ES2222294T3 - Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. - Google Patents

Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol.

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ES2222294T3 ES01116071T ES01116071T ES2222294T3 ES 2222294 T3 ES2222294 T3 ES 2222294T3 ES 01116071 T ES01116071 T ES 01116071T ES 01116071 T ES01116071 T ES 01116071T ES 2222294 T3 ES2222294 T3 ES 2222294T3
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Abstract

Una formulación de aerosol constituida por 75 mg/ml de tobramicina disuelta en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,45% en p/v, en la que el pH está comprendido entre 4,0 y 5,5 y la osmolaridad está entre 250 y 450 mOsm/l.

Description

Formulación optimizada de tobramicina para administración en forma de aerosol.
Técnica anterior
Aunque los inhaladores de dosis medida y presurizada (MDI) y los inhaladores de polvo seco (DPI) son los sistemas de administración de fármacos por inhalación más comúnmente utilizados, los nebulizadores son cada vez más populares en el tratamiento de las obstrucciones de las vías respiratorias, particularmente en niños de corta edad con asma y en pacientes con asma severo u obstrucción crónica del flujo aéreo. Los nebulizadores utilizan ultrasonidos o gas comprimido para producir gotitas de aerosol en la gama de dimensión respirable (1 a 5 \mum) de líquidos, normalmente soluciones acuosas o suspensiones de fármacos. Tienen la ventaja sobre los MDI y los DPI que el fármaco se puede inhalar durante la respiración normal a través de una boquilla o una mascara facial. De este modo, se pueden emplear para distribuir el fármaco aerosolizado a pacientes, tales como niños, que experimentan dificultades de uso con otros dispositivos.
Se pueden distribuir diversos tipos de fármacos terapéuticamente útiles mediante los nebulizadores, incluyendo los \beta2-agonistas, los corticosteroides, los anticolinérgicos, los antialérgicos, los mucolíticos y los antibióticos. Las principales pruebas clínicas en las que se ha ensayado la terapia con antibióticos aerosolizados es el tratamiento de pacientes con fibrosis cística (FC).
La FC es una enfermedad genética común que se caracteriza por la inflamación y la progresiva destrucción del tejido pulmonar. La debilitación de los pulmones en los pacientes con FC se asocia a la acumulación del esputo purulento producido como consecuencia de infecciones endobronquiales causadas en particular por Pseudomonas aeruginosa. Estas últimas son una causa principal de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con FC.
La tobramicina es una antibiótico aminoglucosídico específicamente activo contra Pseudomonas aeruginosa. Penetra débilmente en las secreciones endobronquiales (esputo), requiriendo grandes dosis intravenosas para conseguir una concentración eficaz en el lugar de la infección. Estas grandes dosis colocan al paciente en situación de riesgo frente a los efectos nefrotóxicos y ototóxicos. La administración directa de la tobramicina en las vías respiratorias inferiores mediante administración de aerosol es atractiva, ya que produce concentraciones elevadas de antibiótico en el lugar de la infección. A la vista de la absorción limitada en la circulación, la administración por aerosol de tobramicina se debería asociar con una mínima toxicidad sistémica. Esto permitiría el desarrollo de un tratamiento a largo plazo más seguro.
A este respecto, al ser su dosis terapéutica bastante alta, la nebulización se vuelve extremadamente apropiada debido a la imposibilidad de formular tobramicina en un MDI o un DPI.
Los estudios clínicos referidos en la bibliografía muestran resultados contradictorios en términos de ventajas a partir de la tobramicina aerosolizada en pacientes con FC. La variabilidad entre estos estudios debería, en parte, producir, a partir de las diferencias entre la población de pacientes, modalidades terapéuticas, nebulizadores, formulaciones y su modo de administración. Además, la mayoría de los estudios se han llevado a cabo a través del uso extemporáneo de las soluciones inyectables comercialmente disponibles. Estas preparaciones contienen normalmente antioxidantes y conservantes de los que se sabe que producen reacciones tales como broncoespasmos y tos (Nikolaizik et al., Eur J. Pediatr. 1996, 155, 608-611: The Lancet, 23 de julio de 1988, 202).
