ES2226622T3 - Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. - Google Patents
Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o trifluorometilo, R¿ es hidrógeno o halógeno; R y R¿ pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo inferior o ciano; o R2 y R2'' pueden ser, conjuntamente, -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior o alcoxilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o forman un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquilo inferior, N(R5)S(O)2-fenilo, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 o una amina terciaria cíclica del grupo, R5 es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3-6, bencilo o alquilo inferior; R6 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, -(CH2)nCOO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH,-CHO o un grupo heterocíclico pentagonal o hexagonal, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno, X es -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, o -N(R5)(CH2)n; n es 0-4; y m es 1 ó 2; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de 4-fenil piridina y
su empleo como antagonistas del receptor NK-1
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o trifluorometilo,
- R'
- es hidrógeno o halógeno;
- R y R'
- pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;
- R^{2} y R^{3}
- son independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo inferior o ciano; o
- R^{2} y R^{2'}
- pueden ser, conjuntamente, -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior o alcoxilo inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o forman un grupo cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo inferior, N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})C(O)R^{5} o una amina terciaria cíclica del grupo
o el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{5}
- es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o alquilo inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO- alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico pentagonal o hexagonal, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno,
- X
- es -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, o -N(R^{5})(CH_{2})_{n};
- n
- es 0 ó 4; y
- m
- es 1 ó 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos del presente invento son nuevos.
Los compuestos del arte anterior estructuralmente más próximos se
describen en la PE 0.235.663, en donde se describen derivados de
piperidina útiles como intermedios para la preparación de
compuestos que tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades
relativas al receptor muscarínico.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas.
Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la
familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última
por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso
extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la
superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
El receptor neuropeptídico de la sustancia P
(NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el
sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la
regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la sustancia
P taquiquinina mamífera se han asociado con numerosas condiciones
inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y
enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del
reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso
central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci.
Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys.,
1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
Las evidencias de la utilidad de los antagonistas
del receptor de taquiquinina contra el dolor, dolor de cabeza,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina,
cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión
térmica, enfermedades inflamatorios crónicas tales como artritis
reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades
respiratorios, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades
inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias
oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin
Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13,
23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la
Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos
de condiciones en las que se ha implicado la sustancia P incluyen
trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad,
depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO
95/23798).
Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1 también son útiles para el
tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito
inducido.
En adición, en The New England Journal of
Medicine, Vol. 340, Nº 3 190-195, 1999 se ha
descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina mediante un
antagonista neurokinin-1-receptor
selectivo.
Además, la US 5.972.938 describe un método para
el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático
mediante administración de un receptor de taquikinina, tal como
antagonista receptor de NK-1.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables, la preparación de los compuestos mencionados
anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración,
así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el
control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades
y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración
de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo
con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención
de ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de
antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio
depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos
semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi
durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la
pérdida de interés o placer en todas o casi todas las
actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación. En la forma en la que se han empleado aquí, el
término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una
cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos
con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo
en el que los residuos son como se han definido anteriormente, los
cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de
carbono.
El término "amina terciaria cíclica" denota,
por ejemplo, pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" denota, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo,
piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piperacinilo o piperidilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Son compuestos preferidos aquellos en los que X
es -N(R^{5})-CO-, en donde R^{5} es
hidrógeno o metilo.
Ejemplos de dichos compuestos son:
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil
-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-coro-fenil)-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-isobuti-
ramida,
ramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperacin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-pipera-cin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-iso-
butiramida,
butiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il)-acetamida.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos
conocidos en el arte, por ejemplo, con procedimientos descritos a
continuación, cuyo procedimiento comprende
a)
\;hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5}, R y n tienen el significado antes
indicado, o
bien
b)
\;reducir un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde la definición de los
sustituyentes se ha dado antes,
o
c)
\;hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde Z es Cl, Br, I u
OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y la definición de
los otros sustituyentes se ha dado antes,
o
d)
\;reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
en donde la definición de
sustituyentes se ha dado antes,
o
e)
\;modificar uno o mas sustituyentes R^{1}-R^{6} o R dentro de las definiciones dadas antes, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la variante a) del proceso, se
añade DIPEA
(N-etildiisopropil-amina) a una
mezcla de un compuesto de la fórmula II, por ejemplo
metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]amina,
y un compuesto de la fórmula III, por ejemplo
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil
cloro en diclorometano y la mezcla se agita a temperaturas entre
35-40ºC. El compuesto deseado de la fórmula
I-1 se aísla tras una purificación con buenos
rendimientos.
De acuerdo con la variante b) del proceso, un
compuesto de la fórmula I-2 se reduce a un
compuesto de la fórmula I-4. Esta reacción se lleva
a cabo con un agente reductor, tal como LiAlH_{4} o
BH_{3}\cdotTHF, de modo convencional.
De acuerdo con la variante c) del proceso, se
prepara un compuesto de la fórmula I-5. Esta
reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de
la fórmula VIII con NaH y la adición posterior de un compuesto de la
fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo
convencional.
Otro método para la preparación de un compuesto
de la fórmula I se describe en la variante d) del proceso. Un
compuesto de la fórmula I-1 se reduce a un
compuesto de la fórmula I-3 de modo convencional,
por ejemplo con LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF.
