ES2221850T3 - Stents expandibles con balon. - Google Patents
Stents expandibles con balon.Info
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Abstract
Un estuche que comprende un catéter con balón que comprende un balón en o cerca de su extremo distal, y un stent montado sobre el balón, caracterizado porque en la superficie exterior del balón y el stent se proporciona un revestimiento cohesivo que comprende un polímero formador de película.
Description
Stents expandibles con balón.
La presente invención se refiere a stents
expandibles con balón para liberarlos en los lúmenes corporales, en
particular a stents formados a partir de tubos, especialmente tubos
metálicos. En particular esta invención se refiere a los métodos
para conservar el stent sobre el balón durante el almacenamiento y
la liberación del stent a través del lumen corporal antes del
despliegue, sin afectar adversamente a la resistencia del balón o al
despliegue del stent.
Los stents expandibles con balón, estén
fabricados a partir de alambres, o fabricados a partir de tubos
metálicos que se cortan o se someten a ataque con ácido para formar
aberturas en la superficie se engarzan sobre el dispositivo de
liberación del balón ya sea como parte del procedimiento de
fabricación/ensamblaje, ya sea inmediatamente antes de su uso por un
cirujano. Generalmente el stent se coloca sobre el balón, algunas
veces sobre un manguito que se coloca sobre el balón, y después es
engarzado sobre el balón. Durante el procedimiento de liberación,
cuando el catéter de liberación que porta el stent está siendo
manipulado a través de los lúmenes corporales, el stent es sometido
a fuerzas que pueden desalojar el stent de su posición deseada sobre
el balón.
Se han descrito métodos para conservar el stent
en posición sobre el balón durante la liberación. Por ejemplo se han
dispuesto protuberancias sobre el balón, o el catéter próximo al
balón, que tiene anclajes por encima y por debajo de la localización
del stent que aguantan el stent cuando éste es sometido a una fuerza
axial. Las protuberancias pueden ser dispuestas alternativamente
sobre la superficie externa del balón, o sobre un manguito
localizado entre el stent y el balón, que sobresale en los agujeros
a través de la pared del stent. De nuevos estas protuberancias
tienen anclajes que pueden aguantar las superficies dirigidas
axialmente de esos agujeros. No obstante los procedimientos
utilizados para elaborar tales balones tienden a conducir a un
debilitamiento de la pared del balón y/o a un incremento de la
presión requerida para inflar el balón y/o a requerir etapas de
fabricación adicionales y etapas para el posicionamiento cuidadoso
del stent sobre el balón.
Otros métodos implican la aplicación de una capa
adhesiva entre el stent y el balón. Sin embargo tales capas pueden
tener un efecto adverso sobre la resistencia del balón y/o las
características de inflación. Además, es difícil asegurar un buen
contacto interfásico entre el stent y el adhesivo y/o el adhesivo y
el balón. Tales adhesivos también pueden tener un efecto adverso
sobre la biocompatibilidad.
Otras soluciones a este problema implican
proporcionar una cubierta externa que rodea el balón cuando se monta
sobre el catéter que se debe retraer antes del despliegue del stent.
Esto implica una etapa extra en el procedimiento de liberación,
aumenta el diámetro externo de la combinación stent/dispositivo de
liberación y aumenta la probabilidad de fallo mecánico del
dispositivo de liberación.
La presente invención pretende resolver los
problemas anteriores. Algunas realizaciones de la invención también
mejoran la biocompatibilidad del dispositivo de liberación, y el
stent una vez liberado. Algunas realizaciones de la invención
también pueden proporcionar una lubricidad mejorada del dispositivo
de liberación durante el procedimiento de liberación del stent.
En EP-A-0920843,
se reivindica un dispositivo que tiene un hidrogel que reviste la
superficie externa de una endoprótesis para liberar un fármaco en la
pared de un lumen corporal en el cual se inserta la prótesis. La
prótesis es por ejemplo un stent. El stent puede ser revestido
cuando se monta sobre el balón. El único ejemplo de hidrogel es un
hidrogel de ácido polilacrílico, que parece entrecruzarse utilizando
un entrecruzador de poliisocianato. Parece que la película no es
continua alrededor de la superficie externa de la combinación
balón/stent.
Según la invención se proporciona un nuevo
estuche que comprende un catéter con balón que comprende un balón en
el extremo distal o cerca de él, y un stent montado sobre el balón,
caracterizado porque la superficie exterior del balón y el stent
están provistos de un revestimiento cohesivo que comprende un
polímero formador de película.
En la invención el revestimiento es
preferiblemente continuo alrededor de la superficie externa del
balón/stent, a lo largo de al menos una porción de la prolongación
axial de esa sección. Preferiblemente el revestimiento es
proporcionado a lo largo de toda la longitud axial del stent, siendo
muy preferiblemente continuo alrededor de la circunferencia de toda
la longitud axial. Preferiblemente el revestimiento se extiende como
mínimo más allá del extremo distal del stent y preferiblemente
también del extremo proximal del stent. Se puede extender a lo largo
de la superficie exterior del eje del catéter con balón proximal del
balón.
El revestimiento puede comprender componentes
distintos del polímero formador de la película, por ejemplo, cargas,
diluyentes, plastificadores, agentes colorantes, agentes para
conferir opacidad, agentes farmacéuticamente activos, agentes
radiactivos u otros agentes formadores de imágenes etc. A menudo,
sin embargo, el revestimiento puede constar esencialmente sólo del
polímero formador de la película.
El polímero formador de la película está
preferiblemente entrecruzado para proporcionar una fuerza de
cohesión adecuada. Preferiblemente el entrecruzamiento del polímero
se logra completamente o principalmente tras el revestimiento con el
polímero de la superficie que se describirá con más detalle en
conexión con el procedimiento más abajo.
Preferiblemente el polímero es biocompatible.
Puesto que el stent se utiliza principalmente en lúmenes vasculares,
el revestimiento es preferiblemente hemo-compatible
adicionalmente. La bio/hemo-compatibilidad debe
persistir preferiblemente durante el procedimiento de liberación y,
preferiblemente también, después del procedimiento de liberación.
Cuando el revestimiento es bioestable, esto es, no degradado tras el
despliegue del dispositivo, la biocompatibilidad del revestimiento
debe persistir a lo largo de todo el período durante el cual el
revestimiento permanece sobre la superficie del stent tras el
despliegue.
