ES2227564T3 - Elemento analitico multicapa. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN ELEMENTO ANALITICO MULTICAPA PARA MEDIR CUANTITATIVAMENTE UN COMPONENTE DE UNA MUESTRA EN PRESENCIA DE UN REACTIVO CAPAZ DE INTERACCIONAR CON LA MUESTRA. EL ELEMENTO ANALITICO MULTICAPA DE LA INVENCION INCLUYE UN SOPORTE SOLIDO Y SOBRE EL UNA CAPA HIDROFILA CONSTITUIDA POR GELATINA, ALCOHOL POLIVINILICO O UNA MEZCLA DE AMBOS Y QUE CONTIENE UN AGENTE DE DESARROLLO Y UN AGENTE QUE PRODUCE COLORACION EN UNA CANTIDAD IGUAL A ENTRE EL 5 Y EL 30 % EN PESO Y EN UNA PROPORCION DE 1:0,3 A 1:3,0. EL AGENTE DE DESARROLLO ES CAPAZ DE EXPERIMENTAR OXIDACION CAUSADA POR EL REACTIVO EN PRESENCIA DE UN AGENTE OXIDANTE, REACCIONANDO EL AGENTE DE DESARROLLO EN FORMA OXIDADA CON EL AGENTE PRODUCTOR DE COLOR PARA FORMAR UN PRODUCTO COLOREADO. EL ELEMENTO ANALITICO MULTICAPA DE LA INVENCION SE PUEDE UTILIZAR EN MEDICINA Y FARMACOLOGIA, ASI COMO EN CRIMINOLOGIA. SE PUEDE UTILIZAR PARA DETERMINAR COLESTEROL, IONES CLORURO Y GLUCOSA, PERMITIENDO, POR TANTO, DIAGNOSTICAR HIPERCOLESTEROLEMIA, FIBROSIS QUISTICA Y DIABETES.
Description
Elemento analítico multicapa.
La presente invención se refiere a mejoras en el
campo del análisis de materiales. Más particularmente, la invención
se refiere a un elemento analítico multicapa para la medida del
nivel de colesterol en la piel humana o en otro material
sólido.
El documento SU Nº 1.054.784 describe un elemento
analítico que es usado en cromatografía de capa fina de lípidos y
que consiste en un soporte (tal como una placa de vidrio), que
tiene sobre ella una capa de un material adsorbente tal como una
mezcla de gel de sílice, yeso, sulfato amónico y acetato de cobre.
Dicho elemento químico no es adecuado para medir el colesterol en la
piel humana.
El documento SU Nº 1.495.378 describe un elemento
analítico de dos capas que comprende un soporte tal como una
película de polietileno y una capa de gelatina que tiene como
enzima oxidasa inmovilizada. El elemento cambia de color cuando
entran en contacto con la capa de gelatina aminas o disoluciones
acuosas suyas. Dicho elemento analítico tampoco es adecuado para
medir el colesterol en la piel humana.
La patente canadiense Nº 1.335.968 describe un
método para medir el colesterol poniendo en contacto la piel u otra
superficie que contenga colesterol con un compuesto enzimático de
afinidad de fórmula general A-C-B,
en el que A es un agente detector que presenta afinidad por el
colesterol, B es un agente enzimático de visualización capaz de
reaccionar con un agente generador de color para formar un producto
coloreado, y C es un agente de unión que une los agentes de
detección y de visualización.
La presencia de colesterol se determina mediante
un cambio de color del agente productor de color. Dicho método tiene
la desventaja de que las disoluciones y el producto de reacción
coloreado no son suficientemente estables y que, a bajos niveles de
colesterol, la sensibilidad y la reproducibilidad son bastante
pobres.
Debido a las desventajas asociadas con los
elementos analíticos conocidos anteriores y con el método de medida
de colesterol conocido anterior, es necesario desarrollar un
elemento analítico que combine las ventajas del método de fase
líquida conocido para el ensayo de colesterol y la comodidad de la
aplicación práctica de elementos analíticos multicapa utilizando
soportes sólidos.