La formación de la sal se realiza a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí
mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo.
Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino
también sales con ácidos orgánicos.
Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos,
citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metan-sulfonatos,
p-toluen-sulfonatos y similares son
ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-5
describen en más detalle los procesos para la preparación de
compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las
fórmulas V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV y XXVIII, son compuestos
conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en
el campo.
En los quemas se han usado las siguientes
abreviaciones:
- PivCl
- cloruro de pivaloílo
- TE
- tetrahidrofurano
- TMEDA
- diamina de N,N,N',N'-tetrametiletileno
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- KHMDS
- Hexametildisilazida potásica
Esquema
1
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
- Z = Cl, Br, I o OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}
y la definición de los otros
sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
4
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
5
Z es Cl, Br, I o
-OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y la definición de
los otros sustituyentes se ha descrito
anteriormente.
Como se ha mencionado al principio, los
compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables posee propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
hallado que los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los
tests dados de aquí en adelante.
La afinidad de los compuestos del test por el
receptor NK_{1} se evaluaron con receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el
sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada
con [^{3}H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se
realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0,04%),
leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3 mM) y fosforamidón (2
\muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de
suspensión de membrana (1,25 x 10^{5} células/tubo de ensayo),
0,125 \mul de tampón de agente de desplazamiento y 125 \mul de
sustancia O [H^{3}]. Las curvas de desplazamiento se determinaron
con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de
ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras
lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al
vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60
minutos con PEI (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón
HEPES 50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se
midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por
triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor NK-1,
dada como pKi, se encuentra entre 8,00-9,00 para los
compuestos preferidos.
Ejemplos de estos compuestos son
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar
como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente,
p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar
rectalmente, p.e., en forma de supositorios, o parenteralmente,
p.e. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con
excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.,
se pueden usar como dichos excipientes, p.e. para comprimidos,
grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables
son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales,
etc.
Excipientes adecuados para supositorios con p.e.
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, dulcificantes colorantes,
aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica,
tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también
pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y
podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1.000 mg por
persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado
límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
A una solución de 20 g (126 mmoles) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 200 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota 35 ml (315
mmoles) de 1-metilpiperazina en 10 minutos. La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 h más. Tras el
enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al
vacío y el residuo se volvió a disolver en 200 ml de acetato
etílico. La fase orgánica se lavó con 200 ml de una solución 1N de
bicarbonato sódico, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para
dar 27,9 g (cuantitativo) del compuesto titular en forma de sólido
de color amarillo.
MS m/e (%): 223 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 27,9 g (125,5 mmoles) de
1-metil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina
en 400 ml de metanol, se añadieron 2,6 g de paladio al 10% en
carcoal activado. La mezcla de reacción se hidrógeno (temperatura
ambiente a aproximadamente 45ºC, 1 bar) hasta que se consiguió la
cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 2 h). El catalizador se
filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El
filtrado se evaporó al vacío para dar 28 g de aceite de color
púrpura, el cual es aproximadamente el 90% del derivado deseado de
anilina, según el análisis por cromatografía en capa fina.
Este producto crudo se disolvió en una mezcla de
400 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de éter dietílico. Tras el
enfriamiento a 0ºC, 30 ml (215 mmoles) de trietilamina se añadieron
en una porción. La agitación se continuó mientras se iban añadiendo
gota a gota 26 g (215 mmoles) de cloruro de pivaloil durante un
período de 10 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces, el
solvente se eliminó al vacío y el residuo se resuspendió en 200 ml
de una solución 1N de bicarbonato sódico. El producto se extrajo
tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó
(sulfato sódico) y se purificó por
cromatografía-flash para dar 30 g (86%) del
compuesto titular en forma de cristales de color rosa.
MS m/e (%): 277 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 30 g (108 mmoles) de
2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-propionamida
y 58 ml (380 mmoles) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo una atmósfera
de argón en 650 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo seco a -78ºC. Durante 1 h se añadieron gota a gota, 239 ml
(380 mmoles) de una solución 1,6 N de n-butilitio
en hexano. La mezcla de reacción se dejó que se calentara a -30ºC
durante toda la noche. Tras el enfriamiento de nuevo a -78ºC, 43,6
g (170 mmoles) de yodo disueltos en 60 ml de tetrahidrofurano se
añadieron gota a gota durante 15 minutos. El baño de hielo seco se
sustituyó por un baño de hielo y una solución de 90 g (363 mmoles)
de tiosulfato sódico pentahidratado en 250 ml agua se añadieron
durante 10 minutos una vez que la temperatura de la mezcla de
reacción alcanzó 0ºC. Entonces, 1.000 ml de éter dietílico se
añadieron y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo
dos veces con 500 ml diclorometano y las capas orgánicas combinadas
se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La
cromatografía-flash dio 18,6 g (42%) del compuesto
titular en forma de aceite de color marrón claro el cual cristalizó
a temperatura ambiente.
MS m/e (%): 403 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 54 g (134 mmoles) de
N-[4-yodo-6-(4-metil
-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida,
420 ml de tolueno, 150 ml de una solución 2N de carbonato sódico,
4,63 g (3,9 mmoles) de
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0)
y 20,16 g (147 mmoles) de ácido o-tolilborónico se
calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 12 h. Tras el
enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se
lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato sódico), se
evaporaron y se secaron al vacío para rendir 49 g (cuantitativo)
del compuesto titular en forma de aceite de color marrón.