Por todas estas razones, son necesarios unos procedimientos normalizados así como de mejora de la administración por aerosol de antibióticos tales como la tobramicina a los pacientes con FC.
Por lo tanto, en consideración con todos los problemas reseñados, sería muy ventajoso proporcionar una formulación de tobramicina de una concentración terapéuticamente útil administrable por aerosol dentro del espacio endobronquial que: 1) se podría nebulizar eficazmente en una periodo de tiempo relativamente corto usando tanto nebulizadores de chorro como ultrasónicos, ii), podría permitir la generación de aerosoles bien tolerados por los pacientes; iii) es apto para producir partículas de aerosol que puede alcanzar eficazmente el área terapéutica diana, iv) estar libre de sustancias (conservantes y otras) que pueden producir efectos secundarios no deseables; v) podría garantizar su vida útil lo más duradera posible, en particular a temperatura ambiente.
Por consiguiente, para obtener una formulación optimizada para la administración por aerosol de tobramicina, se necesitan ajustar cuidadosamente los siguientes parámetros:
-
La relación dosis/volumen. La formulación para la administración por aerosol debería contener la mínima cantidad eficaz de tobramicina formulada en el menor volumen posible de solución. De hecho, cuanto menor es el volumen, más corto es el periodo de tiempo de nebulización. Un periodo corto de nebulización es, a su vez, un determinante importante de cumplimiento por parte del paciente y dentro de los hospitales tiene implicaciones que repercuten en el tiempo del personal. (Mc Callion et al., Int. J. Pharm. 1966, 130, 1-11)
-
La osmolaridad. Se sabe bien que las reacciones adversas a la terapia por inhalación pueden ser causadas por hipo- o hiperosmolaridad de soluciones farmacológicas. Por el contrario, las soluciones isotónicas eliminan el riesgo de broncoconstricción paradójica y tos (The Lancet, 1988, op. Cit.; Mann et al., Br. Med. J. 1984, 289, 469). La osmolaridad también afecta a los rendimientos de los nebulizadores en términos de producción y de administración de dimensión particular (véase a continuación).
-
La distribución del tamaño de partículas tras la nebulización. La eficacia de un aerosol clínico depende de su capacidad para penetrar en el aparato respiratorio. Para penetrar en las regiones periféricas, losaerosoles requieren una dimensión de entre 0,8 \mum y 5 \mum, con una dimensión de aproximadamente 3 \mum preferible para la deposición alveolar. Las partículas inferiores a 0,5 \mum son principalmente exhaladas. A parte de los motivos terapéuticos, la dimensión de las partículas de aerosol es importante en lo relativo a los efectos secundarios de los fármacos. Las gotículas mayores depositadas en el aparato respiratorio superior se eliminan rápidamente del aparato traqueobronquial mediante el proceso de limpieza mucociliar, con el consiguiente efecto de que el fármaco se vuelve disponible por absorción sistémica y los efectos potencialmente adversos. Diversos autores (Newman et al., Thorax 1988, 43, 318-322; Smaldone et al., J. Aerosol med., 1988, 1, 113-126; Thomas et al. Eur. Respir. J. 1991, 4, 616-622) han sugerido que se puede prestar una mayor atención a la dimensión de la gotículas del fármaco aerosolizado para el tratamiento antibiótico de la FC, ya que es particularmente deseable la penetración en las vías respiratorias periféricas.
