas.
Se añade a una suspensión de 0,060 mmol de
polímero cargado en 1,5 ml de THF a 70ºC una solución de 198 mg de
bicloruro de circonio y 0,63 ml de BuLi (1,7 M) en THF. La mezcla
se agita tras finalizar la adición durante 4 horas a temperatura
ambiente. Se succiona la solución de la resina y se lava con
solución de HCl 0,5 N y a continuación se lava cinco veces con DMF y
diclorometano, 2 ml cada uno.
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con yoduro de metilo. Tras la filtración en gel de
sílice se obtiene 10 mg de un aceite incoloro. El producto se
purifica mediante HPLC preparativa y se identifican fracciones
individuales mediante análisis por espectroscopía de masas así como
espectros RMN.
R_{f} = 0,45, 0,34 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 495,2 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 295,2),
486,2 (26%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 496,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con bromuro de bencilo y el hidrato de carbono se
escinde de la resina. Tras la filtración en gel de sílice se obtiene
15 mg de un aceite incoloro. Se purifica el producto mediante HPLC
preparativa y se identifican fracciones individuales mediante
análisis por espectroscopía de masas así como espectros de RMN.
R_{f} = 0,53, 0,47 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen)
C_{33}H_{44}O_{6}Si (564,8)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 571,1 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 571,3),
572,1 (35%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 572,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con yoduro de n-propilo y el hidrato de
carbono se escinde de la resina. Tras filtración en gel de sílice se
obtiene 18 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,49, 0,46 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen)
C_{29}H_{44}O_{6}Si (516,8)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 523,3 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 523,2),
524,2 (33%, [M+Li]^{+}, calculado: 524,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con bromuro de
(2-naftil)-metileno y el hidrato de
carbono se escinde de la resina. Tras filtración en gel de sílice se
obtiene 22 mg un aceite débilmente amarillento. El producto deseado
se podría determinar por espectroscopía de masas.
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con bromuro de 2-propilo y se escinde el
hidrato de carbono. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 17
mg. Se puede determinar por espectrometría de masas.
HPLC (gradiente 54(80); R_{t} (min)
=3,61 (15,3%, DTBpy); 14,2 (11,0%, 2-OH); 15,7
(19,2%).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con bromuro de o-cianobencilo y se
escinde el hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en gel
de sílice se obtiene 22 mg de un aceite débilmente amarillo.
R_{f} = 0,52, 0,47 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen).
C_{39}N_{43}NO_{6}Si (577,8)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 241,1 (69%; 596,3 (38%, [M+Li]^{+},
calculado: 596,4); 597,3 (22%, [M+Li]^{+}, ^{13}C,
calculado: 597,4); 746,4 (66%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 747,4); 748,4
(100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+},
calculado: 748,4); 749,4 (57%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 749,4).
calculado: 748,4); 749,4 (57%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 749,4).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con 1-yodoheptano y se escinde el
hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en gel de sílice
se obtiene 25 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,65, 0,49 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen).
C_{39}N_{43}NO_{6}Si (577,79)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 241,1 (100%); 579,4 (74%, [M+Li]^{+},
calculado: 579,4); 580,4 (31%, [M+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 580,4); 729,4 (72%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, calculado: 729,4); 730,4 (38%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 730,4); 731,4 (79%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, calculado: 731,4); 732,4 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 723,4).
^{13}C, calculado: 580,4); 729,4 (72%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, calculado: 729,4); 730,4 (38%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 730,4); 731,4 (79%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, calculado: 731,4); 732,4 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 723,4).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con bromuro de
2-metoxi-5-nitrobencilo
y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en
gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite débilmente
amarillento.
R_{f} = 0,48, 0,43 (PE/EtOAc = 4:1 en relación
volumen/volumen).
C_{33}N_{45}NO_{9}Si (627,8).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción de trabajo general para una
alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquilo con bromuro de bencilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 24 mg de un aceite incoloro. Para una caracterización
segura del producto así como un reparto de ambos anómeros se
purificó el producto mediante HPLC preparativa (gradiente
90/10).
C_{18}H_{28}O (340,4).
R_{f}= 0,63, 0,54 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen)
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 7,32-7,31 (m, 5H, Ph); 4,83 (d,
1H, J_{1,2} = 3,81 Hz, H-1); 4,60 (d, 1H,
J_{gem} = 12,32 Hz, CH_{2}Ph); 4,55 (d, 1H, J_{gem} = 12,03,
CH_{2}Ph); 4,20 (dd, 0,3 H, J_{1,2} = 3,23 Hz, J_{3,2} =
12,03 Hz, H-2); 4,12 (dd, 0,7 H, J_{1,2} = 2,94
Hz, J_{3,2} = 11,45 Hz, H-2), 4,00 (dd, 0,3H,
J_{vic} = 11,89 Hz, J_{gem} = 6,61 Hz, OCH_{2}Pr), 3,92 (dd,
0,7H, J_{vic} = 11,44 Hz, J_{gem} = 7,34 Hz, OCH_{2}Pr);
3,83-3,82 (m, 1,6H, H-6a/b);
3,81-3,39 (m, 8,4 Hz, H-3,
H-4, H-6b); 3,47, 3,41 (2 x s, 6H,
OCH_{3}); 3,23-3,21 (m, 1H, H-5);
1,91 (S_{b}, 1H, OH); 1,61-1,54 (m, 2H,
OCH_{2}H_{2} Pr); 0,91 (t, 3H, J_{gem} = 7,34 Hz,
CH_{3}Pr).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 20 mg de un aceite incolo-
ro.
ro.
R_{f} = 0,46 0,34 0,1 (OH) (PE/EtOAc = 3:1 en
relación volumen/volumen).
C_{18}H_{28}O_{6} (340,4)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 233,1 (Gly+, calculado: 233,1); 347,0
([M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 347,2); 497,2
([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, calculado: 497,2);
499,2 ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado:
497,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 27 mg de un aceite incolo-
ro.
ro.
R_{f} = 0,53 0,42 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{18}H_{36}O_{6} (348,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 255,2 (22% [M+Li]^{+}, calculado: 355,2);
369,2 (88%); 505,2 (100% ([M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 505,2); 507,2
([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado:
507,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 21 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,69, 0,63 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 533,2 (100% ([M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 533,2); 534,2 (28%;
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado:
534,2); 535,2 (99%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 535,2); 536,2 (26%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+} ^{13}C, calculado: 536,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con bromuro de
2-metoxi-5-nitrobencilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 10 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,35, 0,27 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{18}H_{36}O_{6} (429,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 384,1 (3%, Gly^{+}, calculado: 384,1 (22%); 436,1
(22% [M+Li]^{+}, calculado: 436,2), 586,1 (97%,
([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 586,2);
587,1 (36%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C
calculado: 387,2); 588,1 (100%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 588,2); 589,1 (34%,
([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C,
calculado: 589,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con 2-bromopropano.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 9 mg de un aceite débilmente
amarillento.