MS m/e (%): 367 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 56 g (152 mmoles) de
2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-propionamida
en 1.300 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico se calentó a
90-95ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres
porciones de 500 ml de éter dietílico y se filtró sobre celite. El
filtrado se diluyó con 500 ml de agua y se ajustó a pH
7-8 por la adición de una solución de hidróxido
sódico al 28%, en condiciones de enfriamiento por hielo. El
producto se extrajo con cuatro porciones de 1.000 ml de
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml
de salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para
dar 35 g (82%) del compuesto titular en forma de aceite de color
marrón claro.
MS m/e (%): 283 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 35 g (124 mmoles) de
6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-
piridin-3-ilamina en 270 ml de
ortoformato trimetílico y 8 gotas de ácido trifluoroacético se
calentó durante 3 h a 130ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se
secó al vacío durante 30 minutos. El aceite residual se disolvió en
100 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota en condiciones de
enfriamiento por hielo a 9,4 g (248 mmoles) de hidruro de litio
aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC de nuevo
y se acidificó (pH 1-2) por la adición de una
solución de ácido clorhídrico al 28%. Tras su agitación durante 5
minutos, una solución de hidróxido sódico al 28% se añadió para
alcanzar un pH de 10. La solución se filtró sobre celite, se
evaporó y se purificó por cromatografía-flash para
dar 23,6 g (64%) del compuesto titular en forma de aceite de color
marrón claro.
MS m/e (%): 297 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 20 g (67,5 mmoles) de
metil-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina
y 17,5 ml (101 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
200 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución
de 24 g (75 mmoles) de cloruro
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionílico
en 50 ml diclorometano se añadió gota a gota. La mezcla de reacción
se calentó a 35-40ºC durante 3 h, se enfrió a
temperatura ambiente de nuevo y se agitó con 250 ml de una solución
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía-flash para
dar 31,6 g (81%) del compuesto titular en forma de cristales de
color blanco, p.f. 155-157ºC.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 31,6 g (54,6 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
en 250 ml de éter dietílico, se añadieron en condiciones de
enfriamiento por hielo 60 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N
en éter dietílico. Tras su agitación durante 15 minutos a 0ºC, la
suspensión se evaporó hasta secarse, se resuspendió en 100 ml de
éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 34,8 g (98%)
del compuesto titular en forma de cristales de color blanco, p.f.
235-238ºC.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
El compuesto titular se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación del Ejemplo 14 usando ácido
o-clorofenilborónico en lugar de ácido
o-tolilborónico en el paso d).
MS m/e (%): 599 (M+H^{+}, 100), 601 (M+H^{+},
43).
El compuesto titular se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación del Ejemplo 14 usando ácido
4-fluoro-2-metilfenilborónico
en lugar de ácido o-totilborónico en el paso d).
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 91 g (510 mmoles) de
N-3-piridilpivalamida y 230 ml (1,53
moles) de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo una
atmósfera de argón en 2.000 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un
baño de hielo seco a -78ºC. Durante 1 h, 153 ml (1,53 mmoles) de
una solución 10N de n-butilitio en hexano se
añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
2 h más. Tras el enfriamiento de nuevo a -78ºC, 380 g (1,5 moles)
de yodo disueltos en 300 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a
gota durante 1,5 h. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de
reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente durante
toda la noche. La agitación se continuó y se añadieron 1.000 ml de
agua y 1.000 ml de una solución saturada de tiosulfato sódico
pentahidratado. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con
800 ml de acetato etílico. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. La filtración
cromatográfica dio 75 g (48%) del compuesto titular en forma de
cristales de color marrón.
MS m/e (%): 305 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 35 g (115 mmoles) de
2,2-dimetil-N-(4-yodo-piridin-3-il)-acetamida,
400 ml de tolueno, 120 ml de una solución 2N de carbonato sódico,
4,0 g (3,5 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 20,0 g
(128 mmoles) de ácido o-clorofenilborónico se
calentó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 12 h. Tras el
enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se
lavó dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se
evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía-flash para rendir 21,6 g (65%) del
compuesto titular en forma de cristales de color blanco.
MS m/e (%): 289 (M+H^{+}, 100), 291 (M+H^{+},
40).
Una suspensión de 22,2 g (77 mmoles) de
N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida
en 730 ml de una solución de ácido clorhídrico 3N se calentó a
90-95ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 130
ml de éter dietílico y se añadieron 500 ml de acetato etílico. La
fase acuosa se ajustó a pH 7-8 por la adición de
una solución de hidróxido sódico al 28% en condiciones de
enfriamiento por hielo. La fase orgánica se separó y el producto se
extrajo con tres porciones de 200 ml de acetato etílico. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron
para dar 14,9 g (95%) del compuesto titular en forma de cristales
de color blanco.
MS m/e (%): 205 (M+H^{+}, 100), 207 (M+H^{+},
39).