La biocompatibilidad se logra preferiblemente
mediante el uso de un polímero que tiene grupos zwiteriónicos
pendientes. Los grupos X adecuados son por ejemplo los definidos más
abajo como grupos de fórmula general III, V o VII.
Preferiblemente un polímero que tiene radicales
zwiteriónicos se forma a partir de la polimerización de radicales de
monómeros etilénicamente insaturados incluyendo un monómero
zwiteriónico. Alternativamente se pueden utilizar polímeros de
condensación o polímeros preformados derivados mediante reacción con
reactivos derivatizantes zwiteriónicos.
Preferiblemente el monómero zwiteriónico tiene la
fórmula general I:
IYBX
donde B es una cadena de alquileno
(alcanodiilo), alquilenoxaalquileno o alquilen
oligo-oxaalquileno lineal o ramificada que contiene
opcionalmente uno o más átomos de flúor e incluyendo cadenas
perfluoradas o, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal
unido a B, un enlace de
valencia;
X es un grupo zwiteriónico; e
Y es un grupo polimerizable etilénicamente
insaturado seleccionado entre
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)-O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-C(O)-O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-C(O)-O-,
donde:
R es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{1} es -B-X
donde B y X se definen como antes; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A es -O- o -NR^{1}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)NR^{3}-
(en el que los grupos R^{3} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u,
opcionalmente combinado con B, un enlace de valencia
p es de 1 a 12; y
R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
En el monómero zwiteriónico de fórmula general I,
el grupo zwiteriónico tiene preferiblemente la fórmula general
III
en la que los radicales A^{2} y
A^{3}, que son iguales o diferentes son -O-, -S-, -NH- o un enlace
de valencia, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo
que conecta los radicales aniónicos y catiónicos que es
preferiblemente un grupo alcanodiilo
C_{1}-C_{12},
preferiblemente en la que W^{+} es un grupo de
fórmula -W^{1}-N^{+}R^{9}_{3},
-W^{1}-P^{+}R^{10}_{3},
-W^{1}-S^{+}R^{10}_{2}, o
-W^{1}-Het^{+} en el que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferiblemente 2-6 átomos de carbono que contiene
opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente
insaturados, aril(arileno) disustituido,
alquilen-arileno, arilen-alquileno,
o alquilen-aril-alquileno,
cicloalcanodiilo, alquilencicloalquilo,
cicloalquil-alquileno o
alquilen-cicloalquil-alquileno, cuyo
grupo W^{1} contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor
y/o uno o más grupos funcionales; y
o bien los grupos R^{9} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferiblemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o bien
dos de los grupos R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que
están anclados forman un anillo heterocíclico alifático que contiene
de 5 a 7 átomos, o bien los tres grupos R^{9} junto con el átomo
de nitrógeno al que están anclados forman una estructura anular
fusionada que contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y
opcionalmente uno o más de los grupos R^{9} está sustituido con un
grupo funcional hidrófilo, y
los grupos R^{10} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{9} o un grupo OR^{9}, donde R^{9} se define
como antes; o
Het es un anillo que contiene nitrógeno, fósforo
o azufre aromático, preferiblemente nitrógeno, por ejemplo
piridina.
Muy preferiblemente, el grupo zwiteriónico de
fórmula III, tiene la fórmula general IV:
donde los grupos R^{11} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y m es de 1 a 4, en los que
preferiblemente los grupos R^{11} son iguales, preferiblemente
metilo.
Alternativamente, el grupo zwiteriónico puede ser
un grupo betaína (esto es, en el cual el catión está más próximo al
esqueleto), por ejemplo un grupo sulfo-, carboxi- o
fosfo-betaína. El grupo betaína no deberá tener una
carga total y es preferible por lo tanto una carboxi- o
sulfo-betaína. Si es una fosfobetaína el grupo
terminal fosfato debe ser un diéster, es decir, debe estar
esterificado con un alcohol. Tales grupos pueden estar representados
por la fórmula general V
V-A^{4}-R^{12}-N^{\oplus}(R^{13})_{2}-R^{14}-V^{\ominus}
en la que A^{4} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente
-O-;
V es un diéster (cargado monovalentemente)
carboxilato, sulfonato o fosfato;
R^{12} es un enlace de valencia (junto con
A^{4}) o alcanodiilo, -C(O)-alquileno- o
-C(O)NHalquileno preferiblemente alcanodiilo, y
preferiblemente conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
de alcanodiilo;
los grupos R^{13} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los
grupos R^{13} junto con el nitrógeno al que están anclados forman
un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y
R^{14} es alcanodiilo de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de
carbono.
Un monómero de sulfobetaína preferido tiene la
fórmula VI
donde los grupos R^{15} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y s es de 2 a
4.
Preferiblemente los grupos R^{15} son iguales.
También es preferible que al menos uno de los grupos R^{15} sea
metilo, y es más preferible que los grupos R^{15} sean ambos
metilo.
Preferiblemente s es 2 ó 3, más preferiblemente
3.
Alternativamente el grupo zwiteriónico puede ser
un radical aminoácido en el cual el átomo de carbono alfa (al cual
están anclados un grupo amino y un grupo ácido carboxílico) está
unido a través de un grupo conector al esqueleto del polímero
biocompatible. Tales grupos pueden estar representados por la
fórmula general VII
en la que A^{5} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente
-O-,
R^{16} es un enlace de valencia (opcionalmente
junto con A^{5}) o alcanodiilo, -C(O)alquileno-
o
-C(O)NHalquileno, preferiblemente
alcanodiilo y preferiblemente conteniendo de 1 a 6 átomos de
carbono; y
los grupos R^{17} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferiblemente metilo, o dos o tres de los grupos R^{17}, junto
con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 átomos, o los tres grupos R^{17} junto con
el átomo de nitrógeno al que están anclados forman una estructura
heterocíclica de anillos fusionados que contiene de 5 a 7 átomos en
cada anillo.