R_{f} = 0,62 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{32}O_{6} (368,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 301,1 (83%); 372,2 (19%); 525,2 (17%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 525,2);
527,1 (15%; [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 527,2); 573,2); 573,2 (13%); 575,2 (17%); 667,3 (21%);
669,3 (19%).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de
4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de
carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 25 mg
de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,65, 0,55 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{26}H_{33}NO_{6} (455,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 410,2 (5%, Gly^{+}, calculado: 410,2); 462,2 (34%
[M+Li]^{+}, calculado: 462,2), 587,2 (13%, ^{79}Br);
589,2 (13%, ^{81}Br); 612,2 (97%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 612,2); 613,2 (43%;
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado:
613,2); 614,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 614,2); 615,2 (32%, ([M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 615,2); 654,2
(11%, ^{79}Br); 656,2 (13%, ^{81}Br).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión
del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice
se obtienen 32 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,82, 0,76 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{24}H_{40}O_{6} (424,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 431,3 (14%, [M+Li]^{+}, calculado 431,2);
581,2 (100%) [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 581,3); 582,2 (40%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 582,3); 583,2; (100%, [M+C_{4}H_{5} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 583,3); 584,2 (30%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 587,3).
calculado: 581,3); 582,2 (40%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 582,3); 583,2; (100%, [M+C_{4}H_{5} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 583,3); 584,2 (30%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 587,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de ciclohexilmetilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,85, 0,61 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{26}H_{42}O_{6} (450,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 301,1 (59%); 443,3 (47%); 457,3 (34%,
[M+Li]^{+}, calculado: 457,3), 517,2 (22%, ^{79}Br);
519,2 (22%, ^{81}Br); 607,2 (98%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 607,3); 608,2 (42%;
[M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 608,3); 609,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 609,3); 610,2 (34%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 610,3); 669,4 (22%).
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 608,3); 609,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 609,3); 610,2 (34%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 610,3); 669,4 (22%).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación
se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de
4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de
carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 17 mg
de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,63, 0,53 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{25}H_{31}NO_{6} (393,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 382,0 (9%, ^{79}Br); 384,0 (9%, ^{81}Br); 400,2
(28%, [M+Li]^{+}, calculado: 400,2), 414,2 (11%); 442,2
(11%); 477,2 (9%, ^{79}Br); 479,2 (9%, ^{81}Br); 515,2 (9%);
550,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 550,2); 551,2 (36%; [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 551,2); 552,2 (98%,
[M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 552,2);
553,2 (28%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 553,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación
se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 18 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,73, 0,64 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{22}H_{36}O_{6} (396,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 229,1 (94%); 389,2 (66%); 403,2 (43%,
[M+Li]^{+}, calculado: 403,3); 445,2 (19%); 505,2 (27%,
^{79}Br); 507,2 (27%, ^{81}Br); 553,2 (82%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 553,3); 554,2 (33%;
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado:
554,3); 555,2 (85%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 555,3); 556,2 (26%, ([M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 556,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación
se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 149 mg de un aceite incoloro. El producto
contiene aún grandes cantidades en alcohol bencílico.
R_{f} = 0,46, 0,40 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{32}O_{6} (368,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 261,2 (8%, Gly^{+}, calculado: 261,2); 375,2 (25%,
[M+Li]^{+}, calculado: 375,2), 525,2 (15%),
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 525,2);
526,2 (5%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C
calculado: 526,2); 527,2 (15%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 527,2); 528,2 (4%,
([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C,
calculado: 528,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación
se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 24 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,58, 0,51 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 383,3 (35%, [M+Li]^{+}, calculado: 383,3),
397,3 (100%), 439,3 (28%); 453,4 (48%).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de pentilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión
del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice
se obtiene 20 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,87, 0,80 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{23}H_{46}O_{6} (418,3)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 425,3 (76%, [M+Li]^{+}, calculado: 452,3),
426,3 (19%), [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 426,3); 575,3
(100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado:
575,3); 576,3 (38%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
^{13}C calculado: 576,3); 577,3 (98%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 577,3); 578,3 (28%,
([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado:
578,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de pentilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión
del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 18 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,67, 0,64 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{18}H_{36}O_{6} (348,3)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 341,1 (100%); 355,1 (62%, [M+Li]^{+},
calculado: 355,2), 505,2 (83%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 505,2); 506,2 (28%;
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado:
506,2); 507,2 (80%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 507,2); 508,2 (19%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 508,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de ciclohexilmetileno.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 136 mg de un aceite incoloro. El producto
contiene aún grandes cantidades en alcohol bencílico.
R_{f} = 0,77, 0,67 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{30}H_{50}O_{6} (506,7)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 285,2 (65%); 309,2 (100%); 392,2 (45%); 399,3 (39%,
Gly^{+}, calculado: 399,3); 451,3 (48%); 513,3 (22%,
[M+Li]^{+}, calculado: 513,3); 663,3 (24%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 663,3);
665,3 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 665,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo. Tras escisión
del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice
se obtiene 32 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,86, 0,77 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{24}H_{40}O_{6} (424,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 341,2 (7%, [6-OH+Li]^{+},
calculado: 341,1); 431,3 (13%, [M+Li]^{+}, calculado:
413,3); 459,2 (15%, ^{79}Br); 461,3 (14%, ^{81}Br); 491,2 (16%,
[6-OH-C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 491,3); 493,2 (15%,
[6-OH-C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 493,3); 581,2 (95%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 581,3);
582,3 (38%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 582,3); 583,2 (100%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 583,3); 584,2 (31%,
[M-C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 584,3); 589,2 (68%, ^{79}Br); 590,2 (25%,
^{79}Br, ^{13}C), 591,2 (64%, ^{81}Br), 592,2 (19%, ^{81}Br,
^{13}C).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de
4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de
carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 21 mg
de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,76, 0,74 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{27}H_{43}NO_{6} (477,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 408,2 (10%, Gly^{+}, calculado: 408,2); 470,3
(20%), 484,3 (21%, [M+Li]^{+}, calculado: 484,3); 582,4
(22%), 617,3 (24% ^{81}Br); 634,2 (85%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 634,3); 635,2 (38%,
[M-C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 635,3); 636,2 (92%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 636,3); 637,2 (31%,
[M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado:
637,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de
n-propilo. Tras escisión del hidrato de carbono de
la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 13 mg de un
aceite incoloro.
R_{f} = 0,80, 0,72 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 383,3 (66%, [M+Li]^{+}, calculado: 383,3);
397,3 (76%); 533,3 (19%; [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 533,3); 535,3
(16%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado:
535,3); 611,2 (40%).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de
4-bromobencilo. Tras escisión del hidrato de
carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 16 mg
de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,84, 0,73 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{24}H_{39}BrO_{6} (503,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 453,4 (100%); 509,2 (41%, [M+Li]^{+},
^{79}Br, calculado: 509,3); 511,2 (37%, [M+Li]^{+},
^{81}Br, calculado: 511,3); 523,2 (84%; 79Br); 525,2 (83%,
^{81}Br); 659,0 (34%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{79}Br, calculado: 659,3); 661,0
(59%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{81}Br,
calculado: 661,3); 663,0 (31%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, ^{81}Br, calculado: 663,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 22 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,82, 0,77 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{19}H_{30}O_{6} (354,4)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 271,2 (7%, [6-OH+Li]^{+},
calculado 271,2); 361,3 (15%, [M+Li]^{+}, calculado:
361,2); 421,2 (11%, [6-OH+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 421,2); 423,2 (9%,
[6-OH+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
calculado: 423,2); 449,3 (38%); 451,3 (41%); 511,3 (96%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 511,2);
512,3 (36%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 512,2); 513,3 (100%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 513,2); 514,3 (26%,
[M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado:
514,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con bromuro de
2-metoxi-5-nitrobencilo.
Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en
gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite incoloro.
R_{f} = 0,43 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{20}H_{31}NO_{9} (429,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 436,2 (9%, [M+Li]^{+}, calculado: 436,2);
586,1 (95%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 586,2); 587,1 (35%, [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 587,2); 588,1
(100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado:
588,2); 588,1 (28%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 589,2).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo
TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del
hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se
obtiene 116 mg de un aceite incoloro. El producto contiene aún
grandes cantidades de alcohol bencílico.