Una solución de 14,9 g (72,8 mmoles) de
4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-ilamina
en 80 ml de ortoformato trimetílico y 5 gotas de ácido
trifluoroacético se calentaron durante 2,5 h a 130ºC. La mezcla de
reacción se evaporó y se secó al vacío durante 30 minutos. El
aceite residual se disolvió en 130 ml de tetrahidrofurano y 220 ml
de (220 mmoles) de complejo tetrahidrofurano-borano
1M se añadieron gota a gota en condiciones de enfriamiento por
hielo. Tras agitación durante toda la noche a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se evaporó, se enfrió a 0ºC y se añadieron
cuidadosamente 130 ml de una solución de ácido clorhídrico 5N en
etanol. La solución se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió de
nuevo a temperatura ambiente y se añadió hielo triturado. La fase
acuosa se lavó con tres porciones de 100 ml de éter dietílico y las
capas orgánicas se extrajeron con 100 ml de una solución 1N de
ácido clorhídrico. Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH
8-9 por la adición de una solución concentrada de
hidróxido sódico y se extrajeron con tres porciones de 500 ml de
acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(sulfato magnésico), se evaporaron y el residuo sólido se volvió a
cristalizar a partir de hexano/acetato etílico para dar 12,3 g
(77%) del compuesto titular en forma de cristales de color
blanco.
MS m/e (%): 219 (M+H^{+}, 100), 221 (M+H^{+},
42).
Una solución de 12,2 g (55,8 mmoles) de
[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
y 15,3 ml (89 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
130 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió
gota a gota una solución de 19 g (59,6 mmoles) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil
en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a
35-40ºC durante 20 h, se enfrió de nuevo a
temperatura ambiente y se agitó con 250 ml de una solución saturada
de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la fase acuosa
se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó
por cromatografía-flash para dar 24,7 g (88%) del
compuesto titular en forma de cristales de color blanco.
MS m/e (%): 501 (M+H^{+}, 100), 503 (M+H^{+},
36).
A una solución de 24,7 g (54,6 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en 100 ml de éter dietílico se añadieron, en condiciones de
enfriamiento por hielo, 60 ml de una solución de ácido clorhídrico
3N en éter dietílico. Tras agitación durante 20 minutos a 0ºC, la
suspensión se evaporó hasta secarse, se resuspendió en 100 ml de
éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 26,3 g (99%)
del compuesto titular en forma de cristales de color blanco, p.f.
186-188ºC.
MS m/e (%): 501 (M+H^{+}, 100), 503 (M+H^{+},
36).
El compuesto titular se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación del Ejemplo 17 usando ácido
o-tolilborónico en lugar de ácido
o-clorofenilborónico en el paso b).
MS m/e (%): 480 (M^{+}, 5), 255 (25), 225
(100).
El compuesto titular se obtuvo en forma de aceite
de color marrón con rendimientos comparables a los obtenidos con los
procedimientos descritos anteriormente durante la preparación del
Ejemplo 17 usando ácido o-tolilborónico en lugar de
ácido o-clorofenilborónico en el paso b). El paso d)
se omitió y no se preparó sal de hidrocloruro.
MS m/e (%): 467 (M+H^{+}, 100).
El compuesto titular se obtuvo con rendimientos
comparables a los obtenidos con los procedimientos descritos
anteriormente durante la preparación del Ejemplo 17 usando ácido
o-clorofenilborónico en el paso b). El paso e) se
realizó del siguiente modo:
A una solución de 511 mg (1,88 mmoles) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en
8 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, se añadieron 305 mg (1,88 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol e una porción. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se añadieron
310 mg (1,56 mmoles) de
metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina.
La agitación se continuó a 55ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía-flash. La formación de la sal de
hidrocloruro se realizó como se describió en f) y dio 290 mg (38%)
del compuesto titular en forma de cristales de color amarillo.
MS m/e (%): 453 (M+H^{+}, 100).
El compuesto titular se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación del Ejemplo 17 usando ácido
o-tolilborónico en lugar de ácido
o-clorofenilborónico en el paso b) y usando cloruro
de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico
en lugar de cloruro
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionílico
en el paso e).
MS m/e (%): 466 (M^{+}, 5), 207 (12), 225
(100).
A una solución de 88 mg (0,4 mmoles) de
4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
y 0,11 ml (0,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
4 ml de diclorometano, se añadió una solución de 174 mg (0,3
mmoles) de cloruro del ácido
1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
en 1 ml de diclorometano. Tras ser sometida a reflujo durante 72
horas, la mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, se secó
(sulfato magnésico) y se evaporó. La cromatografía del residuo
(silicagel, acetato etílico:hexano 7:3) dio 132 mg (66%) del
compuesto titular en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
A 125 mg de ácido
1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amida
se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 3N en metanol. Tras la
evaporación de la solución, se añadieron 3 ml de éter y la
suspensión se agitó durante 1 hora a 0ºC. La filtración dio 100 mg
(75%) del compuesto del epígrafe en forma de cristales de color
blanco, p.f. 194-196ºC.
A una solución de 20 g (126 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 150 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas 27 ml (315 mmol)
de morfolina dentro de 10 minutos. Se sometió a reflujo la mezcla
reaccional durante 2 horas más. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío y se
re-disolvió el residuo en 200 ml de acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con 200 ml de solución de
bicarbonato sódico 1 N, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó,
lo que dio 27,3 g (cuantitativo) del compuesto del epígrafe en
forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión 142-143ºC.