Se ha propuesto un elemento analítico multicapa
en la Patente de EE.UU. Nº 4.895.704, que comprende un soporte
sólido impermeable al agua transparente a la luz y una capa
hidrófila que contiene al menos un reactivo capaz de reaccionar con
un componente de una muestra para formar una sustancia que pueda
ser detectada mediante radiación luminosa. El elemento analítico
incluye una capa adicional que contiene partículas de dispersión de
la luz en una cantidad que asegura la transmitancia de luz en el
intervalo de 10 a 2,5%. Las desventajas de dicho elemento analítico
multicapa conocido son su no adecuabilidad para medir niveles de
colesterol en la piel, baja intensidad de la reacción de color y
elevado contraste del efecto analítico a bajos niveles de la
sustancia que se esté ensayando.
La Patente de EE.UU. Nº 4.826.761 describe un
elemento analítico multicapa para el análisis del colesterol
contenido en una muestra líquida acuosa tal como la sangre u otros
fluidos corporales. Dicho elemento analítico comprende un soporte
impermeable al agua transparente a la luz, una capa hidrófila y una
capa de extensión que contiene estearasa de colesterol y oxidasa de
colesterol, superpuestos en este orden. El elemento analítico
además contiene peroxidasa y una composición de reactivo colorante
que puede estar presente tanto en la capa hidrófila como en la capa
de extensión. Como composición de reactivo colorante, se emplea una
combinación de 4-aminoantipirina o de su derivado y
de ácido
2-hidroxi-3,5-diclorobencenosulfónico.
La peroxidasa oxida la 4-aminoantipirina utilizando
el peróxido de hidrógeno producido por las reacciones del
colesterol para acoplarse con el ácido
2-hidroxi-3,5-diclorobencenosulfónico,
proporcionando con ello un cambio de color o una coloración en el
elemento analítico multicapa. Puesto que la
4-aminoantipirina actúa como un agente productor de
color y es un compuesto hidrófilo, sería eliminada de la capa
hidrófila tras el contacto del elementoanalítico con la piel.
La Solicitud de Patente Europea publicada Nº
60.518 describe un método fluorescente para determinar el peróxido
de hidrógeno formado como resultado de reacciones catalizadas por
enzimas para determinados sustratos tales como la glucosa y el
colesterol. El Ejemplo 4 se refiere a colesterol que se determina
en fase líquida sometiendo el colesterol a la acción de oxidasa de
colesterol para formar peróxido de hidrógeno y midiendo
cuantitativamente el peróxido de hidrógeno así formado haciendo
reaccionar el mismo con un dador de hidrógeno, peroxidasa y un
reactivo compuesto de un resto que presenta un residuo formado por
eliminación de un hidrógeno de un grupo metileno activo o de un
grupo metino activo y un resto fluorescente. Se mide la
fluorescencia emitida por el material fluorescente formado mediante
la reacción. La reacción del dador de hidrógeno (es decir, del
agente de desarrollo) con el reactivo (es decir, el agente
productor del color) se produce en fase líquida, y no es fase
sólida.
La Solicitud de Patente Europea publicada Nº
285.998 describe un método para la determinación de deshidrogenasa o
de su sustrato, y por tanto no se refiere a la determinación de
colesterol. Todas las reacciones son llevadas a cabo en fase
líquida. El peróxido de hidrógeno formado por la reacción de la
deshidrogenasa se hace reaccionar con una peroxidasa y un cromógeno
para formar un colorante, y el colorante es medido mediante
espectrofotometría. Los cromógenos que se describen en la
publicación, y pueden incluir
4-aminoantipirina/derivados de anilina,
4-aminoantipirina/derivados de fenol y derivados de
benzotiazolinona hidrazona/derivados de anilina, son todos
compuestos hidrófilos.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
es potenciar la sensibilidad, reproducibilidad e intensidad de la
reacción de color de elementos analíticos, para incrementar el
intervalo de tiempo durante el cual se conserva el color
desarrollado durante la reacción enzimática, para intensificar el
procedimiento de medida de niveles de colesterol en la piel y para
ampliar las posibilidades de una diagnosis urgente del
colesterol.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un elemento analítico multicapa para determinar el nivel
de colesterol en tejidos animales y que está adaptado para su uso
con peróxido de hidrógeno y un compuesto enzimático de afinidad con
fórmula A-C-B, en el que A es un
agente detector que presenta afinidad por el colesterol, B es un
agente de visualización enzimático que consiste en peroxidasa y C es
un agente de unión que une a los agentes de detección y de
visualización. El elemento analítico multicapa de la invención
comprende un soporte sólido y una capa hidrófila sobre él, estando
formada la capa hidrófila por gelatina, por alcohol de polivinilo o
por una mezcla, y que contiene un agente de desarrollo y un agente
productor de color hidrófobo en una cantidad total de 5 a 30% en
peso, estando presentes el agente de desarrollo y el agente
productor de color en una relación másica de 1:0,3 a 1:3,0. El
agente de desarrollo puede ser oxidado por el peróxido de hidrógeno
en presencia de la peroxidasa unida a través de los agentes de
unión y de detección al colesterol del tejido animal, por lo cual
el agente de desarrollo en forma oxidada reacciona con el agente
productor de color para formar un producto coloreado que tiene un
color indicativo del nivel de colesterol.