-
El pH de la formulación. Un importante requisito para una formulación aceptable es una vida útil adecuada apropiada para su uso comercial, su almacenamiento y administración. Generalmente, las soluciones intravenosas de tobramicina contienen fenol u otros conservantes y antioxidantes para mantener su potencia y minimizar la formación de productos de degradación que pueden colorear la solución. Sin embargo, como ya se ha indicado, dichas sustancias pueden inducir reacciones no deseadas en pacientes con enfermedades pulmonares tales como FC. La estabilidad de la tobramicina depende estrictamente del pH. Por lo tanto, se necesita ajustar el pH de sus formulaciones con cuidado para reducir o prevenir los productos de degradación sin ayuda de conservantes y/o antioxidantes; Igualmente sería ventajoso ajustar el pH de manera que se previniese lo más posible el descoloramiento, a pesar de que la intensidad del color no es un indicador fiable del alcance de la oxidación. Las formulaciones provistas de una vida útil adecuada en condiciones medioambientales de almacenamiento (temperatura ambiente y, en su caso, protegidas de la luz) se prefieren particularmente, ya que la estabilidad a temperatura ambiente de las preparaciones de la técnica anterior es bastante insatisfactoria. Durante su uso, la formulación preparada según el documento EP- 734249 comercializado con la marca comercial de Tobi® sólo se pudo mantener a temperatura ambiente durante 28 días.
Objeto de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar una formulación para ser administrada por nebulización adecuada para una administración bien tolerada y eficaz de tobramicina dentro del espacio endobronquial, para tratar infecciones por Pseudomonas aeruginosa y/o otras posibles bacterias asociadas a enfermedades pulmonares tales como la FC.
En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución acuosa para ser administrada por nebulización, en la que la concentración de tobramicina, la tonicidad y el pH han sido optimizados para garantizar una mejor adaptación a los pacientes, la máxima tolerancia y eficacia y la duración más larga posible a temperatura ambiente.
Según la presente invención se proporciona una formulación constituida por tobramicina al 7,5% p/v en una solución de cloruro de sodio al 0,45% p/v que tiene un pH de entre 4,0 y 5,5 y cuya osmolaridad está entre 250 y 450 mOsm/l (aproximadamente equivalente a mOsm/kg).
En una realización preferida de la invención, la formulación contiene 300 mg de sulfato de tobramicina en 4 ml de solución acuosa semisalina (cloruro de sodio al 0,45%) para tener una osmolaridad que varía entre 280 y 350 mOsm/l y tiene un pH de 5,2.
En la técnica anterior se han propuesto diversas formulaciones de tobramicina para inhalación para el tratamiento de pacientes con FC e infecciones de Pseudomonas aeruginosa.
Cuando se usan extemporáneamente la mayoría de las soluciones de tobramicina comercialmente disponibles para inyectar para inhalar pueden causar obstrucciones bronquiales significativas cuando no carecen de conservantes pero contienen antioxidantes tales como EDTA sódico y/o metabisulfito sódico y conservantes tales como el fenol.
Wall et al., (The Lancet, 11 de junio de 1983, 1325) indica el resultado de un estudio clínico sobre la inhalación de 80 mg de tobramicina más 1 g de ticarcilina dos veces al día desde un nebulizador manual. Según reconocen ellos mismos, uno de los inconvenientes del régimen es el tiempo requerido para la inhalación (aproximadamente 30 minutos).
Ramsey et al., (New England J. Med., 1993, 328, 1740-1746) realizaron un estudio extensivo para evaluar la seguridad y la eficacia de la tobramicina aerosolizada. Para conseguir la concentración deseada (\geq 400 g por gramo de esputo), usaron 600 mg de sulfato de tobramicina sin conservante, disueltos en 30 ml de solución salina fisiológica diluida a la mitad, ajustada a un pH de 6,85 a 7,0. Se requirió un gran volumen mediante el nebulizador ultrasónico utilizado (DeVilbiss). Además del largo periodo de tiempo necesario para la inhalación, el pH tampoco es óptimo. Desde el punto de vista de la estabilidad, a un pH cercano a la neutralidad, la tobramicina se oxida rápidamente aunque es muy estable acercándose a la hidrólisis (Brandl et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 1992, 18, 1423-1436). Common Compendia (Martindale, Physician Desk Referance) sugiere el mantenimiento de la solución de tobramicina en un pH comprendido entre 3,0 y 6,54.