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de
4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina
en 600 ml de metanol se adicionaron 2,6 g de 10% de paladio sobre
carbón activado. Se hidrogenó la mezcla reaccional (temperatura
ambiente a alrededor de 45ºC, 1 bar) hasta que se absorbió la
cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3 horas). Se separó por
filtración el catalizador y se lavó dos veces con porciones de 100
ml de metanol. Se evaporó el filtrado en vacío para dar 22,6 g de
un aceite púrpura que estuvo constituido por alrededor del 95% del
derivado de anilina deseado según análisis mediante cromatografía
de capa fina.
Este producto crudo se disolvió en una mezcla de
240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Después de
enfriamiento hasta 0ºC se adicionaron 26 ml (189 mmol) de
trietilamina de una vez. Se prosiguió la agitación mientras se
adicionaban 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo dentro de un
periodo de 10 minutos. Se separó el baño de hielo y se agitó la
mezcla reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se
separó el disolvente en vacío y se suspendió el residuo en 200 ml
de solución de bicarbonato sódico 1 N. Se extrajo el producto tres
veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato
sódico) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido en
acetato de etilo/hexano 1:8 dio 28,6 g (86%).
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 28,4 g (108 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
y 49 ml (324 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo argón en 600
ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta
-78ºC. Dentro de 1 hora se adicionaron a gotas 202 ml (324 mmol) de
una solución de n-butil-litio 1,6 N.
Se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -35ºC durante la noche.
Después de enfriamiento de nuevo hasta -78ºC se adicionaron a gotas
37 g (146 mmol) de yodo en 60 ml de tetrahidrofurano durante 15
minutos. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo y
se adicionó una solución de 90 g (363 mmol) de tiosulfato sódico
pentahidrato en 250 ml de agua dentro de 10 minutos cuando la
temperatura de la mezcla reaccional alcanzó 0ºC. Luego se
adicionaron 1.000 ml de éter dietílico y se separó la fase
orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con 500 ml de
diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato
de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea dio
15,6 g (37%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo claro que cristalizó después de reposo a temperatura ambiente.
15,6 g (37%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo claro que cristalizó después de reposo a temperatura ambiente.
MS m/e ((%): 389 (M^{+}, 71), 358 (25), 304
(43), 57 (100).
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de
N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
35 ml de tolueno, 18 ml de solución de carbonato sódico 2 N, 312 mg
(0,27 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1,34 g
(9,9 mmol) de ácido o-tolilborónico se calentó a
80ºC durante 12 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con acetato
de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de
salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La purificación
mediante cromatografía instantánea dio 3,23 g (cuantitativo) del
compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
en 80 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N y 5 ml de
1-propanol se calentó hasta 90-95ºC
durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y
se filtró sobre celite. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y
se ajustó hasta pH 7-8 mediante la adición de
solución de hidróxido sódico al 28% bajo enfriamiento con hielo. Se
extrajo el producto con cuatro porciones de 100 ml de
diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml
de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, lo que dio
2,31 g (cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de una
espuma blanca.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
en 17 ml de trimetil ortoformato y 3 gotas de ácido trifluoroacético
se calentó durante 2 horas a 130ºC. Se evaporó la mezcla
reaccional y se secó en vacío durante 30 minutos. Se disolvió el
aceite residual en 5 ml de tetrahidrofurano y se adicionó a gotas
bajo enfriamiento con helo a 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de litio
aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla
reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta
0ºC de nuevo y acidificó (pH 1-2) mediante la
adición de solución de ácido clorhídrico al 28%. Después de
agitación durante 5 minutos se adicionó solución de hidróxido
sódico al 28% hasta alcanzar pH 10. Se filtró la solución sobre
celite, se evaporó y purificó mediante cromatografía instantánea
para dar 1,56 (66%) del compuesto del epígrafe en forma de una
espuma blanca.
MS m/e (96): 283 (M^{+}, 100).
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
y 1,32 mol (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en
15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se adicionó
a gotas 1,8 g (5,67 mmol) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propilo.
Se calentó la mezcla reaccional hasta 35-40ºC
durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente de nuevo y se
agitó con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de
magnesio) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea para dar 2,9 g (cuantitativo) del
compuesto del epígrafe en forma de cristales blancos. Punto de
fusión 131-132ºC.
A una solución de 2,9 g (5,13 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en 50 ml de éter dietílico se adicionaron bajo enfriamiento por
hielo 2,8 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N en éter
dietílico. Después de agitación durante 15 minutos a 0ºC, se
evaporó la suspensión hasta sequedad, re-suspendió
en 100 ml de éter dietílico, filtró y se secó en vacío, lo que dio
2,82 g (89%) del compuesto del epígrafe en forma de cristales
blancos.
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100), 588
(M+Na^{+}, 11).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
cristales blancos con rendimientos comparables de conformidad con
los procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo
10, utilizando ácido
2-clorofe-nilborónico en lugar de
ácido o-tolilborónico en la etapa d).
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un aceite pardo con rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo 10,
utilizando 4-[2-(metilamino)etil]-morfolina
en lugar de morfolina en la etapa a). No se preparó sal
clorhidrato.
