ES2227145T3 - Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a grupo sulfoxido. - Google Patents
Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a grupo sulfoxido.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter a un grupo sulfóxido, con percarbonato sódico acuoso en presencia de una sal de molibdeno como catalizador. El procedimiento es aplicable para oxidar el grupo tioéter de un compuesto (I), donde R1 es alquilo C1 -C6 , alquilo C1 -C6 halogenado, o -(CH2 )n -OR9 , donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y R9 es H o alquilo C1 -C6 ; R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R8 , independientemente entre sí, representan H, alquilo C1 -C6 , o alcoxi C1 -C6 ; y R7 es H, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , o alcoxi C1 -C6 fluorado, para obtener el derivado sulfinilo (II).
Description
Procedimiento de oxidación de un grupo tioéter a
sulfóxido.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter en un compuesto
de fórmula (I) a un grupo sulfóxido, para obtener el derivado
sulfinilo de fórmula (II). En dichas fórmulas (I) y (II) R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R_{7}
representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi
fluorado de 1 a 6 átomos de carbono; y R_{1} representa un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo halogenado de 1
a 6 átomos de carbono, o un grupo
-(CH_{2})_{n}-OR_{9}, donde n es un
número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{9}
representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
Muzart et al, Synthesis, 1995, vol. 111,
1325-1347 y
CA-A-2254597 describen la oxidación
de tioéteres a sulfóxidos con un perborato o un percarbonato.
Madesclaire, Tetrahedron vol. 42, Nº 20, 1986,
pp. 5459-5495 describe la síntesis de sulfóxidos por
oxidación de tioéteres con H_{2}O_{2} en presencia de sales de
molibdeno.
Maignien et al, Synle 1996, vol. 5, pp.
439-440 describe la oxidación de un alcohol con
percarbonato de sodio y una sal de molibdeno.
El desarrollo de los procedimientos de síntesis
de compuestos de fórmula (II), en particular los dirigidos a obtener
compuestos con actividad terapéutica importante tales como el
lansoprazol,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
el omeprazol,
2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol,
el rabeprazol,
2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
y el pantoprazol,
5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
conocidos como agentes inhibidores de la secreción gástrica, y que
se administran a mamíferos para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales, como la gastritis, úlcera gástrica y duodenal,
ha sido el objeto de muchas patentes, sin que hasta el momento se
hayan resuelto algunos problemas importantes relacionados con dichos
procedimientos.
De este modo se conocen en el estado de la
técnica varios procesos sintéticos de estos
2-(2-piridinilmetilsulfinil) bencimidazoles de
fórmula (II) que implican básicamente la síntesis del tioéter
precursor y la subsiguiente oxidación del mismo a un grupo
sulfinilo. Se han descrito diversos procedimientos de síntesis de
lansoprazol y productos análogos, tales como el de la patente
EP-174726 que describe un procedimiento de oxidación
de sulfuro con uno de los ácidos m-cloroperbenzoico,
peracético, trifluoroperacético o permálico, bromito sódico o
hipoclorito sódico, o peróxido de hidrógeno.
En la solicitud de patente WO98/09962 se describe
un método de preparación del omeprazol por oxidación de su precursor
tioéter con un ácido peroxiacético en un medio bifásico de agua y un
disolvente orgánico clorado. Asimismo, en la solicitud de patente
WO99/25711, también se describe un proceso de preparación del
omeprazol, en el cual la oxidación del precursor tioéter se realiza
con hidroperóxido de cumeno o hidroperóxido de
t-butilo en presencia de un complejo de titanio.
EP-302720 describe un
procedimiento en el que la oxidación del grupo tioéter de compuestos
como 2-(2-piridinilmetiltio) bencimidazoles se
realiza con peróxido de hidrógeno y como catalizador se usa
pentóxido de vanadio, metavanadato sódico, metavanadato amónico o
acetilacetonato de vanadio (IV).