El documento EP-734249 reivindica una formulación que comprende entre 200 mg y 400 mg de aminoglucósido disuelto en aproximadamente 5 ml de solución que contiene cloruro de sodio al 0,225% (1/4 de solución salina nor-
mal -SN-) y con un pH entre 5,5 y 6,5. Según los inventores, la formulación contiene cantidades eficaces mínimas de aminoglucósido formulado en un volumen lo más pequeño posible de solución fisiológicamente aceptable con una salinidad ajustada para permitir la generación de un aerosol de aminoglucósido bien tolerado por los pacientes pero que previene el desarrollo de efectos secundarios no deseados tales como broncoespasmos y tos (página 4, líneas 51-55). La formulación preferida de tobramicina que contiene ¼ de SN con 60 mg de tobramicina por ml de ¼ SN (que equivale a 6% en p/v) tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolaridad que varía entre 165 y 190 mOsm/l. Según los inventores, el intervalo de osmolaridad está dentro de la gama de seguridad de los aerosoles administrados a un paciente con fibrosis cística y una ventaja adicional de la cuarta parte de una solución salina normal, es decir solución salina que contiene el 0,225% de cloruro de sodio con 60 mg/ml de tobramicina es que la formulación se nebuliza más eficazmente mediante un nebulizador ultrasónico comparado con la tobramicina formulada en una solución salina normal al 0,9% (página 5, líneas 50-54). Los inventores indican que una solución más concentrada (en comparación con 60 mg por ml) incrementará la osmolaridad de la solución, reduciendo de este modo el rendimiento de la formulación tanto con los nebulizadores de chorro como con los nebulizadores ultrasónicos. Igualmente, la alternativa de una solución más concentrada en un volumen menor desfavorable debido al volumen típico de espacio muerto de los nebulizadores (1 ml): lo cual significa que el último 1 ml de solución se derrocha porque el nebulizador no se utiliza a pleno rendimiento (página 6, líneas 35-38). Se ha descubierto que el intervalo de pH reivindicado es la más óptimo desde el punto de vista del almacenamiento y de la mayor vida útil (página 7, líneas 2-3), pero ciertamente permite conseguir soluciones completamente estables a 5ºC y eficazmente estables a temperaturas ambientes durante 6 meses; además, la solución reivindicada permanece dentro de una gama aceptable de color obtenido durante su almacenamiento en bolsa (por lo tanto protegido de la luz), pero no hay datos relativos a su comportamiento fuera de la bolsa.
Se reivindicó un pH entre 5,5 y 6,6 porque, según la opinión de los inventores, cualquier aerosol con un pH inferior a 4,5 inducirá broncoespamos en un individuo propenso y los aerosoles con un pH entre 4,5 y 5,5 causarán ocasionalmente este problema (página 5, línea 58, página 6, línea 1) Le Brun et al., Int. J. Pharm 1999, 189, 205-214 describieron una solución de tobramicina al 10% en p/v para inhalar con un pH de 7,5. Los mismos autores (Int J. Pharm. 1999, 189, 215-225) en otro estudio destinado al desarrollo e soluciones altamente concentradas, han estudiado las propiedades de la aerosolización de diversas soluciones de tobramicina, que varían entre el 5% y el 30% en p/v. Todas las soluciones descritas en este documento tienen un pH que ronda la neutralidad y muestran una osmolaridad alejada de un valor isotónico (282 mOsm/l).
En ninguno de los documentos anteriormente mencionados, se describen las características de la formulación de la presente invención, y ninguno de los descubrimientos descritos en la presente memoria descriptiva contribuye a la solución del problema subyacente de la invención para proporcionar una solución concentrada para ser distribuida mediante aerosol en un menor volumen, con una tonicidad más cercana al valor fisiológico.
El uso de una solución más concentrada respecto de la indicada como óptima en la técnica anterior (7,5% en contra del 6,5% en p/v) permite emplear viales con un menor volumen, permitiendo de este modo, a su vez, reducir el tiempo de nebulización. Aunque es verdad que algunos nebulizadores tienen un volumen de espacio muerto de 1 ml, otros tienen uno menor (0,5 ml o menos) de manera que el desperdicio en el uso de los viales de 4 ml sería aproximadamente de sólo el 10% o menos.