Preferiblemente entre los monómeros utilizados
para formar el polímero se incluyen un monómero de unión a la
superficie que tiene la fórmula general II
IIY^{1}R^{4}
donde Y^{1} se selecciona
entre
CH_{2}=C(R^{5})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{5})-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{5})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{5})-O-,
\hbox{CH _{2} =C(R ^{5} )CH _{2} OC(O)N(R ^{6} )-,}
R^{7}OOCCR^{5}=CR^{5}C(O)-O-,
R^{5}CH=CHC(O)O-,
R^{5}CH=C(COOR^{7})CH_{2}-C(O)-O-,
donde:
R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{6} es R^{4};
R^{7} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A^{1} es -O- o -NR^{6}-; y
K^{1} es un grupo
-(CH_{2})_{q}OC(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)NR^{8}- (en el
que los grupos R^{8} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un
enlace de valencia
q es de 1 a 12;
y R^{8} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{4} es un grupo de unión a la superficie,
seleccionado entre grupos hidrófobos, grupos iónicos, grupos
reactivos capaces de formar enlaces covalentes con grupos
funcionales superficiales sobre la superficie del tubo y grupos
entrecruzables capaces de formar entrecruzamientos intermoleculares,
opcionalmente junto con agentes de curado.
En el monómero de unión de fórmula general II, el
grupo R^{4} es preferiblemente
a) una cadena de alquilo, alcoxialquilo u
oligoalcoxialquilo lineal o ramificada que contiene 6 o más,
preferiblemente, de 6 a 24 átomos de carbono, no sustituida o
sustituida con uno o más átomos de flúor conteniendo opcionalmente
uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono;
o
b) un grupo siloxano
-(CR^{18a}_{2})_{qq}(SiR^{19}_{2})(OSiR^{19}_{2})ppR^{19}
en el que cada grupo R^{18} es igual o diferente y es hidrógeno o
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquilo, por ejemplo bencilo
o fenetilo, cada grupo R^{19} es alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, qq es de 1 a 6 y pp es de 0 a 49; o
c) un grupo entrecruzable, capaz de reaccionar
con los grupos de la misma definición, o con grupos de una
definición diferente proporcionados por una mezcla de monómeros de
fórmula general II, que tiene grupos R^{4} diferentes.
Los grupos entrecruzables preferidos tienen la
fórmula -R^{20}Q, donde
R^{20} es un enlace de valencia o, más
preferiblemente, un grupo alcanodiilo, alquilenoxialquileno o
alquilen(oligooxialquileno) lineal o ramificado y
Q es un grupo reactivo seleccionado entre los
grupos cinamilo, epoxi, -CHOHCH_{2}Hal (en el que Hal es un átomo
de halógeno), metilol, sililo y siloxilo que contienen uno o más
sustituyentes reactivos tales como halógeno, por ejemplo cloro, o
alcoxi, que contiene generalmente de 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo metoxi o etoxi, hidroxilo, amino, carboxilo, grupos
entrecruzables etilénicamente acetilénicamente insaturados,
acetoacetoxi, cloroalquilsulfona, succinimido, tosilato, triflato,
imidazolocarbonilamino o grupos triazina opcionalmente susti-
tuidos.
tuidos.
Las definiciones más preferidas de R^{4} son
alquilo, alquenilo o alquinilo C_{8}-C_{18}
incluyendo opcionalmente sustituyentes flúor, y mezclas de
diferentes grupos -R^{20}-Q, en los cuales los
grupos R^{20} son iguales o diferentes y cada uno representa
alcanodiilo C_{2}-C_{6}, y uno de los grupos Q
es hidroxilo y el otro es un grupo sililo reactivo, teniendo
preferiblemente la fórmula Si(OR^{22})_{3}, donde
cada grupo R^{22} es alquilo C_{1}-C_{4},
preferiblemente metilo o etilo y n es 0 ó 1. Una mezcla adecuada de
dos co-monómeros de fórmula II es la de metacrilato
de hidroxialquilo y metacrilato de trimetoxisililalquilo,
preferiblemente en la que ambos grupos alcanodiilo R^{20} son
iguales y son, preferiblemente, propilo. Preferiblemente entre los
monómeros se incluyen monómeros que contienen un grupo de unión a la
superficie hidrófobo y monómeros que contienen un grupo
entrecruzable.
En los monómeros de fórmula I y II, Y e Y^{1}
son preferiblemente H_{2}C=C(R)C(O)A-
y H_{2}C=C(R^{5})C(O)A^{1}-,
respectivamente. R y R^{5} son preferiblemente hidrógeno o, más
preferiblemente, metilo. A y A^{1} son preferiblemente iguales y
son muy preferiblemente -O-.
B es preferiblemente alcanodiilo
C_{2}-C_{18}, más preferiblemente
C_{2}-C_{6}, de cadena ramificada, o, más
preferiblemente, lineal, esto es (CH_{2})_{r}, donde r es
de 2 a 18, preferiblemente de 2 a 6.
Entre los monómeros etilénicamente insaturados se
pueden incluir monómeros diluyentes, que se pueden añadir, por
ejemplo para ajustar la solubilidad del polímero en la composición
de revestimiento con la que está revestido, para ajustar el carácter
hidrófilo/hidrófobo, para controlar la flexibilidad del
revestimiento, o por otras razones. Tales
co-monómeros son generalmente no iónicos. Los
monómeros diluyentes adecuados son
alquil(alq)acrilatos, que tienen por ejemplo de 1 a 4
átomos de carbono en el grupo alquilo, N-alquil- o
N,N-dialquil(alq)acrilamidas, que
tienen por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alquilo o
en cada grupo alquilo, (alq)acrilamida,
hidroxilaquil(alq)acrilatos, que tienen por ejemplo de
1 a 6 átomos de carbono en el grupo alquilo,
vinil-lactamas, tales como vinilpirrolidona, y
estireno. Se pueden utilizar mezclas.
Entre los monómeros etilénicamente insaturados a
partir de los cuales se forma el polímero que tiene los radicales
zwiteriónicos se pueden incluir otros monómeros funcionales. Por
ejemplo los monómeros que tiene grupos funcionales pueden
proporcionar puntos de anclaje para ligandos tales como agentes
farmacéuticamente activos, radicales de unión específicos, o agentes
antitrombogénicos. Entre los comonómeros se pueden incluir
alternativamente grupos iónicos, por ejemplo para proporcionar
atracción electrostática con radicales cargados contraiónicamente
que se desea que se unan al revestimiento. Por ejemplo los monómeros
catiónicos o cationizables pueden permitir cargar el revestimiento
polimérico zwiteriónico del injerto por medio de mucopolisacáridos
cargados aniónicamente tales como heparina, que puede reducir aún
más la trombogenicidad del injerto.