MS m/e (%): 623 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un aceite incoloro con rendimientos comparables de conformidad con
los procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo
10, utilizando 2-(1-piperacinil)pirimidina en
lugar de morfolina en la etapa a). No se preparó sal
clorhidrato.
MS m/e (%): 643 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un polvo blanco con rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo 10,
pero omitiendo la etapa f) y no se preparó sal clorhidrato.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un polvo blanco con rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo 10,
utilizando piperidina en lugar de morfolina en la etapa a) y
utilizando ácido 2-clorofenilborónico en lugar de
ácido o- tolilborónico en la etapa d).
MS m/e (%): 623 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanco con rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo 10,
utilizando clorhidrato de dimetilamina en lugar de morfolina en la
etapa a). No se preparó sal clorhidrato. P.f.
174-175ºC.
MS m/e (%): 623 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanco con rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo 10,
utilizando clorhidrato de dimetilamina en lugar de ácido
o-tolilborónico en la etapa d). No se preparó sal
clorhidrato.
MS m/e (%): 544 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 100 mg (0,173 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
(ejemplo 14 g) y 7 mg (0,035 mmol) de
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno en 1 ml
de 1,2-dicloroetano a 0ºC se adicionaron 26 mg
(0,181 mmol) de 1-cloroetil cloroformato. Después
de calentamiento de la mezcla reaccional durante 1 hora a 80ºC se
separó el disolvente en vacío y se purificó el intermedio mediante
cromatografía instantánea, re-disolvió en 1 ml de
metanol y se sometió a reflujo durante 3 horas. La cromatografía
instantánea dio 56 mg (57%) del compuesto del epígrafe en forma de
espuma blanca.
MS m/e (%): 565 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma blanca con rendimientos comparables de conformidad con
los procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo
10, utilizando 4-hidroxipiperidina en lugar de
morfolina en la etapa a). No se preparó sal clorhidrato.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma blanca con rendimientos comparables de conformidad con
los procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo
10, utilizando N-metiletanolamina en lugar de
morfolina en la etapa a). No se preparó sal clorhidrato.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma blanca con rendimientos comparables de conformidad con
los procedimientos antes descritos para la preparación del ejemplo
10, utilizando
(R)-3-hidroxipirrolidina en lugar
de morfolina en la etapa a). No se preparó sal clorhidrato.
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 300 mg (1,1 mmol) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)-fenilacético
en 7 ml de N,N-dimetil-formamida se
adicionaron 185 mg (1,14 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y se agitó
la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(como se describe en la etapa f) para la preparación del ejemplo
10), se calentó la mezcla reaccional durante la noche a 90ºC.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó el
disolvente en vacío y se re-disolvió el residuo en
30 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x
30 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La
cromatografía instantánea dio 506 mg (94%) del compuesto del
epígrafe en forma de una espuma pardo clara.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 226 mg (1,15 mmol) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)-fenilacético
en 7 ml de N,N-dimetil-formamida se
adicionaron 244 mg (1,5 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y se agitó
la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(como se describe en la etapa f) para la preparación del ejemplo
10), se calentó la mezcla reaccional durante 7 horas a 70ºC.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó el
disolvente en vacío y se re-disolvió el residuo en
30 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x
30 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La
cromatografía instantánea dio 347 mg (75%) del compuesto del
epígrafe en forma de una espuma blanca.
MS m/e (%): 462 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 266 mg (1,2 mmol) de ácido
3-fluoro-5-trifluorometil-fenilacético
en 7 ml de N,N-dimetil-formamida se
adicionaron 195 mg (1,2 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y se agitó
la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(como se describe en la etapa f) para la preparación del ejemplo
10), se calentó la mezcla reaccional durante 6 horas a 90ºC.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó el
disolvente en vacío y se re-disolvió el residuo en
30 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x
30 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La
cromatografía instantánea dio 432 mg (88%) del compuesto del
epígrafe en forma de una espuma amarilla clara.
MS m/e (%): 488 (M+H^{+}, 100).
A una mezcla de 400 mg (0,60 mmol) de clorhidrato
de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
(1:2) (ejemplo 3) y 50 ml de diclorometano se adicionaron 20 ml de
solución de hidróxido sódico 1N. Después de sacudimiento durante 1
minuto se separó la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad. Se
redisolvió el residuo en 5 ml de tetrahidrofurano y se adicionaron 4
ml de una solución de complejo de borano tetrahidrofurano 1M.
Después de calentamiento a 60ºC durante 3 días se adicionaron 10 ml
de solución de ácido clorhídrico 3 N en éter dietílico y se sometió
a reflujo la mezcla reaccional durante 4 horas. Se enfrió la mezcla
reaccional hasta temperatura ambiente, se lavó con 10 ml de
solución de hidróxido sódico 1N, se secó (sulfato sódico) y purificó
mediante cromatografía instantánea para dar 279 mg de un aceite
amarillo pálido que se transformó en la sal clorhidrato como se ha
descrito en la etapa h) para la preparación del ejemplo 10, para
dar 153 mg (37%) del compuesto del epígrafe en forma de cristales
amarillo pálido.
MS m/e (%): 583 (M+H^{+}, 100).
