ES2229641T3 - Nuevos derivados de acido (3,4,7,8,9,10)-hexahidro-6,10-dioxo6h-piridacino/1,2-a/1,2/diacepina-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en la preparacion de medicamentos. - Google Patents
Nuevos derivados de acido (3,4,7,8,9,10)-hexahidro-6,10-dioxo6h-piridacino/1,2-a/1,2/diacepina-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en la preparacion de medicamentos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS PRODUCTOS QUIMICOS, LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I): EN LOS QUE R REPRESENTA UN RADICAL ALQUILO O ARALQUILO QUE CONTIENE HASTA 18 ATOMOS DE CARBONO, PUDIENDO LA FUNCION AMINA SER LIBRE O PROTEGIDA. LOS PRODUCTOS DE FORMULA (I) PUEDEN UTILIZARSE PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS DE FORMULA (III): EN LA QUE R CONSERVA SU SIGNIFICADO ANTERIOR Y LA AMINA PUEDE ESTAR LIBRE O PROTEGIDA, UTILIZADA EN LA SINTESIS DE MEDICAMENTOS.
Description
Nuevos derivados del ácido
(3,4,7,8,9,10)-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico,
su procedimiento de preparación y su aplicación a la preparación de
medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido
(3,4,7,8,9,10)-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico,
su procedimiento de preparación y su aplicación para la preparación
de compuestos terapéuticamente activos.
Las patentes US4.512.924 y US5.723.602, así como
la solicitud WO97/22.619 describen derivados de piridazodiacepinas
para su utilización como inhibidores de ACE o de ICE, así como
intermedios de síntesis de fórmula (III).
La invención tiene como objetivo como productos
químicos nuevos, los compuestos de fórmula (I):
en los que R representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que comprende hasta 18
átomos de carbono, pudiendo estar la función amina libre o
protegida.
R representa por ejemplo un radical metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o
terc-butilo, o un radical bencilo o naftilo. Cuando
la función amina está protegida, la protección se puede hacer según
los métodos clásicos de protección de aminas, y la invención tiene
principalmente como objetivo los compuestos de fórmula (I) en los
que la función amina está protegida, que responden a la fórmula
(IA):
en la que R conserva su significado
precedente y/o bien R representa un
radical:
representando Ra, Rb, Rc y Rd un
radical alquilo o arilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, o
un radical mono- o policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos,
\newpage
representando X un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo
que comprende hasta 14 átomos de carbono,
y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical
mono- o policíclico que comprende uno o varios heteroátomos.
Para proteger las aminas se pueden utilizar
compuestos cíclicos, por ejemplo el radical:
o también el
radical:
La invención tiene más especialmente como
objetivo los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} y R_{2}
forman juntos un radical policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos.
Entre los compuestos preferidos de la invención
se pueden citar los compuestos de fórmula (IA_{1})
en los que R representa un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de
carbono.
La invención tiene muy especialmente como
objetivo los compuestos de fórmula (IA_{1}) en los que R
representa un radical 1,1-dimetiletilo.
La invención tiene muy especialmente como
objetivo el compuesto de fórmula (IA_{1}) cuya preparación se da
a continuación en la parte experimental.
La invención tiene igualmente como objetivo un
procedimiento de preparación caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (II) en forma racémica a nivel del ciclo de 6
eslabones, a la acción de un agente de deshidrogenación:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R conserva su significado
precedente, pudiendo estar la función amina protegida para obtener
el compuesto de fórmula (I)
correspondiente.
La invención tiene más especialmente como
objetivo un procedimiento caracterizado porque el compuesto de
fórmula (II) responde a la fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y R
conservan su significado
precedente.
La invención tiene igualmente como objetivo un
procedimiento de preparación caracterizado porque la
deshidrogenación se realiza mediante la utilización de una base
fuerte de un derivado del azufre o del selenio y luego de un
oxidante.
Los compuestos de fórmula (II) racémicos (SR +
SS) a nivel del ciclo de 6 eslabones, utilizados como producto de
partida del procedimiento de la invención, son productos nuevos y
son por lo tanto un objetivo de la presente invención. Pueden
prepararse como se indica a continuación en la parte
experimental.
El producto racémico utilizado como producto de
partida del ejemplo 1 se puede preparar como se indica en la
preparación 1. Esta preparación se puede esquematizar de la forma
siguiente:
Preparación
a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
b
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos de partida utilizados para esta
preparación se describen o pueden prepararse como se indica en
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1.979) Vol. 6, págs.
1.451-1.454 o también en J. Chem. Soc. Chem.
Comm. (1.977) págs. 635-636.
