ES2227145T3 - Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a grupo sulfoxido. - Google Patents

Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a grupo sulfoxido.

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ES2227145T3 ES01909846T ES01909846T ES2227145T3 ES 2227145 T3 ES2227145 T3 ES 2227145T3 ES 01909846 T ES01909846 T ES 01909846T ES 01909846 T ES01909846 T ES 01909846T ES 2227145 T3 ES2227145 T3 ES 2227145T3
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Ramon Berenguer Maimo
Julio Campon Pardo
Laura c/o ESTEVE QUIMICA S.A. COPPI
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter a un grupo sulfóxido, con percarbonato sódico acuoso en presencia de una sal de molibdeno como catalizador. El procedimiento es aplicable para oxidar el grupo tioéter de un compuesto (I), donde R1 es alquilo C1 -C6 , alquilo C1 -C6 halogenado, o -(CH2 )n -OR9 , donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y R9 es H o alquilo C1 -C6 ; R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R8 , independientemente entre sí, representan H, alquilo C1 -C6 , o alcoxi C1 -C6 ; y R7 es H, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , o alcoxi C1 -C6 fluorado, para obtener el derivado sulfinilo (II).

Description

Procedimiento de oxidación de un grupo tioéter a sulfóxido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter en un compuesto de fórmula (I) a un grupo sulfóxido, para obtener el derivado sulfinilo de fórmula (II). En dichas fórmulas (I) y (II) R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R_{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono; y R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -(CH_{2})_{n}-OR_{9}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{9} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
1
Antecedentes de la invención
Muzart et al, Synthesis, 1995, vol. 111, 1325-1347 y CA-A-2254597 describen la oxidación de tioéteres a sulfóxidos con un perborato o un percarbonato.
Madesclaire, Tetrahedron vol. 42, Nº 20, 1986, pp. 5459-5495 describe la síntesis de sulfóxidos por oxidación de tioéteres con H_{2}O_{2} en presencia de sales de molibdeno.
Maignien et al, Synle 1996, vol. 5, pp. 439-440 describe la oxidación de un alcohol con percarbonato de sodio y una sal de molibdeno.
El desarrollo de los procedimientos de síntesis de compuestos de fórmula (II), en particular los dirigidos a obtener compuestos con actividad terapéutica importante tales como el lansoprazol, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, el omeprazol, 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, el rabeprazol, 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, y el pantoprazol, 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, conocidos como agentes inhibidores de la secreción gástrica, y que se administran a mamíferos para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, como la gastritis, úlcera gástrica y duodenal, ha sido el objeto de muchas patentes, sin que hasta el momento se hayan resuelto algunos problemas importantes relacionados con dichos procedimientos.
De este modo se conocen en el estado de la técnica varios procesos sintéticos de estos 2-(2-piridinilmetilsulfinil) bencimidazoles de fórmula (II) que implican básicamente la síntesis del tioéter precursor y la subsiguiente oxidación del mismo a un grupo sulfinilo. Se han descrito diversos procedimientos de síntesis de lansoprazol y productos análogos, tales como el de la patente EP-174726 que describe un procedimiento de oxidación de sulfuro con uno de los ácidos m-cloroperbenzoico, peracético, trifluoroperacético o permálico, bromito sódico o hipoclorito sódico, o peróxido de hidrógeno.
En la solicitud de patente WO98/09962 se describe un método de preparación del omeprazol por oxidación de su precursor tioéter con un ácido peroxiacético en un medio bifásico de agua y un disolvente orgánico clorado. Asimismo, en la solicitud de patente WO99/25711, también se describe un proceso de preparación del omeprazol, en el cual la oxidación del precursor tioéter se realiza con hidroperóxido de cumeno o hidroperóxido de t-butilo en presencia de un complejo de titanio.
EP-302720 describe un procedimiento en el que la oxidación del grupo tioéter de compuestos como 2-(2-piridinilmetiltio) bencimidazoles se realiza con peróxido de hidrógeno y como catalizador se usa pentóxido de vanadio, metavanadato sódico, metavanadato amónico o acetilacetonato de vanadio (IV).
WO98/40378 describe un procedimiento en el que la oxidación del grupo tioéter de compuestos 2-(2-piridinilmetiltio)bencimidazoles se realiza con compuestos de tipo peroxi como perácidos, alquilhidroperóxidos, benzoilperóxidos, peróxido de hidrógeno, metaperyodatos y perboratos de tetraalquilamonio etc., y como catalizador se usan compuestos de vanadio.
La solicitud de patente WO99/02521 describe un método de oxidación del tioéter a sulfóxido basado en el uso de una sal de peroxoborato en presencia de un ácido anhídrido o un catalizador metálico, o con una N-halosuccinimida, 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoína o una sal del ácido dicloroisocianúrico en presencia de una base.
La patente ES-2105953 describe las condiciones para la oxidación del tioéter a sulfóxido basadas en el uso de peróxido de hidrógeno en medio de bicarbonato sódico y catalizada por ácido fosfotúngstico H_{3}(P(W_{3}O_{10})_{4})xH_{2}O.
La patente ES-2060541 describe un procedimiento de oxidación del sulfuro a sulfóxido con peroximonosulfato potásico, con o sin presencia de una cetona, o con peróxido de hidrógeno, en presencia de catalizadores de acetilacetonato de Mo y de V.
La patente ES-2026751 describe un procedimiento similar de preparación de omeprazol.
Otra patente que describe la oxidación del sulfuro a sulfóxido con hidroperóxido de t-butilo catalizada por vanadio es la ES-2063705, en este caso para la síntesis de lansoprazol.
La patente US-5374730 describe una etapa de oxidación del sulfuro a sulfóxido con peróxido de hidrógeno y catalizada por acetilacetonato de vanadio.
La patente ES-2036948 describe un procedimiento de síntesis de lansoprazol, en el que la última etapa consiste en la oxidación del tioéter precursor del lansoprazol a sulfóxido, con ácido m-cloroperbenzoico o monoperoxiftalato de magnesio en presencia de una sal de amonio cuaternario, o peróxido de hidrógeno, con catalizador de W o molibdeno.
Del estado de la técnica se desprende que el procedimiento más desarrollado y frecuentemente usado para la oxidación es el que usa catalizadores de vanadio. De estos procedimientos básicos, el más eficaz es el que utiliza peróxido de hidrógeno y catalizador de vanadio; y el que utiliza monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) tal como se describe en la patente EP-533264. A pesar de esto, existen inconvenientes no superados con estos procedimientos como el hecho de que los compuestos de vanadio son relativamente tóxicos y que el MMPP es caro para usarlo industrialmente, además de que genera ácido ftálico como subproducto de reacción. Finalmente, a estos inconvenientes se suma el hecho de que en ambos casos se generan sulfona y N-óxido como impurezas debido a la sobreoxidación. La producción de estas impurezas eleva obviamente los costes del procedimiento de obtención de cualquiera de estos productos.