R_{f} = 0,61, 0,54 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{25}H_{42}O_{6} (438,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 445,3 (29%, [M+Li]^{+}, calculado: 445,3);
595,3 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 595,3); 596,3 (40%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 596,3); 597,3 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 597,3); 598,3 (31%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 595,3).
calculado: 595,3); 596,3 (40%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 596,3); 597,3 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 597,3); 598,3 (31%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 595,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de 2-cianobencilo. A
continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro
de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y
filtración en gel de sílice se obtiene 26 mg de un aceite
incoloro.
R_{f} = 0,78, 0,70 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{26}H_{41}NO_{6} (463,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 418,2 (12%, Gly^{+}, calculado: 418,3); 470,3
(100%, [M+Li]^{+}, calculado: 470,3); 471,3 (32%,
[M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado 471,3); 568,4 (78%), 603,3
(15%, ^{79}Br); 605,3 (15%, ^{79}Br); 620,2 (57%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 620,3);
621,2 (25%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C
calculado: 621,3); 622,2 (55%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 622,3); 623,2 (19%,
[M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado:
623,3).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripción general de trabajo para una
alquilación con bromuro de 2-cianobencilo. A
continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro
de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y
filtración en gel de sílice se obtiene 21 mg de un aceite
incoloro.
R_{f} = 0,52, 0,47 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{21}H_{31}NO_{6} (393,5)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 334,1 (8%, Gly^{+}, calculado: 334,2); 386,2
(12%); 400,2 (27%, [M+Li]^{+}, calculado: 400,2); 414,2
(12%); 449,2 (10%, ^{79}Br); 451,2 (10%, ^{81}Br); 550,2 (98%,
[M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 550,2);
551,2 (36%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 551,2); 552,2 (100%, [M+C_{4}H_{8}
^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 552,3); 553,2 (28%,
[M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado:
553,2).
Se transforman 166 mg (0,1 mmol) del polímero en
el derivado de forma análoga a los experimentos anteriormente
descritos. Para la escisión del grupo protector de tipo
1-etoxietilo se suspende la matriz de hidrato de
carbono en una mezcla de 4 ml de dioxano, 0,4 ml de alcohol
(metanol, propanol, octanol o alcohol bencílico) y una pizca de
toluen-4-sulfonato de piridinio. A
continuación se cierra la boquilla con una cubierta plástica y se
agita durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación de
esto se lava la resina cinco veces con 3 ml cada una de dioxano
analíticamente puro así como dos veces con 3 ml de DMF.
Tras la escisión del grupo protector de tipo
1-etoxietilo se alquila la posición 4 con bromuro
de bencilo y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Se
obtiene 12-16 mg de un aceite incoloro. Debido a que
todos los productos brutos contienen según CD (calorimetría
diferencial), HPLC y EM idénticos componentes, se reúnen y se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo (12:1).
C_{25}H_{34}O_{6} (430,6)
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 437,1 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 437,2);
438,1 (28%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 438,2); 513,3
(28%, [C_{31}H_{28}O_{6}+Li]^{+},
6-OBn, calculado: 506,3).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,50-7,25 (m, 10H, Ph); 4,86
(d, 1H, J_{gem} = 10,86 Hz, CH_{2}Ph); 4,77 (d, 1H, J_{gem} =
12,32 Hz, CH_{2}Ph), 4,60 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz,
CH_{2}Ph), 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 10,86 Hz, CH_{2}Ph), 4,52
(d, 1H, J_{2,1} = 3,81 Hz, H-1);
3,87-3,24 (m, 8H, H-2,
H-3, H-4, H-5,
H-6a/b, OCH_{2} Pr); 3,32, 3,30 (2 x 6H,
OCH_{3}); 1,66-1,61 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr);
0,92 (t, J_{gem} = 7,48 Hz, CH_{3}Pr).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta[ppm] = 7,51-7,26 (m, 15H, Ph); 4,86
(d, 1H, J_{gem} = 11,15 Hz, CH_{2}Ph); 4,80 (d, 1H, J_{gem} =
10,57 Hz, CH_{2}Ph), 4,67 (d, 1H, J_{gem} = 11,15 Hz,
CH_{2}Ph), 4,51-4,54 (m, 2H, CH_{2}Ph), 4,50
(d, 1H, J_{gem} = 10,57 Hz, CH_{2}Ph), 4,25-4,18
(m, 3H, H-1 & OCH_{2}Pr);
3,80-3,29 (m, 6H, H-2,
H-3, H-4, H-5,
H-6a/b); 3,54 (s, 3H, OCH_{3});
1,68-1,60 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr);
0,91-0,862 (m, 3H, CH_{3}Pr).
Se transforman 166 mg (0,1 mmol) del polímero en
el derivado de forma análoga a los experimentos anteriormente
descritos. Se investiga la escisión del grupo protector de tipo
1-etoxietilo mediante un tratamiento de la resina
con distintas combinaciones de disolventes y ácido cítrico 1M (4 ml
de DMF + 0,4 ml de ácido cítrico 1M; 4 ml de DMF + 0,4 ml de ácido
cítrico 1M + 4 horas de ultrasonidos; 4 ml de DMF + 0,04 ml de
ácido cítrico 1M; 4 ml de dioxano + 0,04 ml de ácido cítrico 1M; 4
ml de CH_{2}Cl_{2} + 1 ml de acetona + 0,1 ml de ácido cítrico
1M). A continuación se somete la resina a una bencilación y se
escinde el hidrato de carbono del soporte polimérico. Se obtiene
13-17 mg de un aceite incoloro. Ya que todos los
productos brutos contienen según CD, HPLC y EM idénticos
componentes, se reúnen y se purifica mediante cromatografía en gel
de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (8:1).
C_{22}H_{35}BrO_{7} (491,4).
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl) del producto bruto: (m/z) = 497,4 (100%, [M+Li]^{+},
^{79}Br, calculado: 497,2); 498,4 (31%, [M+Li]^{+}
^{79}Br, ^{13}C, calculado: 498,2); 499,4 (98%,
[M+Li]^{+} ^{81}Br, calculado; 499,2); 500,4 (22%,
[M+Li]^{+}, ^{81}Br, ^{13}C, calculado: 500,2); 573,2
(28%, [C_{28}H_{39}^{79}BrO_{7}Li]^{+},
6-Obn, calculado: 573,3); 573,3); 575,2 (31%,
[C_{28}H_{39} ^{81}BrO_{7}+Li]^{+}
6-Obn, calculado: 575,3).