La osmolaridad de la presente invención está dentro de la gama de soluciones consideradas como isotónicas, mientras que, las formulaciones tanto del documento EP 734249 como del documento Ramsey et al., tenían una osmolaridad típica, es decir 165-190 mOsm/l, de soluciones consideradas como isotónicas (Derbracher et al., Atemwegs und Lung 1994, 20, 381-382); Aunque las formulaciones de la técnica anterior resultaron ser seguras, sólo las soluciones isotónicas pueden prevenir completamente el riesgo de broncoconstricción paradójica. Además, los resultados indicados en el ejemplo 2 indican que las formulaciones con una osmolaridad en la gama reivindicada, contrariamente a lo expuesto en el documento EP-734249, se nebulizan eficazmente a pesar de su mayor concentración.
Se descubrió que el pH entre 4,0 y 5,5, preferiblemente 5,2 es el óptimo para el almacenamiento y vida útil a temperatura ambiente. Los estudios de estabilidad duradera muestran que la tobramicina de la formulación de la presente invención es estable durante más de nueve meses. Además, durante todo este periodo, su color no cambia significativamente y permanece dentro de una gama aceptable incluso si no se almacena en una bolsa exterior metáli-
ca.
Según una realización adicional de la invención también se proporciona un procedimiento para realizar dicha formulación, incluyendo dicho procedimiento las etapas de: i) preparar una solución acuosa que contiene 0,45% en p/v de cloruro de sodio, ii) ajustar el pH con un ácido fuerte concentrado, iii) añadir el principio activo y mezclar hasta una completa disolución, iv) reajustar el pH en el valor deseado; v) introducir la solución en recipientes apropiados, preferiblemente pre-esterilizados por filtración.
Las formulaciones de aerosol de la invención se refieren a una solución acuosa al 7,5% en p/v de tobramicina y sales de la misma, para el tratamiento de infecciones pulmonares debidas a bacterias Gram positivas y negativas, en enfermedades pulmonares tales como fibrosis cística, bronquiectasia no FC infectada por Pseudomonas aeruginosa y otras neumopatías crónicas, particularmente en una fase agravada, tales como la bronquiectasia, EPOC y asma bronquial.
La osmolaridad de la formulación debería oscilar entre 250 y 450 mOsm/l, preferiblemente entre 260 y 400, incluso más preferiblemente entre 280 y 350 mOsm/l; se puede ajustar usando una sal o un compuesto no volátiles fisiológicamente aceptables; preferiblemente, se disuelve tobramicina en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,45% en p/v.
El pH se puede ajustar usando cualquier ácido fuerte concentrado, preferiblemente ácido sulfúrico y debería oscilar entre 4,0 y 5,5, preferiblemente entre 5,0 y 5,4.
Las formulaciones de la invención se pueden distribuir en recipientes apropiados tales como viales multidosis o viales esterilizados de dosis unitarias de 2 ó 4 ml, dependiendo de la indicación terapéutica; de otro modo, los viales se pueden rellenar asépticamente usando la tecnología de "soplar, llenar y sellar". El llenado se realiza preferiblemente en atmósfera inerte. Las formulaciones de solución se pueden esterilizar ventajosamente por filtración.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de la solución de tobramicina al 7,5% p/v con un pH de 5,2 y estudios de estabilidad
La composición se refiere a un vial de dosis unitaria (2 ml)
1
El cloruro de sodio se disuelve en 40 l de agua purificada (se mezcla durante 15 minutos para garantizar la completa disolución del NaCl). A continuación se añaden 30 l de ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4} 2N) a la solución salina; durante la operación, se controla la temperatura de la solución. Cuando la temperatura de la solución está alrededor de 25-30ºC, se insufla N_{2} para obtener un valor de O_{2} disuelto inferior a 1 mg/l. Después, se añade tobramicina y se mezcla hasta la completa disolución (durante menos de 15 minutos) mientras la temperatura se mantiene por debajo de 25-30ºC. Se verifica el valor de pH y se añade finalmente ácido sulfúrico 2N o una solución de hidróxido de sodio 1M para obtener un valor de pH de 5,2 \pm 0,2. Cuando la temperatura de la solución es de 25ºC \pm 2ºC, se añade agua purificada para obtener el volumen final. La solución resultante se mezcla durante 15 minutos. EL valor de pH se vuelve a verificar y se añade finalmente ácido sulfúrico 2N o una solución de hidróxido de sodio 1M para obtener un valor de pH de 5,2 \pm 0,2. La solución se filtra a través de un filtro de nailon de 0,45 \mum, y a través de dos filtros de nailon de 0,2 \mum.