WO98/40378 describe un procedimiento en el que la
oxidación del grupo tioéter de compuestos
2-(2-piridinilmetiltio)bencimidazoles se
realiza con compuestos de tipo peroxi como perácidos,
alquilhidroperóxidos, benzoilperóxidos, peróxido de hidrógeno,
metaperyodatos y perboratos de tetraalquilamonio etc., y como
catalizador se usan compuestos de vanadio.
La solicitud de patente WO99/02521 describe un
método de oxidación del tioéter a sulfóxido basado en el uso de una
sal de peroxoborato en presencia de un ácido anhídrido o un
catalizador metálico, o con una N-halosuccinimida,
1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoína
o una sal del ácido dicloroisocianúrico en presencia de una
base.
La patente ES-2105953 describe
las condiciones para la oxidación del tioéter a sulfóxido basadas en
el uso de peróxido de hidrógeno en medio de bicarbonato sódico y
catalizada por ácido fosfotúngstico
H_{3}(P(W_{3}O_{10})_{4})xH_{2}O.
La patente ES-2060541 describe un
procedimiento de oxidación del sulfuro a sulfóxido con
peroximonosulfato potásico, con o sin presencia de una cetona, o con
peróxido de hidrógeno, en presencia de catalizadores de
acetilacetonato de Mo y de V.
La patente ES-2026751 describe un
procedimiento similar de preparación de omeprazol.
Otra patente que describe la oxidación del
sulfuro a sulfóxido con hidroperóxido de t-butilo
catalizada por vanadio es la ES-2063705, en este
caso para la síntesis de lansoprazol.
La patente US-5374730 describe
una etapa de oxidación del sulfuro a sulfóxido con peróxido de
hidrógeno y catalizada por acetilacetonato de vanadio.
La patente ES-2036948 describe un
procedimiento de síntesis de lansoprazol, en el que la última etapa
consiste en la oxidación del tioéter precursor del lansoprazol a
sulfóxido, con ácido m-cloroperbenzoico o
monoperoxiftalato de magnesio en presencia de una sal de amonio
cuaternario, o peróxido de hidrógeno, con catalizador de W o
molibdeno.
Del estado de la técnica se desprende que el
procedimiento más desarrollado y frecuentemente usado para la
oxidación es el que usa catalizadores de vanadio. De estos
procedimientos básicos, el más eficaz es el que utiliza peróxido de
hidrógeno y catalizador de vanadio; y el que utiliza
monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) tal como se describe en la
patente EP-533264. A pesar de esto, existen
inconvenientes no superados con estos procedimientos como el hecho
de que los compuestos de vanadio son relativamente tóxicos y que el
MMPP es caro para usarlo industrialmente, además de que genera ácido
ftálico como subproducto de reacción. Finalmente, a estos
inconvenientes se suma el hecho de que en ambos casos se generan
sulfona y N-óxido como impurezas debido a la sobreoxidación. La
producción de estas impurezas eleva obviamente los costes del
procedimiento de obtención de cualquiera de estos productos.
El procedimiento descrito para la oxidación del
tioéter precursor del lansoprazol consistente en utilizar agua
oxigenada y catalizadores de molibdeno tampoco da buenos resultados,
pues tiene el inconveniente de que se forma también en este caso una
cantidad importante de sulfona y algo de N-óxido como productos
secundarios no deseados.
Por lo tanto existe la necesidad de desarrollar
un procedimiento mejorado para la oxidación de estos tioéteres a
sulfóxido, y, en particular, aplicable a la síntesis de omeprazol,
lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol, o precursores de los
mismos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter en un compuesto
de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, a un derivado
sulfinilo de fórmula (II).
En el sentido utilizado en esta descripción, el
término "grupo alquilo halogenado de 1 a 6 átomos de carbono"
significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que contiene
uno o más átomos de halógeno, preferentemente flúor o cloro, en
sustitución de uno o más átomos de hidrógeno. Análogamente, el
término "grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono"
significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que contiene
uno o más átomos de flúor en sustitución de uno o más átomos de
hidrógeno, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetoxi o
difluorometoxi.