6-Obn, calculado: 575,3).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 7,33-7,25 (m, 5H, Ph);
4,87-4,84 (m, 1H, CHCH_{2} EEBr), 4,72 (d, 1H,
J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph); 4,64 (d, 1H, J_{2,1} = 3,82
Hz, H-1), 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz,
OCH_{2}Ph), 3,90-3,85 (m, 1H, OCH_{2}),
3,75-3,54 (m, 6H, H-2,
H-6a/b, OCH_{2}), 3,52 (s, 3H, OCH_{3});
3,48-3,31 (m, 5H, H-3,
H-4, H-5 & CH_{2}Br EEBr);
3,36 (s, 3H, OCH_{3}); 1,63-1,57 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}Pr); 1,25-1,18 (m, 3H,
OCH_{2}CH_{2} EEBr & ); 0,89 (t, J_{gem} = 7,49 Hz,
CH_{3}Pr).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 7,34-7,26 (m, 5H, Ph);
4,97-4,95 (m, 1H, CHCH_{2} EEBr); 4,72 (d, 1H,
J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph); 4,66 (d, 1H, J_{2,1} = 3,52
Hz, H-1); 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz,
OCH_{2}Ph), 3,93-3,87 (m, 1H, OCH_{2});
3,70-3,57 (m, 6H, H-2,
H-6a/b, OCH_{2}); 3,54-3,30 (m,
5H, H-3, H-4, H-5
& CH_{2}Br EEBr); 3,49 (s, 5H, OCH_{3}); 3,36 (s, 3H,
OCH_{3}); 1,64-1,59 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr);
1,23-1,19 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} EEBr &);
0,89 (t, J_{gem} = 6,75 Hz, CH_{3}Pr). HPLC (gradiente 90/10):
durante la cromatografía se puede separar el derivado bencilado en
la posición 6,
2,6-di-O-bencil-4-O-(2'-bromo-1'-etoxi)-etil-3-O-propil-D-glucopiranósido
de metilo, el cual ya se observó en el espectro de masas FAB.
C_{28}H_{39}BrO_{7} (567,51)
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 7,33-7,25 (m, 10H, Ph);
4,96-4,49 (m, 6H, H-1, OCH_{2}Ph
& CHCH_{2}Br EEBr), 3,92-3,10 (m, 12H,
H-2, H-3, H-4,
H-5, H-6a/b, OCH_{2} &
CH_{2}Br EEBr), 3,36, 3,33 (s, 3H, OCH_{3}),
1,64-1,54 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr);
1,25-1,19 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} EEBr & );
0,89 (t, J_{gem} = 7,49 Hz, CH_{3}Pr).
Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del
polímero según la prescripión de trabajo general para una
alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el
grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Luego se
escinde el grupo protector de tipo 1-etoxietilo se
hace reaccionar con éster terc-butílico del ácido
bromoacético. Tras la escisión del hidrato de carbono de la resina
y filtración en gel de sílice se obtiene 23 mg de un aceite
incoloro. R_{f}= 0,64, 0,59 (PE/EtOAc = 3:1 en relación
volumen/volumen).
C_{24}H_{38}BrO_{8} (454,6).
FBA-EM (NBA-pos,
LiCl): (m/z) = 461,3 (75%, [M+Li]^{+}, calculado: 461,3);
462,3 (23%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 462,3); 561,3
(100% [C29H46O_{10}+Li]^{+},
6-OCH_{2}CO_{2}tBu, calculado: 561,3); 562,3
(33%, [C_{29}H_{46}O_{10}+Li]^{+}, ^{13}C,
calculado: 562,3).
Se funcionalizaron 80 mg de la resina cargada
según las prescripciones de trabajo generales (tabla 1).
\newpage
Se funcionalizan 80 mg de la resina cargada según
la prescripción de trabajo general. La alquilación en la posición 4
tiene lugar mediante uso de éster terc-butílico del
ácido bromoacético.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 3,0 g (5,2 mmol) de
compuesto 19 en 30 ml de THF con 0,6 g (5,3 mmol) de
terc-butilato de potasio bajo una atmósfera de argon
durante 45 minutos a 0ºC y a continuación se adiciona 0,38 ml (6,0
mmol) de yoduro de metilo. Ya que se reconoce sólo un poco de
conversión mediante los controles por cromatografía en capa fina
tras pocas horas, se añade de nuevo la misma cantidad de
reaccionantes. El sólido precipitado se recoge en solución con
adición de 15 ml de DMF. Tras agitar durante 12 horas se concentra a
presión reducida, se co-destila con tolueno y se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(columna 18 x 6 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo
10:1). Rendimiento: 1,8 g (59%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = -15,9 (c = 1, CHCl_{3}), R_{F}
= 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).
RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 7,69-7,66;
7,41-7,33 (m, 10H, SiPh_{2}; 4,28 (d, 1H,
J_{1,2} = 9,7 Hz, 1'-H), 4,27 (dd, 1H, J_{4,3}
= 5,5 Hz, J_{4,5} = 2,3 Hz, 4'-H), 4,09 (dd, 1H,
J_{3,2} = 7,0 Hz, J_{3,4} = 5,6 Hz, 3'-H), 3,89
(m, 2H, 6'-H_{a,b}), 3,79 (ddd, 1H, J_{5,4} =
2,3 Hz, J_{5,6a} J_{5,6b} = 6,2 Hz, 5'-H), 3,59;
3,55 (2s, 6H, OCH_{3}), 3,17 (dd, 1H, J_{2,1}= 10,0 Hz,
J_{2,3} = 6,8 Hz, 2'-H), 2,77 (dt, 1H, J_{vic}
= 6,5 Hz, J_{gem} = 12,9 Hz, SCH_{a}), 2,64 (dt, 1H, J_{vic}
= 6,5 Hz, J_{gem} = 12,9 Hz, SCH_{b}), 2,39 (m_{c}, 2H,
CH_{2}COOMe), 1,91 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}), 1,50; 1,33
(2s, 6H, C(CH3)2), 1,03 (s, 9H,
SiC(CH_{3})_{3}.
RMN ^{13}C-100,6 MHz
(CDCl_{3}): \delta [ppm] = 173,3 (CO), 135,5
(C_{p}-SiPh_{2}), 133,5; 133,4
(C_{l}-SiPh_{2}), 129,7, 127,7, 127,6
(C_{o,m}-SiPh_{2}), 109,7
(C(CH_{3})_{2}, 83,6, 81,8, 79,4; 76,8, 73,4,
62,8 (C-1'-C-6'),
59,7 (OCH_{3}), 51,4 (COOCH_{3}), 32,7 (SCH_{2}), 29,6
(CH_{2}COOMe), 28,0 (C(CH_{3})_{2}), 26,7
(SiC(CH_{3})_{3}), 26,2
(C(CH_{3})_{2}), 25,0 (SCH_{2}CH_{2}), 19,2
(SiC(CH_{3})_{3}).
C_{31}H_{44}O_{7}SSi (588,8) | Calculado: | C 63,23 | H 7,53 | S 5,44 |
Analizado: | C 63,09 | H 7,61 | S 5,41. |
La tiogalactosida 19 se acopla según la
prescripción general a 0,390 g (0,6 mmol) de aminometilpoliesterino
para dar el compuesto 33.
Carga según proporción de azufre del análisis
elemental: 0,77-0,81 mmol/g.
La tiogalactosida 19 se acopla según la
prescripción general a 2,0 g (0,56 mmol) de Tentagel para dar el
compuesto 34.
Carga (gravimétrica): 0,20 mmol/g.
La
2-O-metiltiogalactosida 32 se acopla
según la prescripción de trabajo general a 1,0 g (0,6 mmol) de
aminometilpoliestireno para dar el compuesto 35.
Carga según proporción de azufre del análisis
elemental: 0,78 mmol/g.
La
2-O-metiltiogalactosida 32 se acopla
según la prescripción de trabajo general a 2,0 g (0,56 mmol) de
Tentagel para dar el compuesto 36.
Carga (gravimétrica): 0,27 mmol/g.
a) mediante escisión del compuesto 35: según la
prescripción general se tratan 400 mg (0,312 mmol) de compuesto 79
con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 4 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).
Rendimiento: 70 mg (24%) de anómero \alpha,
aceite incoloro; 134 mg (46%) de anómero \beta, aceite incoloro.
Mediante lavado de nuevo de la resina y reunión con las fracciones
mixtas se obtienen otros 43 mg (15%) como mezcla de anómeros.
b) mediante escisión del compuesto 36: según la
prescripción general se glicosila el compuesto 80 con metanol como
alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 4 cm, eluyente éter de
petróleo/acetato de etilo 8:1).
