ES2233850T3 - Sintesis mejorada de nucleosidos aciclicos ramificados. - Google Patents
Sintesis mejorada de nucleosidos aciclicos ramificados.Info
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Abstract
Un método que comprende la hidrólisis ácida de un producto intermedio de **fórmula** donde X es un grupo excedente o un resto de guanina opcionalmente protegido, R1 es un grupo protector de hidroxi o un grupo alquil éster -C(=O)C1-C22; R2 y R3 son independientemente alquilo o bencilo inferiores, o R2 y R3 tomados conjuntamente son -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; al correspondiente aldehído y la reducción del aldehído al correspondiente alcohol por adición de un agente reductor de aldehído basado en borohidruro o borano, caracterizado porque el agente reductor de aldehído basado en borohidruro o borano se introduce en condiciones ácidas.
Description
Síntesis mejorada de nucleósidos acíclicos
ramificados.
Esta invención se refiere a mejoras en la
síntesis de nucleósidos acíclicos ramificados tales como estearato
de valomaciclovir. En particular, la invención proporciona una
hidrólisis de acetal mejorada y la concomitante reducción de
aldehído a un alcohol con respecto a los productos intermedios clave
en la síntesis de los nuecleósidos acíclicos ramificados de este
tipo.
El estearato de valomaciclovir de la fórmula XX a
continuación es un análogo de nucleósido acíclico, útil en el
tratamiento de VZV y otros herpevirus y HIV.
Las anteriores solicitudes de patente WO
98/34917, US 6 184 376 y WO 00/08025 de los autores de la presente
describen diversas rutas de síntesis, de las que varias pasan a
través de un producto intermedio de acetal clave que se pueden
generalizar a la siguiente fórmula I/II:
donde X es un grupo de salida o un
resto de guanina opcionalmente
protegido,
R1 es hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o
un alquiléster -C(=O)C_{1}-C_{22}
R2 y R3 son independientemente alquilo o bencilo
inferiores, o R2 y R3 tomados conjuntamente son -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En los procedimientos de la técnica anterior,
(véase por ejemplo la página 30, líneas 1-24 de WO
98/34917), estos acetales se hidrolizan por adición de un ácido tal
como ácido tríflico, HCl, ácido acético o ácido sulfúrico o un ácido
resínico tal como Amberlyst 15. El aldehído así formado se reduce
luego al correspondiente alcohol por adición de un agente reductor
de aldehído tal como borohidruro sódico, RaNi/H_{2} o complejo de
borano terc-butilamina). Sin embargo, es bien
conocido que estos agentes reductores requieren un medio de
operación no ácido, como específicamente se pone de manifiesto en la
página 30, línea 8 y los Ejemplos 14 y 30 de WO 98/34917 y el
Ejemplo 2 de WO 00/08025. Por consiguiente los procedimientos de la
técnica anterior requieren la adición de una base tal como
bicarbonato sódico o carbonato potásico o trietilamina o piridina o
KOH y similares para neutralizar el ácido que se ha usado para la
hidrólisis del acetal, antes de la adición del agente reductor de
aldehído.
Los autores de la presente han descubierto que,
incluso sin purificación del aldehído, se puede obtener una pureza
drásticamente mejorada del alcohol resultante si se introduce en
condiciones ácidas un agente reductor de aldehído basado en borano o
borohidruro.
Por consiguiente, la invención proporciona un
método que comprende la hidrólisis ácida de un producto intermedio
de fórmula II:
donde X es un grupo excedente o un
resto de guanina opcionalmente
protegido,
R1 es un grupo protector de hidroxi o un grupo
alquiléster -C(=O)C_{1}-C_{22};
R2 y R3 son independientemente alquilo o bencilo
inferiores, o R2 y R3 tomados conjuntamente son -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
al correspondiente aldehído de fórmula III:
y la reducción del aldehído al
correspondiente alcohol de fórmula
IV:
por adición de un agente reductor
de aldehído basado en borano o borohidruro, caracterizado porque el
agente reductor de aldehído se introduce en condiciones
ácidas.