Preferiblemente el monómero zwiteriónico se
utiliza en la mezcla monomérica en una proporción molar de al menos
el 1%, preferiblemente menos del 75%, más preferiblemente en el
intervalo del 5 al 50%, muy preferiblemente el
10-33%. El monómero de unión a la superficie se
utiliza generalmente en una proporción molar de al menos el 2%,
preferiblemente al menos el 5% o al menos el 10%, más
preferiblemente en el intervalo del 15 al 99%. Cuando los monómeros
de unión a la superficie proporcionan capacidad de entrecruzamiento,
el nivel de grupos entrecruzables reactivos está preferiblemente en
el intervalo del 5 al 33%. Cuando el monómero de unión a la
superficie comprende grupos fisioabsorbibles hidrófobos, está
presente preferiblemente en una cantidad molar en el intervalo del
50 al 99%, más preferiblemente del 60 al 95%.
En una realización particularmente preferida de
la invención el polímero utilizado se describe como en la
publicación de la solicitud co-pendiente de los
autores de la presente invención número
WO-A-98/30615.
Cuando el polímero se forma a partir del monómero
incluyendo grupos reactivos Q, en el estuche de la invención, tales
grupos se han hecho reaccionar para proporcionar enlaces covalentes
con los grupos funcionales de la superficie subyacente, y/o un
entrecruzamiento intermolecular o intramolecular. Es particularmente
preferido en la invención que los monómeros incluyan grupos Q
entrecruzables y en el nuevo estuche, el polímero haya sido sometido
a condiciones en las que tiene lugar el entrecruzamiento. El
entrecruzamiento mejora la fuerza de cohesión del revestimiento y
por tanto la retención del stent sobre el balón.
El estuche de la invención debe ser estéril o
esterilizable. El estuche puede ser suministrado en un paquete
cerrado, y es preferiblemente estéril dentro del paquete. Si bien la
esterilización puede ser alcanzable esterilizando los componentes
individuales, o esterilizando el dispositivo parcialmente
ensamblado, por ejemplo la combinación de catéter con balón/stent y,
por separado, la composición de revestimiento, preferiblemente el
estuche revestido es sometido a esterilización.
La esterilización se puede realizar sometiendo el
dispositivo a temperatura y presión elevadas, por ejemplo, en un
autoclave, mediante la exposición a radiación, o preferiblemente,
mediante tratamiento con gas óxido de etileno.
Los autores de la presente invención han
descubierto que la exposición de ciertos polímeros útiles a gas
óxido de etileno puede dar como resultado una mejora de la función
del polímero al retener el stent sobre el balón. Así cuando el
polímero que tiene los grupos Q preferidos comprende grupos sililo
reactivos de fórmula Si(OR^{22})_{3}, que ponen en
contacto el polímero con óxido de etileno, antes, durante, después o
en lugar de someter el polímero a cualquiera de las condiciones de
entrecruzamiento, se produce una retención del stent mejorada.
Se cree que los polímeros que tienen grupos
sililo reactivos pendientes de fórmula
Si(OR^{22})_{3} no han estado previamente en
contacto con óxido de etileno gaseoso para proporcionar el curado
del polímero. Según el segundo aspecto de la invención por lo tanto
se proporciona un procedimiento de curado en el cual un polímero que
tiene grupos pendientes de fórmula
Si(OR^{26})_{3}, en el que cada grupo R^{26} se
selecciona independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{4}, se pone en contacto con óxido de
etileno gaseoso para proporcionar un polímero curado.
En este aspecto de la invención, el grupo sililo
es introducido generalmente formando el polímero a partir de los
monómeros etilénicamente insaturados incluyendo un monómero de
fórmula VIII
VIIIY^{2}R^{30}Q^{1}
donde
Y^{2} se selecciona entre
CH_{2}=C(R^{23})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{23})-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{23})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{23})-O-,
CH_{2}=C(R^{23})CH_{2}OC(O)N(R^{24})-,
R^{25}OOCCR^{23}=CR^{23}C(O)-O-,
R^{23}CH=CHC(O)O-,
R^{23}CH=C(COOR^{25})CH_{2}-C(O)-O-,
donde:
R^{23} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{24} es R^{30}Q^{1};
R^{25} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A^{7} es -O- o -NR^{24}; y
K^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{t}OC(O)-,
-(CH_{2})_{t}C(O)O-,
-(CH_{2})_{t}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)-,
-(CH_{2})_{t}C(O)NR^{28}-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)O-,
-(CH_{2})_{t}OC(O)NR^{28}-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)NR^{28}-
(en el que los grupos R^{28} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{t}O-, -(CH_{2})_{t}SO_{3}-, o un
enlace de valencia
t es de 1 a 12;
y R^{28} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{30} es un grupo alcanodiilo
C_{2}-C_{24} lineal o ramificado, o un grupo
alquilenoxaalquileno o
alquilen(oligo-oxaalquileno) en el que cada
alquileno tiene de 2 a 12 átomos de carbono, y
Q^{1} es un grupo
Si(OR^{26})_{3}
los grupos R^{26} se seleccionan
independientemente entre los grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente cada uno de los grupos R^{26}
son alquilo C_{1} o C_{2}, muy preferiblemente metilo.
En los grupos R^{30}, un grupo
alquilenoxialquileno o
alquilen(oligo-oxaalquileno), tiene grupos
alquileno de 2 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente 2 átomos
de carbono. Muy preferiblemente R^{30} es un grupo alcanodiilo,
que tiene muy preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, muy
preferiblemente 3 ó 4 átomos de carbono. Muy preferiblemente es un
grupo (CH_{2})_{2 \ a \ 4}-alquilo.
Preferiblemente el polímero está formado a partir
de monómeros etilénicamente insaturados incluyendo también monómeros
de la fórmula I descrita antes. Entre los monómeros también se
incluyen preferiblemente un monómero de fórmula II anterior en el
que el grupo Q es un grupo entrecruzable de fórmula R^{20}Q en el
que Q es un grupo hidroxilo. R^{20} puede ser cualquiera de los
grupos definidos antes para R^{30}.