El procedimiento descrito para la oxidación del tioéter precursor del lansoprazol consistente en utilizar agua oxigenada y catalizadores de molibdeno tampoco da buenos resultados, pues tiene el inconveniente de que se forma también en este caso una cantidad importante de sulfona y algo de N-óxido como productos secundarios no deseados.
Por lo tanto existe la necesidad de desarrollar un procedimiento mejorado para la oxidación de estos tioéteres a sulfóxido, y, en particular, aplicable a la síntesis de omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol, o precursores de los mismos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la oxidación de un grupo tioéter en un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, a un derivado sulfinilo de fórmula (II).
En el sentido utilizado en esta descripción, el término "grupo alquilo halogenado de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de halógeno, preferentemente flúor o cloro, en sustitución de uno o más átomos de hidrógeno. Análogamente, el término "grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de flúor en sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetoxi o difluorometoxi.
El procedimiento consiste en la oxidación del tioéter con percarbonato sódico en presencia de una sal de molibdeno como catalizador, que preferentemente es molibdato amónico. Este nuevo procedimiento ha demostrado ser más eficaz que los diversos procedimientos descritos en la discusión del estado de la técnica. Además, el percarbonato sódico destaca por ser un agente oxidante fácil de manipular, relativamente estable y de fácil almacenamiento.
El procedimiento de la presente invención presenta una serie de ventajas sobre los procedimientos anteriores como son las siguientes:
- los reactivos utilizados son comercialmente asequibles,
- los catalizadores de molibdeno son menos tóxicos que los de vanadio,
- el pH de la mezcla de reacción, al ser ligeramente básico es adecuado para la estabilidad de compuestos como el lansoprazol en disolución,
- la formación de N-óxido como impureza no se detecta o se detecta a niveles despreciables,
- el porcentaje de sulfona formada es reducido,
- el producto oxidado puede aislarse por precipitación en el medio de reacción,
- se puede realizar una purificación primera de la muestra realizando una precipitación fraccionada a pH controlado.
Por otra parte, se ha probado llevar a cabo la oxidación con catalizadores de vanadio, pero los resultados obtenidos no han sido satisfactorios.
En una realización preferente del procedimiento de la invención, la oxidación se realiza con una relación molar de percarbonato de sodio en relación al tioéter de fórmula (I) comprendida entre 0,5 y 1,4, más preferentemente entre 0,6 y 1,2.
La cantidad de catalizador (sal de molibdeno) utilizada preferentemente está comprendida entre 0,3% y 7%, más preferentemente entre 0,5% y 5%, en peso, con respecto al tioéter de fórmula (I).
El disolvente utilizado para la reacción de oxidación es un alcohol de bajo peso molecular, preferentemente metanol.
La temperatura de reacción está comprendida entre -10ºC y 25ºC, preferentemente entre -5ºC y 20ºC.
Entre los compuestos de fórmula (II) se encuentran el lansoprazol, el omeprazol, el rabeprazol, el pantoprazol y el 2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, los cuales pueden obtenerse a partir de los tioéteres precursores correspondientes por oxidación del grupo tioéter a grupo sulfóxido según el procedimiento proporcionado por esta invención. En una realización particular, dichos compuestos de fórmula (II) se obtienen por oxidación del grupo tioéter presente en los tioéteres precursores de fórmula (I) correspondientes, a sulfóxido, en metanol (disolvente), con percarbonato sódico, en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, en presencia de molibdato amónico (catalizador), con una proporción de molibdato amónico respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto a dicho tioéter, y a una temperatura comprendida entre -5ºC y 20ºC.
El 2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil] sulfinil]-1H-bencimidazol puede utilizarse como material para sintetizar rabeprazol mediante la transformación del grupo hidroxilo en un grupo metoxi.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 Preparación de lansoprazol
Se disuelven 10 g de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 50 ml de metanol y se añaden 0,3 g de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 10ºC, se adiciona poco a poco 3,35 g de percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 15 horas. Finalizada la reacción, se añaden 250 ml de agua y se ajusta el pH de la mezcla resultante a 10 con ácido acético al 10%. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se filtra el sólido obtenido, que se lava con agua y se seca en estufa de vacío a 40ºC. Se obtienen 9,4 g de lansoprazol (rendimiento: 90%).
Ejemplo 2 Preparación de omeprazol
Se disuelven 30 g de 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol en 150 ml de metanol y se añaden 0,9 g de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 10ºC y se adicionan lentamente 11,7 g de percarbonato sódico. Se mantiene a aquella temperatura durante 15 horas, tras las cuales se añaden lentamente 450 ml de agua y se ajusta el pH a 8,6 con ácido acético al 10%. El sólido formado se filtra, y se lava con agua y acetona. Después de secar en estufa de vacío a 30/35ºC se obtienen 25,4 g de omeprazol (rendimiento: 81%).
Ejemplo 3 Preparación de rabeprazol
Se disuelven 2,3 g de 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6 h. Finalizada la reacción, se añaden 22 ml de agua, se calienta a 20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se extrae la mezcla con 50 ml de diclorometano y se separa la fase orgánica, que se lava con 100 ml de agua. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 2,0 g de rabeprazol (rendimiento: 81%).
Ejemplo 4 Preparación de pantoprazol
Se disuelven 310 mg de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en 1,5 ml de metanol y se añaden 12 mg de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,11 g de percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 h. Finalizada la reacción, se añaden 3 ml de agua, se calienta a 20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se extrae la mezcla con 5 ml de diclorometano y se separa la fase orgánica, que se lava con 10 ml de agua. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 274 mg de pantoprazol (rendimiento: 88%).
Ejemplo 5 Preparación de 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Se disuelven 2,2 g de 2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 6 h. Finalizada la reacción, se añaden 22 ml de agua, se calienta a 20ºC y se ajusta el pH de la mezcla a 7,5 con ácido acético. Se extrae la mezcla con 150 ml de diclorometano y se separa la fase orgánica. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 2,0 g de 2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (rendimiento: 86%).