El alcohol IV resultante se esterifica luego con
un derivado de alfa aminoácido N-protegido activado
según se describe en las citadas solicitudes de patentes de la
técnica anterior para formar estearato de valomaciclovir XX. Si
fuera necesario, el alcohol IV o su derivado amino acilo
N-protegido se pueden hacer reaccionar con la base
de guanina como también se ha descrito en la técnica anterior y/o se
puede desproteger el grupo R1 protector del alcohol y reemplazarlo
con un éster de ácido graso por acilación convencional.
Mediante el uso de la presente invención, se
puede obtener alcohol IV a una pureza mayor que 85%, preferiblemente
mayor que 90%. Se ha demostrado que la pureza de este producto
intermedio contribuye significativamente al rendimiento global de
estearato de valomaciclovir.
Preferiblemente, el procedimiento de la invención
se lleva a cabo sin aislar el aldehído intermedio de fórmula III.
Una etapa preliminar opcional puede comprender la esterificación del
grupo hidroxi del alcohol I correspondiente
con un derivado
C_{1}-C_{22}COOH activado, tal como un ácido
esteárico activado, por técnicas de acilación convencionales,
preferiblemente sin aislamiento del acetal II resultante. Derivados
activados convenientes para la esterificación incluyen haluros
ácidos tales como cloruros ácidos, y ésteres activados que incluyen,
pero no se limitan, anhídridos híbridos esteáricos y piválicos y/o
anhídridos derivados de ácido acético, anhídridos derivados de
haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de
isobutiloxicarbonilo y similares, ésteres derivados de
N-hidroxisuccinimida, ésteres derivados de
N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de
N-hidroxibenzotriazol, ésteres derivados de
N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida,
ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenilo,
anhídridos derivados de ácido sulfónico (por ejemplo anhídridos
derivados de ácido p-toluenosulfónico y similares) y
similares.
Alternativamente, el éster activado puede
comprender el ácido en conjunción con un agente de acoplamiento tal
como DCC/DMAP o EDAC/DMAP.
Preferiblemente, cuando R1 en el material de
partida de la fórmula IV es un éster de un ácido alcanoico tal como
un ácido esteárico, el material se purifica respecto al exceso de
ácido esteárico para minimizar la producción de impurezas no
deseadas, tales como
(R)-9-[2-estearoiloximetil-4-(estearoiloxi)butil]guanina.
La purificación puede comprender una o más etapas de reflujo, por
ejemplo, entre 10 minutos y 6 horas, tal como 1 hora, en un
disolvente orgánico capaz de disolver el ácido alcanoico, tal como
acetona, seguido típicamente por enfriamiento a temperatura
ambiente, filtración, lavado con el mismo o similar disolvente y
secado. Convenientemente, el contenido en ácido alcanoico se reduce
a < 2% aproximadamente, preferiblemente a menos que 1%
aproximadamente, tal como < 0,5%.
Después de la reacción del agente reductor de
aldehído basado en borohidruro o borano en condiciones ácidas, es
conveniente neutralizar la mezcla de reacción con bases tales como
carbonato de sodio e hidrógeno, carbonato potásico, trietilamina,
piridina, NaOH, KOH y similares, especialmente bicarbonato sódico a
concentraciones 0,1 a 10 equivalentes molares.
Ácidos fuertes convenientes para la hidrólisis
del acetal II incluyen desde 0,1 hasta 10,0 equivalentes molares
aproximadamente de ácidos tríflico, clorhídrico, fórmico o
acético/fórmico, sulfúrico, sulfónico,
p-toluenosulfónico o un sulfónico cambiador de
iones, especialmente clorhídrico. Disolventes para la etapa de
hidrólisis incluyen disolventes inertes tales como THF/H_{2}O o
cloruro de metileno/H_{2}O o acetato de etilo/H_{2}O o
etanol/H_{2}O o metanol/H_{2}O o agua, especialmente THF.
Temperaturas de reacción adecuadas incluyen de -25ºC a 100ºC
aproximadamente, tal como la temperatura ambiente.