El contacto con el óxido de etileno se lleva a
cabo generalmente en las condiciones utilizadas para los
procedimientos de esterilización. Por ejemplo el gas se pone en
contacto con el polímero durante un período de al menos una hora,
más preferiblemente al menos 2 horas por ejemplo hasta 12 horas o
incluso más, a una temperatura de al menos 40ºC, más preferiblemente
al menos 45ºC hasta 70ºC, muy preferiblemente
45-55ºC, opcionalmente en presencia de vapor de agua
y normalmente con un diluyente, gas de nitrógeno portador u otro gas
inerte. La proporción en el gas total de óxido de etileno es
preferiblemente de al menos el 50%, más preferiblemente al menos
aproximadamente el 80%. El tratamiento se puede llevar a cabo
convenientemente a presión reducida. Tras el tratamiento el óxido de
etileno residual se separa y después el polímero se cubre con un
manto de nitrógeno y se lava con aire, por ejemplo en varias
etapas.
La invención también proporciona un método para
producir el estuche novedoso revistiendo un ensamblaje que constaba
de un catéter con balón que tiene un stent montado sobre el balón
con una composición de revestimiento líquida que contiene un
polímero formador de película, y curando después la composición de
revestimiento.
El procedimiento se lleva a cabo generalmente
sumergiendo el ensamblaje en un volumen de la composición líquida,
preferiblemente de manera que el stent completo se sumerja dentro
del volumen del líquido. Cuando sólo se requiere el revestimiento
parcial, el ensamblaje puede ser sumergido a una profundidad por
medio de la cual la porción que se desea está sumergida en el
líquido. Cuando se desea revestir áreas discretas de la superficie,
por ejemplo anillos axialmente separados discretos sobre la
superficie, es conveniente aplicar la composición mediante
pulverización.
La composición de revestimiento líquida comprende
preferiblemente un polímero formador de película y un disolvente en
el cual el polímero se disuelve o dispersa. El curado comprende
generalmente la eliminación del disolvente, por ejemplo mediante
evaporación a temperatura elevada y/o presión reducida.
El curado también comprende preferiblemente el
entrecruzamiento de un polímero entrecruzable en la composición de
revestimiento. El entrecruzamiento se puede llevar a cabo antes,
durante y/o después de la eliminación del disolvente. El
entrecruzamiento de un polímero que incluye grupos entrecruzables
(como se ha descrito antes) implica someter el polímero a
condiciones en las cuales los grupos entrecruzables reaccionan para
formar enlaces inter- e intra-moleculares. Tales
condiciones implican generalmente calentar el polímero, exponerlo a
radiación actínica incidente y/o humedad o agentes de
entrecruzamiento gaseosos. Entre tales agentes se puede el incluir
el óxido de etileno.
Preferiblemente el método incluye la etapa de
esterilizar el ensamblaje revestido. La esterilización se puede
llevar a cabo simultáneamente con etapas de curado y/o
entrecruzamiento. La esterilización puede implicar someter el
ensamblaje revestido a temperatura elevada y/o presión, radiación
del ensamblaje y/o contacto del ensamblaje revestido con óxido de
etileno. Preferiblemente la esterilización se lleva a cabo poniendo
en contacto el ensamblaje revestido con óxido de etileno en las
condiciones descritas antes en conexión con el segundo aspecto de la
invención.
La mayor parte de los catéteres con balón
comprenden un lumen de alambre guía de manera que el catéter se
pueda hacer correr sobre un alambre guía
pre-posicionado para la navegación a través de los
lúmenes corporales deseados. En la presente invención puede ser
deseable revestir el interior del lumen corporal con el mismo tipo
de revestimiento que la superficie exterior del stent y el balón.
Por lo tanto en el método puede resultar deseable permitir que la
composición de revestimiento revista el lumen del alambre guía, por
ejemplo dejando el lumen abierto durante la etapa de inmersión y/o
dirigiendo las composiciones líquidas a través del lumen durante el
procedimiento de inmersión o pulverización. Alternativamente puede
ser deseable evitar el revestimiento del lumen del alambre guía, por
ejemplo para evitar reducir el diámetro interno del lumen. En este
caso, el lumen puede ser bloqueado durante el procedimiento de
revestimiento utilizando un tapón adecuado.
En el estuche de la invención el revestimiento
cohesivo debe tener un grosor que evite el aumento del diámetro
externo del estuche en una cantidad inaceptable, pero que tenga un
grosor adecuado para proporcionar una resistencia mecánica que
mejore la retención del stent en la cantidad deseada. El grosor no
debe ser tan elevado que incremente la presión a la cual el balón
despliega el stent. El grosor del revestimiento, sobre la superficie
externa del stent, está preferiblemente en el intervalo de 5 a 500
nm, muy preferiblemente en el intervalo de 10 a 200 mn, por ejemplo
en el intervalo de 20 a 100 nm. El revestimiento puede tener el
mismo espesor sobre el balón y sobre el stent o puede ser más espeso
sobre la superficie del balón.
El grosor del revestimiento puede ser ajustado
según se desee controlando la reología de la composición de
revestimiento líquida, por ejemplo controlando la concentración,
seleccionando condiciones de revestimiento adecuadas, por ejemplo en
términos de temperatura, número de revestimientos de la composición
líquida aplicada, o seleccionando condiciones de secado adecuadas,
por ejemplo en términos de las condiciones a las cuales el exceso de
composición de revestimiento líquida se deja escurrir del stent, así
como las condiciones de temperatura y/o presión reducida.
En el método, la composición de revestimiento
tiene preferiblemente una concentración de polímero en el intervalo
de 2 a 50 g/litro, muy preferiblemente en el intervalo de 5 a 25
g/litro, por ejemplo en el intervalo de 10 a 20 g/litro.
El disolvente de la composición de revestimiento
es, por ejemplo, un alcohol (incluyendo glicol), un éter, agua, un
alcano o mezclas. Preferiblemente el disolvente consta de etanol,
opcionalmente con glicol, mezclado con agua o con alcano.
El stent está formado generalmente por un tubo
metálico provisto de aberturas para conferir expandibilidad al
balón. Alternativamente el stent puede estar formado por alambres
curvados o trenzados. Los stents preferidos tienen un grosor de la
pared en el intervalo de 0,5 a 2,5 mm, siendo muy preferiblemente al
menos 1.000 veces el grosor del revestimiento (medio).
Preferiblemente el stent está formado por acero inoxidable. A menudo
se proporcionará ya con un revestimiento global de material
biocompatible. El revestimiento global puede estar formado por el
mismo o diferente polímero que el polímero de revestimiento.
Adecuadamente tiene un grosor tal que el espesor del revestimiento
de polímero total incluyendo la película cohesiva es menor de 500 nm
de grosor, por ejemplo menos de 250 nm de grosor.