El agente de desarrollo usado preferiblemente es
un compuesto con la fórmula:
en la que R, R' y R'' son idénticos
o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo o alcanol. Ejemplos de dichos compuestos incluyen l
N,N-dietil-parafenilendiamina, la
para-etilamino-ortotoluidina, la
para-[N-etil-N-(\beta-metilsulfonilaminoetil)amino]-orto-toluidina,
la
para-[N-etil-N-(\beta-hidroxietil)amino]-orto-toluidina
y la
para-[N-butil-N-(\gamma-sulfopropil)-amino]-anilina.
Como agente de desarrollo también se puede hacer
uso de la dietil-p-tolilendiamina,
de la etiloxietil-p-fenilendiamina,
de la
etilmetanosulfoaminoetil-p-tolilendiamina,
de la etiloxietil-p-tolilendiamina,
de la
butilsulfopropil-p-fenilendiamina o
de la dietil-p-fenilendiamina.
Como agentes productores de color, se pueden usar
derivados de la pirazolona-5, del ácido
benzoilacético o del ácido naftoico. Ejemplos de agentes productores
de color adecuados incluyen la
1-(2,4,6-triclorofenil)-3-pentadecilamino-fenil-aminopirazolona,
el ácido
3,5-dicarboxifeniloctadecilamida-1-oxi-2-naftoico,
el ácido
2-cloro-5-[\gamma-(2,4-ditetraminfenoxi)-butiroilamino]-anilida-\alpha-N-benzoilhidantoilpivaloilacético,
el ácido
meta-(N-metil-N-octadecil)-amino-parabenzoilacetamidobencensulfónico,
el ácido
metacarboxi-meta-{N-[paraclorometa-(N-ortooctadecil-
oxibenzoilacetil)amido]bencensulfonilamido}-carboxílico,
el ácido
ortofenoxi-meta(5-oxo-1,2-pirazol-3-ino)bencensulfónico,
el ácido
2'-metiloctadecil-amino-5'-sulfanilidebenzoilacético,
el ácido
2'-cloro-5'-(3'',5''-dicarboxifenilsulfamida)-anilida-2-octadeciloxibenzoilacético,
el ácido
octadecilamida-1-oxi-4-sulfo-2-naftoico,
el ácido
2'-metiloctadecilamino-5'-sulfanilida-1,2-oxinaftoico
y la
1-(4'-fenoxi-3'-sulfofenil)-3-esteroil-aminopirazolona.
Los agentes productores de color son distribuidos
uniformemente en la capa hidrófila como microcápsulas, como
micropartículas o como moléculas separadas dependiendo de la
naturaleza del agente productor de color. Para alcanzar una
distribución microparticular o molecular del agente productor de
color en la capa hidrófila, se usan compuestos con cadenas
laterales hidrófilas (polares). Para alcanzar una distribución
microcapsular del agente productor de color, se usan compuestos con
cadenas laterales hidrófobas (no polares).
Como soporte, preferiblemente se hace uso de una
película hidrofilizada de polietilentereftalato, de polietileno o de
trinitrocelulosa. También se puede usar un polímero no coloreado,
un papel o un papel recubierto de polietileno.
La capa hidrófila también puede contener agentes
humectantes y de curtido. Los agentes humectantes aseguran una
aplicación uniforme sobre el soporte de una capa hidrófila con un
espesor constante, preferiblemente de 2 a 100 micrómetros. Los
agentes de curtido aseguran el nivel requerido de propiedades
físico-mecánicas del elemento analítico multicapa.