Rendimiento: 12 mg de anómero \alpha (4%),
aceite incoloro; 44 mg de anómero \beta (15%), aceite
incoloro.
Junto a estos se aíslan 47 mg (17%) de azúcar de
hidrólisis como mezcla de anómeros.
c) mediante alquilación con hidruro de
sodio/yoduro de metilo: se suspenden 370 mg (0,3 mmol) de compuesto
33 en 15 ml de DMF/THF (1:1) y se pre-agitan con
0,090 g (3,0 mmol) de hidruro de sodio (80% en aceite mineral)
durante 20 minutos bajo una atmósfera de argon a temperatura
ambiente. Tras adición de 0,19 ml (3,0 mmol) de yoduro de metilo se
agita durante 12 horas, se filtra tras adición de 5 ml de metanol y
se lava varias veces con DMF. La escisión tiene lugar según la
prescripción general con metanol como alcohol. La purificación
tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(columna 15 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo
8:1).
Rendimiento: 92 mg de anómero \alpha (4%),
aceite incoloro; 43 mg de anómero \beta (15%), aceite claro.
Junto a estos se aíslan 14 mg (5%) de anómero
\alpha y 32 mg de anómero \beta (11%) del metilglicósido no
alquilado.
d) mediante alquilación con KOtBu/yoduro de
metilo: como en c) a 0ºC, 4 horas.
Rendimiento: 55 mg (19%), aceite claro, mezcla de
anómeros.
a) mediante alquilación del compuesto 33 con
hidruro de sodio/bromuro de bencilo: se hacen reaccionar 768 mg
(0,6 mmol) de compuesto 33 como anteriormente a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de argon durante 12 horas con 180 mg
(6,0 mmol) de hidruro de sodio (80% en aceite mineral) y 0,72 ml
(6,0 mmol) de bromuro de bencilo y se escinden. La purificación
tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(columna 15 x 4 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo
15:1).
Rendimiento: 67 mg de anómero \alpha (20%),
aceite claro; 26 mg de anómero \beta (8%), aceite turbio. Junto a
estos se obtienen 4 mg de mezcla de anómeros (2%).
b) mediante alquilación del compuesto 34 con
hidruro de sodio/bromuro de bencilo: se hacen reaccionar 2,5 g (0,5
mmol) de compuesto 34 como anteriormente a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de argon durante 12 horas con 900 mg (30,0 mmol)
de hidruro de sodio (80% en aceite mineral) y 3,6 ml (30,0 mmol) de
bromuro de bencilo y se escinden, La purificación tiene lugar
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 3
cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 100 mg de mezcla de anómeros (37%),
aceite amarillo.
c) mediante alquilación con
terc-butilato de potasio/bromuro de bencilo: se
empapan 640 mg (0,5 mmol) del compuesto 33 en 20 ml de DMF. Tras
adición de 0,56 g (5,0 mmol) de terc-butilato de
potasio se agita bajo una atmósfera de argon durante 20 minutos. A
continuación se añaden 0,59 ml (5,0 mmol) de bromuro de bencilo y
0,22 g (0,6 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y se agita la
mezcla durante 16 horas. Se añaden 20 ml de metanol, se filtra y se
lava varias veces con DMF y THF absoluto. Se seca a presión
reducida la resina. La escisión tiene lugar según la prescripción
general con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x
3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).
Rendimiento: 124 mg de anómero \alpha (44%),
aceite claro; 22 mg de anómero \beta (8%), aceite incoloro.
d) mediante alquilación con base de fosfeno
P^{4}-t-Bu/bromuro de bencilo; se
empapan 384 mg (0,33 mmol) de compuesto 33 en 10 ml de DMF y se
enfrían bajo una atmósfera de argon hasta 0ºC. Se adiciona 1,32 ml
(1,32 mmol, 1M en n-hexano) de
P^{4}-terc-Bu y se deja agitar. Se
añaden tras 15 minutos 0,59 ml (5,0 mmol) de bromuro de bencilo y
se deja agitar a 0ºC durante 16 horas. Se separa la resina por
filtración y se lava varias veces con DMF y THF absoluto. Después
de secar a presión reducida se escinde del soporte según la
prescripción general con metanol como alcohol. La purificación tiene
lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna
18 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 163 mg de mezcla de anómeros (85%)
(\alpha \beta aprox. 5:1) aceite incoloro.
Anómero
\alpha
[\alpha]_{D}^{25} = +44,9 (c = 1,
CHCl_{3}); R_{F} = 0,20 (éter de petróleo/acetato de etilo
8:1).
Anómero
\beta
[\alpha]_{D}^{25} = +17,2 (c = 1,
CHCl_{3}); R_{F} = 0,30 (éter de petróleo/acetato de etilo
8:1).
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del
compuesto 33 según la prescripción de trabajo general (variante A)
con bromuro de o-cianobencilo y se escinde con
glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 12:1).
Anómero
\alpha
Rendimiento: 26 mg (14%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +50,5 (c = 1,0, CHCl_{3});
R_{F} = 0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC
(columna C, gradiente 1): 20,91 minutos.
Anómero
\beta
Rendimiento: 12 mg (7%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +19,6 (c = 0,33, CHCl_{3});
R_{F} = 0,46 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC
(columna C, gradiente 1): 20,91 minutos.
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del
compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con bromuro
de p-bromobencilo y se escinde con glicosilación
con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm, eluyente éter de
petróleo/acetato de etilo 12:1).
Anómero
\alpha
Rendimiento: 12 mg (6%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +38,4 (c = 1,0, CHCl_{3});
R_{F} = 0,17 (éter de petróleo/acetato de etilo 12:1). HPLC
(columna C, gradiente 1): 22,13 minutos.
Anómero
\beta
Rendimiento: 3 mg (2%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +39,3 (c = 0,1, CHCl_{3});
R_{F} = 0,23 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC
(columna C, gradiente 1): 22,13 minutos.
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del
compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con yoduro de
etilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto
se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(columna 15 x 2,5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo
12:1).
Anómero
\alpha
Rendimiento: 22 mg (14%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +73,2 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F}
= 0,49 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC (columna C,
gradiente 1): 19,62 minutos.
Anómero
\beta
Rendimiento: 10 mg (7%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +1,1 (c = 0,33, CHCl_{3});
R_{F} = 0,49 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC
(columna C, gradiente 1): 19,62 minutos.
Se alquila 1 g (0,78 mmol) de compuesto 33 según
la prescripción general (variante A) con bromuro de bencilo y se
separa el grupo protector de tipo sililo. El polímero se seca a
presión reducida.
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) de ácido
S-(2'-O-bencil-3',4'-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico
unido al polímero según la prescripción de trabajo general con
2-bromometil-naftalina y se escinde
con glicosilación con metanol. El producto bruto se obtiene mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) como mezcla de
anómeros en proporción \alpha,\beta = 10:1.
Rendimiento: 40 mg (38%), aceite amarillo,
[\alpha]_{D}^{25} = +79,2 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F}
= 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1); HPLC (columna C,
gradiente 1): 15,28 minutos.
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del
compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con yoduro de
propilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto
bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (columna 17 x 2,5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de
etilo 12:1).
Anómero
\alpha
Rendimiento: 7 mg (5%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +56,9 (c = 0,2, CHCl_{3});
R_{F} = 0,51 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC
(columna C, gradiente 1): 21,03 minutos.
