ES2224917T1 - Composiciones farmaceuticas de agente fibrinolitico. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de agente fibrinolitico.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica, que comprende un agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa, un estabilizante a base de zinc y, opcionalmente, un agente de relleno, en un tampón farmacéuticamente aceptable, donde el agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa se une a zinc, degrada directamente fibrina, y se inactiva cuando se compleja con alfa-2 -macroglobulina.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica, que comprende
un agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa, un
estabilizante a base de zinc y, opcionalmente, un agente de
relleno, en un tampón farmacéuticamente aceptable, donde el agente
fibrinolítico a base de metaloproteinasa se une a zinc, degrada
directamente fibrina, y se inactiva cuando se compleja con
alfa-2-macroglobulina.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde el estabilizante a base de zinc es una sal
de zinc soluble en agua seleccionada del grupo formado por sulfato
de zinc, acetato de zinc y cloruro de zinc.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde el tampón es ácido cítrico o una sal de
ácido cítrico soluble en agua.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde el agente de relleno es manitol.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que tiene un pH en el intervalo de 6,5 a 8,5.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que está en forma de un líquido congelado.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6, que contiene opcionalmente una sal de calcio
soluble en agua.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en la que la sal de calcio soluble en agua se
selecciona del grupo formado por acetato de calcio, sulfato de
calcio y cloruro de calcio.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que está liofilizada.
10. Una composición farmacéutica acuosa de la
reivindicación 1,
donde el agente fibrinolítico a base de
metaloproteinasa está presente en una cantidad de 0,1 a 50
mg/ml;
donde el estabilizante a base de zinc comprende
una concentración de 0,08 a 0,12 mM de sulfato de zinc;
donde el tampón farmacéuticamente aceptable
comprende una concentración de 0,008 mM a 0,012 mM de acetato de
calcio y 95 a 110 mM de ácido cítrico o citrato de sodio; y
donde el pH de dicha composición es 7,4.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 10,
donde la metaloproteinasa está presente en una
cantidad de 10 mg/ml;
donde dicho ácido cítrico está presente a una
concentración de 100 mM;
donde dicho acetato de calcio está presente a una
concentración de 0,01 mM; y
donde dicho sulfato de zinc está presente a una
concentración de 0,1 mM.
12. Una composición farmacéutica acuosa de la
reivindicación 1,
donde el agente fibrinolítico a base de
metaloproteinasa está presente en una cantidad de 0,1 a 50
mg/ml;
donde el estabilizante a base de zinc comprende
una concentración de 0,08 a 0,12 mM de acetato de zinc;
donde el tampón farmacéuticamente aceptable
comprende una concentración 18 a 22 mM de ácido cítrico o citrato
de sodio, y 0,02 a 0,06 mM de Tris;
donde el agente de relleno opcional está
presente y dicho agente de relleno comprende de 3 a 6 por ciento
(p/v) de manitol;
donde está presente un estabilizante adicional
que comprende de 0,008 a 0,012 por ciento (p/v) de tensioactivo;
y
donde el pH de dicha composición es 8,0.
13. Una composición farmacéutica acuosa de la
reivindicación 1,
donde el agente fibrinolítico a base de
metaloproteinasa está presente en una cantidad de 0,1 a 50
mg/ml;
donde el estabilizante a base de zinc comprende
una concentración de 0,08 a 0,12 mM de sulfato de zinc;
donde el tampón farmacéuticamente aceptable
comprende una concentración 18 a 22 mM de ácido cítrico o citrato
de sodio, y 3 a 6 mM de Tris;
donde el agente de relleno opcional está presente
y dicho agente de relleno comprende de 3 a 6 por ciento (p/v) de
manitol;
donde está presente un estabilizante adicional
que comprende de 0,008 a 0,012 por ciento (p/v) de tensioactivo, y
opcionalmente de 0,1 a 0,5 por ciento (p/v) de sacarosa; y
donde el pH de dicha composición es 8,0.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 13,
donde la metaloproteinasa está presente a una
concentración de 12 mg/ml;
donde dicho Tris está presente a una
concentración de 5 mM;
donde dicho ácido cítrico está presente a una
concentración de 20 mM;
donde dicho manitol está presente a una
concentración de 5 por ciento (p/v);
donde dicha sacarosa está presente a una
concentración de 0,5 por ciento (p/v);
donde dicho tensioactivo está presente a una
concentración de 0,01 por ciento (p/v);
donde dicho sulfato de zinc está presente a una
concentración de 0,1 mM; y
donde el pH de dicha composición es 8,0.
15. Un método para preparar una composición
liofilizada, que comprende las etapas de
(a) formar una mezcla de un agente fibrinolítico
a base de metaloproteinasa, una sal de zinc, un agente de relleno,
un disacárido estabilizante y un tensioactivo en un tampón, donde
el agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa se une a zinc,
degrada directamente fibrina, y se inactiva cuando se compleja con
alfa-2-macroglobulina, y
(b) liofilizar la mezcla de la etapa (a).
16. El método de la reivindicación 15, en el que
el pH de dicha composición se ajusta a un valor entre 7,8 y 8,2
antes de la liofilización.
17. El método de la reivindicación 15, que
comprende las etapas de:
(a) ajustar el pH de una solución que contiene la
sal de zinc, el agente de relleno, y el disacárido estabilizante a
un pH entre 7,6 y 8,2,
(b) intercambiar con tampón la mezcla que
contiene la metaloproteinasa en la solución de la etapa (a) y
añadir después una cantidad eficaz del tensioactivo, y
(c) liofilizar la mezcla de la etapa (b).
18. Una composición farmacéutica liofilizada
obtenible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones
15 a 17.
19. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para tratamiento de lisis de coágulos de
sangre.
20. Uso de la composición según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento
para tratamiento de lisis de coágulos de sangre.
21. Un kit para preparar una composición
farmacéutica acuosa, que comprende un primer envase que contiene
una composición liofilizada de un estabilizante a base de zinc y un
agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa, donde el agente
fibrinolítico a base de metaloproteinasa se une a zinc, degrada
directamente fibrina, y se inactiva cuando se compleja con
alfa-2-macroglobulina, y un segundo
envase que tiene un disolvente fisiológicamente aceptable para la
composición liofilizada.
22. Un método in vitro de lisis de un
coágulo de fibrina, método que comprende poner en contacto el
coágulo de fibrina con un agente fibrinolítico a base de
metaloproteinasa, un estabilizante a base de zinc y, opcionalmente,
un agente de relleno, en un tampón farmacéuticamente aceptable,
donde el agente fibrinolítico a base de metaloproteinasa se une a
zinc, degrada directamente fibrina, y se inactiva cuando se
compleja con
alfa-2-macroglobulina.
23. Un método que comprende la etapa de
reconstituir la composición farmacéutica liofilizada de la
reivindicación 9 o la reivindicación 18.
24. Una composición obtenible por el método de
la reivindicación 23, para uso en tratamiento de lisis de coágulos
de sangre.
25. Uso del método de la reivindicación 23 para
la fabricación de un medicamento para tratamiento de lisis de
coágulos de sangre.
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