La invención tiene igualmente como objetivo la
aplicación de los compuestos de fórmula (I), caracterizada porque
se somete un compuesto de fórmula (I) a la acción de un agente de
reducción para obtener compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R conserva su significado
precedente y la amina puede estar libre o
protegida.
La invención tiene como objetivo principalmente
la aplicación de los compuestos de fórmula (IA) para la preparación
de los productos de fórmula (IIIA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1} y R_{2}
conservan su significado
precedente.
La reacción de reducción se puede realizar
utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de níquel Raney,
paladio sobre carbón, dihidróxido de paladio en presencia de talco,
rodio en presencia de alúmina o rutenio sobre carbón. La invención
tiene más particularmente como objetivo la aplicación caracterizada
porque el agente de reducción es el hidrógeno en presencia de níquel
Raney.
Como disolvente se puede utilizar ácido acético,
metanol, etanol, isopropanol, dimetoxietano, butanona, DMF o
acetonitrilo.
Los productos de fórmula (IIA) son productos que
se pueden utilizar para preparar productos dotados de propiedades
farmacológicas interesantes.
El producto (IIIA) preparado en la parte
experimental es un producto conocido, su preparación y su
utilización en la preparación de productos dotados de propiedades
farmacológicas se describen por ejemplo en el documento EP0094095 o
también en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1.986) págs. 1.011
y siguientes.
Los otros productos de fórmula (III) pueden
utilizarse de forma análoga para preparar los mismos productos que
los descritos en la patente y la publicación citados
anteriormente.
Los productos de las fórmulas (II) y (IIA) de
configuración SR o en forma de una mezcla (SR + SS), y
principalmente el producto cuya preparación se da en la parte
experimental, son en sí mismos un objetivo de la presente
invención.
El producto de fórmula (IIIA) en el que R es un
radical terc-butilo y la amina está protegida en
forma de ftalimido se describe por ejemplo en el documento
EP0094095.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\newpage
Preparación
1
Preparación
a
Se introducen a 20ºC, 920 \muL de
BF_{3}-Et_{2}O y una disolución que comprende
18,85 g de tricloroacetimidato de terc-butilo, 45,5
mL de ciclohexano y 57,5 mL de diclorometano en una suspensión que
comprende 11,50 g de
hexahidro-1,3(2H)-piridazinadicarboxilo
de 1,1-fenilmetilo y 115 mL de diclorometano.
Después del tratamiento de aislamiento y purificación, se obtiene
el producto deseado.
Preparación
b
Se introducen en atmósfera de nitrógeno 30 g de
\gamma-carboxi-1,3-dioxo-1H-isoindol-(3H)-butanoato
de fenilmetilo (EP 0094095), en 81 mL de terc-butil
metil éter. Se enfría a 0º-2ºC y se añaden 17 g de pentacloruro de
fósforo. Se deja volver a temperatura ambiente, se mantiene 6 horas
con agitación, se concentra a presión reducida, se lleva a 41ºC el
extracto seco obtenido y se arrastra con tolueno. Se mantiene el
producto obtenido a temperatura ambiente y en atmósfera de
nitrógeno. Se diluye para su utilización en CH_{2}CI_{2}, para
obtener una disolución 0,5 M.
Etapa
a
Se enfría a 0º/-1ºC una disolución 0,5 M de 52 mL
del producto de la preparación b en cloruro de metileno. Se añaden
5,6 g del producto de la preparación a y 22 mL de diclorometano. Se
agita durante 3 horas a 0º/+1ºC y se añaden 1,77 mL de piridina y
11 mL de cloruro de metileno. Se elimina el diclorometano a presión
reducida a 30ºC, se recoge en acetato de etilo, se lava con
disoluciones acuosas de cloruro de sodio y de carbonato ácido de
sodio. Se extrae con acetato de etilo, se seca, se lava y se extrae
a presión reducida. Se cromatografía el producto obtenido sobre
sílice eluyendo con una mezcla de heptano-acetato de
etilo 60-40. Se obtienen 4,697 g del producto
buscado. F = 35ºC.
Etapa
b
Se mezcla a 20ºC una mezcla que contiene 4,61 g
del producto de la etapa A y 47 mL de tetrahidrofurano. Se
hidrogena a temperatura ambiente, utilizando 400 mg de paladio
sobre carbón como catalizador. Una vez finalizada la reacción, se
filtra y se lava con THF. Se obtienen 2,76 g del producto
deseado.
Etapa
c
Se introduce a 0º/+2ºC, una disolución de 0,846
mL de cloruro de tionilo en 2,6 mL de diclorometano en una mezcla
que comprende 2,6 g del producto de la etapa B, 26 mL de cloruro de
metileno y 50 \muL de dimetilformamida. Se deja volver a
temperatura ambiente. Se mantiene con agitación durante 6 horas y 20
minutos. Se realizan las operaciones de aislamiento y purificación,
y se obtiene el producto buscado.