Anómero
\beta
Rendimiento: 2 mg (2%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +2,7 (c = 0,1, CHCl_{3});
R_{F} = 0,57 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC
(columna C, gradiente 1): 19,62 minutos.
Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del
compuesto 33 según la prescripción de trabajo general (variante A)
con yoduro de heptilo con adición de
18-corona-6 y se escinde con
glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 15:1).
Anómero
\alpha
Rendimiento: 12 mg (7%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +52,6 (c = 0,6, CHCl_{3});
R_{F} = 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1). HPLC
(columna C, gradiente 1): 24,27 minutos.
Anómero
\beta
Rendimiento: 8 mg (5%), aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{25} = +14,6 (c = 0,4, CHCl_{3});
R_{F} = 0,40 (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1), HPLC
(columna C (C8), gradiente 1): 24,27 minutos.
Se agita una mezcla de 19,1 g (85,4 mmol) de
etil-1-tio-\beta-D-galactopiranosida,
360 ml (2,93 mol) de acetodimetilacetal y 0,3 g (16 mmol) de
monhidrato del ácido p-toluensulfónico a temperatura
ambiente. Tras 18 horas se adiciona 1,2 ml de trietilamina y se
concentra a presión reducida hasta sequedad. Se suspende el residuo
en 180 ml de diclorometano y se adicionan 2,4 ml de ácido
trifluoroacético al 50%. Tras 15 minutos se añaden 3,6 ml de
trietilamina y se concentra la mezcla a presión reducida. El aceite
obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (columna
30 x 10 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:3).
Rendimiento 15,7 g (70%), cristales incoloros,
punto de fusión 89ºC, [\alpha]= +16,5 (c = 1, CHCl_{3});
R_{F} = 0,33 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:9).
Se adiciona a una solución de 9,00 g (34 mmol)
del compuesto ejemplo 70 y 4,62 g (68 mmol) de imidazol en 100 ml
de DMF absoluto 10,9 ml (43 mmol) de cloruro de
terc-butildifenilsililo y se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. La reacción se interrumpe mediante adición de
50 ml de agua. Se incorporan 150 ml de diclorometano y se lava la
fase orgánica tres veces con 50 ml de agua cada vez. Las fases
acuosas reunidas se extraen con 100 ml de diclorometano, se secan
las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se separa
el disolvente a presión reducida. El aceite obtenido se somete a
cromatografía en gel de sílice (columna 20 x 5 cm, eluyente éter de
petróleo/acetato de etilo 4:1). Rendimiento: 12,66 g (74%),
cristales incoloros, [\alpha]_{D}^{25} = +0,7 (c = 1,
CHCl_{3}); R_{F} = 0,28 (éter de petróleo/acetato de etilo
4:1).
Se gotea a una solución de 12,6 g (25 mmol) de
compuesto ejemplo 71 en 100 ml de piridina absoluta con
enfriamiento con hielo 50 ml (520 mmol) de cloruro de acetilo. Tras
18 horas se separa por destilación el disolvente a presión
reducida, se recoge en 150 ml de diclorometano, se lava
sucesivamente con 50 ml cada vez de ácido clorhídrico 0,5 N,
solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y solución de
cloruro de sodio saturada y se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio. Tras concentrar a presión reducida se separa mediante
cromatografía en gel de sílice de las impurezas (columna 25 x 5 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). El producto
aceitoso solidifica tras varios días. Rendimiento: 13,6 g (83%),
cristales incoloros, punto de fusión 76ºC,
[\alpha]_{D}^{25} = +15,6 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F}
= 0,62 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).
a) mediante desacetilación con ácido acético: se
calienta una solución de 140 mg (0,26 mmol) del compuesto ejemplo
72 en 20 ml de ácido acético al 60% con agitación durante 2 horas
hasta 60ºC. Se concentra a presión reducida y se
co-destila con 10 ml de tolueno. El residuo se
recoge en 20 ml de diclorometano y se lava con 10 ml de solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se purifica el producto bruto
mediante cromatografía en gel de sílice (columna 15 x 2 cm,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:3).
Rendimiento: 59 mg (45%), aceite incoloro, los
datos analíticos coinciden con los dados a continuación en b).
b) mediante desacetilación con
p-TsOH: se disuelve 11,36 g (21 mmol) del compuesto
ejemplo 72 en 200 ml de cloroformo, se adiciona 0,19 g (1 mmol) de
monohidrato del ácido toluenosulfónico así como 12,27 ml (146 mmol)
de etanoditiol y se calienta a reflujo. Tras 45 minutos se deja
enfriar a temperatura ambiente y se lava con 50 ml de solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada, ácido clorhídrico 0,5 N y
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y a
continuación se libera del disolvente. Una purificación
cromatográfica (columna 30 x 5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato
de etilo 2:3) del producto bruto da tras secado a presión reducida
el compuesto del título.
Rendimiento: 8,44 g (80%), aceite incoloro, que
solidifica tras días, [\alpha]_{D}^{25} = +9,4 (c = 1,
CHCl_{3}); R_{F} = 0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo
1:1).
Se añade a una solución de 14,6 mmol de la
tiogalactosida en 400 ml de THF/metanol/agua (2:2:1) 1,9 g (30
mmol) de hidróxido de litio y se deja agitar durante 8 horas a
temperatura ambiente. A continuación se neutraliza (solución de
ácido clorhídrico 0,5 N o de tampón fosfato), se añaden 400 ml de
solución de cloruro de sodio saturada y se extrae tres veces con
200 ml de acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de magnesio y se
libera a presión reducida del disolvente. Se recoge el residuo en
150 ml de diclorometano o DMF y se agita la solución obtenida en un
reactor de fase sólida con 19,8 mmol del polímero funcionalizado
con amino en cuestión, 3,7 ml (14,6 mmol) de
N,N'-diisopropilcarbodiimida y 3,86 g (14,6 mmol) de
N-hidroxibenzotriazol. A continuación se succiona y
se lava diez veces con 50 ml cada una de DMF y diclorometano. Se
seca a presión reducida el polímero cargado y se determina la carga
con matriz de hidrato de carbono mediante análisis elemental.
Se agita una mezcla de 1,56 mmol del polímero en
cuestión con una solución de 0,45 ml (7,80 mmol) de ácido acético,
2,7 ml (15,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y
3,75 g (7,80 mmol) de PfPyU en 40 ml de DMF durante 18 horas. Tras
la succión de la fase líquida se lava cuidadosamente con DMF,
diclorometano y éter dietílico y se seca a presión reducida.
Se agita 0,078 mmol del polímero en cuestión con
una solución de 88 mg (0,78 mmol) de terc-butilato
de potasio en 2 ml de DMF. Tras 15 minutos se separa por filtración
y se trata inmediatamente la resina con una solución de 41 mg (0,16
mmol) de 18-corona-6 y 0,78 mmol del
halogenuro de alquilo en cuestión en 2 ml de DMF. Se deja 3 horas
de agitación y luego se succiona. La resina se lava cuidadosamente
con DMF, metanol, diclorometano y éter dietílico y se seca a
presión reducida.
A una suspensión de 0,056 mmol de polímero
cargado en 1,5 ml de THF se añade 0,56 ml (0,56 mmol, 1M) de
fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se agita la mezcla durante 4
horas. La solución se succiona de la resina y se lava cinco veces
con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.
Variante A (con
1,1'-carbonildiimidazol y aminas)
Se añade a 0,078 mmol de polímero una solución de
0,25 g (1,56 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol en 2
ml de DMF o dioxano con 0,1 ml (0,58 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina, una pizca de DMAP y una
pizca de KotBu. Se agita durante 2 horas y se separa por
filtración. Se agita a continuación el polímero con una solución de
1,56 mmol de la correspondiente amina en 2 ml de DMF. Se filtra y
se lava cinco veces cada una con DMF y diclorometano.