La solución se distribuye en viales de dosis unitarias incoloras de polietileno de 2 ml bajo purga de nitrógeno.
La estabilidad de los viales se evalúa tanto en condiciones duraderas (25ºC, 60% HR) como aceleradas (40ºC, 75% HR) (HR = humedad relativa). Los resultados se indican en las Tablas 1 y 2, respectivamente. Los ensayos de tobramicina y de sus principales sustancias relacionadas (productos de degradación) se determinaron por HPLC. También se ensayaron el oxígeno residual, el pH y la osmolaridad. La osmolaridad se midió usando el osmómetro de depresión del punto de congelación.
La formulación de la invención resultó ser estable durante al menos 9 meses a temperatura ambiente y durante 6 meses en condiciones aceleradas. El pH y la osmolaridad permanecieron sustancialmente inalterados en ambas condiciones. A temperatura ambiente, el color de la formulación de la invención no cambió significativamente y permaneció dentro de una gama aceptable incluso si no se almacenó en una bolsa exterior metálica.
2
3
Ejemplo 2
La eficacia de nebulización de la solución para inhalación del ejemplo 1, expresada en forma de porcentaje de principio activo nebulizado, se evaluó usando el nebulizador de chorro comercial (PARI-BOY) durante un tiempo de nebulización de 5 minutos. El perfil dimensional de las gotitas producidas por la nebulización de la solución expresado a continuación en forma de diámetro (\mum) que incluyen respectivamente el 10%, el 50% y el 90% de las gotitas, se caracterizan también por el análisis de Malvern.
Una formulación preparada según la descripción de la realización preferida del documento EP-734249, es decir que contiene 60 mg de principio activo por ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 0,225% y con un pH de aproximadamente 6, se nebulizó para su comparación. Ambas formulaciones rellenaron viales de dosis unitaria de 2 ml. Los resultados se indican en la Tabla 3 en forma de una media de las dos determinaciones
4
Los resultados indican que la formulación según el ejemplo 1 con una osmolaridad cercana a la isotonicidad se nebuliza eficazmente.
El perfil dimensional de las gotículas producidas por nebulización es en cambio prácticamente el mismo.

Claims (3)

1. Una formulación de aerosol constituida por 75 mg/ml de tobramicina disuelta en una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,45% en p/v, en la que el pH está comprendido entre 4,0 y 5,5 y la osmolaridad está entre 250 y 450 mOsm/l.
2. Una formulación de aerosol según la reivindicación 1, en la que el pH es 5,2 y la osmolaridad está entre 280 y 350.
3. Un procedimiento para la preparación de una formulación de aerosol según la reivindicación 1, incluyendo dicho procedimiento las etapas de:
i)
preparar una solución acuosa que contiene 0,45% en p/v de cloruro de sodio,
ii)
ajustar el pH con un ácido fuerte concentrado,
iii)
añadir el principio activo y mezclar hasta una completa disolución,
iv)
reajustar el pH al valor deseado;
v)
introducir la solución en los recipientes apropiados, preferiblemente pre-esterilizados por filtración.
ES01116071T 2001-07-02 2001-07-02 Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. Expired - Lifetime ES2222294T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01116071A EP1273292B1 (en) 2001-07-02 2001-07-02 Optimised formulation of tobramycin for aerosolization

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