Se suspendió hidruro de litio aluminio (107 mg,
2,82 mmol, 3 eq) en 7 ml de tetrahidrofurano a 0ºC bajo argón. Se
adicionó lentamente a \sim5ºC
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 1, 425 mg, 0,94 mmol), disuelto en 4 ml de
tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla 5 minutos a temperatura
ambiente y 1 hora bajo reflujo.
Se adicionó acetato de etilo (1 ml), luego se
enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se adicionó a gotas
solución acuosa saturada de sulfato sódico. Se secó la mezcla
(sulfato sódico), se filtró, concentró y purificó mediante
cromatografía instantánea, para dar 93 mg (23%) del compuesto del
epígrafe en forma de un aceite incoloro.
MS m/e (%): 439 (M+H^{+}, 100).
Se suspendió hidruro de litio aluminio (439 mg,
11,6 mmol, 1 eq.) en 23 ml de tetrahidrofurano a 0ºC bajo argón. Se
adicionó lentamente a \sim5ºC éster metílico del ácido
4-o-tolil-nicotínico
(2,63 g, 11,6 mmol), disuelto en 12 ml de tetrahidrofurano. Se
agitó la mezcla 5 minutos a temperatura ambiente y 1 hora bajo
reflujo. Se adicionó acetato de etilo (1 ml), luego se enfrió la
mezcla hasta temperatura ambiente y se adicionó a gotas solución de
sulfato sódico acuosa saturada. Se secó la mezcla (sulfato sódico),
se filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea,
lo que dio 0,77 g (33%) del compuesto del epígrafe en forma de un
líquido amarillo pálido.
Se recuperó material de partida (1,60 g,
61%).
MS m/e (%): 199 (M^{+}, 3), 180 (100)
Se lavó dos veces hidruro sódico (89,1 mg, 2,04
mmol; 1,1 eq.) con n-hexano bajo argón y se
suspendió en 1 ml de dimetil formamida. Se adicionó a gotas
(4-o-tolil-piridin-3-il)-metanol
(370 mg, 1,86 mmol), disuelto en 4 ml de dimetil formamida y se
agitó la mezcla l hora a temperatura ambiente. Se adicionó bromuro
de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (627
mg, 2,04 mmol, 1 eq.), disuelto en 2 ml de dimetil formamida, y se
agitó la mezcla 2,5 horas a temperatura ambiente.
Se concentró la mezcla y se repartió el residuo
entre agua y diclorometano. Se lavó el extracto orgánico con
salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró, concentró y purificó
mediante cromatografía instantánea para dar 195 mg (25%) del
compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo.
Se recuperó material de partida (0,24 g, 65%)
MS m/e (%): 426 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 260 mg (0,455 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-clorofenil)-N-metil-6-(4-metil-piperacin-1-il)-nicotinamida
(ejemplo 13) en 6,3 ml de tetrahidrofurano seco se adicionaron 2,73
ml (2,73 mmol) de solución de borano 1M en tetrahidrofurano. Se
calentó la mezcla en reflujo durante 16 horas. Después de
enfriamiento hasta temperatura ambiente se adicionaron 12,6 ml de
solución de cloruro de hidrógeno 3N en éter dietílico y se calentó
la mezcla a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriamiento
hasta temperatura ambiente se adicionó solución de hidróxido sódico
acuosa 1N. La extracción con acetato de etilo, secado con sulfato
sódico y concentración fueron seguidos de cromatografía
instantánea, lo que dio 165 mg de un aceite incoloro. A una solución
del aceite en 2 ml de éter dietílico se adicionaron 3 ml de
solución de cloruro de hidrógeno 3N en éter dietílico. Después de
agitación de la mezcla durante 45 minutos se formó un precipitado
que se recogió mediante filtración. El secado en vacío dio 144 mg
(47,5%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco.
MS m/e (%): 557 (M+H^{+}, 100).
Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo
los procedimientos antes descritos para la síntesis de
metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
(Ejemplo 10, etapa f).
MS m/e (%): 304 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 2,03 g (6,7 mmol) de
N2-bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2,5-diamina
en 100 ml de diclorometano y 40 ml de etildiisopropilamina se
adicionó a gotas a 0ºC una solución de 2,1 ml (14,09 mmol) de bencil
cloroformato en 50 ml de diclorometano. Después de agitación
durante 2 horas a temperatura ambiente se lavó la mezcla reaccional
con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo dio 2,36 g
(80%) del compuesto del epígrafe en forma de cristales pardo claro.
Punto de fusión 110-112ºC.
MS m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,075 g (2,5 mmol) de éster
bencílico del ácido
bencil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico
en 10 ml de diclorometano y 1 ml de
N-etildiisopropilamina se adicionó a gotas a 0ºC una
solución de 1,15 g (3,5 mmol) de cloruro de ácido
2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propiónico
en 2 ml de diclorometano y se agitó la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se lavó la solución con agua (20 ml),
solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La
cromatografía del residuo dio 1,15 g (62%) del compuesto del
epígrafe en forma de un aceite amarillo.
MS m/e (%): 720 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 973 mg (1,35 mmol) de éster
bencílico del ácido
bencil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-
piridin-2-il)-carbámico
en 13 ml de metanol y 1 ml de N,N-dimetilformamida
se adicionó 40 mg de paladio sobre carbón activado al 10% y se
hidrogenó la mezcla (temperatura ambiente, 1 bar) durante 1 hora.