Variante B (con isocianatos)
Se añade a 0,078 mmol de polímero una solución de
1,56 mmol del isocianato correspondiente en 2 ml de dioxano. Luego
se añade una pizca de DMAP y se agita según reactividad del grupo
OH que va a reaccionar durante 3 a 7 horas. Se filtra y se lava
cuidadosamente con dioxano, metanol y diclorometano.
Se agita una suspensión de 0,056 mmol del
derivado de galactosa unido al polímero en 1,5 ml de diclorometano
absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE, cubierta
plástica) con 0,3 ml de una solución de bromo al 3,5% (0,36 ml de
bromo sobre 10 ml de diclorometano o 5-10
equivalentes de bromo) en diclorometano absoluto y 0,08 ml (0,36
mmol) de
2,6-di-terc-butilpiridina
o cantidad correspondiente de
2,6-di-terc-butilpiridina
unido al polímero a temperatura ambiente. Tras 15 minutos se añaden
0,2 ml de ciclohexeno, 0,2 ml del alcohol absoluto que se va a
glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de tetraetilamonio. Tras
4 horas se separa por filtración y se lava cinco veces con 1 ml de
diclorometano. Los filtrados reunidos se liberan a presión reducida
del disolvente. Se aplica el producto bruto obtenido en un poco de
diclorometano a un cartucho de gel de sílice. Se eluye en primer
lugar con 30 ml de éter de petróleo. Esta fracción se deshecha. El
producto se obtiene mediante elución con mezclas adecuadas de éter
de petróleo/acetato de etilo. Se reparte el resultante sobre
distintos alcoholes, así se agita con solución bromo y
2,6-di-terc-butilpiridina
de forma ventajosa con ellos. La solución se pulveriza desde la
boquilla en un recipiente y se lava cinco veces con diclorometano
absoluto. Esta mezcla obtenida se reparte en distintos recipientes,
lo cuales contienen el bromuro de amonio, ciclohexeno y los
alcoholes correspondientes. Se cierran los recipientes y se agitan.
Se han de evitar las estancias prologadas al aire de las soluciones
de bromo ya que estas son sensibles a la humedad.
Se tratan 6 x 3,1 g (2,42 mmol) de compuesto 33
según la prescripción general con PfPyU y ácido acético. Las
resinas así obtenidas se alquilan según la prescripción general con
yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de heptilo, bromuro de
bencilo, bromuro de p-bromobencilo y bromuro de
o-cianobencilo. El grupo protector de tipo sililo
se escinde a continuación según la prescripción general. Luego se
hacen reaccionar cada 150 mg (aproximadamente 0,119 mmol) de las
resinas obtenidas según la prescripción general con dietilamina,
bencilamina, metoxietilamina, ciclopropilmetilamina o éster
glicin-terc-butílico o según la
prescripción general con p-clorofenilisocianato,
o-trifluorometilfenilisocianato,
o-nitrofenilisocianato,
p-cianofenilisocianato,
m,p-diclorofenilisocianato,
m-fluorofenilisocianato, fenilisocianato,
n-propilisocianato,
terc-butilisocianato o
etiloxicarbonilmetilisocianato. Los polímeros se empapan en 2 ml de
diclorometano y se agita respectivamente con 0,9 ml de una solución
de bromo al 3,5% en diclorometano así como 0,24 ml (1,08 mmol) de
2,6-di-terc-butilpiridina
durante 20 minutos. Se separan los polímeros por filtración y se
lavan varias veces con diclorometano. Se dividen en tres las
soluciones obtenidas y se agita cada una con 55 mg (0,26 mmol) de
bromuro de tetraetilamonio, 0,2 ml de ciclohexeno y 0,2 ml de
metanol, etanol o i-propanol durante 5 horas. Se
concentran las soluciones a presión reducida. Se recogen los
residuos en 250 \mul de diclorometano y se aplican a cartuchos de
gel de sílice. Se lava con 30 ml de éter de petróleo y se deshecha
el eluído. A continuación se eluye con 5 ml de éter de
petróleo/acetato de etilo (1:1) y se concentra el producto obtenido
a presión reducida, Mediante activación con CDI (variante A) se
obtienen los siguientes compuestos de fórmula (A):
Mediante activación con isocianatos (variante B)
se obtienen los siguientes compuestos de fórmula B
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}{120mm} a) Columna B, grad. 2; b) éter de petróleo/acetato de etilo (2:1); e) columna B, grad. 3 Columna B: equipo Beckmann (System Gold), columna Nucleosil 100-5 C18 medido a 220 y 254 nm \end{minipage} \cr Grad. 2 = CH _{3} CN:H _{2} O 10:90 - 90:10, flujo 1 ml/min, TFA al 0,1%\cr Grad. 3 = CH _{3} CN:H _{2} O 10:90 - 90:10, flujo 0,65 ml/min, TFA al 0,1%\cr}
Se obtienen los siguientes compuestos:
Se calienta una mezcla de 4,0 g (6,9 mmol) del
compuesto ejemplo 14a y 2,1 g (8,32 mmol) de óxido de dibutilestaño
en 50 ml de benceno durante 2 horas en condensador de agua a
reflujo. A continuación se separan por destilación 25 ml de benceno
y se adicionan 3,1 g (8,3 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 1,4
ml (11,8 mmol) de bromuro de bencilo. La solución se agita durante
16 horas a 50ºC y luego se concentra ampliamente a presión reducida.
Se recogen en 50 ml de diclorometano y se lava tres veces con 10 ml
de agua cada vez. Tras secado sobre sulfato de magnesio se separa el
disolvente a presión reducida. Se purifica el producto bruto
mediante cromatografía en gel de sílice (columna
20-5 cm, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo
4:1).
Rendimiento: 2,66 g (58%), aceite amarillento,
[\alpha]_{D}^{25} = +3,0 (c = 1, CHCl_{3}): R_{F}
= 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).
Se agita una solución de 2,58 g (3,86 mmol) del
compuesto ejemplo 76 en 100 ml de diclorometano tras adición de 50
ml de éter etilvinílico y 0,49 g (1,93 mmol) de
p-toluenosulfonato de piridinio durante 4 horas a
temperatura ambiente. El resultante se vierte en solución de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrae la fase acuosa con acetato
de etilo. A continuación se secan las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato de magnesio y se libera el disolvente a presión
reducida. La purificación tiene lugar mediante cromatografía sobre
gel de sílice (columna 15 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato
de etilo 4:1).
Rendimiento: 1,25 g (45%), aceite amarillo,
[\alpha]_{D}^{25} = -13,3 (c = 1, CHCl_{3}): R_{F}
= 0,22 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).
Se carga según la prescripción de trabajo general
1,45 g (1,60 mmol) de aminometilpoliestireno con 1,25 g (1,69 mmol)
del compuesto ejemplo 81. Carga según proporción de azufre del
análisis elemental: 0,61 mmol/g.
Se obtienen los siguientes compuestos:
Se carga según la prescripción de trabajo general
8,60 g (9,5 mmol) de aminometilpoliestireno con 6,70 g (10,0 mmol)
de compuesto 21 (ejemplo 14c). Carga según proporción de azufre del
análisis elemental: 0,93 mmol/g.