Los autores de la presente invención han
descubierto que la disposición de un revestimiento polimérico en el
exterior del ensamblaje de stent/catéter con balón proporciona una
mejor retención del stent sobre el catéter cuando se somete a
fuerzas dirigidas axialmente, sin deterioro alguno de la capacidad
del stent para ser desplegado eficazmente. El revestimiento no
afecta adversamente a las presiones de explosión de los balones, ni
a las presiones a las cuales los balones necesitan ser inflados para
lograr el despliegue del stent. Puesto que los revestimientos son
biocompatibles, y en efecto ya han sido aprobados para su uso en el
revestimiento de stents para implantes a largo plazo, la
biocompatibilidad no se verá comprometida.
La invención se ilustra adicionalmente en los
siguientes ejemplos.
El polímero utilizado para este ejemplo fue
simplificado como se describe en
WO-A-98/30615, polímero 05. El
polímero estaba formado a partir de la sal interna de
2-(metacriloiloxietiletil)-2'-(trimetilamoniometil)fosfato:
metacrilato de dodecilo: metacrilato de
3-hidroxipropilo:
3-trimetoxisililpropilo en proporciones molares de
23:47:25:5. Las soluciones del polímero fueron elaboradas en etanol
a diferentes concentraciones de polímero. Los ensamblajes de ensayo
comprendían stents Divysio, con un diámetro externo (no expandido)
de 1,6 mm, una longitud de 28 mm y un grosor de la pared de 0,914
mm, formado de acero inoxidable provisto de un revestimiento
biocompatible comprendido por el mismo polímero utilizado en este
ejemplo sobre todas las superficies con un grosor de revestimiento
de aproximadamente 20-100 \mum, montado en un
catéter con balón Nycomed Copan que tenía un balón de 30 mm que
tenía un diámetro expandido (a 6 atm (6 x 10^{5} Pa)) de 3,5 mm.
Los stents fueron engarzados sobre los balones de los catéteres con
balón utilizando un dispositivo de engarce normalizado con mordazas
de 0,91 mm (0,036 pulgadas) a una presión de 80 psi (5,5 x 10^{5}
Pa), montándose todos los stents en las mismas condiciones. El lumen
del alambre guía del catéter con balón fue bloqueado utilizando un
estilete de dimensiones
adecuadas.
adecuadas.
El ensamblaje del stent y el catéter con balón
fue revestido sumergiéndolo a una profundidad tal que el stent
estuviera completamente sumergido en un volumen de composición de
revestimiento y después fue retirado verticalmente hacia arriba a
una velocidad de 1,75-1,85 mm \cdot s^{-1}. Los
ensamblajes revestidos fueron secados y curados calentando a 70ºC
durante 4 horas.
Los ensamblajes revestidos fueron sometidos
después a ensayos para determinar la retención del stent sobre el
balón y el despliegue del stent. Se utilizaron diferentes muestras
para los diferentes ensayos.
La retención del stent sobre el balón fue medida
agarrando el extremo distal del catéter y tirando de él a través de
un orificio de 1,0 mm, que es demasiado pequeño para que el stent
pase a través. La fuerza se extiende de ese modo en una dirección
para desplazar el stent proximalmente. Los valores de retención se
muestran en la tabla 1 más abajo, que muestra la retención media
para 4 muestras revestidas con diferentes concentraciones de
polímero especificadas, así como el porcentaje de incremento de la
retención.
Se sometieron los ensamblajes revestidos según el
ejemplo 1 con 10 g/litro del mismo polímero, a ensayos de sus
características de despliegue. El catéter con balón fue inflado a
incrementos de 0,5 atmósferas (50 kPa) utilizando un calibre de
presión Bundenberg. Los resultados de los ensayos individuales son
referidos en la tabla 2.
Para cada uno de los stents, había una separación
gradual, inmediata y uniforme del stent del balón en el despliegue
total. Tras el despliegue había un movimiento libre del balón desde
el stent para cada una de las muestras. En ningún caso el balón
explotaba durante el despliegue.
| Clave | ||
| a: | sin cambios | |
| b: | ligera inflación del balón | |
| c: | stent ensanchado, balón ligeramente inflado en el extremo | |
| d: | inflación parcial del balón, y ensanche del extremo del stent | |
| e: | despliegue total inmediato (en aproximadamente 5 seg.) |
Los stents revestidos también fueron
caracterizados por su grosor del revestimiento total utilizando el
microscopio de fuerza atómica. Esto indicaba que el grosor medio del
revestimiento para el stent del estuche de la invención es de
aproximadamente 80 nm, mientras la de los stents de partida es de
aproximadamente 50 nm. Se cree que el grosor extra del revestimiento
cohesivo utilizado en la invención sobre el stent montado es de
aproximadamente 30 nm.
La especificación para el catéter con balón
requiere que el stent se despliegue totalmente a 8 atmósferas o
menos. Los resultados tomados en conjunto indican que cada muestra
se despliega satisfactoriamente. Combinados con los resultados del
ejemplo 1, esto muestra que el sobrerrevestimiento aumenta la
retención del stent sin afectar adversamente las características de
despliegue.
Se revistieron ensamblajes adicionales de stents
montados sobre catéteres con balón utilizando 10 g/litro de la
composición polimérica en etanol, se secaron y se curaron utilizando
las mismas condiciones que en el ejemplo 1. En el ejemplo los
ensamblajes revestidos fueron esterilizados utilizando un ciclo de
esterilización con óxido de etileno en el que una pequeña cantidad
de vapor de agua es introducida en la cámara del dispositivo de
esterilización seguido de una cantidad mayor de óxido de etileno.
Los ensamblajes se mantienen en contacto con el gas durante un
período de 5 horas a una presión de aproximadamente 350 Pa y a una
temperatura de 50ºC. Tras la exposición al gas, el gas se elimina
evacuando la cámara, después la cámara se llena sucesivamente con
nitrógeno y después con volúmenes limpios de aire en varias
etapas.
Los valores de retención fueron medidos
utilizando una técnica similar a la utilizada en el ejemplo 1, pero
en la que el stent es sometido a una fuerza para moverlo
diestramente en lugar de proximalmente. Los ensamblajes revestidos
fueron comparados con ensamblajes no revestidos, de control.
Los resultados se muestran en la tabla 3 más
abajo.
Los resultados indican que el tratamiento con
óxido de etileno tras el curado conduce a un mayor incremento de
retención del stent que el revestimiento y el entrecruzamiento por
calor solos.