Borohidruros convenientes para la etapa de
reducción incluyen borohidruro potásico y especialmente borohidruro
sódico. Boranos convenientes incluyen BH_{3}.py,
BH_{3}.py, CF_{3}COOH,
BH_{3}.NH_{3}, BH_{3}.NMe_{3},
BH_{3}.SMe_{3},
y especialmente complejo
borano-terc-butilamina.
Para minimizar la formación de regioisómeros no
deseados, tales como
(R)-9-[2-hidroximetil-4-estearoiloxibutil]guanina
por transesterificación durante la hidrólisis ácida del material de
partida de fórmula II, cuando R1 es un éster de un ácido alcanoico,
es conveniente que la hidrólisis ácida se haga en condiciones
suaves, tales como una temperatura baja, durante un tiempo corto y/o
con una concentración baja de ácido. Es conveniente, además, que la
mezcla de reacción se neutralice tan pronto como todo el acetal de
fórmula II haya sido hidrolizado y/o que se añada agente reductor de
aldehído basado en borohidruro o borano extra para reaccionar con lo
último de aldehído presen-
te.
te.
Convenientes grupos excedentes para X en las
fórmulas I-IV incluyen sulfonatos tales como
metanosulfonato, triflato, p-toluenosulfonato,
benceno-sulfonato, especialmente TsO. Sin embargo,
preferiblemente, X en las fórmulas I-IV es una
guanina, un derivado de guanina tal como
6-desoxiguanina o 6-cloroguanina o
yodoguanina, una guanina N-protegida y/o
hidroxi-protegida tal como
2-N-acetil-guanina,
6-benciloxiguanina o
2-N-acetil-6-difenil-carbamoilguanina.
La expresión "alquilo inferior", según se
usa en conjunción con R2 y R3 se refiere a radicales alquilo de
cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono
que incluyen, pero no se limitan, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y
similares. Preferiblemente R2 y R3 son las mismas especies de
alquilo inferior especialmente metilo y lo más preferiblemente
etilo.
Grupos éster de alquilo
-C(=O)C_{1}-C_{22} preferidos para R1
incluyen acetilo, palmitilo, cetilo, eicosanilo y especialmente
estearilo. Grupos protectores de hidroxi alternativos para R1 se
discuten ampliamente en Greene, "Protective Groups In Organic
Síntesis", (John Wiley & Sons, Nueva York, 1981). Grupos
O-protectores comprenden ésteres metílicos
sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)-etoximetilo,
terc-butilo, bencilo y trifenilmetilo; ésteres de
tetrahidropiranilo; ésteres etílicos sustituidos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo; ésteres de sililo, por ejemplo
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo; y ésteres preparados
haciendo reaccionar el grupo hidroxilo con un ácido carboxílico, por
ejemplo, acetato, propionato, benzoato o similares.
La invención se ilustrará ahora por medio de
ejemplo sólo con referencia a la Figura 1 que tabula los resultados
del Ejemplo 1.
Un reactor de fondo plano equipado con agitador
magnético, termómetro y electrodo de pH se cargó con:
- 1,0 g (1,7 mmol) de (R)-9-[4,4-dietoxi-2-(esteariloximetil)butil]guanina
- tetrahidrofurano al 95% (25 ml)
La suspensión se mezcló durante 20 minutos
aproximadamente para dar una solución ligeramente turbia. A la
solución se añadió en porciones durante 4 horas:
- ácido clorhídrico al 37% (1,0 ml, 10 mmol)
- complejo de borano-terc-butil-amina suspendido en 3 ml de tetrahidrofurano al 95%
- complejo de borano-terc-butil-amina (0,2 g, 2,3 mmol).
La mezcla de reacción se ajustó a pH = 1,6 por
adición de:
- 0,4 g de carbonato de sodio e hidrógeno (4,8 mmol)
- 20 ml de agua
Al día siguiente, la suspensión se ajustó a pH=5
por adición de:
- 10 ml de agua
- hidróxido sódico 3N (aproximadamente 1 ml)
Se enfrió la suspensión agitada y se mantuvo a
0ºC durante 1 hora. Se filtró la suspensión y la torta de filtro se
lavó con acetona (2x2,5 ml) y se secó al vacío. La torta de filtro
húmeda se secó en una estufa de ventilación forzada (50ºC, 4,5
horas) para dar 0,72 g (rendimiento de 82%) de
(R)-9-[4-hidroxi-2-(esteariloximetil)butil]guanina
con 95,9% de pureza. El ejemplo anterior y la correspondiente prueba
con THF al 79% se resumen en la Tabla 1 en la Figura 1 de
acompañamiento. El número romano II es el material de partida, el
III es el aldehído y el IV es el alcohol.