El procedimiento consiste en la oxidación del
tioéter con percarbonato sódico en presencia de una sal de molibdeno
como catalizador, que preferentemente es molibdato amónico. Este
nuevo procedimiento ha demostrado ser más eficaz que los diversos
procedimientos descritos en la discusión del estado de la técnica.
Además, el percarbonato sódico destaca por ser un agente oxidante
fácil de manipular, relativamente estable y de fácil
almacenamiento.
El procedimiento de la presente invención
presenta una serie de ventajas sobre los procedimientos anteriores
como son las siguientes:
- los reactivos utilizados son comercialmente
asequibles,
- los catalizadores de molibdeno son menos
tóxicos que los de vanadio,
- el pH de la mezcla de reacción, al ser
ligeramente básico es adecuado para la estabilidad de compuestos
como el lansoprazol en disolución,
- la formación de N-óxido como impureza no se
detecta o se detecta a niveles despreciables,
- el porcentaje de sulfona formada es
reducido,
- el producto oxidado puede aislarse por
precipitación en el medio de reacción,
- se puede realizar una purificación primera de
la muestra realizando una precipitación fraccionada a pH
controlado.
Por otra parte, se ha probado llevar a cabo la
oxidación con catalizadores de vanadio, pero los resultados
obtenidos no han sido satisfactorios.
En una realización preferente del procedimiento
de la invención, la oxidación se realiza con una relación molar de
percarbonato de sodio en relación al tioéter de fórmula (I)
comprendida entre 0,5 y 1,4, más preferentemente entre 0,6 y
1,2.
La cantidad de catalizador (sal de molibdeno)
utilizada preferentemente está comprendida entre 0,3% y 7%, más
preferentemente entre 0,5% y 5%, en peso, con respecto al tioéter de
fórmula (I).
El disolvente utilizado para la reacción de
oxidación es un alcohol de bajo peso molecular, preferentemente
metanol.
La temperatura de reacción está comprendida entre
-10ºC y 25ºC, preferentemente entre -5ºC y 20ºC.
Entre los compuestos de fórmula (II) se
encuentran el lansoprazol, el omeprazol, el rabeprazol, el
pantoprazol y el
2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
los cuales pueden obtenerse a partir de los tioéteres precursores
correspondientes por oxidación del grupo tioéter a grupo sulfóxido
según el procedimiento proporcionado por esta invención. En una
realización particular, dichos compuestos de fórmula (II) se
obtienen por oxidación del grupo tioéter presente en los tioéteres
precursores de fórmula (I) correspondientes, a sulfóxido, en metanol
(disolvente), con percarbonato sódico, en una relación molar
respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, en
presencia de molibdato amónico (catalizador), con una proporción de
molibdato amónico respecto al tioéter de partida comprendida entre
0,5% y 5% en peso respecto a dicho tioéter, y a una temperatura
comprendida entre -5ºC y 20ºC.
El
2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]
sulfinil]-1H-bencimidazol puede utilizarse
como material para sintetizar rabeprazol mediante la transformación
del grupo hidroxilo en un grupo metoxi.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance
de la misma.
Se disuelven 10 g de
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
en 50 ml de metanol y se añaden 0,3 g de molibdato amónico. Se
enfría la disolución a 10ºC, se adiciona poco a poco 3,35 g de
percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma
temperatura durante 15 horas. Finalizada la reacción, se añaden 250
ml de agua y se ajusta el pH de la mezcla resultante a 10 con ácido
acético al 10%. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se filtra
el sólido obtenido, que se lava con agua y se seca en estufa de
vacío a 40ºC. Se obtienen 9,4 g de lansoprazol (rendimiento:
90%).
Se disuelven 30 g de
2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol
en 150 ml de metanol y se añaden 0,9 g de molibdato amónico. Se
enfría la disolución a 10ºC y se adicionan lentamente 11,7 g de
percarbonato sódico. Se mantiene a aquella temperatura durante 15
horas, tras las cuales se añaden lentamente 450 ml de agua y se
ajusta el pH a 8,6 con ácido acético al 10%. El sólido formado se
filtra, y se lava con agua y acetona. Después de secar en estufa de
vacío a 30/35ºC se obtienen 25,4 g de omeprazol (rendimiento:
81%).