Se añaden a aproximadamente -60ºC en 10 minutos,
en atmósfera de nitrógeno y con agitación, 7,2 mL de
butil-litio en una mezcla que comprende 20 mL de THF
y 3,2 mL de di-isopropilamina. Se deja que la
temperatura suba a 0ºC, se mantiene durante 1 hora a 0ºC y se
vuelve a llevar a -60ºC.
Se añaden 0,26 mL de bromo, a 10ºC en una
disolución que comprende 1,88 g de difenildiselenio y 6 mL de THF.
Se mantiene la mezcla de reacción con agitación durante 1 hora a
20ºC.
Se enfría a -65ºC una mezcla de 3,44 g de
9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a]-1,2-diazepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo. Se añade la disolución de LDA
preparada anteriormente. Se agita durante 10 minutos y se añade a
una temperatura de 60ºC \pm 5ºC, la disolución de
C_{6}H_{5}SeBr. Se deja subir la temperatura hasta 0ºC y se
añaden 4 mL de agua, 1,2 mL de ácido acético y 4 mL de agua
oxigenada. Se deja que la temperatura suba a 10ºC. Se mantiene la
mezcla de reacción con agitación durante 1 hora y se añaden 40 mL de
una disolución acuosa de cloruro de sodio al 10% y 80 mL de acetato
de etilo. Se decanta, se lava la disolución saturada en cloruro de
sodio y/o bicarbonato de sodio al 10%. Se evapora a presión
reducida. Se cromatrografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
cloruro de metileno-éter isopropílico. Se aíslan 1,3 g del producto
buscado.
\alpha_{p} = + 126,5 - C = 0,335/MeOH.
Aplicación
Se agita durante 2 horas a 60ºC una mezcla de
0,106 g de níquel Raney (Jansen) y 2 mL de hidróxido de sodio. Se
lava el níquel con agua, se añade una gota de ácido acético en el
último agua de lavado. Se lava a continuación el níquel con etanol
y acetato de etilo. Se conserva el níquel obtenido a presión
reducida.
Se añaden 3 mL de acetato de etilo a 0,053 g del
níquel preparado anteriormente. Se añaden a la suspensión obtenida
0,0485 g del producto del ejemplo 1. La etapa de hidrogenación
tiene lugar a temperatura ambiente hasta que no haya más absorción
de hidrógeno. Hay absorción de 2 mL de hidrógeno. CCM rf = 0,27
eluyente éter isopropílico/cloruro de metileno (50/50).
Claims (10)
1. Como productos químicos nuevos, los compuestos
de fórmula (I):
en los que R representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que comprende hasta 18
átomos de carbono, pudiendo estar la función amina libre o
protegida.
2. Como productos químicos nuevos, los compuestos
de fórmula (I) en los que la función amina está protegida, que
responden a la fórmula (IA):
en la que R es tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y/o bien R_{1} representa un
radical:
representando Ra, Rb, Rc y Rd un
radical alquilo o arilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, o
un radical mono- o policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos,
representando X un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo
que comprende hasta 14 átomos de carbono,
y R2 representa un átomo de hidrógeno,
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un radical
mono- o policíclico que comprende uno o varios heteroátomos.
3. Como productos químicos nuevos, los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2 en los que R_{1} y
R_{2} forman juntos un radical policíclico que comprende uno o
varios heteroátomos.
\newpage
4. Como productos químicos nuevos, los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 3, que responden a la
fórmula (IA_{1}):
en los que R representa un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de
carbono.
5. Como productos químicos nuevos, los compuestos
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en los que R representa un radical
1,1-dimetiletilo.
6. Como producto químico nuevo, el compuesto de
fórmula (IA_{1}) cuyo nombre es el siguiente:
(9S),9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque se somete a la acción de una base
fuerte, de un derivado de azufre o de selenio y luego de un
oxidante, a un compuesto de fórmula (II) en forma racémica:
en el que R es tal como se ha
definido en la reivindicación 1, pudiendo estar la función amina
protegida para obtener el compuesto de fórmula (I)
correspondiente.
8. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (II) responde a la fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y R son
tal como se han definido en la reivindicación
2.
9. Aplicación de los compuestos de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula (I) a
la acción del hidrógeno en presencia de níquel Raney para obtener
un compuesto de fórmula (III):
en la que R es tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y la amina puede estar libre o
protegida.
10. Aplicación según la reivindicación 9 para la
preparación de compuestos de fórmula (IIIA):
en la que R, R_{1} y R_{2} son tal como se
han definido en la reivindicación 2.
Applications Claiming Priority (2)
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