Un matraz de reacción de 50 ml con agitador
magnético se cargó con:
- estearato alcohol (0,4 g, 0,77 mmol)
- tetrahidrofurano (27 ml)
- HCl 3N (3 ml, 9 mmol)
La solución homogénea agitada se mantuvo a 41ºC,
al tiempo que se tomaron muestras (25 \mul), se diluyó a 1 ml con
THF al 90% que contenía 2,5% de Et_{3}N y se analizó por HPLC.
Resultará evidente que después de 4 horas se
había formado 25% de regioisómero por transesterificación del
estearato alcohol, al tiempo que se habían hidrolizado 50% de
estearato alcohol y del correspondiente regioisómero. Después de
23,5 horas aproximadamente, estaban presentes aproximadamente 3% de
estearato alcohol y regioisómero. El restó se hidrolizó
aparentemente a alcohol esteárico y guanina dialcohol. La conclusión
es que la formación de regioisómero se minimiza si la hidrólisis del
alcanoato de acetal se hace bajo condiciones suaves, esto es, baja
temperatura y/o tiempo corto y/o baja concentración de ácido.
Adicionalmente, es útil que la mezcla de reacción se neutralice sin
retraso indebido. De modo similar, ayuda que se añada complejo de
borano extra para que reaccione con cualquier resto de aldehído
presente.
Este ejemplo muestra la preparación del compuesto
del título a partir de guanina alcohol sin aislamiento de compuestos
intermedios de guanina estearato y estearato aldehído:
Se cargó lo siguiente en el matraz de
reacción:
- Ácido esteárico (26,0 g, 0,0913 mol), 99% pureza
- Tetrahidrofurano (500 g)
- Trietilamina (10,5 g, 0,104 mol)
- Cloruro de pivaloilo (11,0 g, 0,913 mol), 99% pureza
- Guanina alcohol (27 g, 0,083 mol)
- 4-dimetilaminopiridina (2 g, 0,0163 mol) 99% pureza
La suspensión agitada se analizó después de 2
días y se encontró que contenía 99,0% de guanina estearato. A
continuación se añadió:
- Ácido clorhídrico 6N (50 ml, 0,300 mol)
Complejo de
borano-terc-butilamina (7,25 g,
0,083 mol) en porciones de 0,3 g aproximadamente durante dos horas,
al tiempo que la temperatura se mantenía a 24ºC aproximadamente.
A esta reacción se añadió:
- Agua 800 ml
Hidróxido amónico 1,2N (195 ml, 0,234 mol)
durante 10 minutos. El pH fue 5,2. La suspensión blanca se enfrió y
se mantuvo a 5ºC durante 2 horas y se filtró por un filtro de vidrio
G3 durante 1,5 horas. La torta de filtro se lavó con acetona
(2x50ml) y la torta de filtro húmeda (101 g) se secó a 50ºC durante
la noche, produciendo 43,5 g (97%) estearato alcohol a un 75,7% de
pureza con 23,3% de guanina estearato y 0,5% estearato aldehído.
Para reducir el contenido de guanina estearato,
se cargó en un matraz de reacción:
- 43 g del material de la etapa precedente
- Tetrahidrofurano (600 g)
- Agua (50 g)
- Ácido sulfúrico 6N (50 ml)
Se añadió complejo de borano
terc-butilamina (4,5 g, 0,052 mol) en porciones de
0,3 g durante 7 horas, al tiempo que la temperatura se mantenía a
24ºC aproximadamente. La reacción se vigiló por HPLC respecto a su
terminación, siendo el último punto 0,18% de guanina estearato. La
mezcla de reacción se sometió a un tratamiento como se ha descrito
previamente para producir 39,54 g de estearato alcohol, pureza de
94,4%, 2,6% de estearato aldehído y 0,17% de guanina estearato.