Se sometieron a ensayo muestras adicionales de
los ensamblajes revestidos producidos en el ejemplo 3 al ensayo de
despliegue descrito en el ejemplo 1. Con posterioridad a los ensayos
de despliegue, los balones fueron inflados hasta su fallo. Los
balones de los ensayos del ejemplo 3 también fueron inflados con
posterioridad hasta su fallo.
Los ensayos de despliegue indican un despliegue
satisfactorio muy similar a los stents 3 a 6 en el Ejemplo 1. Así
todas las muestras sometidas a ensayo fueron desplegadas
completamente a 2,5 atmósferas, a los 5 segundos de imponerles
presión.
Los resultados de los ensayos de explosión se
muestran en la tabla 4. Las muestras 4.1 a 4.4 habían sido sometidas
a ensayos de retención mientras las muestras 4.5 y 4.6 habían sido
sometidas a ensayos de despliegue.
Los fallos de "agujero de alfiler"
observados fueron causados por la perforación del balón durante la
medida de los valores de retención. Se considera improbable que los
agujeros de alfiler en los balones estuvieran causados por el
sobrerrevestimiento. Puesto que es poco probable que el stent sea
sometido a fuerzas tan elevadas como las requeridas para desalojar
el stent del balón durante el uso normal, se cree que los agujeros
de alfiler de los balones estaban causados por el
sobrerrevestimiento. La presión de explosión media de los balones
que había sido utilizada para desplegar los stents es de
aproximadamente 20-22 x 10^{5} Pa. El
revestimiento parece no reducir esto. En cualquier caso todas las
presiones registradas en los fallos eran superiores a la presión
mínima requerida en una especificación del producto que es de 16
atm. (10^{5} Pa).
Las muestras adicionales del ensamblaje
stent/catéter utilizado en los ejemplos anteriores fueron revestidas
con un polímero de sal interna de fosfato de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamoniometilo:
metacrilato de dodecilo 1:2 (molar) sintetizada sustancialmente
como en el ejemplo 1 de
WO-A-9301221) a partir de 10
g/litro de solución en etanol. Los ensamblajes revestidos (sin
esterilización previa) fueron sometidos al ensayo de retención. Las
tasas de retención eran aproximadamente un 60% más altas que las del
control.
Los sistemas de sobrerrevestimiento con polímeros
alternativos fueron evaluados utilizando stents de 15 mm
DivYsio que habían sido engarzados sobre filamento de nailon 6,6 (1 mm de diámetro, Goodfellows) como modelo para el catéter con balón de nailon. Este modelo está formado por la misma poliamida que el balón y tiene aproximadamente el mismo diámetro. La combinación stent/filamento fue revestida por inmersión a 3 mm/seg. en una solución del polímero en estudio disuelto en un disolvente apropiado y se dejó secar al aire durante 30 minutos. La muestra fue secada después en un horno a 70ºC durante la noche para determinar el grado de retención. Los valores de retención fueron determinados utilizando un mecanismo similar al utilizado en el ejemplo 1.
DivYsio que habían sido engarzados sobre filamento de nailon 6,6 (1 mm de diámetro, Goodfellows) como modelo para el catéter con balón de nailon. Este modelo está formado por la misma poliamida que el balón y tiene aproximadamente el mismo diámetro. La combinación stent/filamento fue revestida por inmersión a 3 mm/seg. en una solución del polímero en estudio disuelto en un disolvente apropiado y se dejó secar al aire durante 30 minutos. La muestra fue secada después en un horno a 70ºC durante la noche para determinar el grado de retención. Los valores de retención fueron determinados utilizando un mecanismo similar al utilizado en el ejemplo 1.
Los resultados muestran que se pueden obtener
incrementos similares de la retención utilizando una variedad de
muestras de polímeros, incluyendo sistemas solubles en agua,
macromoléculas biológicas y polímeros sintéticos.
Claims (22)
1. Un estuche que comprende un catéter con balón
que comprende un balón en o cerca de su extremo distal, y un stent
montado sobre el balón, caracterizado porque en la superficie
exterior del balón y el stent se proporciona un revestimiento
cohesivo que comprende un polímero formador de película.
2. Un estuche según la reivindicación 1 en el que
el revestimiento es continuo alrededor de la circunferencia de la
superficie exterior del balón y el stent sobre al menos una porción
de la prolongación axial de esa sección.
3. Un estuche según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el revestimiento se extiende a lo largo
de toda la longitud axial del stent, preferiblemente más allá de
ambos extremos del mismo.
4. Un estuche según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el polímero del revestimiento
está entrecruzado.
5. Un estuche según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el polímero tiene grupos
zwiteriónicos pendientes.
6. Un estuche según la reivindicación 5, en el
que el polímero está formado a partir de monómeros etilénicamente
insaturados incluyendo un monómero zwiteriónico de fórmula general
I:
IYBX
donde B es una cadena de alquileno
(alcanodiilo), alquilenoxaalquileno o alquilen
oligo-oxaalquileno lineal o ramificada que contiene
opcionalmente uno o más átomos de flúor e incluyendo cadenas
perfluoradas o, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal
unido a B, un enlace de
valencia;
X es un grupo zwiteriónico; e
Y es un grupo polimerizable etilénicamente
insaturado seleccionado entre
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)-O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-C(O)-O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2})CH_{2}-C(O)-O-,
donde:
R es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{1} es -B-X
donde B y X se definen como antes; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A es -O- o -NR^{1}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en el
que los grupos R^{3} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u,
opcionalmente combinado con B, un enlace de valencia
p es de 1 a 12; y
R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
7. Un estuche según la reivindicación 6, en el
que X es un grupo que tiene la fórmula general III
en la que los radicales A^{2} y
A^{3}, que son iguales o diferentes son -O-, -S-, -NH- o un enlace
de valencia, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo que
comprende un grupo catiónico amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo
que conecta los radicales aniónicos y catiónicos que es
preferiblemente un grupo alcanodiilo
C_{1}-C_{12},
preferiblemente en la que W^{+} es un grupo de
fórmula -W^{1}-N^{+}R^{9}_{3},
-W^{1}-P^{+}R^{10}_{3},
-W^{1}-S^{+}R^{10}_{2}, o
-W^{1}-Het^{+} en el que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferiblemente 2-6 átomos de carbono que contiene
opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente
insaturados, aril(arileno) disustituido,
alquilen-arileno, arilen-alquileno,
o alquilen-aril-alquileno,
cicloalcanodiilo, alquilencicloalquilo,
cicloalquil-alquileno o
alquilen-cicloalquil-alquileno, cuyo
grupo W^{1} contiene opcionalmente uno o más sustituyentes flúor
y/o uno o más grupos funcionales; y
o bien los grupos R^{9} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, preferiblemente metilo, o arilo, tal como fenilo, o bien
dos de los grupos R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que
están anclados forman un anillo heterocíclico alifático que contiene
de 5 a 7 átomos, o bien los tres grupos R^{9} junto con el átomo
de nitrógeno al que están anclados forman una estructura anular
fusionada que contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo, y
opcionalmente uno o más de los grupos R^{9} está sustituido con un
grupo funcional hidrófilo,
y
y
los grupos R^{10} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{9} o un grupo OR^{9}, donde R^{9} se define
como antes; o
Het es un anillo que contiene nitrógeno, fósforo
o azufre aromático, preferiblemente nitrógeno, por ejemplo
piridina.