Como agentes de curtido se puede usar acetato de cromo y la sal
monosódica de
2,4-dicloro-6-hidroxitriacina-1,3,5.
El elemento analítico multicapa de acuerdo con la
invención puede ser usado en medicina y farmacología así como en
criminología.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran en
mayor profundidad la invención.
Se produjo un elemento analítico multicapa para
la determinación de colesterol en la piel aplicando sobre un
soporte sólido que consiste en una película de polietilentereftalato
que tiene un espesor de 50 \mum, una capa de gelatina fotográfica
que contiene un 7,5% en peso de un agente hidrófobo productor de
color violeta que consiste en
1-(2,4,6-triclorofenil)-3-pentadecil-aminofenil-amino-pirazolona.
El agente productor de color tenía un tamaño de partícula medio
inferior a 0,1 \mum. La capa de gelatina contenía un 7,5% en peso
de N,N-dietil-parafenilendiamina
como agente de desarrollo distribuida a nivel molecular. La capa
también contenía acetato de cromo como agente de curtido.
Este elemento analítico multicapa fue usado para
la determinación del nivel de colesterol en integumento de piel
procedente de la mano de un paciente que sufre arterosclerosis así
como en la piel de una persona sana. Sobre la piel de la palma de
la mano de cada persona se aplicó una gota de una disolución acuosa
de un compuesto enzimático de afinidad con la fórmula
A-C-B tal como se ha definido
anteriormente, en el que el agente de visualización enzimático B es
una peroxidasa. Se llevó a cabo la incubación durante 1 minuto, a
continuación se eliminó el líquido con la ayuda de tampones secos y
humedecidos alternativamente. En la misma área, se aplicó una gota
de peróxido de hidrógeno e inmediatamente después se colocó
firmemente el elemento analítico multicapa y fue presionado contra
la superficie de la piel durante 1 minuto. El elemento analítico
fue lavado a continuación durante 15-20 segundos en
agua corriente. El resultado del ensayo fue determinado comparando
el color impreso obtenido con una escala graduada o midiendo la
intensidad de la mancha de color espectrofotométricamente con por
ejemplo un espectrofotómetro LCD (de pantalla de cristal
líquido).
La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos
usando los métodos en fase líquida conocidos para la medida de los
niveles de colesterol en sangre y en la piel así como usando el
elemento analítico multicapa de acuerdo con la invención.
La reproducibilidad de la reacción de color fue
estudiada en los mismos pacientes usando 10 ensayos consecutivos.
La desviación estándar no fue superior al 8%.
Las medidas realizadas usando elementos
analíticos multicapa que fueron almacenadas durante 1 semana o
durante 6 meses mostraron la misma reproducibilidad de los
resultados.
El ensayó llevó de 2 a 3 minutos, y la
preparación del ensayo llevó aproximadamente 3 minutos. De este modo
se pueden fabricar kits para pacientes que se hagan el análisis a
sí mismos, incorporando el elemento analítico multicapa.
Un elemento analítico multicapa para la medida
del nivel de colesterol en la piel fue producido aplicando sobre un
soporte que consiste en un papel fotográfico blanco recubierto de
polietileno, una capa de alcohol de polivinilo que contiene un
agente productor de color azul que consiste en ácido
3,5-dicarboxifeniloctadecilamida-1-oxi-2-naftoico.
La capa de alcohol de polivinilo también contenía
para-etilamino-ortotoluidina como
agente de desarrollo.
Este elemento analítico multicapa fue usado para
medir el colesterol en la piel, de acuerdo con el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se obtuvieron esencialmente
los mismos resultados.