El producto se limpió dos veces por reflujo en
acetona. En un matraz de 500 ml se colocó:
- Acetona (400 ml)
- Producto (31,77 g)
Se calentó la suspensión agitada y se mantuvo a
reflujo durante 1 hora, se enfrió a 27ºC, se filtró y se lavó con
acetona (3x25 ml). Se repitió el procedimiento. La torta de filtro
húmeda resultante (33,9 g) se secó a 50ºC durante 16 horas para dar
27,9 g (82% relativo a guanina alcohol) con 95,0% de estearato
alcohol, 0,1% de guanina estearato, 2,7% estearato alcohol
regioisómero, 1,4% de un producto con RT=50-58
minutos y 2% de ácido esteárico.
Se llevaron a cabo ensayos adicionales usando
guanina alcohol seco, HCl y complejo de borano
terc-butilamina. La torta de filtro húmeda de
estearato alcohol se sometió a reflujo dos veces con acetona para
separar el ácido esteárico:
En un matraz de reacción de 50 ml con agitación
magnética se cargó:
- Estearato alcohol (0,4 g, 0,77 mmol)
- Tetrahidrofurano (27 ml)
- HCl 3N (3 ml, 9 mmol)
La solución homogénea agitada se mantuvo a 41ºC.
Se tomaron muestras de 25 \mul, se diluyeron a 1 ml con THF al 90%
que contenía 2,5% de Et_{3}N y se analizaron por HPLC.
Después de 4 horas, se había formado 25% de
regioisómero
(R)-9-(2-4-hidroximetil-4-estearoiloxi)butil-guanina
por transesterificación del estearato alcohol pretendido, mientras
que aproximadamente 50% del estearato alcohol y regioisómero se
habían hidrolizado. Después de 23,5 horas, estaban presentes
aproximadamente 3% del estearato de alcohol pretendido y
regioisómero. El resto se había hidrolizado evidentemente a ácido
esteárico y guanina dialcohol. Es por lo tanto evidente que se
minimiza la formación de regioisómero si se lleva a cabo la
hidrólisis ácida del estearato de guanina en condiciones suaves,
esto es a temperatura baja y/o un tiempo corto y/o una concentración
baja de ácido. Además, puede ser ventajoso que la mezcla de reacción
se neutralice tan pronto como la guanina estearato se haya
hidrolizado en su totalidad y/o se añada reactivo de borano extra
con cualquier resto de estearato alcohol presente.
A partir de experimentos duales adicionales se
dibujaron las representaciones gráficas (no presentadas) de
resultados analíticos en función del tiempo de reacción, empezando
con guanina estearato (1 g, 1,7 mmol) disuelto en THF al 90% (25 ml)
y ácido (10 mmol). Se añadió BH_{3},t-BuNH_{2}
(200 mg, 2,3 mmol) a un caudal constante, mientras se mantenía la
temperatura a 30ºC. Se tomaron muestras (25 \mul) para análisis
por HPLC de guanina estearato, estearato aldehído, estearato alcohol
y guanina alcohol durante el tiempo de reacción de
4-5 horas. Ambas representaciones gráficas fueron
similares con una rápida hidrólisis inicial de guanina estearato,
una alta concentración de estearato aldehído y un aumento lineal en
estearato alcohol, gobernados por el caudal de adición de
BH_{3},t-BuNH_{2}.
Para preparar guanina estearato exenta de ácido
esteárico, se llevó a cabo un experimento con sólo ácido esteárico
90% molar y cloruro de pivaloílo. Los materiales de partida fueron
ácido esteárico (21,3 g, 75 mmol), cloruro de pivaloílo (9,0 g, 75
mmol) y guanina alcohol (27 g, 83 mmol). El rendimiento fue de 33,5
g (75% con relación al ácido esteárico) de guanina estearato, pureza
99,6% (HPLC). Una determinación de ácido esteárico dio < 1%,
según lo esperado, puesto que se precipita guanina estearato por
adición de acetona (1000 ml) que disuelve ácido esteárico.