La filtración del catalizador y evaporación del filtrado dio 795 mg
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite
amarillo.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 750 mg (1,28 mmol) de
N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
(Ejemplo 29, etapa d) en 25 ml de una solución 5 N de ácido
clorhídrico en etanol se evaporó hasta sequedad y se disolvió el
residuo en 30 ml de metanol y se hidrogenó en presencia de 60 mg de
paladio sobre carbón activado al 10% (temperatura ambiente, 10 bar)
durante 20 horas. Después de filtración del catalizador y
evaporación del disolvente se disolvió el residuo en 30 ml de
acetato de etilo, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de
hidrogencarbonato sódico y se secó (sulfato de magnesio). La
evaporación de la solución dio 514 mg (81%) del compuesto del
epígrafe en forma de cristales pardo claro.
MS m/e (%): 496 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 100 mg (0,2 mmol) de
N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
(Ejemplo 30) en 4 ml de
N,N-dimetil-formamida se adicionó a
0ºC 11 mg (0,252 mmol) de hidruro sódico como una dispersión al 60%
en aceite y se agitó la mezcla durante 30 minutos sin enfriamiento.
Luego se adicionaron 28 ul (0,218 mmol) de cloruro de
bencensulfonilo a 0ºC y se agitó la solución durante la noche a
temperatura ambiente. Se adicionó la mezcla reaccional a agua y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos
combinados con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (sulfato
de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo dio 51 mg
(46%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca.
MS m/e (%): 551 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 100 mg (0,2 mmol) de
N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
(Ejemplo 30) en 2 ml de piridina se adicionó 27 ul (0,35 mmol) de
cloruro de metansulfonilo y se agitó la mezcla durante la noche a
temperatura ambiente. Después de evaporación del disolvente se
disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó dos veces con
solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, salmuera y se
secó (sulfato de magnesio). La cromatografía del residuo dio 24 mg
(42%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 100 mg (0,2 mmol) de
N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 4 ml de diclorometano y 85 ul de
N-etildiisopropilamina se adicionó 56 ul (0,436
mmol) de cloruro de bencensulfonilo y se agitó la mezcla durante la
noche a temperatura ambiente. Se lavó dos veces la mezcla
reaccional con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico
y se secó (sulfato de magnesio). La cromatografía del residuo dio
24 mg (42%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%):63 (M+H^{+}, 100).
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden producir de un modo convencional:
| mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | \hskip3mm 5 | |
| Lactosa | \hskip2mm 45 | |
| Almidón de maíz | \hskip2mm 15 | |
| Celulosa microcristalina | \hskip2mm 34 | |
| Estearato magnésico | \hskip3mm 1 | |
| Peso del comprimido | 100 |
Las cápsulas con las siguientes composiciones
están elaboradas:
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | \hskip2mm 10 | |
| Lactosa | \hskip1mm 155 | |
| Almidón de maíz | \hskip2mm 30 | |
| Talco | \hskip3mm 5 | |
| Peso del relleno de la cápsula | 200 |
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz
son en un primer lugar, mezclados en un mezclador y después en un
aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade
talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de
gelatina dura con dicha mezcla.
Los supositorios con las siguientes composiciones
están elaborados:
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | \hskip4mm 15 | |
| Masa del supositorio | 1.285 | |
| Total | 1.300 |
La masa del supositorio se funde en un recipiente
de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45ºC. Enseguida, la
sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va
agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se
deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan
enfriar, los supositorios se retiran de los módulos y se empaquetan
individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.
Claims (7)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o trifluorometilo,
- R'
- es hidrógeno o halógeno;
- R y R'
- pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-;
- R^{2} y R^{3}
- son independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo inferior o ciano; o
- R^{2} y R^{2'}
- pueden ser, conjuntamente, -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituido poruno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior o alcoxilo inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior o forman un grupo cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo inferior, N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})C(O)R^{5} o una amina terciaria cíclica del grupo
- R^{5}
- es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o alquilo inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}COO- alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico pentagonal o hexagonal, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno,
- X
- es -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, o -N(R^{5})(CH_{2})_{n};
- n
- es 0-4; y
- m
- es 1 ó 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde X es
-N(R^{5})C(O)- y R^{5} es hidrógeno o
metilo.
3. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 2, que es
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-
butiramida,
butiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-isobuti-
ramida,
ramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperacin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutirami-
da,
da,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida.
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperacin
-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il)-acetamida.
4. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 4 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con antagonistas receptores de NK-1.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende
a)
\;hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{5}, R y n tienen el significado antes
indicado, o
bien
b)
\;reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde la definición de los
sustituyentes se ha dado antes,
o
c)
\;hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde Z es Cl, Br, I u
OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y la definición de
los otros sustituyentes se ha dado antes,
o
d)
\;reducir un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde la definición de
sustituyentes se ha dado antes,
o
e)
\;modificar uno o mas sustituyentes R^{1}-R^{6} o R dentro de las definiciones dadas antes, y
si se desea, convertir el compuesto
obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
7. El empleo de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 para la preparación de
medicamentos que contienen uno o mas compuestos de fórmula I para
el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas
receptores de NK-1.
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| EP99103504 | 1999-02-24 | ||
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