Se disuelven 2,3 g de
2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. Se
enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato
sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6
h. Finalizada la reacción, se añaden 22 ml de agua, se calienta a
20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se
extrae la mezcla con 50 ml de diclorometano y se separa la fase
orgánica, que se lava con 100 ml de agua. Se evapora el disolvente a
presión reducida. Se obtienen 2,0 g de rabeprazol (rendimiento:
81%).
Se disuelven 310 mg de
5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
en 1,5 ml de metanol y se añaden 12 mg de molibdato amónico. Se
enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,11 g de percarbonato
sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4
h. Finalizada la reacción, se añaden 3 ml de agua, se calienta a
20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se
extrae la mezcla con 5 ml de diclorometano y se separa la fase
orgánica, que se lava con 10 ml de agua. Se evapora el disolvente a
presión reducida. Se obtienen 274 mg de pantoprazol (rendimiento:
88%).
Se disuelven 2,2 g de
2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. Se
enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato
sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6
h. Finalizada la reacción, se añaden 22 ml de agua, se calienta a
20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se
extrae la mezcla con 150 ml de diclorometano y se separa la fase
orgánica. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen
2,0 g de
2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
(rendimiento: 86%).
Claims (20)
1. Procedimiento de oxidación de un compuesto
2-(2-piridinilmetil-tio)bencimidazol
de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II), caracterizado
porque la oxidación se realiza con percarbonato sódico y un
catalizador constituido por una sal de molibdeno
en
donde
- R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -(CH_{2})_{n}-OR_{9}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{9} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y
- R_{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal de molibdeno es molibdato
amónico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la proporción de la sal de molibdeno
está comprendida entre 0,3% y 7% en peso respecto al tioéter.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la proporción de la sal de molibdeno
está comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la relación molar de percarbonato sódico
frente a tioéter está comprendida entre 0,5 y 1,4.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la relación molar de percarbonato sódico
frente a tioéter está comprendida entre 0,6 y 1,2.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la temperatura de reacción está
comprendida entre -10ºC y 25ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la temperatura de reacción está
comprendida entre -5ºC y 20ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el disolvente es un alcohol de bajo peso
molecular.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el alcohol de bajo peso molecular es
metanol.
11. Procedimiento de preparación del lansoprazol
caracterizado porque la última etapa de la síntesis se
realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Procedimiento de preparación del lansoprazol
según la reivindicación 11, caracterizado porque la oxidación
del grupo tioéter del
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]
metil]tio]-1H-bencimidazol a grupo
sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando
percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de
partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como
catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida
entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de
reacción entre -5ºC y 20ºC.
13. Procedimiento de preparación del omeprazol
caracterizado porque la última etapa de la síntesis se
realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Procedimiento de preparación del omeprazol
según la reivindicación 13, caracterizado porque la oxidación
del grupo tioéter del
2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol
a grupo sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando
percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de
partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como
catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida
entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de
reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
15. Procedimiento de preparación del rabeprazol
caracterizado porque la última etapa de la síntesis se
realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
16. Procedimiento de preparación del rabeprazol
según la reivindicación 15, caracterizado porque la oxidación
del grupo tioéter del
2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]
tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza
en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una
relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6
y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de
molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al
tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y
20ºC.
17. Procedimiento de preparación del pantoprazol
caracterizado porque la última etapa de la síntesis se
realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
18. Procedimiento de preparación del pantoprazol
según la reivindicación 17, caracterizado porque la oxidación
del grupo tioéter del
5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando
percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de
partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como
catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida
entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de
reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
19. Procedimiento de preparación del
2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimi-
dazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
dazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
20. Procedimiento de preparación del
2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimi-
dazol según la reivindicación 19, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
dazol según la reivindicación 19, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
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