Claims (9)
1. Un elemento analítico multicapa para
determinar un nivel de un analito sobre un sustrato y adaptado para
su uso con peróxido de hidrógeno y con un compuesto enzimático de
afinidad con la fórmula A-C-B, en la
que A es un agente detector que presenta afinidad por dicho analito,
B es un agente enzimático de visualización que consiste en
peroxidasa y C es un agente de unión que une los agentes de
detección y de visualización, comprendiendo dicho elemento analítico
multicapa un soporte sólido y una capa hidrófila sobre él, estando
formada dicha capa hidrófila por gelatina, por alcohol de polivinilo
o por una mezcla, y que contiene un agente de desarrollo y un agente
hidrófobo productor de color en una cantidad total de 5 a 30% en
peso, estando presentes dicho agente de desarrollo y dicho agente
productor de color en una relación másica de 1:0,3 a 1:3,0, siendo
capaz dicho agente de desarrollo de ser oxidado por el peróxido de
hidrógeno en presencia de dicha peroxidasa unida a través de dichos
agentes de unión y de detección a dicho analito sobre dicho
sustrato, por lo que el agente de desarrollo en su forma oxidada
reacciona con dicho agente productor de color para formar un
producto coloreado que presenta un color indicativo del nivel de
dicho analito, siendo el agente de desarrollo un compuesto con la
fórmula:
en la que R, R' y R'' son idénticos
o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo o alcanol seleccionado del grupo que consiste en
para-[N-etil-N-(\beta-metilsulfonilaminoetil)
amino]-ortotoluidina,
para-[N-butil-N-(\gamma-sulfopropil)-amino]-anilina,
etil-metanosulfoaminoetil-p-tolilendiamina,
butilsulfopropil-p-fenilendiamina; y
siendo dicho agente productor de color un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en derivados de
pirazolona-5, ácido benzoilacético y ácido
naftoico.
2. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicho agente de
desarrollo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
N,N-dietil-para-fenilendiamina,
paraetilamino-ortotoluidina,
para-[N-etil-N-\beta-hidroxietil)
amino]-ortotoluidina,
dietil-p-tolilendiamina,
etiloxietil-p -fenilendiamina,
etiloxi-etil-p-tolilendiamina
y dietil-p-fenilendiamina.
3. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicho agente
productor de color es un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
1-(2,4,6-triclorofenil)-3-pentadecilamino-fenil-amino-pirazolona,
ácido
3,5-dicarboxifeniloctadecilamida-1-oxi-2-naftoico,
ácido 2-cloro-5-[\gamma-(
2,4-ditetraminfenoxi)-butiroilamino]-anilida-\alpha-N-benzoilhidantoilpivaloilacético,
ácido
meta-(N-metil-N-octadecil)-amino-parabenzoilacetamido-bencensulfónico,
ácido
metacarboxi-meta-{N-[paraclorometa-(N-ortooctadecil-oxibenzoilacetil)amido]bencensulfonilamido}-carboxílico,
ácido
ortofenoxi-meta(5-oxo-1,2-pirazol-3-ino)
bencensulfónico, ácido
2'-metiloctadecil-amino-5'-sulfanilidebenzoilacético,
ácido
2'-cloro-5'-(3'',5''-dicarboxifenilsulfamida)-anilida-2-octadeciloxibenzoilacético,
ácido
octadecilamida-1-oxi-4-sulfo-2-naftoico,
2'-metiloctadecilamino-5'-sulfanilida-1,2-oxinaftoico
y la
1-(4'-fenoxi-3'-sulfofenil)-3-esteroil-aminopirazolona.
4. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicho agente
productor de color es un compuesto hidrófobo que tiene un tamaño de
partícula inferior a 0,1 \mum.
5. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 4, en el que dicho compuesto
hidrófobo es
1-(2,4,6-triclorofenil)-3-pentadecilaminofenil-aminopirazolona
o ácido
2-cloro-5-[\gamma-(2,4-ditetraminfenoxi)-butiroilamino]-anilida-\alpha-N-benzoilhidantoilpivaloilacético.
6. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicha capa hidrófila
tiene un espesor que oscila entre 2 y 100 \mum.
7. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicha capa hidrófila
además contiene al menos un agente humectante.
\newpage
8. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en la reivindicación 1, en el que dicha capa hidrófila
además contiene al menos un agente de curtido.
9. Un elemento analítico multicapa como el
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
dicho analito es colesterol y dicho sustrato es piel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94044169/14A RU94044169A (ru) | 1994-12-16 | 1994-12-16 | Многослойный аналитический элемент |
| RU94044169 | 1994-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2227564T3 true ES2227564T3 (es) | 2005-04-01 |
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|---|---|---|---|
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