El filtrado (1350 ml) contenía ácido esteárico
(4,8 g, 17 mmol) correspondiente al 23% de la cantidad cargada. Esto
se podía explicar por el agua presente en la mezcla de reacción. El
disolvente de tetrahidrofurano era casi anhidro (6 mg H_{2}O/l)
pero la guanina alcohol contenía 28 mg H_{2}O/l, que corresponde a
½ mol de agua de cristalización. Esto quiere decir que 27 g de
guanina alcohol contenían 42 mmol de H_{2}O que podía reaccionar
con la mezcla de anhídrido de ácido asteárico y ácido piválico. Por
consiguiente, es ventajoso si el material de partida de guanina
alcohol se ha secado antes de la reacción, por ejemplo, a 50ºC
durante 2 horas para reducir el contenido de agua a menos de 20 mg
H_{2}O/g, preferiblemente menos de 10 mg/g, lo más preferiblemente
< 5 mg/g.
Claims (18)
1. Un método que comprende la hidrólisis ácida de
un producto intermedio de fórmula II:
donde X es un grupo excedente o un
resto de guanina opcionalmente
protegido,
R1 es un grupo protector de hidroxi o un grupo
alquil éster -C(=O)C_{1}-C_{22};
R2 y R3 son independientemente alquilo o bencilo
inferiores, o R2 y R3 tomados conjuntamente son -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
al correspondiente aldehído de
fórmula
III:
y la reducción del aldehído al
correspondiente alcohol de fórmula
IV:
por adición de un agente reductor
de aldehído basado en borohidruro o borano, caracterizado
porque el agente reductor de aldehído basado en borohidruro o borano
se introduce en condiciones
ácidas.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el
agente reductor de aldehído se introduce a un pH por debajo de
1,6.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el
agente reductor de aldehído es un complejo de
borano-terc-butilamina.
4. El método de la reivindicación 1, en el que la
reacción se lleva a cabo en un disolvente que comprende
tetrahidrofurano.
5. El método de la reivindicación 1, que
comprende además una pre-etapa de acilación de un
compuesto de fórmula I
con un derivado activado de
C_{1}-C_{22}COOH para producir dicho compuesto
de fórmula
II.
6. El método de la reivindicación 5, en el que el
derivado activado es un ácido esteárico activado.
7. El método de la reivindicación 5, en el que el
compuesto de fórmula II no se aisla.
8. El método de la reivindicación 7, en el que el
aldehído de fórmula III no se aisla.
9. El método de la reivindicación 1, en el que el
aldehído de fórmula III no se aisla.
10. El método de la reivindicación 1, en el que X
es un resto guanina o un resto guanina N-protegido
y/o hidroxi-protegido.
11. El método de la reivindicación 1, en el que
R2 y R3 son cada uno metilo o etilo.
12. El método de la reivindicación 1, en el que
R1 es éster estearílico.
13. El método de la reivindicación 1, en el que
R1 es éster acetílico.
14. El método de la reivindicación 1, en el que
el contenido en agua del material de partida de fórmula II es menos
de 20 mg H_{2}O/g de material de partida, preferiblemente menos de
10 mg/g, lo más preferiblemente < 5 mg/g.
15. El método de la reivindicación 5, que
comprende además la etapa de separar los derivados acilo sin
reaccionar.
16. El método de la reivindicación 15, en el que
se controla el contenido de derivados acilo sin reaccionar a menos
de 2% en peso seco, con relación al peso seco de productos de la
reacción.
17. El método de la reivindicación 15, en el que
la separación del acilo comprende lavar con un disolvente orgánico
que disuelve los derivados acilo sin reaccionar, pero que precipita
el éster acílico de fórmula II.
18. El método de la reivindicación 17, en el que
el disolvente es acetona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0102273 | 2001-06-26 | ||
| SE0102273A SE0102273D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Improved synthesis of branched acyclic nucleosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2233850T3 true ES2233850T3 (es) | 2005-06-16 |
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