8. Un estuche según la reivindicación 7, en el
que X es un grupo que tiene la fórmula general IV:
donde los grupos R^{11} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y m es de 1 a 4, en los que
preferiblemente los grupos R^{11} son iguales, preferiblemente
metilo.
9. Un estuche según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en el que entre los monómeros utilizados
para formar el polímero se incluye un monómero de unión a la
superficie que tiene la fórmula general II
IIY^{1}R^{4}
donde Y^{1} se selecciona
entre
CH_{2}=C(R^{5})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{5})-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{5})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{5})-O-,
\hbox{CH _{2} =C(R ^{5} )CH _{2} OC(O)N(R ^{6} )-,}
R^{7}OOCCR^{5}=CR^{5}C(O)-O-,
R^{5}CH=CHC(O)O-,
R^{5}CH=C(COOR^{7})CH_{2}-C(O)-O-,donde:
R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{6} es R^{4};
R^{7} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A^{1} es -O- o -NR^{6}-; y
K^{1} es un grupo
-(CH_{2})_{q}OC(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)NR^{8}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)NR^{8}- (en los
que los grupos R^{8} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un
enlace de valencia
q es de 1 a 12;
y R^{8} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{4} es un grupo de unión a la superficie,
seleccionado entre grupos hidrófobos, grupos iónicos, grupos
reactivos capaces de formar enlaces covalentes con los grupos
funcionales de la superficie sobre la superficie del tubo y grupos
entrecruzables capaces de formar entrecruzamientos intermoleculares,
opcionalmente junto con agentes de curado.
10. Un estuche según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9 en el que el polímero está formado a partir
de monómeros etilénicamente insaturados incluyendo un monómero de
fórmula VIII
VIIIY^{2}R^{30}Q^{1}
donde
Y^{2} se selecciona entre
CH_{2}=C(R^{23})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{23})-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{23})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{23})-O-,
CH_{2}=C(R^{23})CH_{2}OC(O)N(R^{24})-,
R^{25}OOCCR^{23}=CR^{23}C(O)-O-,
R^{23}CH=CHC(O)O-,
R^{23}CH=C(COOR^{25})CH_{2}-C(O)-O-,
donde:
R^{23} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{24} es R^{30}Q^{1};
R^{25} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A^{7} es -O- o -NR^{24}; y
K^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{t}OC(O)-,
-(CH_{2})_{t}C(O)O-,
-(CH_{2})_{t}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)-,
-(CH_{2})_{t}C(O)NR^{28}-,
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)O-,
\hbox{-(CH _{2} ) _{t} OC(O)NR ^{28} -,}
-(CH_{2})_{t}NR^{28}C(O)NR^{28}- (en el
que los grupos R^{28} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{t}O-, -(CH_{2})_{t}SO_{3}-, o un
enlace de valenciat es de 1 a 12;
y R^{28} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{30} es un grupo alcanodiilo
C_{2}-C_{24} lineal o ramificado, o un grupo
alquilenoxaalquileno o
alquilen(oligo-oxaalquileno) en el que cada
alquileno tiene de 2 a 12 átomos de carbono, y
Q^{1} es un grupo
Si(OR^{26})_{3} en el que los grupos R^{26} se
seleccionan independientemente entre los grupos alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Un estuche según la reivindicación 10 en el
que Y^{2} es
H^{2}C
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{23} }}---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---A^{7}---en el que R^{23} es
preferiblemente metilo, y A^{7} es preferiblemente -O-, y en el
que R^{30} es alcanodiilo C_{2}-C_{6} y cada
R^{26} es alquilo C_{1}-C_{2}, preferiblemente
metilo.
12. Un estuche según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que es estéril, preferiblemente
esterilizado mediante tratamiento con óxido de etileno.
13. Un estuche según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el catéter tiene un lumen de
guía de alambre que pasa a través del balón y la superficie luminal
del lumen de la guía de alambre no ha sido provista del
revestimiento cohesivo mencionado.
14. Un estuche según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el stent está formado por un
tubo metálico, preferiblemente de acero inoxidable.
15. Un método en el que un ensamblaje que
comprende un catéter con balón y, montado sobre el balón del catéter
con balón, un stent está revestido con una composición de
revestimiento líquida que contiene un polímero formador de película,
y la composición de revestimiento es curada después para dejar una
película cohesiva de polímero sobre el exterior de la superficie del
stent y el balón.
16. Un método según la reivindicación 15, en el
que en la etapa de revestimiento el ensamblaje del balón y el stent
se sumerge en la composición líquida.
17. Un método según la reivindicación 16, en el
que el catéter tiene un alambre guía que pasa a través del balón y
el lumen está bloqueado durante la etapa de inmersión.
18. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que el curado implica la eliminación
del disolvente de la composición de revestimiento, preferiblemente
mediante evaporación.
19. Un método según la reivindicación 18, en el
que el disolvente de la composición de revestimiento comprende agua,
alcohol, éter, o alcano o mezclas, preferiblemente etanol mezclado
con agua o alcano.
20. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, en el que el polímero formador de película
es entrecruzable y la etapa de curado incluye una etapa de
entrecruzamiento del polímero.
21. Un método según la reivindicación 20, en el
que el polímero se define como en la reivindicación 10 o la
reivindicación 11.
22. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 21, en el que el ensamblaje revestido es
esterilizado mediante contacto con óxido de etileno.
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