Claims (4)
1. Compuestos de fórmulas IIa, IIb y IIc
en las que
significan:
- Y
- S u O;
- X
- O ó N;
- R^{1}
- un grupo reticulante que puede estar unido por un enlace covalente con un vehículo funcionalizado con un heteroátomo;
- R^{2}
- para el caso de que X sea igual a O, acetilo o benzoílo;
- \quad
- para el caso de que X sea igual a N, un grupo protector de tipo ftaloílo, DDE (1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-etil) o NDE (2-acetil-4-nitro-indan-1,3-diona);
- R^{3}
- un grupo protector de tipo alilo;
- R^{4}
- etoxietilo o SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo);
- R^{5}
- terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo
2. Compuestos de fórmula IIb o IIc según la
reivindicación 1, en la que Y significa S.
3. Compuestos de fórmula IIb según la
reivindicación 1 ó 2, en la que R^{3} y R^{4} juntos significan
isopropilideno o bencilideno y los restos usuales X, Y, R^{1},
R^{2} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1.
4. Compuestos de fórmulas IIa, IIb o IIc según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el grupo
reticulante R^{1} significa un grupo de fórmula III
(III)-\text{alquilen}
(C_{1}-C_{6})-[N-C(O)]_{n}-[\text{arilen}
(C_{6}-C_{12})]_{p}-\text{alquilen}
(C_{0}-C_{6})-C(O)R^{9}
en la que n y p significan 0 ó 1,
en donde p y n no pueden ser ambos simultáneamente
1;
- R^{9}
- significa OR^{10} o NR^{11}R^{11}, en la que
- R^{10}
- significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}), y
- R^{11}
- significa independientemente uno de otro H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) o un vehículo sólido polimérico.
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DE19734392 | 1997-08-08 | ||
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DE19820815 | 1998-05-09 |
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AU2002951995A0 (en) | 2002-10-11 | 2002-10-31 | Alchemia Limited | Classes of compounds that interact with gpcrs |
US20080176936A1 (en) * | 2005-02-04 | 2008-07-24 | Wim Meutermans | Classes of Compounds that Interact with Integrins |
ES2272154B1 (es) * | 2005-04-13 | 2008-04-01 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Fosfinitos tioglicosidos, procedimiento de preparacion y utilizacion como nuevos ligandos en catalisis asimetrica. |
US20090054355A1 (en) * | 2007-01-12 | 2009-02-26 | Shinshu University | Proliferation Inhibitor Of Helicobacter Pylori Including Alpha-N-Acetyl-Glucosaminyl Bond-Containing Monosaccharide Derivatives |
DK2254591T3 (da) | 2008-02-08 | 2017-11-06 | Prothera Inc | Inhibering eller behandling af gastrointestinal biofilm |
EP2345656B1 (en) | 2008-10-10 | 2018-05-02 | The Noguchi Institute | N-acetylglucosaminyl beta-linked monosaccharide derivative as a helicobacter pylori bacterium proliferation inhibitor |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2212014A1 (de) * | 1971-04-21 | 1972-10-26 | Deutsche Akademie der Wissenschaf ten zu Berlin, χ 1199 Berlin | Verfahren zur fermentativen Spaltung von Transportformen von Chemotherapeutika, insbesondere Cancerostatica |
GB1544908A (en) * | 1975-07-08 | 1979-04-25 | Chembiomed Ltd | Artificial oligosaccharide antigenic determinants |
GB1603609A (en) * | 1977-04-14 | 1981-11-25 | Chembiomed Ltd | O-protected 2-azido-2-deoxy-glycosyl nitrates |
US4386026A (en) * | 1981-04-20 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cell-specific glycopeptide ligands |
DE3220427A1 (de) * | 1982-05-29 | 1983-12-01 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Ss-d-galactosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4873322A (en) * | 1986-01-24 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Saccharide derivatives and processes for their manufacture |
FR2633929B2 (fr) * | 1987-09-25 | 1995-05-24 | Picardie Universite | Derives non toxiques de l'acide n-butyrique, presentant des actions therapeutiques retardees |
US5079353A (en) * | 1987-12-02 | 1992-01-07 | Chembiomed, Ltd. | Sialic acid glycosides, antigens, immunoadsorbents, and methods for their preparation |
EP0550479A1 (en) * | 1990-09-21 | 1993-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Poly(fluoroalkyl) sugar reagents and their use for surface modification |
JPH06510746A (ja) * | 1991-06-10 | 1994-12-01 | グライカムド インコーポレイテッド | 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイスxおよびルイスa化合物 |
JPH0517359A (ja) * | 1991-07-10 | 1993-01-26 | Sanyo Chem Ind Ltd | 制ガン剤 |
US5552534A (en) * | 1991-08-22 | 1996-09-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Non-Peptide peptidomimetics |
US5220008A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oligosaccharide inhibitors for influenza virus |
US5268364A (en) * | 1991-12-12 | 1993-12-07 | The Biomembrane Institute | Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification |
US6297363B1 (en) * | 1993-02-12 | 2001-10-02 | Nomura Co., Ltd. | Glycoside indoles |
US5639866A (en) * | 1993-02-23 | 1997-06-17 | Princeton University | Single-step formation of multiple glycosidic linkages |
RU2134693C1 (ru) | 1993-02-23 | 1999-08-20 | Зе Трастис оф Принстон Юниверсити | Способы формирования гликозидных связей, химическая композиция, гликозид и гликозидная библиотека |
WO1995003315A2 (en) * | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Oxford Glycosystems Ltd | Saccharides, their synthesis and use |
JPH0748264A (ja) * | 1993-08-06 | 1995-02-21 | Nippon Terupen Kagaku Kk | アルドース還元酵素阻害剤 |
US5616698A (en) * | 1994-01-10 | 1997-04-01 | University Of Toronto Innovations Foundation | Polymer-supported solution synthesis of oligosaccharides |
US5444050A (en) * | 1994-04-29 | 1995-08-22 | Texas Biotechnology Corporation | Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa |
WO1995029927A2 (en) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Biomira, Inc. | Process for preparation of glycosides of tumor-associated carbohydrate antigens |
US5455240A (en) * | 1994-06-20 | 1995-10-03 | The Rockefeller University | Modulators of pneumococcal adhesion to cellular targets involving the platelet activating factor receptor, and uses thereof |
US5686426A (en) * | 1994-11-17 | 1997-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
DE19503423A1 (de) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | Beiersdorf Ag | Antiadhäsive Wirkstoffe |
DE19517889C2 (de) * | 1995-05-16 | 1998-12-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur gezielten Synthese von ß-glycosidisch verknüpften N-Acetylglucosaminderivaten |
WO1997020855A2 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Genzyme Limited | Solid phase organic synthesis |
US5716812A (en) * | 1995-12-12 | 1998-02-10 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides, and the products formed thereby |
US20020165168A1 (en) * | 1995-12-16 | 2002-11-07 | Joachim Bunger | Use of sugar derivatives as antimicrobial, antimycotic and/or antiviral active substances |
AU1542397A (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-22 | Novartis Ag | Sialyl-lewisa and sialyl-lewisx epitope analogues |
EP0910568A4 (en) * | 1996-03-21 | 2002-04-24 | Univ Princeton | SULFINYL HEXOSE DERIVATIVES FOR USE IN GLYCOLSYLATION |
DE19621177A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Basf Ag | Kohlenhydratderivate und ihre Synthese an fester Phase |
US5998595A (en) * | 1996-11-05 | 1999-12-07 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Azidohalogenobenzyl derivatives, sugar compounds and protection of hydroxy groups |
US5780603A (en) * | 1996-11-15 | 1998-07-14 | Synsorb Biotech, Inc. | Combinatorial synthesis of carbohydrate libraries |
-
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