Claims (20)

1. Procedimiento de oxidación de un compuesto 2-(2-piridinilmetil-tio)bencimidazol de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II), caracterizado porque la oxidación se realiza con percarbonato sódico y un catalizador constituido por una sal de molibdeno
2
en donde
R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -(CH_{2})_{n}-OR_{9}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{9} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{8}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de molibdeno es molibdato amónico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de la sal de molibdeno está comprendida entre 0,3% y 7% en peso respecto al tioéter.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la proporción de la sal de molibdeno está comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar de percarbonato sódico frente a tioéter está comprendida entre 0,5 y 1,4.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la relación molar de percarbonato sódico frente a tioéter está comprendida entre 0,6 y 1,2.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre -10ºC y 25ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre -5ºC y 20ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente es un alcohol de bajo peso molecular.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el alcohol de bajo peso molecular es metanol.
11. Procedimiento de preparación del lansoprazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Procedimiento de preparación del lansoprazol según la reivindicación 11, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil] metil]tio]-1H-bencimidazol a grupo sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción entre -5ºC y 20ºC.
13. Procedimiento de preparación del omeprazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Procedimiento de preparación del omeprazol según la reivindicación 13, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol a grupo sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
15. Procedimiento de preparación del rabeprazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
16. Procedimiento de preparación del rabeprazol según la reivindicación 15, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil] tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
17. Procedimiento de preparación del pantoprazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
18. Procedimiento de preparación del pantoprazol según la reivindicación 17, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
19. Procedimiento de preparación del 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimi-
dazol caracterizado porque la última etapa de la síntesis se realiza por oxidación del tioéter precursor según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
20. Procedimiento de preparación del 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimi-
dazol según la reivindicación 19, caracterizado porque la oxidación del grupo tioéter del 2-[[[3-metil-4-(3-hidroxipropoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol a sulfóxido se realiza en metanol como disolvente, utilizando percarbonato sódico en una relación molar respecto al tioéter de partida comprendida entre 0,6 y 1,2, y molibdato amónico como catalizador, con una proporción de molibdato amónico comprendida entre 0,5% y 5% en peso respecto al tioéter, y a una temperatura de reacción comprendida entre -5ºC y 20ºC.
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